Hypereosinofiel syndroom R. Fijnheer Meander Medisch Centrum/UMCUtrecht
HES • • • •
Incidentie: 2-4 per 1.000.000 per jaar Man> vrouw Leeftijd: 30-70 erg in belangstelling: glivec, mepolizumab etc. • Lastig voor de dokter…….maar nog meer voor patient • Komt niet uit…roken, familie, cholesterol, niet erfelijk, niet besmettelijk… • chronische ziekte: gaat niet meer over?
Hypereosinofilie
Reactieve eosinofilie
Screen op secundaire oorzaken
HES
HES: primair myeloproliferatief
Hoog aantal eosinophielen in het bloed en dan?
?
Astma, exceem, hooikoorts, medicijnen allergie, tropen, infectie…HES?
Heel vaak: geen verklaring!
Hypereosinofiel syndroom
Eosinophiel: wat dient die voor?
Niets Afweer: bij tropische infecties Allergie: bij astma, medicijnen gebruik Geen eosinophiel in het bloed betekend niets?
?
patient met hoog aantal eo’s en Kortademig Huid uitslag Rug pijn Vermoeid/bleek Blauwe plekken Vocht vasthouden Diarree Koorst/gewichts verlies thrombose
? Opletten!
HES
?
• Hoog aantal eosinophielen • Zit in de organen • Het is niet allergisch, parasitair, schimmel, kanker (leukemie)
HES Waar zit het? beenmerg longen bloed hart huid zenuw banen botten nieren/lever/darmen Vaak thrombose: long embolie en hart Andere ziekte uitgesloten? kwaadaardige ziekte allergie “goedaardige hypereosinophilie”
onderzoek Eo’s komen uit beenmerg Chromosoom onderzoek
Haarden in de botten: bot biopt: eo’s?
HES Eosinofiele morfologie helpt niet Immunofenotypering helpt niet Il-5 etc. bepalingen helpen niet BAL helpt niet IgE helpt niet T-cel rearrangement helpt niet Cytogenetica?
HES: klachten
Moe, slechte eetlust, spierpijn, hoesten, kortademigheid, huid afwijkingen, diarree, misselijkheid, “neurologische verschijnselen: vergeetachtigheid, uitvals verschijnselen.
Organen:
huid, longen, hart, hersenen, zenuwbanen beenmerg Thrombose: oog, hart, longen
Patiënten casus Secundaire oorzaken? COPD? Allergisch? Churg-Strauss (eosinifiele vasculitis)
Hoe behandeling?
Patient • • •
Ernstig COPD Vermindering kracht in beide benen Persiterende eosinophilie in bloed en beenmerg; FIP1L1 neg • Ct-thorax: aspecifieke inf afw • IgE hoog HES?/Churg Strauss? Zeer goed reagerend op 30 mg prednison Neuroloog: axonale perifere neuropathie HES? COPD?
X-schouder
CT-abdomen
Biopt: eosinofielen
C/HES
• • • • • •
Prednison… Chemotherapie: hydrea Interferon-a Glivec Radiotherapie Beenmerg transplantatie
• Thrombose behandeling: antistolling
16 patiënten met Hypereosinofiel Syndroom: patiënten werden behandeld met imatinib 9 met respons, waarvan bij 5 patiënten de FIP1L1-PDGFRα kon worden aangetoond
JC Cools, DJ DeAngelo, J Gotlib et al.
Diagnose FISH: deletie locus CHIC 2 op chromosoomband 4q12 Hierdoor ontstaat fusiegen FIP1L1-PDGFRα
Hypereosinofilie
Reactieve eosinofilie
Positief
HES SMCD-eos CEL
} }} FIP1L1+
Imatinib
Screen op secundaire oorzaken
Screen op FIP1L1-PDGRFα
Negatief
HES, CEL SMCD-eos
}
FIP1L1-
Conventionele therapie of Empirisch Imatinib
Fusie FIP1L1 geassocieerd met • • • • • • •
Hoger aantal eo’s Tryptase verhoogd (SMCD) Verhoogd aantal mestcellen Beenmerg fibrose: anemie/thrombopenie Myeloproliferatie: leucocytose CZS,cardiaal, bot lokalisatie vaker Overgang in acute myeloide leukemie vaker
Meander: 7 patienten met HES • 3 met FLIP1 fusie: alle CR met 100 tot 50 mg imatinib • 4 zonder fusie met imatinib: – 1 met PR: astma blijft – 1 met CR (cardiale involvement) – NR
Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA–positive chronic eosinophilic leukemia Jelena V. Jovanovic
et al
Blood june 2007
376 patients with HES according to WHO 11% with FIP!L!-PDGRFRA fusie Fusie geassocieerd met: hoger aantal eo’s
HES • Meeste patienten FIP1L1negatief • FIP1L1: – Glivec: minder prednison – Glivec geen wonder middel – Prednison gaat door….
Treatment of Patients with the Hypereosinophilic Syndrome with Mepolizumab
85 patienten met HES 20-60 mg prednison per dag 6 weken 50 % Mepolizumab (antistof tegen IL 5)/PLACEBO
Prednison afbouwen tot verschijnselen HES of eosinofielen stijging The new england journal of medicine, 2008 358 no. 12
Efficacy of Mepolizumab Treatment
Rothenberg M et al. N Engl J Med 2008;358:1215-1228
Conclusie: Mepolizumab Minder prednison nodig Veilig
MAAR: Nog niet goedgekeurd in Europa
Conclusies • DIAGNOSE: LASTIG • Binnen een subgroep van hypereosinofilie FIP1L1-PDGFRα fusie • Effectief aangrijpingspunt voor imatinib • Retrospectieve herclassificatie van patiënten met het hypereosinofiel syndroom na detectie van de FIP1L1-PDGFRα fusiemutatie • Imatinib ook bij andere patienten te proberen • Mepolizumab: toekomst? • Prednison echter op dit moment nog belangrijkste middel…..
