Mozgás irányítása (Parkinson kór, Huntington chorea)
Zelena Dóra
Why do we and other animals have brains?
www.ted.com Daniel Wolpert
To produce adaptable and complex movements. Everything goes through contractions of muscles. Sensory, memory and cognitive processes …are important..to either drive or supress future movements. Előgerinchúrosok v. zsákállatok (sea squirt) csak a mozgó lárvának van gerinchúrja, amint „letelepszik”, eltűnik. Szivacsok: nincs helyváltoztatás, nincs idegrendszer, Csalánozók: helyváltoztatás és diffúz idegrendszer
Életjelenségek: Önfenntartó (vegetatív) - anyagcsere, mozgás, növekedés-fejlődés, szabályozás Fajfenntartó (generatív) – szaporodás Az abszolút életkritériumok: •Egységes rendszer •Anyagcsere •Stabilitás •Információhordozó alegység •Vezéreltség, szabályozottság
A potenciális életkritériumok: •Növekedés-szaporodás •Öröklődő változás képessége •Halandóság (Gánti Tibor)
Mozgás (fizika): A test helyének, helyzetének változása.
Pixel változás EthoVision XT Noldus ANYmaze etc.
A mozgás anatómiai alapjai Ember? Kb 206 db csont (újszülött 270) Több, mint 600 izom és a testtömeg kb 45%
(Passzív rész: A csontok testünk szilárd, de egyben rugalmas képletei, melyek együttesen a csontvázrendszert alkotják.) Aktív rész: szervei az izmok. A vázizmok harántcsíkolt izmok, az izomsejtek plazmája mioglobint és összehúzódásra képes fehérjét tartalmaznak. (szív, simaizom: autonóm) Miozin
Aktin
Tropomiozin -Troponin
A mozgás anatómiai alapjai
gyors II.A,B
lassú, I.
Átlag: 50-60%-nyi vörös, és 40-50%-nyi fehér izomrost
A mozgás élettani alapja Reflex (ingerre adott válasz):
végső közös út
1.Receptor (érzékszervek, külső-belső stimulus) 2.Afferens (idegek, Ia) Monoszinaptikus (feszítési v. ínreflex (proprioceptív- receptor és effektor u.a. szervben): térdreflex, Achilles, biceps, triceps) 3.Központ (gv. agy) Poliszinaptikus 4.Efferens (idegek, Aα) Vegetatív 5.Végrehajtó (izmok (hcs, sima)+csontok) Gerincvelői/agytörzsi reflexek- agy nélkül is kiválthatók Feszítési reflex
Feszítésikeresztezett hajlítási reflex
KPI szabályozás Primer motoros cortex - gyrus precentralis, Brodman 4 Praemotoros area – Brodman 6
(mozgás előkészítés, apraxia: az összetett mozgások kivitelezése nehezített)
Ratunculus
(Penfield, 1930)
lokalizácionisták – neuroplasztikusok (localizationism to neuroplasticity)
Norman Doidge: A változó agy
EFFERENS (mozgató) pályarendszerek: 1.
Pyramispálya- tr. corticospinalis
60% primer motoros agykéreg pyramissejtjeitől (layer V. Betz) 20% praemotoros 20% somatosensoros agytörzs(nyúltvelőben) kereszteződik, oldalkötegben leszáll, elülső szarv motoros sejtjeihez Akaratlagos, finom mozgás pályája, Glu
Glu, GABA
EFFERENS (mozgató) pályarendszerek: 2. Extrapyramidalis pályák ered: kéreg subcorticalis dúcokból (basal ganglion) -corpus striatum (1nucl. caudatus, 2putamen), 3globus pallidum, 4nucleus subthalamicus, 5substantia nigra, -nucl. ruber, nucl. accumbens formatio reticularis (agytörzs) – RAS, légzés és keringés központ; pl. raphe, LC; thalamus-nyúltvelő, (PAG- középagy)
NTS (köztiagy; VII, IX, X) Kisagy - Számos átkapcsolás, részben kereszteződik - Monoamin neurotranszmitterek (Ach, DA); Glu input, GABA output - Sztereotíp (automatikus) mozgások, izomtónus szabályozása, emocionális mimika, cerebellum: mozgások harmonizálása, koordináció (alkohol), testtartás -Elemi életfeltételek (X-szív,ér, légzés) (3.
Vegetatív pályák)
oldalkötegben halad, oldalsó szarv sejtjein kapcsol át célszervek: mirigyek, simaizmok, erek
A mozgás integrálása Érzelmi agy
Terv
Kognitív agy
Limbikus rendszer
Asszociációs kéreg
NAcc (accumbens) (stratégia) Kisagy
Bazális ganglionok
Program
Thalamus Motoros kéreg
Végrehajtás Agytörzs
(subthalamic area, nucl. cuneiformis)
Gerincvelő (sztereotípia)
Szenzoros feedback!
Motoros egység
Nyújtási vagy ínreflexek: biceps (C5-6), triceps (C8), patella (L2-4), plantar vagy Babinski (L5) -fokozott: KPI; gyengült: motoneuron Pupilla fény, akkomodáció (II, III); Cornea reflex (V, VII);
Mozgás vizsgálata Viselkedésfarmakológiai jelentőség Mozgékonyság Mozgáskoordináció Izomerő
Tesztek: Mozgékonyság
Open field (distance travelled)
Depresszió: OBX
Treadmill
Schizofrénia: katekolaminok- amfetamin; NMDA antagonista-ketamin/MK-801/fenciklidin (PCP)
hiperlokomóció
hiperlokomóció, Egér: morfin adás: hiperlokomóció, elvonás: ugrás
Ethovision; H77, Observer, Solomon Coder
Tesztek: Spontán mozgás, kirakva egy dobozba (Dark agouti-epilepszia) Parkinson, stroke
Abnormal involutary movement (30 percenként 1 percig vizsgálva, táblázat) Tremor teszt Schizofrénia: apomorfinnal kiváltott sztereotípia,
Indukált mozgás: Icv kanül: angiotensin II-re vízivás
katalepszia
Tesztek: Mozgáskoordináció, egyensúlyozás Rotarod Holeboard, Grid walking, Ladder rung walking Stationary/balance beam; Pen test, Dowel test egérben (1cm átmérő, 20cm-re földtől horizontálisan tartva, farkánál fogva mellső lábával ráakasztjuk és 1 min. sétál (leesés latenciája), 3-5ször ismételve, átlag, min. max. érték)
Vertical pole,
Chimney teszt Cylinder teszt - mozgás asszimmetria; tetején nyitott műanyag henger, 20 első láb támaszkodást számolunk, teljes/össztámaszkodás%
Footpattern, footprint
(Smith et al, 2008 Eur J Neurosci)
Tesztek: Mozgáskoordináció, egyensúlyozás Reaching chamber/pellet retrieval test Staircase test Pasta test= The vermicelli handling test 7 cm lengths of uncooked vermicelli (1.5 mm diameter; 0.15 g/piece; Skinner brand, distributed by New World Pasta Co., Harrisburg, PA).
(Metz et al, 2005, Eur J Neurosci)
Grasping-fogóreflex
Tesztek
90 fok
Mozgáskoordináció- perinatálisan (primitív reflexek) poszturális és komplex motoros mozgásminták -szopó, fogó, „rooting” reflex, Moro (startle), séta 90 fok
koraszülöttek vizsgálata, fejlesztése, Katona módszer- neurohabilitációs tréning, meglévő elemi mozgásminták gyakoroltatásán alapul
Rooting
Righting – hátrafordulás reflex
Visszalépés Negative geotaxis – megdöntött felületen
Righting
Walking
Visszalépés
Negatív geotaxis
Tesztek: Izomerő
Wire suspensionlatencia
Grip test erő
Robotok Robotokba élő agyszövet beültetése (rat-brained
robot)
http://spectrum.ieee.org/automaton/biomedical/bionics/rat-brain-robot-grows-up
Kevin Warwick Élő rendszerek irányítása
Biorobotics az 1990-es évek közepétől Csótány
Patkány
Szenzoros rendszer
http://www.mirror.co.uk/news/weird-news/robotic-real-lifecockroach-controlled-smartphone-2353561
S1 (primer sensoros kéreg), MFB (medial forbrain bundle), http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n4/full/nn.3951.html#videos thalamus VPL, amygdala, dPAG http://www.nature.com/nature/journal/v470/n7333/abs/nature097 felindul, megáll, fordul 36.html
Optogenetika
Optogenetika 2010 Nature methods of the year, Karl Deisseroth
Újdonság
2015- cryo-electron microscopy 2014- light-sheet fluorescence microscopy 2013- single-cell sequencing 2012- targeted proteomics 2011- genome editing with engineered nucleases
Neuronális aktivitás (frekvencia!) „imitálása” in vivo, szabadon mozgó állatban
-Specifikus agyterület (elektromos ingerlés- rostok)
-Specifikus sejttípus (farmakológia, genetikusan módosított egerek etc.) -Inaktiváció (lézió, antagonista, KO) -Időbeli felbontás!!!! Különféle mintázatok
Alap: opszinok (látás) Retinal kofaktor kovalensen kötött az opszinhoz, elég mennyiségben: emlős agyban, nem elég: legyek, giliszták
Konformáció változás az opszinban (7TM)- egy gén:
Fotociklus
Type I. 13-cisz Retinal
mind-transz Retinal
fényérzékelés +messenger funkció
Ion csatornák
Type II. 11-cisz Retinal G-proteinek
Type I. mikrobiális opszin (prokarióták, algák, gombák: komplex szemstruktúra hiánya) -mind transz-retinal sötétben, 13cisz retinal fényben -ion csatornák (egy gén fényérzékeléssel) -a ciklus során végig megmarad a kovalens kötés
Type II. állati opszinok (masabbrendű eukarióták: látás, cirkadián ritmus, pigmentáció szabályozása) -11-cisz retinal sötétben, mindtransz retinal fényben -GPCR -disszociáció-visszahelyeződés kör
Leggyakrabban használt opszinok-aktiváció Opsin engineering (különféle mutációk, melyek pl ER szállítást befolyásolják) Különbségek: -fény hullámhossza -ion áteresztőképesség -deaktiváció időkonstansa (Շoff), minél rövidebb, annál nagyobb frekvenciára képes (200Hz-ig) Type I.
Channelrhodopsin-1/2 (ChR2) Chlamydomonas reinhardtii (alga)
Kék fény (470nm) Kation csatorna Շoff 10ms → max. 40Hz ChETA ChR2 E123 maradék treoninná vagy alaninná cserélése
Շoff 4ms
SFO step-function opsin
Stabilizált aktív forma, Շoff 30min-ig, deaktiváció sárga fénnyel
Leggyakrabban használt opszinok-gátlás Opsin engineering (különféle mutációk, melyek pl ER szállítást befolyásolják) Különbségek: -fény hullámhossza -ion áteresztőképesség -deaktiváció időkonstansa (Շoff), minél rövidebb, annál nagyobb frekvenciára képes (200Hz-ig) Type I.
Halorhodopsin (eNpHR 3.0) (enhanced)
Natromonas pharaonis
Sárga fény (590nm) Ionpumpa (Cl-) Շoff 4,2ms
Bacteriorhodopsin és archaerhodopsin (Arch, ArchT, Mac) Kék-zöld fény (542nm)
Leggyakrabban használt opszinok
DREADD designer receptors exclusively activeted by designer drugs
Bejuttatás a genomba Virus vektorok Lenti vírus: egyszerű előállítás Sindbis (SINV) és rabies: zebradánióra Adenoassociated viral vector (AAV) Adenoviruses
Adeno-associated virus (AAV)
90–100 nm
20 nm
burok nélküli (külső lipid kettősréteg a kapszid fehérjeburkon kívül) ikozaéder (20 háromszög lap)
burok nélküli, ikozaéder,
kettős szálú lineáris DNA (26-45 Kbp =22-40 gén)
Replikáció csak helper vírus jelenlétében!!! (ma már élő helpervírus nélkül szaporítják) Nincs ismert megbetegedés Nagyon enyhe immunválasz
egyszálú ssDNA (5 Kbp)
AAV genomja
ITR: inverted terminal repeat, hajtű alakot képez, primázfüggetlen szaporodást tesz lehetővé
Rekombináns AAV genomja opsin
Penn Vector Core www.med.upenn.edu UNC Vector Core www.med.unc.edu
fluorescent
hSyn1: human synapsin-1 gene promoter, neuron specific mCMV: mouse cytomegalovirus; CAG promoter: combination of CMV and chicken beta-actin promoter (kill the cells) Int: 146bp chimeric intron SV40: simian virus 40 derived; hGH: human growth hormone; bGH: bovine growth hormone WPRE: woodchuck hepatitis post-transcriptional regulatory element for enhancement of gene expression
Szerotípusok (kapszid)
Megjelenítés:
AAV1
Muscle, heart, CNS
AAV2
In vitro, CNS
AAV5
Lung (airway, alveoli), eye, CNS
AAV6
Lung (airway), heart
AAV7
Muscle, liver
AAV8
Liver, muscle, eye, CNS
AAV9
Lung (alveoli), liver, muscle, heart, CNS
AAVrh10
Pleura, CNS
Other
Various
AAV2/5.CAG.hChR2(H134R)-mCherry.WPRE.SV40 AAV2/5.hSyn.hChR2(H134R)-EYFP.WPRE.hGH
Gadolinium MRI-vel!
Az AAV beépülés kimutatása
AAV2.5-mCherry az MR-ben
AAV2/5-EYFP az MR-ben
Specificitás Cre-Lox recombination Cre-recombinase DIO: doublefloxed inverted open-reading-frame
CRE: causes recombination, enzim
Lox P: locus of crossover P1, palindrom sequence
Megvilágítás Lézer (IkeCool), Optikai szál (Thorlabs) hátrány: zaj, biztonság, melegedés Light emitting diodes (LED)
DREADD: CNO (clozapine-N-oxide)
Betegségek a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-V szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák
DSM V.
(mental disorders)
Neurodevelopmental disorders Motor Disorders Developmental Coordination Disorder Stereotypic Movement Disorder Tic Disorders Tourette’s Disorder Persistent (Chronic) Motor or Vocal Tic Disorder Provisional Tic Disorder Other Specified Tic Disorder Unspecified Tic Disorder
A basalis ganglionokkal kapcsolatba hozható megbetegedések Parkinson-kór Huntington-kór Tourette-szindroma
Figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) Obszesszív-kompulzív zavar (OCD) Dadogás Major depresszív zavar
Neurotranszmitterek Direkt út: Cortex-Striatum-GPi-Thalamus-Cortex Stimulálás (hiánya: csökkent aktivitás) Indirekt út:
D1
Cortex-Striatum-GPe-n.ST-GPi-Thalamus-Cortex Gátlás (hiány: fokozott aktivitás)
D2
SN
SN
Kéregből Glu-erg bemenet, kimenet: GABA (SP) Modulátorok: Dopamin -substantia nigra-ból striatum-ba -ventral tegmental area-ból nucleus accumbensbe Acetilkolin -striatum (caudate-putamen) interneuronok és kimenet NA a PFC-ből 5-HT a raphe-ból Adenosin gliából NO DA-t modulál Citokinek- immun Cannabinoid: AEA, 2AG, CB1R
Egyensúly!
Tünetek Mínusz- hipokinetikus Glu
Akinézia
cortex
globus pallidum int D1 stim ext
striátum Ach
Glu
GABA/SP
Glu
D2 gátlás DA
thalamus GABA
GABA GABA nucl subthalamicus
substantia nigra
gerincvelő
Tünetek Mínusz- hipokinetikus
striátum Glu
Akinézia
Ach
cortex
globus pallidum ext int Glu
GABA/SP
Glu
thalamus GABA
DA
GABA GABA nucl subthalamicus
Plusz- hiperkinetikus
substantia nigra
gerincvelő
Tremor Rigiditás-merevség Chorea Atetózis - ritmusos hullámzás, grimaszolás Ballizmus
Parkinson kór affects more than a million Americans a year costs over $5.6 billion annually to the nation (PD Web, 1998)
Híres Parkinzon kóros emberek Muhammad Ali, Amerian boxer (1942) Yasser Arafat, Palestinian politician (1929–2004) Salvador Dalí, Spanish artist (1904-1989) Michael J. Fox, American actor, (1961) - Foundation Francisco Franco, Spanish dictator (1892-1975) Adolf Hitler, German Dictator (1889-1945) Pope John Paul II, Polish Pope (1920-2005)
Parkinson-betegség Ismeretlen eredetű (genetikus+toxin) Általában 60 év felett lép fel 70 év felettiek 2 %-át
-fő tünetek: mozgásszegénység (bradykinesia), rigor, tremor instabil tartás (neurológia) -pszichiátriai tünetek (évtizedekkel a motoros tünetek előtt jelentkezhetnek!!! Cirkadián zavar?):
Demencia 30-40% (DSM IV: Axis III- dementia 294.1) Depresszió 40% Szorongás, apátia, személyiség változások, alvászavarok
https://www.youtube.com/watch?v=3wg9ExKwZy4 http://www.youtube.com/watch?v=fQTbvjhSJr4&feature=related
Willison et al, 2013
Idegrendszeri mechanizmusok Substantia nigra- Dopamin hiány
Hallmark characteristic (autopsy):
colliculus superior
nEdingerWestphal
substantia nigra
Lewy body-like inclusion bodies: sejten belüli eozinofil fehérje aggregátumok, amelyek egy tömör (dense) magból és 10nmes alpha-synuclein-ből képződött udvarból (halo) állnak. (SN pars compacta)
small, highly charged proteins expressed predominantly in neurons physiological function: at the nerve terminal propagation of misfolded synuclein through a prion-like mechanism. cortex
globus pallidum D1 stim ext int
striátum Glu Ach
x
Glu
GABA/SP
Glu
D2 gátlás
DA
thalamus GABA
GABA
GABA nucl subthalamicus
substantia nigra
gerincvelő
Laboratóriumi vizsgálat eszközei
Betegség modell
vs.
Emberi betegség!
Viselkedés teszt
Laboratóriumi vizsgálat eszközei Toxinok, amik szelektíven pusztítják a dopaminerg rendszert→ hirtelen pusztulás reserpine, methamphetamine, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP- opiát származék, drogfüggőkben)
mezőgazdasági vegyszerek szisztémásan adva oxidatív károsításon (mitokondrium) keresztül: rotenone (rovarölő), paraquat (gyomirtó), maneb (gombaölő) Proteasome inhibitors (PSI)→2-4 hét alatt tünetek, melyek levodopával, vagy apomorfinnal kezelhetők
Transzgén állatok, amelyek overexpresszálják az alpha-synucleint. Dopamintranszporter KO; vesicular monoamine transporter KO (VMAT2) Leggyakoribb: 1. 6-OHDA egyik oldalra, teszt: apomorfin -indukált forgás (a lézióval ellenkező oldalra) 2. szisztémás MPTP 6-9 nap alatt tünetek - választandó modell, teszt: open field (hiperaktivitás: 2 hétig, ágaskodás a falnál), grid walking, treadmill activity 3. szisztémás rotenon
Dopamin transzporter KO
Betarbet et al. 2002, PMID: 11948617 Harvey et al, 2008, PMID: 18642640
Jelenlegi gyógyítási eljárások
Stereotaxikus műtét (1957-1972) thalamotomy (késői formák), pallidotomy (GP) 1985-től ismét súlyos esetekben dopamin agonisták 1960-as évek levodopa 85% hatékonyság, átmegy BBB, amino acid decarboxylase enzyme (AADC) aktiválja apomorfin, bromocriptin (prolaktin gátlás) (részleges hatás, betegség fejlődik) COMT gátlók (keringésben lévő katekolaminok inaktiválása) tolcapone MAO-B gátló (neuronális katekolaminok inaktiválása) selegiline (deprenyl) (adjuváns levodopához, antidepresszáns, Alzheimer kórban- Knoll József)
Antikolinerg (idős, tremor, rigiditás), Amantadine (NMDA blocker, dyskinesia) +szorongás, depresszió kezelése +mozgásterápia (higiénia, bőr, táplálás, hólyagműködés)
Perspektívák -trófikus faktorok: dopamin sejtek helyreállítása -oxidatív stressz csökkentése -embryonic stem cells (Jodi Picoult: Nővérem húga) -dopaminergic neurons from fetal brain tissue -embryonic-like stem cells from adults through "reprogramming → induced pluripotent stem (iPS) cells for testing Génterápia AAV-vel.
DBS-deep brain stimulation
(Barthus et al,2014, PMC3944322)
Huntington chorea
Woody Guthrie
1872 Dr. George Huntington, belgyógyász – első leírás (Erb, Lund) Előfordulása: 5-10/100 000
Huntington chorea AD genetikai (Huntingtin gén 4. kr rövid kar) neurodegeneratív betegség 5' végen a Glu-t kódoló cytosine-adenine-guanine (CAG) normális 7-35 ismétlődésnél jóval többször fordul elő összecsapzódik: neuronal intranuclear inclusions (NIIs)? Általában 35-44 év között változatos kezdet, lefolyás, tünetegyüttes -fő tünetek (fizikai): ügyetlenség Chorea (vitustánc) - szaggatott, véletlenszerű, és akaratlan mozgások, koordinációs zavarok rigiditás, vonagló mozgások, rendellenes testtartás, grimaszok beszédzavarok, nyelési, evészavarok, alvászavarok, görcsrohamok, -pszichiátriai tünetek: súlyos demencia (gondolkodás, memória) (DSM IV: Axis III- dementia 294.1) szorongás, depresszió
Huntington chorea
http://www.youtube.com/watch?v=xW6LciTLoEA&feature=related
Idegrendszeri mechanizmusok Striatum: huntingtin fehérje (Htt) JÓ!!! Szerep: embrionális fejlődés, anti-apoptózis, BDNF szabályozás mutant, mHtt - túl sok = kevés (≈DIC) CBP (CREB binding protein) fehérje „elrablása” – DNS szabályozás
neostriatum (nucl. caudatus, putamen -lila) frontal cortex substantia nigra, hippocampus, kisagy Purkinje sejtjei
inclusion bodies Rhes fehérje
Idegrendszeri mechanizmusok Időben változik!!! Direkt út
Indirekt út
GABA
GABA ⊝
⊝
⊕
⊝
degeneráció
fokozott gátlás csökkent gátlás csökkent stimulálás
Acetilkolin, GABA csökkenés (DA↑, Glu, Asp, taurine, adenosine)
Laboratóriumi vizsgálat eszközei Transzgén egér, de giliszta, Drosophila, birka, disznó, patkány!; knock-in egér modellek? (mHtt gén) quinolinsav, kainát model – excitátoros aminósav, striatumba 3-nitroproprionic acid (3NP) – metabolikus model, MT enzim szukcinil dehindrogenáz gátlása beta,beta-iminodipropiontrile (IDPN) 1981
Lábnyom – transzgén egér
Ramaswamy, McBride, Kordower 2007 ILAR journal
Jelenlegi gyógyítási eljárások Tetrabenazine (1950-től ismert, de csak 2008-tól Huntingtonra) VMAT (vesicular monoamine transporter) gátló, csökkenti monoaminok, elsősorban dopamin, degradációját)
dopamin antagonisták neuroleptikumok (haloperidol, clonazepam), -MH: hiperprolaktinémia benzodiazepinek, amantadine (gyenge NMDA gátló, DA serkentő) remacemid (gyenge NMDA gátló, Na-csatorna blokkoló) valproát (antiepileptikum, HDAC gátló) antidepresszáns
+pszichiáter, beszéd terapeuta, genetikus!
Perspektívák Gen silencing – mHtt gén csökkentés egér modellben A sejtek túlélésének segítése - hiszton deacetiláz gátló (HDAC) az aggregáció csökkentésére, mitokondrium funkció javítására Őssejt terápia Ciliary neurotrophic factor (CNTF), BDNF, AAV-GDNF (glial-derived neurotrophic factor) Kreatin, koenzimQ, minocyclin (AB) – csak preklinikailag hatásosak mGluR5 antagonista??? (Ribeiro et al, 2013 DOI: 10.1093/hmg/ddt598 ) „hamis” CBP molekula – nem „rabolja el” az mHtt Intrastriatalis és intravénás AAV9-RNAi (Dufour et al, PMID: 24390280)
Tourette-szindróma Napoleon, Moliere, Mozart Ismétlődő akaratlan mozgás- tic; hangadás, káromkodás, grimasz, fejrázás, írás „megszalad” Poligénes öröklés, fiatal fiúk, később megszűnhet, +AI: poststreptococcalis fertőzés DSM-IV 307.23, kényszerbetegség; DSM-V. neurodevelopmental disorder? Dopamin rendellenesség (DRD4, DAT)? Cortex-Subcortex „párbeszéd” zavara (DA, 5HT egyensúly), a prefrontális cortex gátló funkciója sérül TH: antipszichotikum, szorongásoldó, antidepresszáns, tetrabenazine (DA-R blocker), mély agyi stimuláció
Use it or lose it.
Dévényi Tibor: Dr. Ezésez Géza karrierje (Intranet: Egyebek)
