Nagel patella syndroom

Nagel patella syndroom Medische informatie en advies Ernie Bongers Klinisch Geneticus UMC St Radboud Nijmegen

Themadag Zeldzame ziekten en behandeling Nierpatiënten Vereniging Nederland 28 september 2013

Programma van vandaag – de vragen

• Hoe herken je het nagel patella syndroom?

• Hoe stel je de diagnose? • Is regelmatig onderzoek belangrijk?

• Nieuws? • Consequenties voor mijn familie / kinderen?

• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens een zwangerschap?

Programma van vandaag – de antwoorden

• Kenmerken nagel patella syndroom

• Lichamelijk onderzoek • Onderzoek van ogen en nieren

• DNA onderzoek • Belangrijke medische adviezen

• Poli erfelijke nierziekten • Mogelijkheden van onderzoek bij kinderwens

Klinisch geneticus = erfelijkheidsarts

• Heb ik aanleg voor een erfelijke aandoening? • Heb ik een verhoogd risico om kinderen met een aangeboren en/of erfelijke aandoening te krijgen?

• Heb ik de erfelijke aanleg die in mijn familie voorkomt ook? • Meer informatie over de erfelijke aandoening

• Is DNA-onderzoek voor of tijdens de zwangerschap mogelijk? Verwijzing via huisarts of medisch specialist






Diagnose: een syndroom Patroonherkenning

Individu

Familie

DNA Een combinatie van steeds tezamen voorkomende klinische versschijnselen/symptomen

Wat zijn de meest typische kenmerken?

Nagel

Driehoekige maantjes

Knieschijf (=patella)

Hemianonychia

Afwezig / klein

Bekkenafwijkingen Iliac horns / bekkenhoorntjes

Andere skeletafwijkingen Elleboogafwijkingen

Spaakbeen uit kom

Afwijkingen aan spaakbeenkopje

Wat zijn de meest ernstige complicaties? • Nierafwijkingen • Groene staar oftwel glaucoom

* Somlo & Mundel, 2000






Klinische diagnose: nagel patella syndroom (NPS)

Individu

Wel (80%) / niet familiair

Een combinatie van steeds tezamen voorkomende klinische versschijnselen/symptomen

Hoe vaak en hoe ernstig?

• Voorkomen:

~1:50.000

• Prenetrantie:

100%

• Grote variatie in ernst

Historisch overzicht nagel patella syndroom 1820, 1897 1955

Eerste publicatie patiënten Koppeling NPS locus en bloedgroep Nijmegen: Start onderzoek door drs. B. ter Haar en Prof. Dr. N. Knoers

1996-1998

1998

Inperking NPS locus op chromosoom 9

Opsporing erfelijke oorzaak: DNA-afwijking in LMX1B gen

Dreyer et al. Nat Genet, 1998

Humane genoom kern menselijk lichaam

cel

DNA

gen

DNA-afwijking in erfelijke factor: LMX1B gen kern

Op chromosoom nr 9: LMX1B gen

Kans op het krijgen van een kind met NPS?

Autosomaal dominant

Herhalingskans voor kinderen: 50%

Man : Vrouw = 1 : 1

Heb ik (ook) het nagel patella syndroom?

• Klinische kenmerken

• DNA onderzoek LMX1B gen






Doel wetenschappelijk onderzoek UMC St Radboud Nijmegen

Klinische studie: - kenmerken in kaart brengen: is regelmatig onderzoek belangrijk?

DNA onderzoek: - oorzakelijke DNA-verandering in LMX1B gen - relatie tussen gendefect en ernst? kunnen we mensen hierover informeren?

Onderzoek nagel patella syndroom, 106 patiënten uit 32 families Klinisch onderzoek Lichamelijk onderzoek Radiologisch onderzoek Oogheelkundig onderzoek Gehoortest Nieronderzoek Vragenlijsten E Paolozzi (1924), Scottish National Gallery of Modern art

DNA onderzoek Verandering (=mutatie) in het LMX1B gen

Resultaten nagelafwijkingen

Nagelafwijkingen

Duimen Overige vingers

100% 100%

‘Zwanenhals’ vorm vingers

77%

 Huidplooien vingers

83%

Resultaten afwijkingen van ellebogen, rug en voeten

Strekbeperking ellebogen

84%

Gewrichtscontracturen

20%

Scoliose Holle onderrug Rugklachten

35% 45% 36%

Platvoeten

70%

Klompvoeten

15%

Resultaten radiologisch onderzoek

Volwassenen: röntgenfoto’s van • Ellebogen • Bekken • Knieschijven

Kinderen: • Echo knieschijven

Resultaten radiologisch onderzoek

Knieschijf

afwezig klein normaal

6% 81% 13%

Resultaten radiologisch onderzoek (n=96)

Ellebogen Spaakbeen kop: klein Spaakbeen kop: dislocatie

45% 45%

Bekken Iliac horns / bekkenhoorntjes

79%

Vragenlijst knieklachten nagel patella syndroom

Pijn (gemiddeld 2.3 op schaal 0-10) Problemen bij hurkzitten

63% 68%

Knieschijf instabiliteit Knieschijf uit kom

42% 29%

Slotklachten Problemen bij zitten met gebogen knieën Problemen bij trap op/aflopen

Lysholm and Gillquist, Am J Sports Med, 1982 Werner et al., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 1993

52% 39% 42%/38%

Resultaten oogafwijkingen 51 patiënten onderzocht

Open-kamerhoek glaucoom

4%

Normale oogdruk glaucoom

8%

Geïsoleerde optic disk cupping

23%

(vanaf 11 jaar)

Geïsoleerd  oogdruk

4%

Resultaten gehoortesten (n=24)



 46% van de patiënten: minimaal gehoorverlies  Gemiddelde leeftijd 47 jr (range 18-70 jr)

Literatuurgegevens nierziekte Klinisch onderzoek 120 patienten Sweeney et al. 2003  Nierafwijkingen

25%

 Terminaal nierfalen

3%

* Electronenmicroscopie  Irregulaire verdikking van de GBM  Fusie van podocyten Morello et al. 2001

Bongers et al., 2002 Sweeney et al. 2003

Resultaten nieronderzoek (I) • Eiwitverlies in urine*

21%

geïsoleerd 14% eiwitten + rode bloedcellen in urine 7%  13 patiënten uit families en 4 sporadische patiënten

• Microalbuminurie

22%

• Geïsoleerd rode bloedcellen in urine

12%

• Eind stadium nierfalen

1% (1/72)

• Normale bloeddruk * K/DOQI - Am J Kidney Dis. 2002

Resultaten lengte, gewicht

Normaal geboortegewicht

Volwassenen:

 gemiddelde lengte:

M 174 cm (-1,5 SD) V 164 cm (-1 SD)

 gemiddeld gewicht:

M en V: + 1 SD

 schedelomtrek:

normaal

DNA-onderzoek: LMX1B mutaties in 32 NPS families

 18 verschillende LMX1B mutaties in 28 families LIM-A

LMX1B gen

exon 1

exon 2

HD

LIM-B exon 3

exon 4

10 families: LIM-domein

 Geen LMX1B mutatie:

exon 5 exon 6 exon 7 exon 8

18 families: Homeodomein

4 families

DNA-onderzoek: LMX1B deleties MLPA onderzoek:

 Ontbreken van een deel / gehele LMX1B gen: 3/8 families

LIM-A

HD

LIM-B

LMX1B gen exon 1

exon 2

exon 3

exon 4

exon 5 exon 6 exon 7 exon 8

Familie A Familie B

9q34cen

Familie C

9qter

Variatie klinische afwijkingen binnen één familie Oor

LMX1B mutatie in: Homeodomein

Oog Nier

Gehoorverlies Glaucomateuze ‘optic disk’ afwijkingen Glaucoom Nierafwijkingen Terminale nierinsufficiëntie (ESRD) NPS, normaal NPS, niet onderzocht ESRD 61jr

ESRD 49jr

ESRD 24jr

,

,

,

Genotype-fenotype correlatie nagel patella syndroom Locatie LMX1B mutatie: LIM-A of LIM-B domein

exon 1 exon 2

exon 3

Mutaties in homeodomein:

Bongers et al., 2004

versus

exon 4

Homeodomein

exon 5exon 6

 nierafwijkingen

exon 7

(?)

exon 8

Resultaten onderzoek gepubliceerd

Normale bloeddruk






Controle adviezen nagel patella syndroom  Nieronderzoek: huisarts / nefroloog v.a. geboorte 1x per jaar urine onderzoek, Afwijkingen? Zo ja 

nefroloog

bloeddrukmeting

Medicatie (ACE remmers)  Oogheelkundig onderzoek: oogarts v.a. 10 jaar 1x per 1 à 2 jaar netvliesonderzoek, gezichtsveldonderzoek, oogdrukmeting

Oogdruppels






Poli Erfelijke Nierziekten UMC St Radboud Nijmegen • Maandelijks gecombineerd spreekuur: klinisch geneticus en (kinder)nefroloog

Dr. Marlies Cornelissen Kinderarts-kindernefroloog

Prof. dr. Jack Wetzels Nefroloog

Studie radiologisch onderzoek Siebren Tigchelaar 1.

Manuscript over typische kenmerken van kniegewrichten

2.

Manuscript vragenlijsten knieklachten

NPS nieuws uit de literatuur

• Brughardt et al. J Am Soc Nephrol 2013: LMX1B gen belangrijk voor behoud nierfiler volwassenen

• Marini et al., Genetics in Medicine 2010: DNA-afwijking in mozaiek bij ouders

• López-Arvizu et al. Am J Med Genet 2010: 50 personen met NPS: vragenlijsten  

22% kenmerken ADHD 40% kenmerken depressie Vaker ADHD én depressieve klachten

Onafhankelijk van geslacht, leeftijd en opleidingsniveau






Prenatale diagnostiek = onderzoek tijdens de zwangerschap

Prenatale diagnostiek & klinische genetica nu en in de toekomst

Prenatale diagnostiek & klinische genetica • Patiënten die al bekend zijn bij klinische genetica i.v.m. een erfelijke aandoening in familie (zoals NPS) • Patiënten die verwezen worden i.v.m. een afwijkende uitslag van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie met/zonder echoscopische afwijkingen • Patiënten die verwezen worden i.v.m. echoscopische afwijkingen tijdens de zwangerschap • Patiënten die tijdens zwangerschap verwezen worden i.v.m. een erfelijke aandoening in de familie • Patiënten die na een na TOP of IUVD verwezen worden i.v.m. congenitale afwijkingen, maar zonder diagnose

Organisatie prenatale diagnostiek Nijmegen Dagelijkse PND team • Klinisch genetici klinisch geneticus arts-assistent in opleiding • Cytogenetici / moleculair genetici laboratoriumspecialist analisten • Gynaecologen • Echoscopisten • Maatschappelijk werkers • Genetisch consulenten

• Secretaresse

Taak van de klinisch geneticus Het doel van de gegeven informatie en de besproken keuzemogelijkheden is: adviesvragers in staat te stellen zelf in vrijheid een weloverwogen beslissing te nemen.

Prenatale diagnostiek: de vlokkentest

• Afname van weefsel van de placenta (moederkoek) • Vaginaal, bij ongeveer 11 weken • Via de buikwand, bij ongeveer 12 weken • Uitslag na 2-4 dagen tot 3 weken bekend • DNA onderzoek naar NPS • met/zonder chromosomenonderzoek

Genetische laboratoriumtechnieken

Genetische laboratorium-technieken Chromosomenonderzoek

Afwijkingen: Aantal Vorm: gebalanceerd ongebalanceerd

Prenatale Screening 2de trimester Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) • Kan bij iedere zwangere plaatsvinden • Bij een zwangerschapsduur van 20 weken

• Beoordeling van aanleg CZS, wervelkolom, gelaat, thorax, hart, abdomen en extremiteiten

Door: Gynaecoloog , basisarts, verloskundige, verpleegkundige, radiodiagnostisch laborant

Prenatale Screening 2de trimester; SEO Mogelijke afwijkingen die je kunt zien (niet specifiek voor NPS!): Groei Vruchtwater Open ruggetje Afwijkingen van CZS, hydrocephalus Schisis Hartafwijkingen Hernia diapragmatica Omphalocele, gastroschisis Nierafwijkingen Skeletdysplasie Afwijkingen aan extremiteiten

Prenatale Screening 2de trimester Geavanceerd Echoscopisch Onderzoek (GEO) • Bij vrouwen met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen (= type I) (NPS)

• Als er bij het SEO een vermoeden op afwijkingen is ontstaan (= type II) Door: Gynaecoloog, arts echoscopist Centrum voor prenatale diagnostiek

Erfelijkheidsdiagnostiek: Er kan steeds meer en uitslag is er steeds sneller!

Karyotypering

FISH QF-PCR Array

DNA onderzoek AR AD

X- linked

Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek Testen van foetaal DNA in het maternale plasma

Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek Duitsland België Verenigde Staten China

Nieuwe ontwikkeling; 3D-4D echodiagnostiek

Verbetering van fenotypering; meer mogelijkheden voor (syndroom)diagnostiek

Prenatale diagnostiek

Belangrijk; wat willen wij? Persoonlijke keuze

Opties bij kinderwens anno 2013

Reproductieve opties anno 2013 1. Kans van 50% op kind met NPS 2. Afzien van verdere eigen kinderen 3. Adoptie/Pleegkinderen 4. Eiceldonatie 5. Prenatale diagnostiek door vlokkentest

6. Pre-implantatie genetische diagnostiek met terugplaatsing van niet aangedaan embryo

Begeleiden in keuze die het beste bij u past

Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) I

• Methode waarmee de geboorte van kinderen met een ernstige genetische aandoening voorkomen kan worden • voorbeelden: Chromosoomafwijking, taaislijmziekte, hemofilie, ziekte van Huntington, ernstige spierziekte

Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) II Landelijke indicatiecommissie • beroepsbeoefenaren • ethici • vertegenwoordiger van patiëntenorganisaties Stelt richtlijnen op Beoordeelt nieuwe indicaties voor PGD Nieuwe indicatie: o Bespreking in de werkgroep PGD Maastricht o Daarna landelijke indicatiecommissie PGD

Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) III

• IVF-behandeling noodzakelijk één cel afgenomen van embryo’s die 3 dgn oud zijn (8 cellen) • terugplaatsing van embryo’s zonder genetische aandoening op 4e / 5e dag na bevruchting • kans op zwangerschap na terugplaatsing 25%

Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) IV Hoe aanmelden? Verwijzing door klinisch geneticus / gynaecoloog

Waar is een PGD spreekuur? Maastricht, Utrecht en Groningen (IVF)

Wachttijd? •1e gesprek binnen enkele weken •Start behandeling enkele mnd / 1 jaar

Hoeveel behandelingen maximaal? Drie

Meer vragen: pgdnederland.nl

NPS • Controle van ogen en nieren belangrijk

• Minimaal jaarlijks urineonderzoek via huisarts (en/of nefroloog) • Oogheelkundig onderzoek door oogarts (niet door opticiën)

• Poli erfelijke nierziekten • Erfelijkheidsadvisering / erfelijkheidsonderzoek / PND en PGD: een persoonlijke keuze: keuze die bij u past

Met dank aan: U en Klinische Genetica Lies Hoefsloot Sylvia van Beersum Nine Knoers UMC Utrecht Afdelingen Klinische Genetica Nederland Nefrologie Jack Wetzels (Frans Huysmans pensioen) Kindernefrologie Marlies Cornelissen (Elena Levtchenko Leuven) Orthopaedie Albert van Kampen Siebren Tigchelaar

Epidemiologie en Biostatistiek George Borm Wim Lemmens

KNO Ronald Admiraal Patrick Huygen Oogheelkunde Thomas Theelen (Paulien Muradin Nieuwegein) (Hans Cruysberg pensioen) Radiologie Jacky de Rooy

Prenatale Screening www.prenatalescreening.nl

Prenatale screening Als zwangere vrouw heeft u in Nederland de mogelijkheid om uw ongeboren kind te laten onderzoeken. Zo kunt u laten onderzoeken hoe groot de kans is op een kind met Down syndroom. Ook kunt u laten onderzoeken of uw kind misschien een open ruggetje heeft, of een andere aangeboren lichamelijke aandoening. Deze onderzoeken worden prenatale screening op Down syndroom en lichamelijke afwijkingen genoemd.

Voorlichting door : huisartsen, verloskundigen, gynaecologen

Prenatale Screening 1ste trimester De combinatietest • Bloedonderzoek bij de zwangere, tussen 9 en 14 weken zwangerschap • Nekplooimeting via een echo die gemaakt wordt tussen 11 en 14 weken zwangerschap Uitslagen van bloedtest & nekplooimeting, de leeftijd van de moeder en de duur van de zwangerschap geven aan hoe hoog de kans is op een kind met trisomie 13, 18 en 21

Nagel patella syndroom

Recommend Documents