2012.11.19.
Tartalom
MRI alapú képalkotók alkalmazása a pszichiátriában
Humán MRI módszerek MRI módszerek alkalmazási lehetőségei a pszichiátriában
Vidnyánszky Zoltán Kognitív Tudományi Tanszék, BME MR Kutatóközpont, SE
Budapest, 2012
Humán agyi MRI módszerek Humán agyi MR módszerek
•Strukturális MRI
Strukturális MRI alkalmas a szürkeállomány és fehérállomány elkülönítésére, a szürkeállomány vastagságának, specifikus agyterületek kiterjedésének mérésére. Felbontás: ~1x1x1mm
•Funkcionális MRI •Diffúziós tenzor képalkotás (DTI) •MR spektroszkópia
(A) amygdala and hippocampal head, (B) hippocampal body and (C) hippocampal tail. A three dimensional rendering of the volumes of interest (D) indicates the planes of the coronal slices. Butler et al, Brain 2008
1
2012.11.19.
Demencia - humán strukturális MRI eredmények:
Enyhe kognitív zavar (Mild cognitive impairment, MCI) és Alzheimer kór (AD) esetén agyi atrófia: hippokampusz, enthorhinális kéreg
Funkcionális Mágneses Rezonancia Képalkotás (fMRI) A Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) módszer (Ogawa et al, 1990 Magn. Reson. Med.)
Deoxyhemoglobin paramagnetikus Oxyhemoglobin diamagnetikus
Hippokampális és enthorhinális kérgi atrófia MCI-ben előrejelzi a kognitív leépülést és konverziót AD-ba.
Mini Mental State Examination (MMSE) Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease cognitive battery (CERAD)
A neurális aktivitás megváltoztatja lokálisan a Deoxyhemoglobin relatív koncentrációját
Costafreda et al., Neuroimage, 2011
Relative concentration
Hb
ebből kifolyólag: a vérből mért MR jel (T2*) a vér oxigenizáltságának függvényében enyhén változik.
0 dHb
0
A BOLD és kapcsolata az idegi aktivitással
Time
14
6
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – I. Specifikus agyterületeken belüli neurális aktivitás (közvetett) mérése.
Térbeli felbontás: 2-3 mm. Időbeli felbontás: 1-3 ms
T1
Retinotopikus reprezentáció
BOLD (T2*)
A BOLD válasz az idegi lokális mezőpotenciál (LFP) változásával függ össze Source: Tootell et al., 1982
Logothetis et al, Journal of Neuroscience, 2003,
2
2012.11.19.
Retinotópia
• Forgó tortaszelet a háttérben gyorsan villogó sakktáblamintával
•
Táguló gyűrű a háttérben gyorsan villogó sakktáblamintával
28.8 másodperces ciklusidő, 12 ciklus egy menetben
3
2012.11.19.
4
2012.11.19.
Humán agyi MRI módszerek
Retinotópiás térkép A bal látótér a jobb félteke occipitális lebenyére képeződik le
Funkcionális MRI – I. Specifikus agyterületeken belüli fMRI aktivitás mérése.- univariáns analízis Mozgás-érzékeny vizuális kérgi área MT+/V5 Mozgó vs statikus ingerekre kapott fmri válaszok kontrasztja
Baloldali látótér
Jobb félteke felfújt képe
Kilapított nézet
Grill-Spector & Malach, 2004
5
2012.11.19.
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – I. Vizuális kategóriákra (arcok) érzékeny látókérgi területek.- univariáns analízis
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – I. Multivariáns analízis
Kanwisher et al, 2010
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – I.
Haynes & Rees, 2008
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – II. Agyterületek közötti funkcionális és effektív kapcsolatok erősségének mérése kiváltott válaszok esetén
Multivariáns analízis
Az arcok feldolgozásáért felelős agyi hálózatban mért effektív konnektivitás. Dima et al. J. Neurosci (2010). Serences & Boynton, 2007
6
2012.11.19.
Humán agyi MRI módszerek Funkcionális MRI – II. Agyterületek közötti funkcionális kapcsolatok erősségének mérése nyugalmi állapotban – resting state fMRI
A resting state fMRI neurális háttere Infra-lassú fluktációja az elektrokortikográfiával mért lokális kérgi aktivitásnak a default mode hálózatban (DMN)
Szinkronizált intrinzik neurális aktivitás a közvetlenül anatómiailag és/vagy funkcionálisan kapcsolatban lévő agyi területek között Zhang & Raichle, Nature Review Neurology, 2010
Ko et al., 2011
The National Institute of Mental Health Strategic Plan - 2010 NIMH Strategic Objective 1: Promote Discovery in the Brain and Behavioral Sciences to Fuel Research on the Causes of Mental Disorders Redefine mental disorders into dimensions or components of observable behaviors that are more closely aligned with the biology of the brain.
MRI módszerek alkalmazási lehetőségei a pszichiátriában
Strategy 1.4: Develop, for research purposes, new ways of classifying mental disorders based on dimensions of observable behavior and neurobiological measures Currently, the diagnosis of mental disorders is based on clinical observation— identifying symptoms that tend to cluster together. However, it is difficult to deconstruct clusters of complex behaviors and attempt to link these to underlying neurobiological systems. To clarify the underlying causes of mental disorders, it will be necessary to define, measure, and link basic biological and behavioral components of normal and abnormal functioning. By linking basic biological and behavioral components, it will become possible to construct valid, reliable phenotypes (measurable traits or characteristics) for mental disorders
7
2012.11.19.
MRI módszerekkel vizsgálni lehet:
Kognitív funkciók idegrendszeri hátterét képező agyi hálózatok
A kognitív funkciók károsodásának idegrendszeri hátterét A kezelés hatásosságát
Millan et al., 2012
Kognitív funkciók károsodása a pszichiátriai betegségekben
Millan et al., 2012
Kognitív funkciók károsodása a pszichiátriai betegségekben
Millan et al., 2012
8
2012.11.19.
Strukturális elváltozások szkizofréniában
Agyi területek melyekben következetesen kontrolloktól eltérő fMRI válaszokat mértek szkizofréniában
Szürkeállomány denzitás
Shepherd et al., 2012
Minzenberg et al., 2009
Dorsolaterális prefrontális kéreg (PFC) diszkonnektivitás és individuális különbségek szkizofréniában - resting state fMRI intra-PFC kapcsolatok gyengülése és extra-PFC kapcsolatok növekedése diszkonnektivitás erőssége megjósolja a kognitív deficitek súlyosságát (IQ, WM) és az individuális különbséget a kardinális tünetekben (pl. dezorganizáció, valóság torzítás)
A funkcionális agyi konnektivitásban mért elváltozások szkizofréniában - Imaging connectomics
Resting state fMRI
Cole et al., Biol. Psychiatry, 2011
Fomito et al., 2012
9
2012.11.19.
A kezelés várható hatásosságát előrejelző fMRI aktivitást mutató agyterületek depresszióban
Valós idejű fMRI módszeren alapuló neurofeedback Anterior insula (jobb oldali)
Megnövekedett ACC fMRI aktivitás – a kezelés hatásos lesz Megnövekedett amygdala, insula és striatum fMRI aktivitás – a kezelés nem lesz hatásos
Weiskopf., 2012
Minzenberg et al., 2009
MRI a transzlációs medicinában
MRI a transzlációs medicinában
Millan et al., 2012
Állatmodellekben és emberben egyaránt alkalmazható MRI módszerekkel azonosított specifikus strukturális és funkcionális hálózati mintázatok „MRI ujjlenyomatok” képezhetik az alapját -„nyelvét”- egy új típusú transzlációs kutatásnak.
Borsook et al, Nat Rev Drug Disc.. 2006
nem-invazív, többszöri mérés lehetősége longitudinális vizsgálatokban
Lehetőséget nyújt ép, patológiás idegrendszeri folyamatok és gyógyszerhatások specifikus „MRI ujjlenyomatainak” készítésére, specifikus MRI alapú gyógyszer/betegség profilok készítésére és ezek adatbázisainak létrehozására.
10
2012.11.19.
MRI a transzlációs medicinában
MRI a transzlációs medicinában
Borsook et al, Nat Rev Drug Disc.. 2006
Borsook et al, Nat Rev Drug Disc.. 2006
alkalmas gyógyszerek idegrendszeri hatásának a viselkedéses (általában bináris) válaszoknál objektívebb, fajok közti jellemzésére
pre-klinikai állat és humán kutatások összehangolhatóbbá tehetőek, állatmodell – ember – állatmodell transzlációval jobb gyógyszer/betegség profilok és állatmodellek kidolgozása
MRI a transzlációs medicinában
Antipszichotikumok hatása szkizofréniában: nyugalmi állapotban mért fMRI „drug-naív” első epizódos betegeken 6 hetes második generációs antipszichotikummal történő kezelés hatására szignifikánsan megnőtt a funkcionális konnektivitás erőssége: bilaterális prefrontális és parietális kéregben felső temporális kéregben
Borsook et al, Nat Rev Drug Disc.. 2006
MRI-alapú biomarkerek alkalmazhatóak, mint “proof of target”, valamint “target engagement” igazolására abban az esetben, amikor PET nem alkalmazható megfelelő radioligand hiánya miatt, vagy nem elég jó a PET felbontása. Liu et al., ARCH GEN PSYCHIATRY. 2010
11
2012.11.19.
„Good imaging practice” a farmakológiai MRI kutatásban Fontos: 3 Tesla-s, folyamatosan kalibrált és karbantartott készülék standardizált adatgyűjtési és feldolgozási protokollok Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS)
Köszönöm a figyelemet!
betegek/önkéntesek megfelelő dokumentációja standardizált viselkedéses paradigmák pl. ADAS-cog, MMSE, CERAD
Steps to standardization and validation of hippocampal volumetry as a biomarker in clinical trials and diagnostic criterion for Alzheimer's disease. Jack CR Jr, et al., Alzheimers Dement. 2011 Jul;7(4):474-485.e4. Cognitive neuroscience treatment research to improve cognition in schizophrenia II: developing imaging biomarkers to enhance treatment development for schizophrenia and related disorders. Carter et al., Biol Psychiatry. 2011 Jul 1;70(1):7-12. A procedural framework for good imaging practice in pharmacological fMRI studies applied to drug development #1: processes and requirements. Schwarz AJ et al., Drug Discov Today. 2011 Jul;16(13-14):583-93 A procedural framework for good imaging practice in pharmacological fMRI studies applied to drug development #2: protocol optimization and best practices. Schwarz AJ et al., Drug Discov Today. 2011 Aug;16(15-16):671-82.
12
2012.11.19.
Mindez összhangban van a legújabb központi idegrendszeri betegségekkel kapcsolatos kutatási programokkal, trendekkel: pl. The National Institute of Mental Health Strategic Plan - 2010 NIMH Strategic Objective 1: Promote Discovery in the Brain and Behavioral Sciences to Fuel Research on the Causes of Mental Disorders Redefine mental disorders into dimensions or components of observable behaviors that are more closely aligned with the biology of the brain. Strategy 1.4: Develop, for research purposes, new ways of classifying mental disorders based on dimensions of observable behavior and neurobiological measures Currently, the diagnosis of mental disorders is based on clinical observation— identifying symptoms that tend to cluster together. However, it is difficult to deconstruct clusters of complex behaviors and attempt to link these to underlying neurobiological systems. To clarify the underlying causes of mental disorders, it will be necessary to define, measure, and link basic biological and behavioral components of normal and abnormal functioning. By linking basic biological and behavioral components, it will become possible to construct valid, reliable phenotypes (measurable traits or characteristics) for mental disorders
The National Institute of Mental Health Strategic Plan - 2010
The National Institute of Mental Health Strategic Plan - 2010
NIMH Strategic Objective 1: Promote Discovery in the Brain and Behavioral Sciences to Fuel Research on the Causes of Mental Disorders
Strategy 1.4: Develop, for research purposes, new ways of classifying mental disorders based on dimensions of observable behavior and neurobiological measures
Redefine mental disorders into dimensions or components of observable behaviors that are more closely aligned with the biology of the brain. Such an effort will result in a research-based description of the key elements of mental disorders.
Currently, the diagnosis of mental disorders is based on clinical observation—identifying symptoms that tend to cluster together. However, it is difficult to deconstruct clusters of complex behaviors and attempt to link these to underlying neurobiological systems.
Strategy 1.3: Identify and integrate biological markers (biomarkers) and behavioral indicators associated with mental disorders.
To clarify the underlying causes of mental disorders, it will be necessary to define, measure, and link basic biological and behavioral components of normal and abnormal functioning. By linking basic biological and behavioral components, it will become possible to construct valid, reliable phenotypes (measurable traits or characteristics) for mental disorders
Development of integrated profiles/panels of clinically relevant and validated biomarkers and behavioral indicators (e.g., genes, proteins, brain images, behaviors, or a combination), creating “biosignatures” of disorders. A single biomarker is not likely to be sufficient to indicate the presence of a disorder, but a combination of biomarkers and behavioral indicators of small effect might. For example, a biosignature could consist of a genetic variant, an abnormal amount of a certain protein, a distinct neuroimaging pattern from a brain scan, a certain response during a cognitive test, or any number of indicators from blood, sweat, or other biological fluids.
In order to understand mental disorders in terms of dimensions and/or components of neurobiology and behaviors, it will be important to: Initiate a process for bringing together experts in clinical and basic sciences to jointly identify the fundamental behavioral components that may span multiple disorders (e.g., executive functioning, affect regulation, person perception) and that are more amenable to neuroscience approaches. Develop reliable and valid measures of these fundamental components of mental disorders for use in basic studies and in more clinical settings.
13
2012.11.19.
Neuroimaging biomarkers
Pharmacological fMRI
BIOMARKER: a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacologic response to a therapeutic intervention (Lesko & Atkinson, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001)
Pharmacological fMRI aims at measuring the direct modulation of regional brain activity by drugs that act within the CNS or by the indirect modulation of regional brain activity through pharmacologically modified afferent inputs (Cho et al., 2005; Wise & Tracey, 2006; Paulus & Stein, 2006).
Imaging biomarkers enable the characterization of patient populations and quantification of the extent to which new drugs reach intended targets, alter proposed pathophysiological mechanisms, achieve clinical outcomes as well as predict drug response.
For fMRI biomarkers to be useful, they need to identify patterns of brain activity that can be correlated with biological events with the aim of validating novel drug targets and predicting drug responses. An fMRI biomarker is a “fingerprint” of changing brain activity that reflects a pharmacological therapy.
Neuroimaging modalities: Neuroreceptor mapping (with PET or SPECT tracers). Structural imaging to examine morphological changes and their consequences. Metabolic mapping (18FDG and magnetic resonance spectroscopy). Functional mapping (FDG PET and fMRI) to examine disease-drug interactions.
fMRI is of most value at two distinct stages in the process of drug discovery: Neuroscientific investigation of mechanisms of drug action. Providing quantitative markers of drug action, or endpoints, in candidate compounds for the clinic .
fMRI biomarker for psychiatric disorders
Cognitive domains and paradigms relevant for the research of psychiatric disorders and the CNS effects of psychotic drugs
fMRI biomarkers allow to improve the ability to diagnose psychiatric disorders and develop new treatments. In particular, they provide an opportunity to: Assess the neural correlates of cognitive functions at varying times in either pre-intervention or post-intervention settings. Generate a unique brain processing “fingerprint” in response to a specific task or stimulus Correlate behavioral pain scores with most important and relevant brain regions
Two recently completed large scale international projects provide a guide for the selection of the specific cognitive domain and paradigms for studying the CNS effect of antipsychotics (Carter et al, 2008a,b; Barch et al, 2009a,b): Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS)
fMRI biomarkers of psychiatric disorders may offer advantages over the behavioral tests of the patient: They provide an unbiased and less noisy quantification of associated brain activity. Specific biomarkers might exist that represent different constituent components of the cognitive deficits in psychiatric disorders (e.g. attention, working memory, etc.).
List of cognitive domains selected as most ready for translation in CNTRICS 1. Perception Gain control, Integration 2. Working Memory Interference Control, Goal Maintenance 3. Attention Control of Attention, Executive Control , Rule Generation and Selection, Dynamic Adjustments of Control 4. Long Term Memory Relational Encoding and Retrieval, Item Encoding and Retrieval 5. Social/Emotional Processing Affective Recognition and Evaluation
14
2012.11.19.
15
