Motoros és kognitív funkció változás stereotaxias műtét hatására Parkinson-kórban, monitorozás
Egyetemi doktori (PhD) értekezés
Dr. Llumiguano Carlos
Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Idegsebészeti Klinika
Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola - Klinikai Idegtudományok program
Program Vezető: Prof. Dr. Komoly Sámuel Témavezető: Prof. Dr. Dóczi Tamás, Dr. Balás István
2008
Llumiguano C.
1. Rövidítések AVLT
Auditory Verbal Learning Test
BRFT
Bergen teszt
Chol
Choline
Cr
Creatinine
CT
Computed Tomography
DBS
Deep Brain Stimulation (mély agyi elektródás ingerlés)
FBC
Frontobasal cortex
Gpi
Globus pallidum pars interna
IPG
Impulse Generator
Lac
Lactate
L-dopa
Levodopa
MADRS
Montgomery-Asberg Depressio Rating Scale
MAWI
Magyar Wechsler Intelligencia Teszt
ME
Motos Examination Subscore
MRI
Magnetic Resonance Imaging
MRS
Magnetic Resonance Spectroscopy
MSE
Mini Mental State Examination
NAA
N-Acetyl Aspartate
PET
Positron Emission Tomography
PDQ39
Parkinson’s Disease Questionnaire 39
RPM
Raven teszt
SPECT
Single Photon Emission Computed Tomography
STN
Subthalamicus nucleus
TE
Echo time
2
Llumiguano C.
TR
Reaction time
UPDRS
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Vim
Thalamus nucleus ventrális intermedius
VOI
Volume of Interest
3
Llumiguano C.
4
2. Tartalomjegyzék 1.
Rövidítések..................................................................................................................... 2
2.
Tartalomjegyzék............................................................................................................. 4
3.
Bevezetés........................................................................................................................ 6 3.1.
A kutatás előzményei, irodalmi háttér........................................................................ 6
3.2.
Epidemiológia ............................................................................................................ 8
3.3.
Diagnosztika............................................................................................................... 9
3.4.
Terápiás lehetőségek .................................................................................................. 9
3.5.
Műtéti kezelés .......................................................................................................... 11
4.
Célkitűzések ................................................................................................................. 15
5.
Beteg monitorozás........................................................................................................ 16 5.1.
Motoros funkció értékelés........................................................................................ 16
5.1.1.
Fahn Tolosa Marin teszt....................................................................................... 16
5.1.2.
Unified Parkinson Disease Rating Scale – Motor Examination subscore – (UPDRS- part III)................................................................................................. 19
5.2.
Kognitív funkciók értékelése ................................................................................... 20
5.2.1. 5.3. 6.
Neuropszichológiai tesztek .................................................................................. 20 Proton mágneses rezonanciás spektroszkópia (¹H -MRS) ....................................... 22
Beteganyag és módszer ................................................................................................ 24 6.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ........................................................................... 24 6.2. STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ........................................................................................................ 25 6.3.
7.
¹H- MR Spektroszkópiás vizsgálatok....................................................................... 26 Eredmények.................................................................................................................. 28
Llumiguano C.
5
7.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ........................................................................... 28 7.1.1.
Pallidotomia esetén a következő eredményeket kaptuk....................................... 28
7.1.2.
Kombinált pallidothalamotomia esetén................................................................ 29
7.2. STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ........................................................................................................ 36 7.3.
¹H- MR Spektroszkópiás tapasztalatok .................................................................... 43
8.
Komplikációk ............................................................................................................... 47
9.
Összefoglalás................................................................................................................ 48
10.
Elért új eredmények ..................................................................................................... 55
11.
Irodalomjegyzék........................................................................................................... 57
12.
Publikációk Jegyzéke ................................................................................................... 70
13.
Köszönetnyilvánítás ..................................................................................................... 78
Llumiguano C.
6
3. Bevezetés
3.1. A kutatás előzményei, irodalmi háttér
A Parkison-kórt, James Parkinson írta le 1817-ben és “shaking Palsy” (remegő bénulás) kifejezéssel ismertette. A Parkinson-kór a bazális ganglionokat érintő progresszív, degeneratív megbetegedés [25, 84].
Egészséges emberben az extrapyramidalis szabályozó körök a mozdulatok automatikus és fél automatikus lefolyását, az izomtónus szabályozását és a motorikus tevékenység harmonikussá tételét szolgálják. Ha a szabályozó rendszer valamelyik láncszeme károsodik, akkor az addig gátolt impulzusok megjelennek (Pl. tremor, vagy dystonias mozgások) vagy az izomzat kórosan-tartósan megfeszül (rigor vagy akinézia). Az impulzusokra általában gátlóan hatnak a putamen, a nucleus caudatus és a substantia nigra; elősegíti őket a globus pallidus [1, 25].
A Parkinson-kór alapvető biokémiai oka a striatum és más bazális ganglion magok dopamin hiányán alapul, ami a substantia nigra pars kompakta dopaminerg sejtjeinek hiánya következtében jön létre [34, 68, 81, 85, 98].
A Parkinson-kór kardinális klinikai tünetei a nyugalmi tremor, rigiditás, bradykinézia /akinézia és a posturális instabilitás [67, 68, 98]. Emellett számtalan más motoros, és nem motoros tünet társulhat, mely a betegség időtartamtól, lefolyásától és kezelésétől függ.
Llumiguano C.
7
Motoros tünetek: csoszogó járás, kar lengés csökkenés, “en bloc” fordulás, előrehajlott testtartás, festination, tapadás, dystonia, beszéd- és nyelészavar (hypophonia, nyálfolyás, dysphagia), fáradékonyság, “lárva arc”, micrographia, a kéz finom mozgásainak és a koordinációnak a zavarai, stb.
Nem motoros tünetek: hangulat változás, kognitív funkciók zavara (reakció idő növekedés, dementia, rövid távú memória romlása, stb), alvászavar, érzészavar, vegetatív zavar (zsírós bőr és seborrheas dermatitis, vizelet incontinentia, nocturia, székrekedés és gyomor-bélrendszeri dysmotilitás, aktivitás zavar, fogyás).
A tremor jellegzetesen ritmikus, distalisan kifejezettebb, nyugalmi tipusú. Kezdetben többnyire a felső végtagon jelentkezik, akaratlagos mozgás során eltűnik vagy csökken, stressz hatására viszont fokozódik. Frekvenciája 4-8 cps, intenzitása változó. Érzelmi felindulás fokozza a tremort, alvás közben eltűnik, az izom megfeszítésékor vagy az izület szélső helyzetében szintén csökken. A tremor az összes Parkinson-kóros beteg kb. 70-80 %-ban megfigyelhető tünet. Az esetek háromnegyedében kezdetben egyoldali, később átterjedhet a másik oldalra is. Nyugalomban kifejezett, ami jellemző parkinsonra [79, 89]. A tremor szó a latin “tremere”-ből származik, ami “remegés”-t jelent. A tremor definíciója: bármely testrész akaratlan oszcilláló mozgásai, a tér bármely síkjában [47]. Nem minden ritmusos mozgás tekinthető tremornak [26], például ritmusos mozgás látható egyes myoclonus formákban is [27]. Dystoniában is jelentkezhetnek hasonló ritmusos mozgások, ilyenkor dystonias tremornak hívjuk [28, 58].
Bradykinézia/akinézia: a spontán mozgások megkevesbednek. Ide tartozik a mimika elszegényesedése, a ritka pillacsapás, a beteg a fejét a törzzsel és a vállakkal együtt
Llumiguano C.
8
fordítja (“en block” fordulás). Az összes mozgás meglassult és akadozó, az írás is meglassul, az akaratlagos mozgások csökkenése miatt.
Rigiditás: fokozott, viaszszerű, a passzív mozgatás egész folyamán egyenlően érzett ellenállás. A mozgások során általában egy izom feszülését az ellentétes izom ellazulása kíséri. Parkinson kóros betegnél ez nem így történik, ezért nehézkesebbé válik a mozgás. Passzív mozgatáskor un. "fogaskerék" tünet észlelhető [5, 67, 68].
A
dyskinézia
(túlmozgás)
nem
a
betegség
tünete,
hosszas
L-dopa
kezelés
szövődményeként alakul ki. Izomfeszülés, csavaró és rángó mozgások jelentkeznek változó időtartammal. Azoknál a betegeknél jelentkezhet túlmozgás és fájdalmas izomfeszülés, akik hosszasan, nagy adag L-dopát szednek (2-5 év kezelést követően a kezeltek 50%-ánál).
A kézírás megkisebbedése (micrographia): a mozgásszegénység (akinézia) egyik megnyilvánulása. Az írást a tremor is befolyásolja, amely az írásképességet súlyos mértékben károsítja [59, 84, 117]. Ez jelentősen korlátozza a beteget mindennapi tevékenységében [60, 84].
3.2. Epidemiológia
Széles körben elterjedt betegségről van szó, pl. az USA-ban a prevalenciája 100-250 /100 000, Kínában 1,7 /100 (95 % CI 1,5-1,9; életkor ≥65 év) körül mozog. Prevalenciáját szociális és gazdasági tényezők is befolyásolhatják. Az incidentia, a legérzékenyebb indikátor, az USA-ban 20.5/100 000 körül van [109].
Llumiguano C.
9
3.3. Diagnosztika
Jelenleg a Parkinson-kór diagnózisa a kórelőzményen és a neurológiai fizikális vizsgálaton alapszik. Legtöbbször a kezdeti tünetek enyhék, ami nehezíti a kórkép felismeréset, ezért néha szükséges a beteg ismételt vizsgálata, mielőtt kimondhatjuk a végleges diagnózist. Számos nemzetközileg elfogadott klinikai osztályozási teszt végezhető, ezek közül az UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), “Hoehn and Yahr Staging”, „Modified Schwab and England Activities of Daily Living” skálát széles körben alkalmazzák a Parkinson-kór súlyosságának a meghatározásában. A képalkotó vizsgálatok közül általában koponya CT (computed tomography) és MRI (magnetic resonance imaging) vizsgálatra van szükség egyéb, Parkinson-kórt utánzó betegségek kizárása céljából. Parkinson-kórban a képalkotó vizsgálatok nem mutatnak eltérést. Az utóbbi időben látótérbe kerültek a funkcionális képalkotó vizsgálatok a SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), PET (Positron Emission Tomography), MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) vizsgáló eljárások is, amelyek a Parkinson-kórra
jellegzetes
elválzozásokat
mutatnak,
ezáltal
diagnosztizálását differenciál diagnosztikai nehézségek esetében.
3.4. Terápiás lehetőségek •
Gyógyszer [8, 13, 38, 72, 83, 90]
a. Anticholinerg a. Biperiden b. Procyclidine b. Cathecol Oxi-Metil Transferase (COMT) gátlók a. Entacapone
segítik
a
kórkép
Llumiguano C.
10
b. Tolcapone c. Levodopa és kombináció a. Carbidopa / Levodopa (Sinemet) b. Carbidopa / Levodopa (Parcopa) c. Carbidopa / Levodopa / Entacapone (Stalevo) d. Dopamin Receptor Agonista a. Bromocriptin b. Pergolid c. Pramipexol d. Ropirinol e. Piribedil (piperazine) f. Rotigotine (transdermalis tapasz) g. Apomorphine hydrochloride (APOKYN inj.) e. Monoamine Oxidase (MAO)-B gátló a. Selegilin b. Rasagalin f. Egyéb a. Amantadin b. Rivastigmine tartrate
•
Sebészeti o Stereotaxias
ablatio:
subthalamicus ablatio
pallidotomia,
thalamotomia,
nucleus
Llumiguano C.
11
o Nucleus Subthalamicus-, Thalamus nucleus ventrális intermedius-, Globus pallidum pars interna- DBS (deep brain stimulation – mély agyi elektródás ingerlés). •
Kutatás és értékelés alatt levők o Gén terápia o Neuroprotektív kezelés o dopamint termelő szövetek transplantációja o Egyéb:
Tápanyagok
Qigong
3.5. Műtéti kezelés
Ugyan a Parkinson-kór kezelésben az egyénre szabott gyógyszeres terápiát tartjuk elsődlegesnek, mégis számos körülmény a sebészi beavatkozást teszi szükségessé, amit az alábbi tényezőkkel magyarázunk. 1/. A gyógyszeres kezelés egy bizonyos idő elteltével elégtelenné válik. 2/. Az új idegsebészeti módszerek, a képalkotó un. “brain imaging” technikák, a neurophysiologiai monitorozási (microelektródas felvétel) technikák fejlődése
a
funkcionális
idegsebészeti
beavatkozásokat
még
pontosabbá,
és
biztonságosabbá tették. 3/. A bazális ganglionok anatómiájának, kapcsolatrendszerének, működésének
és
pathophysiológiájának
megismerése,
különösen
a
kísérletesen
primateseken MPTP-vel (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 -tetrahydropyridin) előidézett parkinsonismus során tett megfigyelések, valamint az agy mélyelektródás ingerlés (DBS) technikai fejlődése további tudományos adatokkal szolgáltak a műtéti kezelés
Llumiguano C.
12
előmozdításához [19, 22, 36, 39, 83, 108, 114], és új terápiás lehetőségeket teremtettek. Végül a legújabb klinikai eredmények is arra utalnak, hogy a műtéti kezelés átütő életminőség javulást eredményezett a Parkinson-kórban szenvedő betegek számára [15, 19, 37, 44, 54, 103, 115, 116].
A Parkinson-kórra jellemző tremor, bradykinézia, rigiditás, valamint posturális és járászavar eleinte meglehetősen jól reagálnak a gyógyszeres kezelésre. Egy bizonyos idő elteltével azonban a betegség progressziójának és a hosszantartó gyógyszeres terápiának köszönhetően, az L-dopa kezelésre bekövetkező javulás már egyre kisebb mértékben figyelhető meg, illetve hatása egyre rövidül [31, 68, 112]. Ez a motoros működés jelentős fluktuációjához vezet, az úgynevezett “on” állapottól, ami a működések relatív megkíméltségét jelenti, egészen a tehetetlenséget jelentő, úgynevezett “off” vagy akinetikus/rigid állapotokig terjedően. Egy idő után további komplikációk léphetnek fel. Elsőként az “off” fázisok időtartama és súlyossága fokozódik. További problémát jelent a gyógyszer okozta kóros mozgások megjelenése (un. dyskinéziák), ami a lassúbb csavaró dystoniáktól, a gyorsabb choreiform formákig váltakozhat [20, 29, 53, 70]. Ezek a túlmozgások felléphetnek röviddel a gyógyszer bevétele után, máskor a csúcsdózis vagy a gyógyszerszint csökkenésének ideje alatt, esetleg a gyógyszer teljes hatásideje alatt is. Az antiparkinsonos
gyógyszerek
ezenkívül
okozhatnak
pszichés,
kognitív
vagy
gastrointestinalis mellékhatásokat is, amelyek elkülöníthetők az alapbetegség okozta hasonló tünetektől. Amikor a beteg ilyen állapotba került, új terápiás megoldásra van szükség.
Ideális körülmények között az alábbi betegeknek ajánlhatunk műtéti megoldást. •
bizonyítottan idiopathiás Parkinson-kór,
Llumiguano C.
13
•
relatív fiatal életkorú (<70 év),
•
a parkinsonos tünetek kezdetben jól reagálnak L-dopa kezelésre, majd ennek ellenére a tünetek ismét felerősödnek,
•
gyógyszer okozta dyskinézia, vagy rigiditás, tremor, bradykinézia, járás/és posturális zavarok jellemzik,
•
intakt kognitív működések bizonyíthatók.
Megjegyzendő, hogy a Parkinson kór progresszív betegség. A Vim, Gpi és STN léziója vagy krónikus ingerlése a tüneteket ugyan jelentősen képes enyhíteni, de az alapbetegséget nem gyógyítja meg, ezért a műtét után a gyógyszeres kezelés továbbra is nélkülözhetetlen. Számos esetben azonban STN-DBS után bizonyos betegeken a gyógyszer adagja fokozatosan csökkenthető, sőt megvonható [21, 32, 62, 63, 78, 94, 108].
A tremor domináns Parkinson-kóros betegeknél a legelfogadottabb sebészi célpont a thalamus ventrális intermedius nucleusa (Vim), amelynek léziója és krónikus elektromos ingerlése egyaránt eredményesen enyhíti a tüneteket [11, 12, 33, 42, 99, 102], kiiktatva a tremornak a kéz munkavégző képességeire gyakorolt hatását ( pl. írás, rajzolás, folyadék öntés, stb). Meg kell jegyezni azonban azt is, hogy a tremort a globus pallidum pars interna (Gpi) léziója vagy krónikus ingerlése is képes részlegesen enyhíteni. A tisztán tremort okozó Parkinson-kór azonban ritkábban fordul elő. Lényegesen gyakoribb az akineticus/rigid parkinsonos szindróma és az “on/off” fluktuáció, valamint a gyógyszer okozta dyskinézia. Ez utóbbi csoport számára a Gpi léziója vagy krónikus elektromos ingerlése látszik a legmegfelelőbb sebészi kezelési módszernek. Ebben az esetben az akinéziát és a rigiditást, mint a kéz munkavégző képességét korlátozó tüneteket iktatjuk ki
Llumiguano C.
14
[9, 22, 35, 64, 68, 87, 104]. A Vim thalamus target a non-tremoros betegcsoportra nézve hatástalan.
Az utóbbi években az STN-DBS bebizonyította, hogy igen hatékonyan javítja az akinéziát, rigiditást, tremort, axiális tüneteket, szemmozgásokat, dyskinéziákat, valamint csökkenti a kezelhetetlen motoros komplikációk fluktuációját. Ráadásul az STN-DBS beültetés után az antiparkinson szerek adagja csökkenthető, vagy egyes esetekben felfüggeszthető, egy kitűnő motoros funkció fenntartása mellett [23, 62, 63, 78, 88, 94, 108].
Laitinen 1980-as években megjelent pallidotomiáról szóló közleménye óta [68], a funkcionális idegsebészeti beavatkozások újra az extrapyramidális kórképek kezelési stratégiájának középpontjába kerültek.
Ezidáig számos tanulmány szignifikáns tüneti javulást mutattak ki, különböző nemzetközileg standardizált tesztek alapján a műtéti kezelést követően (UPDRS, Hoehn and Yahr Staging Scale, Modified Schwab and England Activities of Daily Living Scale etc.) [21, 23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110]. A kézírási és rajzolási sebesség változásáról STN-DBS beültetés után, azonban jelenleg kevés információnk van. Siebner és mtsai (1999) kimutatták, hogy magas frekvenciájú STN ingerlés alatt a kézírás sokkal gyorsabb és pontosabb [100].
Llumiguano C.
15
4. Célkitűzések
1. Ablatív (pallidotomia, pallidothalamotomia) és neurostimulációs (STN-DBS) műtétek Parkinson-kóros betegek motoros funkciójára kifejtett hatásának vizsgálata. 2. Neurostimulációs (STN-DBS) műtétek Parkinson-kóros betegek kognitív funkciójára kifejtett hatásának vizsgálata. 3. Parkinson-kóros betegeken végzett ablatív (pallidotomia, pallidothalamotomia) és neurostimulációs (STN-DBS) műtétek kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére kifejtett hatásának vizsgálata. 4. Agyi metabolitok vizsgálata neurostimulációval (STN-DBS) kezelt Parkinson-kóros betegekben proton MR spektroszkópiával (¹H-MRS). 5. Van-e összefüggés a stimulációs műtét hatására bekövetkező klinikai tünetekben észlelt javulás és az agyi metabolitoknak arányaiban bekövetkezett változások között.
Llumiguano C.
16
5. Beteg monitorozás 5.1. Motoros funkció értékelés 5.1.1. Fahn Tolosa Marin teszt A Fahn, Tolosa, Marin klinikai osztályozási skála [119], lehetővé teszi a nyugalmi, posturális, akciós/intenciós tremor kvantifikálását. Ez a nemzetközileg standardizált skála alkalmas az egyes testrészek (végtagok, fej, törzs, hang) nyugalmi és akciós tremorának pontszerű értékelésére, valamint egyéb specifikus feladatok (pl. tisztálkodás, öltözködés, kézírás, rajzolás) vizsgálatára is. Ez a skála 5 súlyossági fokozatot állapít meg 0 és 4 pont tartományok között, ahol a legsúlyosabb a 4 pont.
A skála három fő részből (A, B, C) áll, amelyek nemcsak együtt, hanem külön-külön is alkalmazhatók különböző elemzésekben. Ezek közül a „B” rész alkalmazható a kézírás, rajzolás, folyadék öntési feladatok kiértékelésében.
Az „A” résszel lehet értékelni a tremort a test különböző részein. Megkülönböztetünk nyugalmi, posturalis és akciós / intenciós tremort. A végtagokon mind a 3 féle tremort értékelhetjük; a törzsön, a fejen, a nyelven és az arcon csak a nyugalmi és a posturalis tremort vizsgálhatjuk.
A „B” rész a kézírást, rajzolást, folyadéköntést vizsgálja. A súlyossági fok meghatározásához megfigyeljük az előbb említett feladatok végrehajtását. A kézírási feladatokban csak a domináns kezet használtatjuk a beteggel, standard mondatot („ez a
Llumiguano C.
17
legszebb kézírásom”) iratunk. A rajzolás értékeléséhez a feladatokat a beteg a teszt által meghatározott mintázaton végzi el, ennek végrehajtása során a beteg nem támaszthatja az alkarját vagy a kezét az asztalon, ezáltal a feladat nehezebbé válik, érzékenysége (különösen enyhébb fokú tremorek esetében) fokozódik. Az A és B rajzolási feladatok az Archimédeszi spirálon történnek, a C feladatban a beteg egyenes vonalakat rajzol és ezzel köti össze a két szélső pontot (a beteg 3 db egyenes vonalat húz, 3 súlyossági fokozatnak megfelelő: 10mm-es, 5mm-es és 2,5 mm-es sávok között). A folyadéköntési próbánál a beteg által az egyik pohárból a másikba öntött folyadék mennyiségét értékelik. Ezeket a vizsgálatokat a műtét előtt, valamint a műtét után, előre meghatározott időpontokban végeztük el.
Tanulmányunkban a Fahn, Tolosa, Marin osztályozási skála “B” részének feladataira alapozott kivitelezési időket hasonlítottuk össze a műtét előtt és után. A kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejét minden esetben másodperc pontossággal, stopper óra segítségével mértük (ábra 1.).
Llumiguano C.
1. ábra.- Fahn, Tolosa, Marin klinikai osztályozási skála „B” rész [119].
18
Llumiguano C.
19
5.1.2. Unified Parkinson Disease Rating Scale – Motor Examination subscore – (UPDRS- part III) A UPRDS a motoros funckió általános felmérésére szolgál (maximum 108 pont): többek között a kézmozgást, tremort, járást, állást, beszédet, rigiditást vizsgáljuk. Normális esetben 4, a legsúlyosabban 0 pont adható (ábra 2.) [118]. Speech 0-normal 1-slight loss of expression, diction,volume 2-monotone, slurred but understandable, mod. impaired 3-marked impairment, difficult to understand 4-unintelligible Facial Expression 0-Normal 1-slight hypomymia, could be poker face 2-slight but definite abnormal diminution in expression 3-mod. hypomimia, lips parted some of time 4-masked or fixed face, lips parted 1/4 of inch or more with complete loss of expression Tremor at Rest Face 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time Right Upper Extremity (RUE) 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time LUE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time RLE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time LLE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time
Action or Postural Tremor
Finger taps
RUE
Right
0-absent 1-slight, present with action 2-moderate, present with action 3-moderate present with action and posture holding 4-marked, interferes with feeding
0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform
LUE 0-absent 1-slight, present with action 2-moderate, present with action 3-moderate present with action and posture holding 4-marked, interferes with feeding Rigidity
Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Hand Movements (open and close hands in rapid succession)
Neck 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe RUE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe LUE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe
Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Rapid Alternating Movements (pronate and supinate hands)
RLE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe LLE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe
Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform
UPDRS part III – Motor Examination Subscore
2. ábra.- UPDRS értékelési szempontok
Leg Agility (tap heel on ground, amp should be 3 inches) Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Arising From Chair (pt. arises with arms folded across chest) 0-normal 1-slow, may need more than one attempt 2-pushes self up from arms or seat 3-tends to fall back, may need multiple tries but can arise without assistance 4-unable to arise without help Posture 0-normal erect 1-slightly stooped, could be normal for older person 2-definitely abnormal, mod. stooped, may lean to one side 3-severely stooped with kyphosis 4-marked flexion with extreme abnormality of posture Gait 0-normal 1-walks slowly, may shuffle with short steps, no festination or propulsion 2-walks with difficulty, little or no assistance, some festination, short steps or propulsion 3-severe disturbance, frequent assistance 4-cannot walk Postural Stability (retropulsion test) 0-normal 1-recovers unaided 2-would fall if not caught 3-falls spontaneously 4-unable to stand Body Bradykinesia/ Hypokinesia 0-none 1-minimal slowness, could be normal, deliberate character 2-mild slowness and poverty of movement, definitely abnormal, or dec. amp. of movement 3-moderate slowness, poverty, or small amplitude 4-marked slowness, poverty, or amplitude
Llumiguano C.
20
5.2. Kognitív funkciók értékelése 5.2.1. Neuropszichológiai tesztek [10, 71]
•
Mini Mental State Examination (MSE)
Auditory Verbal Learning (AVLT)
Raven teszt (PRM)
Bergen teszt (BRFT)
Montgomery-Asberg Depressio Rating Scale (MADRS)
Magyar Wechsler Intelligencia Teszt (MAWI)
Verbális fluencia
Mini Mental State Vizsgálat (3MSE): a kognitív működések általános színvonalát méri demens betegeknél. A magyar változatban a maximum pontszám 100. A teljes pontérték mellett az orientációt, memóriát, szubkortikális és kortikális működéseket külön skálán is pontozzuk.
•
Magyar Wechsler Intelligencia Teszt (MAWI) o Ismeretek: az iskolás/általános ismeretek skálája. o Számismétlés előre és visszafelé: a közvetlen verbális emlékezet mérőeszköze. A visszafelé ismétlés a verbális munkamemóriát is igénybe veszi. o Főfogalom-próba: a verbális absztrakció szintjét méri.
•
Auditoros-Verbális Tanulási Teszt (AVLT): méri a közvetlen felidézést, meghatározható a tanulási görbe, becsli a rövid és hosszú távú megtartást. Ez egy 15 szóból álló lista ötszöri szóbeli prezentációjából áll, melyet egy másik, ugyanilyen hosszúságú lista követ. Az első lista szavait ezután, majd újabb 20 perc elteltével is fel kell idézni.
Llumiguano C.
•
Raven
Teszt
(RPM):
a
téri-vizuáliskövetkeztetést
méri.
21
Valószínűleg
munkamemória-komponenssel is bír, de a hosszabb távú memória használatát nem igényli. A páciensnek egy geometriai mintákból álló problémát mutatunk be. A hiányos mintát a rendelkezésre álló részletek egyikével kell kiegészítenie. A teljesítmény jól korrelál az egész intellektuális funkcionálással, így az általános intelligencia jó mutatója. Vizsgálatunkban csak a teszt első 36 tábláját használtuk. •
Bergeni Arcfelismerő Teszt (BRFT): a tesztet a Parkinson-kóros betegek térivizuális deficitjeinek mérésére fejlesztették ki. A teszt 9 vonalas arcrajzból áll, melyek szimmetrikusak. Az arcok a szemöldök és a száj vonalának hajlásában különböznek. A teszt első részében egy arc kerül bemutatásra. Majd egy üres lap következik (utókép kiküszöbölése). Ezután a páciens a 9 lehetséges variáció közül kiválasztja, melyik arcot látta néhány másodperccel korábban. A második részben az arcok párosával szerepelnek, a harmadikban hármasával.
•
Montgomery-Åsberg Depresszió Skála (MADRS): a teszt a következőket méri (0-6 pont adható minden területre, összesen 60): o (a vizsgáló számára) látható szomorúság o szomorú hangulat önbeszámolóban o belső feszültség, irritabilitás o alvásprobémák o étvágycsökkenés o koncentrációs nehézségek o iniciatíva csökkenése o szociális érdeklődés csökkenése o pesszimizmus, önvádlás o öngyilkossági gondolatok
Llumiguano C.
22
5.3. Proton mágneses rezonanciás spektroszkópia (¹H -MRS) A
közelmúltban
a
¹H-MR
spektroszkópia
használata
nagy
teret
nyert
az
ideggyógyászatban és az idegsebészetben, pl. a Parkinson-kór, cerebro-vascularis események, epilepszia, dementia, tumorok vizsgálatában. A ¹H-MRS vizsgálattal látható, az agyi anyagcsere során keletkezett metabolitok (pl. NAA = N Acetyl Aspartat, Cho = Cholin, Cr = Creatinin, Lac= Lactat) arányát határozzuk meg. Ezek ismeretében, pedig az egymás közti arányai (NAA/Cho, NAA/Cr, Cho/Cr) és azok változása meghatározható.
A ¹H–MR Spektroszópia egy non-invazív vizsgálat, melyet számos központi idegrendszeri eredetű kórfolyamat tanulmányozásában használnak, és lehetőséget teremt egyes agyi metabolitok in vivo mérésére. Parkinson-kórban különösen az N- acetylaspartate (NAA), choline (Cho), creatine (Cr), myoinositol (My), phosphocreatine (PCr) és laktat szintek meghatározása bírhat jelentőséggel. A Cho (megváltozott sejtmembrán szintézis és lebomlás során látható choline változás) és Cr (ez a legfontosabb metabolit az energiatermelés során, ezért csökkent szintje az elégtelen anyagcsere indikátora lehet) minden idegrendszeri sejtben megtaláltható. Az NAA csak és kizárólag az életképes idegsejtekben detektálható és ezért az idegsejt károsodás kimutatására használhatjuk [2, 3, 17, 18, 24, 30, 46, 48, 50, 77, 86, 106, 107, 113]. Az NAA/Cr arány csökkenés az idegsejt és axon struktúrák károsodását vagy elfajulását mutathatja [30, 107, 113]. Parkinsonkórban a degeneratív elváltozások főképpen a substantia nigrában (SNr) levő dopaminerg sejteket érintik, de emellett más területek is károsodhatnak [50, 113]. Az ¹H –MRS-t széles körben alkalmazzák a striatalis anyagcsere tanulmányozásában, azonban eddig egymásnak ellentmondó eredményeket találtak [3, 14, 17, 24, 30, 46, 48, 50, 74, 77, 106, 107, 113]. Azonkívül kevés tanulmány irányult a kortikális funkció elemzésére és nincs is olyan vizsgálat, amely felmérte volna a motoros kéregben végbemenő anyagcsere
Llumiguano C.
23
változásokat Parkinson-kóros betegeken STN-DBS beültetés után ¹H –MRS-val [3, 46, 50, 77, 106, 113].
Vizsgálatunkhoz az adatok statisztikai feldolgozásában a Student-féle kétmintás nem egyenlő varianciájú „T” próbát használtuk.
Llumiguano C.
24
6. Beteganyag és módszer
6.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Tanulmányunkban összesen 28 jobbkezes beteg vett részt (átlag életkor 58,8 ± 3,53; férfi 12, nő 16; betegség átlag időtartam 6,5 ± 4,5), ebből 10 betegnél pallidotomiát (átlag életkor 60,14; betegség átlag időtartam 6,5), 18 betegnél kombinált pallidothalamotomiát (átlag életkor 57,6; betegség átlag időtartam 6,5) végeztünk. A tüneteknek megfelelően valamennyi esetben a mûtétet a domináns (bal) oldalon végeztük el. A Parkinson-kóros betegeket a tünettan alapján két csoportba soroltuk.
Csoport a/. azon betegek, akikre elsődlegesen hypo-, akinézis, rigiditás, on/off fluktuatio, dopa indukált dyskinézia volt jellemző.
Csoport b/. azon betegek, akikre a fenti tüneteken kívül a végtagtremor is jellemző volt.
Az erre vonatkozó irodalmi adatoknak megfelelően az „a” csoportba sorolt betegeknél csak pallidotomiát végeztünk [36, 40, 43, 45, 57, 61, 66-69, 75, 80, 101], míg a „b” csoport betegeinél a pallidotomiát thalamotomiával egészítettük ki [51, 54-57, 101]. Jelen tanulmányban nem szerepelnek azok a Parkinson-kóros betegeink, akiknél kizárólag a tremor volt a jellemző klinikai tünet.
Llumiguano C.
25
A motoros funkció vizsgálatához a UPDRS III., és Fahn, Tolosa, Marin tesztet alkalmaztuk. A vizsgálatokat a műtét előtt, valamint a műtét utáni napon, majd 3, 6 hónappal a műtét után végeztük el.
6.2. STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére A prospektív tanulmányunkban összesen 13 (átlag életkor 59,37 ± 6,53; férfi 9, nő 4; betegség átlag időtartam 15,415 ± 5,6) jobb kezes Parkinson-kóros beteg szerepel. Kardinális tüneteik (tremor, rigiditás, hypo-, és akinézia) eleinte jól reagáltak L-dopa kezelésre, azonban később fokozatosan rezisztenssé váltak és emellett gyógyszer okozta mellékhatások jelentkeztek (motoros fluktuáció, dyskinézia).
A kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejét és a motoros funkció vizsgálatát “on” (L-dopa és gyógyszerszedés mellett, klinikailag “on”), és “off” (12 óra az utolsó L-dopa és egyéb parkinsonos gyógyszerszedés után, klinikailag “off”) fázisban végeztük. A motoros funkció vizsgálatához a UPDRS III., és Fahn, Tolosa, Marin tesztet alkalmaztuk, a kognitív funkciót pedig az előzetesen összeállított neuropszichológiai tesztek segítségével értékeltük. Ezeket a vizsgálatokat a műtét előtt, valamint 3 hónappal a műtét után végeztük.
Az STN-DBS beültetés egy funkcionális idegsebészeti csapat közreműködésével 2005 január és 2006 május között történt. A műtéti javaslatot minden esetben egy multidiszciplináris munkacsoport (Idegsebész, Ideggyógyász, Neuropszichológus) állította fel a gyógyszeresen kezelhetetlen tünetekre való tekintettel. A beavatkozásba
Llumiguano C.
26
történt beleegyezés után, egy jól ismert műtéti tecknika segítségével és neurofiziológiai monitorozás mellett kétoldali STN-DBS elektróda beültetés történt (Generátor:
Kinetra,
mikroelektróda
lead:
segítségével
3389,
Medtronic).
ellenőriztük
az
Intraoperatívan
egyes
5
standard
agystruktúrákra
jellemző
elektromos sejtaktivitást, ezzel lokalizáljuk mindkét oldalon a STN helyét, ezután hasonlóan mindkét oldalon intraoperatív stimulációs tesztet végeztünk, míg mielőtt a végleges elektródát beültetjük.
6.3. ¹H- MR Spektroszkópiás vizsgálatok Prospektív tanulmányunkban összesen 13 (átlag életkor 59,3 ± 6,5 év; férfi:9, nő:4; betegség átlag időtartam 15,4 ± 5,6 év) jobb kezes Parkinson-kóros beteg szerepel. Kardinális tüneteik (tremor, rigiditás, hypo-, és akinézia) eleinte jól reagáltak L-dopa kezelésre, azonban később fokozatosan rezisztenssé váltak és emellett gyógyszer okozta mellékhatások jelentkeztek (motoros fluktuáció, dyskinézia).
Mérésünket az STN-DBS beültetésen átesett betegeinken, a bal és jobb globus pallidusban (Gp) és a bal frontobasalis cortexben (FBC) elhelyezett 2x2x2 cm-es térfogat egységben (Volume of Interest = VOI) végeztük, single voxel ¹H–MRS eljárással. A vizsgálathoz a Siemens által az 1 Teslás scanneréhez gyártott singlevoxel szisztémát alkalmaztuk.
A short TE -stimulated echo acquisition mode
(STEAM)- módszert {paraméterek: TR = 2000 ms, TE = 30 ms, TM = 10 ms, 128 scans accumulating for signal averaging, volume of interest (VOI) dimension = 20x20x20 mm, water suppression 35 Hz, acquisition duration = 853 ms} alkalmaztuk, mely az agy metabolitok kimutatására használt egyik legérzékenyebb technika. A mérések alapján az NAA/Cho, NAA/Cr, és Cho/Cr arányát határoztuk meg.
Llumiguano C.
27
A ¹H-MRS vizsgálat során talált eredményeket (NAA/Cho, NAA/Cr, és Cho/Cr arány) preoperatív ("off fázis") és 3 hónappal a műtét után (stimulator “off”-ban, kikapcsolt állapotban) hasonlítottuk össze.
Llumiguano C.
28
7. Eredmények
7.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére 7.1.1. Pallidotomia esetén a következő eredményeket kaptuk A UPDRS – part III: a motoros vizsgálat subscore pontátlaga „on” fázisban a preoperatív 51,2-ről 29,5-re csökkent a 2. postoperativ napon, 26,0-ra 3, és 6 hónappal a műtét után. Ugyanez „off” fázisban preoperatív átlagos 64,3 pontról 31,6-ra csökkent a 2. postoperativ napon, 26,0-ra a 3, és 6 hónapos utánvizsgálatkor (1. diagram).
1). A spirálrajzolás (nagy- és kisméretű Archimedesi-spirál követése) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 42,6 sec-ról, a postoperatív első napon 17,0 sec-ra, majd műtét után 3 hónappal 15,3 sec-ra, és 6 hónappal később 13,0 sec-ra rövidült (2. és 3. diagram). A két sáv közötti egyenes vonal rajzolás kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 18,6 sec-ról, a postoperativ első napon 5,7 sec-ra, majd a műtét után 3 hónappal 5,8 sec-ra, és 6 hónappal később 4,3 sec-ra rövidült (4. diagram). 2). A kézírás (standard szöveg leírása) kivitelezési idejének értékelésékor a következő eredményeket találtuk: a preoperatív átlagos 22,6 sec-ról, a postoperativ első napon 15,0 sec-ra, majd a 3 hónapos követéskor 14,6 sec-ra, a 6 hónaposnál ez az idő 10,6 sec-ra rövidült (5. diagram, 3., 4. ábra).
Az észlelt különbségek minden esetben statisztikailag szignifikánsak volt (Student „t”próba, P<0.0001).
Llumiguano C.
29
7.1.2. Kombinált pallidothalamotomia esetén A UPDRS- motoros vizsgálat subscore pontátlaga „on” fázisban a preoperatív 43,5ről 27,9-re csökkent a 2. postoperativ napon, 22,9-re 3 hónappal, és 22,8-ra 6 hónappal a műtét után. Ugyanez „off” fázisban preoperatív átlagos 62,6 pontról 38,0-ra csökkent a 2. postoperativ napon, 30,0-ra a 3 hónapos, és 31,8-ra 6 hónapos utánvizsgálatkor (1. diagram).
1). A spirálrajzolás időtartama (nagy- és kisméretű Archimedesi-spirál követése) a preoperatív átlagos 16,7 sec-ról, a postoperativ első napon 12,6 sec-ra, a 3 hónapos követéskor 13,6 sec-ra, a 6 hónaposnál 13,8 sec-ra és a 9 hónaposnál 14,2 sec-ra rövidült (2., 3. diagram). 2). A két sáv közötti egyenes vonal rajzolás kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 22,5 sec-ról, a postoperativ első napon 14,0 sec-ra, majd a műtét után 3 hónappal 14,0 sec-ra és 6 hónappal később 15,0 sec-ra rövidült (4. diagram). 3). A kézírás (standard szöveg leírása) elemzésekor a preoperatív átlagos 25,9 sec, az első műtét utáni napon 20,3 sec-ra, a 3 hónapos követésnél 21,2 sec-ra, a 6 hónaposnál 22,5 sec-ra rövidült (5. diagram, 3., 4. ábra).
Az észlelt különbségek minden esetben statisztikailag szignifikánsak voltak (Student „t”-próba, P<0.001).
A betegek 88%-ában (n=29) teljes, vagy majdnem teljes tremor szupressziót, 12%-ban (n=4) részleges tremor szupressziót sikerült elérni. A műtét valamennyi betegnél enyhítette a tremort.
Llumiguano C.
műtét hatása a motoros funkcióra (UPDRS III)
70
66,33 62,6
60
43,52
31,83 30
30,8 24,5
26
22,9
26
26
26
29,5
31,6
40
38 27,9
pont
51,22
50
20 10 0
preop
2.nap
3.hó
pallidotomia
6.hó
preop.
2.nap
3.hó
6.hó
pallido-thalamotomia
átlag-on
átlag off
1. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra
30
Llumiguano C.
műtét hatása nagy Archimedesi spirál rajzolására
70 60 50
perf. time- se
42,67
40 30 17
15,33
13
16,7
13,6
13,8
20
12,6
10 0
preop
2.nap
3.hó
6.hó
pallidotomia
átlag
preop.
2.nap
3.hó
6.hó
pallido-thalamotomia
std +
std -
2. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a nagy Archimedesi spiral rajzolásra
31
Llumiguano C.
műtét hatása kis Archimedesi spirál rajzolására
70
perf.time-sec
60 50
42,67
40 30
25 17,33
19,5
18,5 12
12
12,5
20 10 0
preop
2.nap
3.hó
6.hó
pallidotomia
átlag
preop.
2.nap
3.hó
6.hó
pallido-thalamotomia
std +
std -
3. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a kis Archimedesi spiral rajzolásra
32
Llumiguano C.
műtét hatása két pontot összekötő vonal húzására
40
perf.time-sec
35 30 25
22,5 18,67 14
5,75
14
15
20 15 10
5,83
4,3
5 0
preop
2.nap
3.hó
6.hó
pallidotomia
átlag
4.
diagram.-
vonalrajzolásra
Pallidotomia
preop.
2.nap
3.hó
6.hó
pallido-thalamotomia
std +
és
std -
pallidothalamotomia
hatása
az
egyenes
33
Llumiguano C.
műtét hatása standard mondat írására
45 40
perf.time-sec
35 30
25,9 22,67
20,36 15
21,25
22,5
25 20
14,67
15
10,67
10 5 0
preop
2.nap
3.hó
6.hó
pallidotomia
átlag
preop.
2.nap
3.hó
6.hó
pallido-thalamotomia
std +
std -
5. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a kézírásra
34
Llumiguano C.
3. ábra.- Preoperatíve manuális kézi feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás)
4. ábra.- Postperative manuális kézi feladatok végrehajtási minta. (eset bemutatás)
35
Llumiguano C.
36
7.2. STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére A kézügyességet igénylő feladatok és a motoros funkciók (UPDRS III) felmérése során a következő eredményeket kaptuk (6. diagram és 1. táblázat, 5., 6., 7. ábra): 1. “On” fázis: a nagyméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat A) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 15,3 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/DBS on) 8,9 sec-ra rövidült. A kisméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat B) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 18,5 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/DBS on) 10,6 sec-ra rövidült. A két sáv közé húzott egyenes vonal (feladat C) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 9,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/DBS on) 3,9 sec-ra rövidült. 2. “Off” fázis: a nagyméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat A) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 28,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/DBS on) 8,3 sec-ra rövidült. A kisméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat B) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 30,1 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/DBS on) 10,8 sec-ra rövidült. A két sáv közé húzott egyenes vonal (feladat C) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 24,6 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/DBS on) 3,7 sec-ra rövidült. 3. A kézírás (standard szöveg leírása) kivitelezési idejének értékelésékor a következő eredményeket találtuk: „on” fázisban a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 32,7 sec-ról, 3 hónappal a műtét (gyógyszer on/DBS on) után ez az idő 17,8 sec-ra rövidült. „off” fázisban pedig a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 66,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét (gyógyszer off/DBS on) után ez az idő 16,9 sec-ra rövidült.
Llumiguano C.
37
Valamennyi értékelt kvalitás esetében (feladat A, B, C és kézirás) a kivitelezési idők jelentősen csökkentek (Student „t” próba, p<0,1), azonban csak két mért kvalitás esetében észleltük statisztikailag szignifíkáns csökkenést.
A UPDRS – part III: a motoros vizsgálat subscore pontátlaga „on” fázisban a preoperatív (gyógyszer on) 57.2/108-ről 12,6-ra csökkent 3 hónappal (gyógyszer on / DBS on) a műtét után. Ugyanez „off” fázisban a preoperatív (gyógyszer off) átlagos 73,5/108 pontról 22,5-re csökkent 3 hónapos utánvizsgálatkor (gyógyszer off /DBS on).
„Gyógyszer off/DBS off” fázisban végzett feladatoknál elért eredmények a preoperatíve fázisban talált eredményekhez hasonlóak voltak.
Az UPDRS vizsgált pontértékeiben észlelt különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (Student „t” próba, „on fázis” p=3.0E-07, „off fázis” p<0,01).
A kognitív funkció értékelésére végzett neuropszichológiai tesztek eredményeit a 2. sz. táblázaton tüntettük fel. A felmérés során csak az AVLT eredményei mutattak szignifikáns javulást.
Llumiguano C.
70
38
STN DBS hatás
60
57,25
l.d.on preop
50 l.d.on 3.hó
40 l.s.on preop
32,70
30 l.s.on 3.hó
22,44
20
21,73
18,57
18,39 15,36 9,14
10
8,77
10,37
14,11
11,95
12,28
9 3,94
4,23
0 ss
bas
sas
rlbp
UPDRS III
6. Diagram.- STN-DBS hatása a motoros funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére „on” fázis alatt jobb és bal kézen, [nagy- (BAS), kis Archimedes spirál (SAS), egyenes vonal húzása két pont között (RLBP), írás sebessége (standard sentence (SS)]
Llumiguano C.
39
UPDRS III
BAS SAS RLBP SS
On Off
On Off On Off On Off On Off
Preop Std (±) (s) 15,71 15,36 25,31 28,04 16,31 18,57 23,97 30,14 15,50 9,00 28,02 24,67 31,57 32,70 51,99 66,00
Preop (pts) 57,25 73,50 jobb kéz 3. hó (s) Std(±) 8,90 8,35 10,69 10,81 3,93 3,72 17,88 16,97
2,64 1,76 2,18 2,30 1,53 0,45 7,08 3,49
±16,29 ±14,55
3. hó (pts) 12,68 22,50
Student Preop Std (±) “t” (s) 22,50 0,171 22,44 25,03 0,109 28,52 18,10 0,110 21,73 23,83 0,100 30,07 21,53 0,265 14,11 27,72 0,116 25,11 0,125 0,069
±5,79 ±15,25 bal kéz 3. hó (s) 8,98 9,96 12,43 11,65 4,16 4,35
Student “t” 3,08346E-07 0,013084385 Std (±) 0,73 0,72 2,84 3,62 1,08 0,81
Student “t” 0,062 0,118 0,106 0,109 0,138 0,115
1. táblázat.- UPDRS part III és Fahn, Tolosa Marin klinikai osztályozási skála. STN-DBS hatása kézügyességet igénylő feladatokra [nagy (BAS), kis Archimedes spirál (SAS), egyenes vonal húzása két pont között (RLBP), írás sebessége (standard sentence (SS)] “on” és “off” fázis alatt.
Llumiguano C.
5. ábra.- Preoperatíve manuálisi feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás)
6. ábra.- Preoperatíve manuális feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás)
40
Llumiguano C.
7. ábra.- Postoperative manuális feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás)
41
Llumiguano C.
Teszt neve (max. pont) MMSE – Összpont (100) MMSE – Orientáció (25) MMSE – Memória (21) MMSE – Subcorticalis (23) MMSE – Corticalis (31) MAWI – Ismeretek (25) MAWI – Számismétlés (17) MAWI – Főfogalom (24) Raven (36) Bergen (26) AVLT 1. (15) AVLT 5. (15) AVLT 7. (15) Verbális fluencia MADRS (60)
preop. 87.7 ± 5.7 24.6 ± 1.3 13.9 ± 2.8 18.1 ± 3.1 29.7 ± 2.6 12.0 ± 1.6 9.1 ± 1.5 13.6 ± 1.5 23.2 ± 4.7 11.4 ± 3.1 4.0 ± 1.5 6.2 ± 2.8 5.6 ± 2.2 25.8 ± 7.7 11.7 ± 5.2
3.hó 89.9 ± 6.2 24.0 ± 1.2 16.9 ± 3.7 19.2 ± 2.3 29.8 ± 1.2 13.2 ± 2.8 8.9 ± 1.6 14.6 ± 2.8 21.8 ± 6.2 13.2 ± 2.2 4.3 ± 1.8 8.7 ± 1.9 5.1 ± 2.8 27.0 ± 15.8 9.3 ± 3.6
42
Szignifikancia ns. ns. ns. ns. ns. ns. ns. ns. ns. ns. ns. p < 0,05 ns. ns. ns.
2. táblázat.- Kognitív funkciók mérése: preoperatív és postoperatív időszakban végzett neuropszichológiai tesztek eredményei
Llumiguano C.
43
7.3. ¹H- MR Spektroszkópiás tapasztalatok ¹H-MRS vizsgálat során a következő eredményeket kaptuk: a bal FBC-ben az NAA/Cho (Stud. “t” próba, =0,046) és NAA/Cr (Student „t” próba, p=0,032) arány szignifikáns növekedését, és a Cho/Cr (Student „t” próba, p=0,036) arány szignifikáns csökkenését találtuk a műtét után. Minden esetben a bal és jobb Gp-ben a NAA/Cho arány csökkenését észleltük, azonban ezek a változások nem voltak szignifikánsak (8-10. ábrák, 7. diagram, 3. táblázat).
Az UPDRS part III. teszttel vizsgálva, STN-DBS után “on” fázisban a preoperatív átlag (gyógyszer “on”) 57,2/108 pt-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer “on”/DBS “on”) 12,6 pt-ra csökkent. A preoperatív átlag “off” fázisban (gyógyszer “off”) 73,5/108 pt-ról, 22,5 pt-ra csökkent 3 hónappal később (gyógyszer “off”/DBS “on”). Gyógyszer “off”/DBS “off” fázisban talált eredmények hasonlóak voltak, mint a preoperatív “off” fázisban talált eredmények (3. táblázat).
Az UPDRS vizsgált pontértékeiben észlelt különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (Student „t” próba, „on” fázis p=3.0E-07, „off” fázis p<0,01).
Llumiguano C.
8. ábra.- VOI bal Gp-ban
9. ábra.-VOI FBC-ben
10. ábra.- VOI jobb Gp-ben
44
Llumiguano C.
45
LFBC metabolit arány 2,55
1,63
1,7
1,32 1,22 0,86
NAA/Cho
NAA/Cr
Cho/Cr
7. diagram.- STN-DBS után a FBC-ben vizsgált agyi metabolitok arányainak változása.
Llumiguano C.
voxel
LGP
RGP
LFBC
preop
3.hó
Student
átlag
Std
átlag
Std
„t”
NAA/Cho
1,597
0,715
1,515
0,549
ns
NAA/Cr
1,324
0,387
1,460
0,571
ns
Cho/Cr
1,274
0,845
1,054
0,348
ns
NAA/Cho
1,793
0,915
1,305
0,390
ns
NAA/Cr
1,242
0,485
1,189
0,240
ns
Cho/Cr
0,839
0,287
1,013
0,342
ns
NAA/Cho
1,322
0,319
2,558
1,299
0,046
NAA/Cr
1,630
0,636
1,705
0,416
0,032
Cho/Cr
1,224
0,380
0,865
0,342
0,036
3. Táblázat.- Agyi metabolitok arányainak alakulása STN-DBS beültetés előtt és 3 hónappal később
46
Llumiguano C.
47
funkciókra
és
8. Komplikációk
1. Pallidotomia
és
pallidothalamotomia
hatása
a
motoros
kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Pallidotomia esetén komplikáció nem lépett fel. Kombinált pallidothalamotomia után 5 esetben múló, és 2 esetben maradandó jellegű komplikációt (dysarthria, egyensúly zavar, centralis facialis paresis, latens hemiparesis) észleltünk. 2. STN-DBS hatása a motoros és kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Egy beteg meghalt a postoperatív időszakban (4. hó) intracerebralis vérzés miatt. Egy másik betegnél subcutan seroma alakult ki az IPG beültetési helyén. Az IPG-t eltávolítottuk, majd 4 hét elteltével a gyulladásos paraméterek ellenőrzése után az ellenkező oldalon ültettük be szövődménymentesen. 3. ¹H-MR Spektroszkópiás vizsgálatok ¹H-MR Spektroszkópiás vizsgálat során komplikáció nem volt.
Llumiguano C.
48
9. Összefoglalás
A
hypokinézia
dominálta
Parkinson-kórban
szenvedőket
az
esetek
92%-ban
eredményesen kezelték pallidotomiával. A rigiditás, a hypokinézia és a tremor is csökkent az esetek 81%-ában az átlagos 28 hónapos követés során [6, 67, 68]. Mikroelektródavezérlés segítségével a globus pallidus pars internára (Gpi), és externára (Gpe) kiterjesztett léziók mérete és elhelyezkedése, valamint a klinikai tünetek javulása között nem volt összefüggés több tanulmányban [65, 66]. Mások szerint viszont a mikroelektóda a Gpi somatosensoros porciójának, mint „ideális” célpont kijelölésének a kizárólagos eszköze. Ugyancsak más szerzők szerint a mikroelektródás célpont-meghatározás azért elengedhetetlen eszköze a műtétnek, mert segítségével az egyes törzsdúci anatómiai képletek (globus pallidus subrégiói, határoló sejtek), valamint a környező nagyfontosságú képletek (opticus tractus, capsula interna), azok jellegzetes sejttevékenységei alapján-, biztonsággal elkülöníthetők [49, 75].
Jelen ismereteink szerint a globus pallidus pars internának (Gpi) két fő efferentációja van, ami egyrészt inhibitoros a thalamus és az agykéreg (pallido-thalamo-corticalis), másrészt GABA-erg inhibitoros a pedunculopontin központ felé. Általános megfigyelés az is, hogy a pallidotomiával ellentétben a thalamotomia enyhíti leginkább a hyperkinetikus tüneteket (mint tremor és dyskinéziák) [41, 49, 76, 99]. Újabb megfigyelések arra utalnak, hogy a hyperkinetikus tünetekben szenvedő (pl. tremor, dyskinézia) Parkinson-kóros betegeknél magas frekvenciájú és amplitúdójú idegsejt tüzelés észlelhető a globus pallidusban, ugyanakkor brady- és akinetikus formáknál (posturális instabilitás, ataxia, letapadás /freezing/, falling /elesés/ tüneteknél) ez a sejtaktivítás elenyésző. A fentiekből feltételezték, hogy a Gpi-ból a thalamushoz menő efferens rostok tehetők felelőssé a
Llumiguano C.
49
hyper-, míg a pedunculo-pontin központhoz futók a hypokineticus tünetek kialakulásáért [54-56].
Az a tény, hogy a pallidotomia a tremort nem szűntette olyan hatásosan, mint a thalamotomia, kombinált műtéti eljárások bevezetését indukálta (Vim, Gpi léziónálások) [53, 54]. Feltételezések szerint a Vim thalamotomia a rubro-thalamo-corticalis kör megszakítását eredményezi, a pallidotomia pedig a Gpi efferentációját függeszti fel, ami a mesencephalicus és spinális locomotor központok inhibitoros hatását szünteti meg. A tapasztalatok szerint a kombinált műtét (pallidothalamotomia) sikeresen enyhíti nem csak a hyperkinetikus (pl. tremor), hanem a hypokinetikus (rigiditás, bradykinézia, járási és posturális instabilitás) tüneteket is [7, 15, 16, 19, 37, 53, 54, 103]. A pallidotomia hatására javul a mozgások végrehajtása (movement tasks), pl. a pronatio, supinatio, az ujjak, a kéz mozgásai (dexteritás), valamint a kar és kézmozgások is finomodnak [29, 44, 53, 54, 67], amely az ipsilateralis oldalon kevésbé kifejezett, mint a kontralateralis oldalon. Ez utóbbi műtéti típus elsősorban azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél eredményes, akiknél a rigor és a bradykinézia uralja a klinikai tüneteket.
A thalamotomia elsődlegesen a tremor csillapítására szolgál [4, 5, 41, 49, 73, 76, 99]. A műtét a tremor megszűntetésével a kézírást, valamint a mindennapi tevékenységekhez szükséges kézhasználatot, kézügyességet javítja. Ha a műtét involválja a thalamus nucleus ventralis oralis posterior magcsoportját is, akkor a rigiditás oldásában [4, 41] és a dopaindukált dyskinézia esetén is hatásos lehet [4, 5, 49].
A kivitelezési idő vizsgálatát Parkinson-kóros betegeken eddig csak a klinikai tünetek, subsztitúciós kezelésre bekövetkező javulásának a követésére alkalmazták [19, 93, 111].
Llumiguano C.
50
Tanulmányunkban a Fahn, Tolosa, Marín klinikai osztályozási skála részfeladataira alapozva vizsgáltuk a stereotaxiás műtétek hatását. A feladatok végrehajtási idejét mértük a műtét előtt, majd a műtét utáni napon, valamint 3, és 6 hónappal a beavatkozások után.
Megállapítottuk, hogy a pallidotomia hatására az egyes kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési ideje szignifikánsan lerövidült. Ez a kézmozgások felgyorsulásának, finomodásának következménye lehet, ami a rigiditás és a hypokinézis megszűnésének, vagy enyhülésének köszönhető. A követési idő során tapasztalt fokozatos, további végrehajtási idő rövidülés valószínűleg a műtét után alkalmazott mozgásterápiának köszönhető.
Kombinált ablatív műtétek (pallidothalamotomia) után a feladatok végrehajtási ideje nem rövidült le olyan jelentős mértékben, mint a pallidotomia hatására. Ezt a jelenséget azzal a ténnyel magyarázzuk, hogy a kombinált műtétet többnyire súlyos klinikai tünetekkel bíró Parkinson-kóros betegeknél végeztük el, akiknél a pallidotomia indikációján túlmenően a tremor is jellemző tünet volt. További magyarázat lehet az is, hogy a Parkinson-kór eredetű tremor inkább nyugalmi jellegű, és akcióra nem fokozódik, ezáltal az ilyen jellegű tremor a végrehajtási időt csak kevéssé befolyásolhatja.
Eddig kevés adatot közölték az STN-DBS-nak a kézírás [100] és rajzolás sebességére, gyakorolt hatásával kapcsolatban. Prospektív tanulmányunk során, a preoperatív időszakban és 3 hónappal a műtét után mért kivitelezési időket összehasonlítva világosan kimutattuk, hogy az STN-DBS hatására a kézügyességet igénylő feladatok kivételezési
Llumiguano C.
51
ideje jelentősen csökkent és a motoros funkciók (UPDRS III, főleg az ujj nyítás/tapogatás, kéz pronatio és supinatio, a kéznyitás és zárás) szignifikánsan javultak. Az STN-DBS-nak a kivitelezési idők csökkenésére gyakorolt pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, azonban úgy néz ki, mintha kapcsolatban lenne a tünetek mérséklésével vagy megszüntetésével, a sebészeti beavatkozásnak köszönhetően. Ezek a pozitív elváltozások talán kapcsolatban vannak a motoros funkciók (UPDRS III), elsősorban a bradykinézia, és főleg a kéz szekvenciális mozgásainak javulásával (kéz nyitás és zárás, kézujj nyitás és tapogatás, kéz pronatio és supinatio).
STN-DBS beültetés után elért motoros funkciójavulások megegyeznek a nemzetközi irodalomban, elismert szerzők által közölt adatokkal [21, 23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110], ahol már korábban leírták a motoros funkció javulását az UPDRS III skála alapján. Saját vizsgálataink kimutatták, hogy az STN-DBS nem csak a motoros funkciót javítja, hanem jelentősen megrövidíti bizonyos kézügyességet igénylő feladatok kivételezési idejét is. Korábban hasonló klinikai javulást tapasztaltunk pallidotomia és pallidothalamotomia után is [4, 5, 73].
Jelenleg a STN-DBS a legelfogadottabb sebészeti eljárás azoknál a Parkinson-kóros betegeknél, akiknél a gyógyszeres kezelés nem hozta meg a várt klinikai javulást, vagy mellékhatások léptek fel a hosszan tartó gyógyszeres kezelés (magas dózis) miatt (fluktuatiók, dyskinéziák) [21, 23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110]. Az irodalmi adatok szerint a STN-DBS javítja a motoros funkciót és a mindennapi aktivitást előrehaladott Parkinson-kórban [21, 23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110] és több esetben csökkentette a gyógyszer szükségletet [21, 32, 62, 63, 78, 94, 108].
Llumiguano C.
52
A STN-DBS bebizonyította magáról, hogy bizonyos esetekben biztonságosabb és talán jóval effektívebb, mint az ablatív eljárások (pallidotomia, és/vagy thalamotomia) [5, 52, 73, 96], Az STN-DBS nemcsak a tremor ellen kínál kezelési lehetőséget, hanem a Parkinson-kór minden egyes kardinális tünete ellen. Figyelembe kell vennünk, hogy olyan betegeknél, akik kétoldali tüneteket mutatnak a kétoldali léziónálás magasabb komplikációs incidentiával jár [4, 73]. Kétoldali műtét esetén az STN-DBS biztonságosabbnak, és megbízhatóbb kezelési alternatívának tűnik [23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110].
A fenti saját megfigyeléseink továbbá arra is utalnak, hogy a Parkinson-kóros betegek műtéti kezelése nem csupán a jellegzetes klinikai tüneteket csillapítja, hanem a kézzel végzett feladatok végrehajtási idejét is szignifikánsan lerövidíti.
Parkinson-kórban a bazális ganglion metabolitok ¹H-MRS vizsgálatának megbízhatósága még vitatott. Egyes szerzők nem találtak változást a striatalis angyagcserében [17, 24, 30, 106]; mások, mint Holshouser és mtsai. [48] szignifikáns striatalis NAA/Cho arány csökkenést találtak 27 gyógyszeresen még nem kezelt, de novo Parkinson-kóros betegben. Ellis és mtsai. [24] is hasonló eredményeket közölték 9 de novo Parkinson-kóros betegen. Lucetti és mtsai. [77] azonban nem találtak szignifikáns Cho/Cr, NAA/Cr arányváltozást a bazális ganglionokban. Kevés ¹H -MRS vizsgálatot végeztek a kérgi aktivitás értékelésére Parkinson-kóros betegeken. Tedeschi és mtsai. [106] nem demens, L-dopával kezelt Parkinson-kóros betegeken frontalis, parietalis, precentralis, temporalis, és occipitalis kérgi NAA/Cho és NAA/Cr arány csökkenést találtak, melyek azonban nem voltak szignifikánsak. Legutóbb, nem demens, L-dopával kezelt betegekben a temporo-parietalis kéreg szignifikáns NAA/Cr arányának csökkenését találták [14, 46, 50, 77]. Egyes
Llumiguano C.
53
szerzők szerint, de novo Parkinson-kóros betegek kérgi NAA/Cr arány csökkenése funkció zavart okozhat a neuronokban, másodlagosan a thalamocorticalis glutaminerg input csökkenése után [50, 77, 107, 113]. Baik HM és mtsai. [3] thalamotomia után szignifikáns NAA/Cho arány csökkenést találtak a substantia nigrában, thalamusban és putamenben.
Tudomásunk szerint, ez az első vizsgálat, amely STN-DBS hatására a ¹H-MRS eredményeket és a klinikai javulást párhuzamosan vizsgálja [74]. Ezzel a módszerrel STN-DBS során kimutattuk, hogy a bal FBC-ben az NAA/Cho és NAA/Cr arány szignifikánsan növekszik, a Cho/Cr arány pedig szignifikáns csökkenést mutat. Megfigyeltük azt is, hogy a Gp-ban a NAA/Cho arány csökkenés nem volt szignifikáns.
Azokat a mechanizmusokat, amelyek a STN-DBS után befolyásolhatják a megfigyelt metabolitok arányainak a változását még nem ismerjük. Feltételezzük, hogy a DBS növeli az idegsejtek anyagcseréjét, vagy valamilyen módon helyreállítja a károsodott idegsejtek működését. Ez klinikailag a motoros és kognitív funkció javulásában mutatkozik meg.
Az anyagcsere változások mellett, szignifikáns motoros funkciójavulást figyeltünk meg 3 hónappal a műtét után (UPDRS III) és ezek az eredmények szoros összefüggést mutattak a motoros funkció, elsősorban a bradykinézia javulásával. A kognitív funkció értékelésekor, 3 hónappal az STN-DBS műtét után, az AVLT eredmények szignifikánsan javultak. A többi, általunk alkalmazott neuropszichológiai tesztvizsgálat eredménye azonban nem mutatott szignifikáns változást a műtét után. De Gaspari és mtsai bőr alatti apomorphin adást követően STN-DBS előtt és után elvégzett neuropszichológiai (MMSE, Hamilton despressziós skála) tesztekben szignifikáns különbséget nem tapasztaltak [21,
Llumiguano C.
54
110]. Egyes szerzők szerint STN-DBS után a kongnitív (PDQ39, MMSE) funkciók nem változnak [23, 32, 91], mások viszont kongnitív funkció javulást tapasztaltak (PDQ39) [63, 78]. A kognitív funkció romlása egyrészről a motoros funkció zavar, és a visualistérbeli tájékozódási funkció csökkenés [95, 97], másrészről pedig - az előre haladott életkor miatt - az emléknyom rövidből hosszútávú memóriába való átalakulásának zavara [82, 105], valamint a frontalis, parietalis, és occipitalis kéreg dysfunkciójának következménye lehet [97]. A közölt adatokat figyelembe véve úgy gondoljuk, hogy az AVLT értékelés során észlelt szignifikáns javulás az STN-DBS hatására bekövetkező motoros funkció javulással, és talán az ezzel járó koncentráció- és visualis-térbeli tájékozódási teljesítmény-javulással magyarázható.
Kutatásunk még folyamatban van és egyelőre az esetszám is kevés ahhoz, hogy bármilyen végleges következtetést vonhassunk le. Mégis eredményeink azt sugallják, hogy az NAA/Cho és az NAA/Cr arány változása kapcsolatban lehet a Parkinson-kóros betegek STN-DBS után mutatott klinikai javulásával. A ¹H-MRS vizsgálat segítséget nyújthat a Parkinson-kór pathofiziológiás folyamatainak pontosabb megértésében az NAA/Cho és NAA/Cr arányának a megváltozása talán a betegség kórlefolyásának a monitorozásában is alkalmazható módszer lehet. Eredményeink alapján felmerülhet az is, hogy az NAA/Cho és NAA/Cr kérgi arányváltozásának következtében a kérgi neuronok funkcionális zavara is bekövetkezhet, bár ennek igazolására további vizsgálatokra van szükség.
Llumiguano C.
55
10. Elért új eredmények 1. Kimutattuk, hogy a pallidotomia hatására az egyes kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési ideje szignifikánsan lerövidült.
2. Kombinált ablatív műtétek (pallidothalamotomia) után a feladatok végrehajtási ideje nem rövidült le olyan jelentős mértékben, mint kizárólag pallidotomia hatására.
3. Kimutattuk, hogy az STN-DBS hatására a kézügyességet igénylő feladatok kivételezési ideje jelentősen csökkent és a motoros funkciók (UPDRS III, főleg az ujj nyitás és tapogatás, kéz pronatio és supinatio, a kéz nyitás és zárás) szignifikánsan javultak.
4. Eredményeink arra utalnak, hogy a Parkinson-kóros betegek műtéti kezelése nem csupán a jellegzetes klinikai tüneteket csillapítja, hanem a kézzel végzett feladatok végrehajtási idejét is szignifikánsan lerövidíti.
5. Magyarországon és talán a világon, ez az első vizsgálat, amely alkalmazza a ¹H MRS vizsgálatot Parkinson-kóros betegekben STN-DBS során, a klinikai javulás értékelésére és monitorozására.
6. ¹H MRS módszerrel STN-DBS során kimutattuk, hogy a bal FBC-ben az NAA/Cho és NAA/Cr arány szignifikánsan növekszik, a Cho/Cr arány pedig szignifikáns csökkenést mutat.
Llumiguano C.
56
7. ¹H MRS módszerrel megfigyeltük azt is, hogy a Gp-ban a NAA/Cho arány csökkenés nem volt szignifikáns.
8. Kimutattuk,
hogy
az
anyagcsere
változások
mellett
szignifikáns
motoros
funkciójavulás figyelhető meg 3 hónappal a műtét után (UPDRS III) és ezek az eredmények szoros összefüggést mutattak a motoros funkció, elsősorban a bradykinézia javulásával.
9. A kognitív funkció értékelésekor, 3 hónappal az STN-DBS műtét után, az AVLT eredmények szignifikánsan javultak. A többi, általunk alkalmazott neuropszichológiai tesztvizsgálat eredménye azonban nem mutatott szignifikáns változást a műtét után.
Llumiguano C.
57
11. Irodalomjegyzék
1. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR.: Basal ganglia-thalamocortical circuits: Parallel substrates for motor, oculomotor, „prefrontal”, and „limbic” functions. Prog Brain Res., 1990;85:119-46. Review. 2. Axelson D, Bakken IJ, Gribbestad I, Ehrnholm B, Nilsen G, and Aasly J.: Applications of Neural Network Analyses to in Vivo 1H Magnetic Resonance Spectroscopy of Parkinson Disease Patients. J Magn Reson Imaging 2002;16(1):13–20. 3. Baik HM, Choe BY, Son BC, Jeun SS, Kim MC, Lee KS, et al.: Proton MR spectroscopic changes in Parkinson’s diseases after thalamotomy. Eur J of Radiol. 2003;47(3):179-87. 4. Balás I, Llumiguano C, Dóczi T.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2006;12(4):223-7. 5. Balás I, Llumiguano C, Horvath Z, Kövér F, Dóczi T.: Stereotactic thalamotomy for parkinsonian and others types of tremor. Experiences of thalamic multiunit burst activity by means of semi-microelectrode. Rev Neurol. 2001;32(6):520-4. 6. Balás I. A Parkinson-kór sebészi kezelési lehetőségei, Magyar Orvos, 2002. X. évfolyam;9:36-7. 7. Balás I., Dóczi T., Horváth Zs., Kövér F., Vadon G.: Korai tapasztalataink MRI-vezérelt stereotaxiás
thalamotomiával
krónikus
neurogén
fájdalom
kezelésében.
Clin.
Neurosci/Ideggy Szle. 1998;51(1-2):55-60. 8. Barbeu A.: Six years of high level levodopa therapy in severely akinetic parkinsonian patients. Arch.Neurol.(Chic.), 1976;33:333-338. 9. Baron MS, Vitek JL, Bakay RA, Green J, McDonald WM, Cole SA, et al.: Treatment of advanced Parkinson's disease by unilateral posterior GPi pallidotomy: 4-year results of a pilot study. Mov Disord. 2000;15(2):230-7.
Llumiguano C.
58
10. Benton AL, Hamsher KdeS (1989): Multilingual Aphasia Examination. Iowa City, Iowa: AJA Associates. 11. Brudzynski SM, Wu M, Mogenson GJ.: Decreases in rat locomotor activity as a result of changes in synaptic transmission to neurons within the mesencephalic locomotor region. Can J Physiol Pharmacol. 1993;71(5-6):394-406. 12. Burchiel KJ.: Thalamotomy for movement disorders. Neurosurg Clin N Am. 1995;6(1):55-71. 13. Calne DB, et al.: Treatment of parkinsonism with bromocriptine. Lancet 11, 1974;13551356. 14. Camicioli RM, Korzan JR, Foster SL, Fisher NJ, Emery DJ, Bastos AC, et al.: Posterior cingulate metabolic changes occur in Parkinson’s disease patients without dementia. Neurosci Lett. 2004, 16;354(3):177–80. 15. Chan DT, Mok VC, Poon WS, Hung KN, Zhu XL.: Surgical management of Parkinson's disease: a critical review. Hong Kong Med J. 2001;7(1):34-9. 16. Chen J, Yang Z, Guo D, Niu H.: Microelectrode-guided technique for treatment of Parkinson's diseases. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2002;22(1):50-1. 17. Clarke CE, Lowry M, Horsman A.: Unchanged basal ganglia N-acetylaspartate and glutamate in idiopathic Parkinson’s disease measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Mov Disord. 1997;12(3):297-301. 18. Danielsen ER, Ross BD.: The clinical significance of metabolites. In: Danielsen ER, Ross B (eds) Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological diseases. Dekker, New York 1999:23–43. 19. Danisi F.: Parkinson's disease. Therapeutic strategies to improve patient function and quality of life. Geriatrics. 2002;57(3):46-50;quiz 52. Review.
Llumiguano C.
59
20. De Bie RM, Schuurman PR, Esselink RA, Bosch DA, Speelman JD.: Bilateral pallidotomy in Parkinson’s disease: a restrospective study. Mov Disord 2002;17:533-38. 21. De Gaspari D, Siri C, Landi A, Cilia R, Bonetti A, Natuzzi F, et al.: Clinical and neuropsychological follow up at 12 months in patients with complicated Parkinson's disease treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(4):450-3. 22. DeVito JL, Anderson ME.: An autoradiographic study of efferent connections of the globus pallidus in Macaca Mulatta. Exp Brain Res. 1982;46(1):107-17. 23. Drapier S, Raoul S, Drapier D, Leray E, Lallement F, Rivier I, et al.: Only physical aspects of quality of life are significantly improved by bilateral subthalamic stimulation in Parkinson's disease. J Neurol. 2005;252(5):583-8. 24. Ellis CM, Lemmens G, Williams SC, Simmons A, Dawson J, Leigh PN, et al.: Changes in putamen N-acetylaspartate and choline ratios in untreated and levodopa treated Parkinson’s disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Neurology 1997;49(2):438-44. 25. Evarts EV, DE Beuchert, DB Calne.: Pathophysiology of motor performance in Parkinson’s diasease. In: Dopaminergic Ergot Derivantives and Motor function, ed. By K.Fuxe, D.G.Calne. Pergamon Press, Oxford, 1979:45-59. 26. Fahn S. The varied clinical expressions of dystonia. Neurol Clin. 1984;2(3):541-54. 27. Fahn S, Marsden CD, Van Woert MH. Definition and classification of myoclonus. Adv Neurol. 1986;43:1-5. 28. Fahn S. Systemic therapy of dystonia. Can J Neurol Sci. 1987;14(3 Suppl):528-32. 29. Fazzini E, Dogali M, Sterio D, Eidelberg D, Beric A.: Stereotactic pallidotomy for Parkinson’s disease: a long-term follow-up of unilateral pallidotomy. Neurology 1997;48:1273-77.
Llumiguano C.
60
30. Federico F, Simone IL, Lucivero V, Iliceto G, De Mari M, Giannini P, et al.: Proton magnetic resonance spectroscopy and atypical parkinsonian disorders. Mov Disord 1997;12(6):903-9. 31. Fine J, Duff J, Chen R, Chir B, Hutchinson W, Lozano AM, et al.: Long-term follow-up of unilateral pallidotomy in advanced Parkinson’s disease. N Engl J Med 2000;342:170814. 32. Ford B, Winfield L, Pullman SL, Frucht SJ, Du Y, Greene P, et al.: Subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson's disease: blinded assessments at one year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(9):1255-9. 33. Fox MV, Ahlskog JE, Kelly PJ.: Stereotactic ventrolateralis thalamotomy for medically refractory tremor in post-levodopa era Parkinson’s disease patients. J Neurosurg. 1991;75(5):723-30. 34. Garcia RE.: The basal ganglia and the locomotor regions. Brain Res 1986;396:47-63. 35. Garonzik IM, Hua SE, Ohara S, Lenz FA.: Intraoperative microelectrode and semimicroelectrode recording during the physiological localization of the thalamic nucleus ventral intermediate. Mov Disord. 2002;17 (3):S135-44. 36. Gershanik OS.: Early-onset parkinsonism, in Jankovic J, Tolosa E(eds): Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Baltimore Williams & Williams 1993;2:235-52. 37. Gillingham J.: Forty-five years of stereotactic surgery for Parkinson's disease: a review. Stereotact Funct Neurosurg. 2000;74(3-4):95-8. 38. Godwin Austen RB, Smith J.: Comparison of the effects of bromocriptine and levodopa in Parkinson’s disease. J. Neurosurg. Psychiat, 1977;40:479-82. 39. Guelh D, Pessiglione M, Francois C, Yelnik J, Hirsch EC, Feger J., et al.: Tremor related activity of neurons in the ‘motor’ thalamus: changes in firing rate and pattern in the MPTP vervet model of parkinsonism. Eur J Neurosci. 2003;17:2388-400.
Llumiguano C.
61
40. Hammond C, Rouzaire-Dubois B, Férger J, Jackson A, Crossman AR.: Anatomical and electrophysiological studies on the reciprocal projections between the subthalamic nucleus and nucleus tegmenti pedunculopontinus in the rat. Neuroscience 1983;9:41-52. 41. Hariz GM, Lindberg M, Hariz MI, Bergenheim AT.: Does the ADL part of the unified Parkinson's disease rating scale measure ADL? An evaluation in patients after pallidotomy and thalamic deep brain stimulation. Mov Disord. 2003;18(4):373-81. 42. Hariz GM, Lindberg M, Hariz MI, Bergenheim AT.: Gender differences in disability and health-related quality of life in patients with Parkinson's disease treated with stereotactic surgery. Acta Neurol Scand. 2003;108(1):28-37. 43. Hassler R, Mundinger F, Tiechert T.: Correlations, in stereotaxis in Parkinson’s Syndrome, New York, Springer-Verlag, 1979:146-248. 44. Hayashi R, Hashimoto T, Tada T, Ikeda S.: Effects of unilateral pallidotomy on voluntary movement, and simple and choice reaction times in Parkinson's disease. Mov Disord. 2003;18(5):515-23. 45. Hazrati LN, Parent A.: Contralateral pallido-thalamic and pallidotegmental projections in primates: An anterograde and retrograde labeling study, Brain Res 1991;567:212-23. 46. Hoang TQ, Bluml S, Dubowitz DJ, Moats R, Kopyov O, Jacques D, et al.: Quantitative proton-decoupled 31P MRS and 1H MRS in the evaluation of Huntington’s and Parkinson’s diseases. Neurology 1998;50(4):1033–40. 47. Holmes G. On certain tremors in organic cerebral lesions. Brain 1904;27:327-75. 48. Holshouser BA, Komu M, Möller HE, Zijlmans J, Kolem H, Hinshaw DB Jr, et al.: Localized proton NMR spectroscopy in the striatum of patients with idiopathic Parkinson’s disease: a multicenter pilot study. Magn Reson Med 1995;33(5):589–94.
Llumiguano C.
62
49. Horváth Zs, Balás I, Kövér F, Dibó Gy, Csala B, Kovács A, et al.: Intraoperative multiunit recording during surgical treatment of neurogenic pain and movement disorders, Clin. Neurosci/Ideggy Szle. 1999;52(9-10):172-4. 50. Hu MT, Taylor-Robinson SD, Chaudhuri KR, Bell JD, Morris RG, Clough C, et al.: Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with Parkinson’s disease: a proton MR spectroscopy study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67(1):206. 51. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ.: Accuracy of clinical diagnosis od idiopathic Parkinson’s disease: A clinical pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurgery Psychaitry 1992;55:181-4. 52. Hutchinson WD, Allan RJ, Optiz H, et al.: Neurophysiological identification of the subthalamic nucleus in surgery for Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998;44:622-628. 53. Iacono RP, Henderson JM, Lonser RR.: Combined stereotactic thalamotomy and posteroventral pallidotomy for Parkinson's disease. J Image Guid Surg. 1995;1(3):133-40. 54. Iacono RP, Lonser RR, Morenski JD.: Movement disorders stereotactic surgery for Parkinson's disease. Mov Disord. 1994;9(4):470-2. 55. Iacono RP, Lonser RR.: Reversal of Parkinson’s akinézia by pallidotomy. Lancet 1994(letter);343:418-19. 56. Iacono RP, Nashold BS Jr.: Stereotactic neurosurgery, in Sabiston DC(eds): Textbook of Surgery: The Biologycal Basis of Modern Surgical Practice. Philadelphia, W:B. Saunders, Co.,1991;14:1287-90. 57. Jackson A, Crossman AR.: Nucleus tegmenti pedunculopontinus: Efferent connections with special reference to the basal ganglia, studied in the rat by anterograd and retrograde transport of horseradish peroxidase. Neuroscience 1983;10:725-65.
Llumiguano C.
63
58. Jankovic J, Casabona J. Coexistent tardive dyskinézia and parkinsonism. Clin Neuropharmacol. 1987;10(6):511-21. 59. Jankovic J, Lang AE.: Classification of movement disorders. Neurological treatment of Movements disorders. 1999:4. 60. Jankovic J, MacDermontt M, Carter J, Gauthier S, Goetz C, Golbe L, et al.: Variable expresion of Parkinson’s disease: A basal-line analysis of the DATATOP cohort, Neurology 1990;40:1529-34. 61. Kavaklis O, Shima F, Kato M, Fukui M.: Extrapyramidal control on the neck muscle motoneurons. Func Neurosurg 1989;28:131-8. 62. Kleiner-Fisman G, Fisman DN, Sime E, Saint-Cyr JA, Lozano AM, Lang AE.: Long-term follow up of bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in patients with advanced Parkinson disease. J Neurosurg. 2003;99(3):489-95. 63. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, Tamma F, Lyons KE, Pahwa R, et al.: Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord. 2006;21(14):S290-304. 64. Kopyov O, Jacques D, Duma C, Buckwalter G, Kopyov A, Lieberman A, et al.: Microelectrode-guided posteroventral medial radiofrequency pallidotomy for Parkinson's disease. J Neurosurg. 1997;87(1):52-9. 65. Krauss JK, Mohadjer M, Nobbe F, Mundinger F.: The Treatment of post-traumatic tremor by Stereotactic Surgery. J Neurosurg, 1994;80:810-19. 66. Kuypers HGJM.: A new look at the organization of the motor system, in Kuypers HGJM, Martin GF(eds): Anatomy of descending Pathways to the spinal card, Progress in Brain Research. Amsterdam, Elsevier, 1982;57:381-403. 67. Laintinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI.: Ventro-posterolateral pallidotomy can abolish all pakinsonian symptoms. Stereotact Funct Neurosurg 1992;58:14-21.
Llumiguano C.
64
68. Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI.: Leksell’s posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurosurg 1992;76(1):53-61. 69. Laitinen LV, Hariz MI.: Pallidal surgery abolishes all parkinsonian symptoms. Mov Disord 1990;5(1):82. 70. Laitinen LV.: Pallidotomy for Parkinson’s disease. Neurosurg Clin N Am 1995;6:105-12. 71. Lezak MD: Neuropsychological Assessment (3rd ed.). New York: Oxford University Press (1995). 72. Lieberman A, et al.: The antiparkinsonian efficacy of bromocriptine. Neurology (mineap.),1976;26:405-8. 73. LLumiguano C, Dóczi TP, Balás I.: Microelectrode guided stereotactic pallidotomy and pallido-thalamotomy for the treatment of Parkinson’s disease. Neurocirugia (Astur) 2006;17(5):420-32. 74. Llumiguano C, Kovács N, Ürsprung Z, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: ¹H-MRS experiences after Bilateral DBS of the STN in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2008;14(3):229-32. 75. Lozano A, Hutchinson W, Kiss Z.: Methode for microelectrode guided postero ventral pallidotomy, J Neurodrug, 1996;84:194-202. 76. Lozano AM, Hutchison WD.: Microelectrode recordings in the pallidum. Mov Disord. 2002;17(3):S150-4. 77. Lucetti C, Del Dotto P, Gambaccini G, Bernardini S, Bianchi MC, Tosetti M, et al.: Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) of motor cortex and basal ganglia in de novo Parkinson’s disease patients. Neurol Sci. 2001;22(1):69-70. 78. Lyons KE, Pahwa R.: Long-term benefits in quality of life provided by bilateral subthalamic
stimulation
2005;103(2):252-5.
in
patients
with
Parkinson
disease.
J
Neurosurg.
Llumiguano C.
65
79. Marsden CD. Neuromelanin and Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl. 1983;19:121-41. 80. Marsden CD.: Parkinson’s disease, Lancet 1990;335:948-52. 81. Miller WC, DeLong MR.: Altered tonic activity of neurons of the globus pallidus and subthalamic nucleus in the primate MPTP model of parkinsonism, in Carpenter MB Jayaraman A(eds): Advances in Behavioral Biology. New York, Plenum Press, 1987: 415-27. 82. Miyata Y, Tachibana H, Sugita M. Memory function in aging and Parkinson's disease-an event-related potential study. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1998;35(6):464-71. 83. Muenter MD.: Should levodopa therapy by started early or late ? Can J Neurol Sci. 1984;11(1):195-9. 84. Mumenthaler M.: Parkinson diasease symptoms. Neurology, 1999:108-119. 85. Narabayashi H, Kondo T, Yokochi F, Nagatsu T.: Clinical effect of L-3,4dihydroxiphenylserine in cases of parkinsonism and pure akinesi; in Yahr MD, Bergman KJ(eds): Adv. Neurol, vol 45. New York, Raven Press, 1986:593-602. 86. O’Neill J, Schuff N, Marks WJ Jr, Feiwell R, Aminoff MJ, and Weiner MW.: Quantitative 1H Magnetic Resonance Spectroscopy and MRI of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2002;17(5):917–27. 87. Obeso JA, Guriti J, Alvarez L, Macias R, Linasoro G.: Ablative surgery for Parkinson`s disease. In Jankovic J, Tolosa E, (eds). Parkinson`s disease and movement disorders. 3.Ed. Media: Williams & Wilkins;1998:1049-64. 88. Ostergaard K, Sunde N, Dupont E.: Effects of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in patients with severe Parkinson's disease and motor fluctuations. Mov Disord. 2002;17(4):693-700.
Llumiguano C.
66
89. O'Sullivan JD, Lees AJ.: Nonparkinsonian tremors. Clin Neuropharmacol. 2000 Sep;23(5):233-8. 90. Parkes JD, et al.: Controlled trial of amantadine hydrochloride in Parkinson’s disease. Lancet 1970;I:259-262. 91. Patel NK, Plaha P, O'Sullivan K, McCarter R, Heywood P, Gill SS.: MRI directed bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(12):1631-7. 92. Plaha P, Ben-Shlomo Y, Patel NK, Gill SS.: Stimulation of the caudal zona incerta is superior to stimulation of the subthalamic nucleus in improving contralateral parkinsonism. Brain. 2006;129(7):1732-47. 93. Pullman SL, Watts RL, Juncos JL, Sanes JN.: Movement amplitude choice reaction time performance in Parkinson’s disease may be independent of dopaminergic status. J NeurolNeurosurg-Psychiatry 1990;53(4):279-83. 94. Rodriguez-Oroz MC, Zamarbide I, Guridi J, Palmero MR, Obeso JA.: Efficacy of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease 4 years after surgery: double
blind
and
open
label
evaluation.
J
Neurol
Neurosurg
Psychiatry.
2004;75(10):1382-5. 95. Sabbagh MN, Lahti T, Connor DJ, Caviness JN, Shill H, Vedders L, et als. Functional ability correlates with cognitive impairment in Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(5):327-34. 96. Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PMM, Bonsel GJ, Van Someren EJW, de Bie RMA, et als.: A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. N Engl J Med 2000;342:461-8.
Llumiguano C.
67
97. Shibuya N, Tachibana H, Kawabata K, Sugita M. Memory function in patients with Parkinson's disease: in relation to neuropsychological tests and cerebral blood flow. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2001 Mar;38(2):193-200. 98. Shima F, Sakata S, Sun SJ, Kato M,Fukui M.: Postero ventral pallidotomy in the treatment of the dystonia. Funct Neurosurg 1994;32:32. 99. Sidiskis J.: Indications for surgical treatment of Parkinson's disease and outcome. Medicina (Kaunas). 2003;39(10):990-5. 100.Siebner HR, Ceballos-Baumann A, Standhardt H, Auer C, Conrad B, Alesch F.: Changes in handwriting resulting from bilateral high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1999;14(6):964-71. 101.Spay AJ, Mandybur GT, Revilla FJ.: Surgical treatment of movement disorders. Clin Geriatr Med 2006;22(4):813-25,vi. 102.Speelman JD, Schuurman PR, de Bie RM, Bosch DA.: Thalamic surgery and tremor. Mov Disord. 1998;13(3):103-6. 103.Speelman JD, Schuurman R, de Bie RM, Esselink RA, Bosch DA.: Stereotactic neurosurgery for tremor. Mov Disord 2002;17 (3):S84-8. 104.Takeuchi J, Yamagami T, Saiki H.: Details and indications of pallidotomy and thalamotomy for Parkinson's disease. Nippon Rinsho. 2000;58(10):2072-7. 105.Tamura I, Kikuchi S, Kitagawa M, Otsuki M, Tashiro K. Age-related working memory decline in patients with Parkinson's disease. No To Shinkei. 2003;55(4):335-40. 106.Tedeschi G, Litvan I, Bonavita S, Bertolina A, Lundbom N, Patronas NJ, et al.: Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in progressive supranuclear palsy, Parkinson’s disease and corticobasal degeneration. Brain 1997;120(9):1541-52.
Llumiguano C.
68
107.Urenjak J, Williams SR, Gadian DG, Noble M.: Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types. J Neurosci. 1993;13(3):981–9. 108.Valldeoriola F, Pilleri M, Tolosa E, Molinuevo JL, Rumia J, and Ferrer E. Bilateral Subthalamic Stimulation Monotherapy in Advanced Parkinson’s Disease: Long-Term Follow-Up of Patients. Mov Disord. 2002;17(1):125–32. 109.Van Den Eeden SK, Tanner CM, Bernstein AL, Fross RD, Leimpeter A, Bloch DA and Nelson LM.:. Incidence of Parkinson’s Disease: Variation by Age, Gender, and Race/Ethnicity. Am J Epidemiol 2003;157:1015-22. 110.Varma TR, Fox SH, Eldridge PR, Littlechild P, Byrne P, Forster A, et al.: Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: effectiveness in advanced Parkinson's disease patients previously reliant on apomorphine. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(2):170-4. 111.Velickovic M, Gracies JM.: Movement disorders. Keys to identifying and treating tremor. Geriatrics 2002;57(7):32-6;quiz 39. 112.Vidailhet M.: Heterogeneity of Parkinson’s disease. Bull Acad Natl Med 2003;187:25975. 113.Vion-Dury J, Meyerhoff DJ, Cozzone PJ, Weiner MW.: What might be the impact on neurology of the analysis of brain metabolism by in vivo magnetic resonance spectroscopy? J Neurol 1994;241(6):354–71. 114.Wichmann T, Bergman H, Starr PA, Subramanian T, Watts RL, DeLong MR.: Comparison of MPTP-induced changes in spontaneous neuronal discharge in the internal pallidal segment and in the substantia nigra pars reticulata in primates. Exp Brain Res. 1999;125(4):397-409.
Llumiguano C.
69
115.Wichmann T, DeLong MR.: Pathophysiology of Parkinson's disease: the MPTP primate model of the human disorder. Ann N Y Acad Sci. 2003;991:199-213. 116.Zesiewicz TA, Hauser RA.: Phenomenology and treatment of tremor disorders. Neurol Clin 2001;19(3):651-80, vii. 117.Zetusky WJ, Jankovic J, Pirozzolo FJ.: The heterogeity of Parkinson’s disease, clinical and prognostic implication. Neurology 1985;35:521-26. 118.Fahn S, Elton RL. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, Goldstein M, eds. Recent Developments in Parkinson’s Disease. Florham Park, NJ: Macmillan;1987:153-163. 119.Fahn S, Tolosa E, Marin C. Clinical Rating Scale for Tremor. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson’s disease and movement disorders. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:225 – 234.
Llumiguano C.
70
12. Publikációk Jegyzéke
Előbírálathoz kapcsolódó publikált cikkek: 1. Balás I, Llumiguano C, Horváth Z, Kövér F, Dóczi T.: MRI guided stereotactic thalamotomy for the treatment of the neurogenic pain. Rev Neurol 2000;31(6): 531– 33. If:0,692. idézés:6 2. Balás I, Llumiguano C, Horváth Z, Kövér F, Dóczi T.: Stereotactic thalamotomy for parkinsonian and others types of tremor. Experiences of thalamic multiunit burst activity by means of semi-microelectrode. Rev Neurol 2001;32(6):520–24. If:0,26. idézés:9 3. Balás I, Llumiguano C, Horváth Z, Kövér F, Dóczi T.: Stereotactic thalamotomy for parkinsonian and others types of tremor. Experiences of thalamic multiunit burst activity by means of semi-microelectrode. Salud Internacional – Bolívar – Ecuador 2001;1:243–59. 4. Balás I, Llumiguano C, Dóczi T.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2006;12:223-27. If:2,308 (megosztott elsőszerző). idézés:6 5. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Microeletrode guided stereotactic pallidotomy and pallido-thalamotomy for treatment of Parkinson’s disease. Neurocirugia(Astur) 2006;17(5):420-32. If:0,418. idézés:5 6. Llumiguano C, Kovács N, Ürsprung Z, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: ¹H-MRS experiences after Bilateral DBS of the STN in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14(3):229-32. If:2,308. idézés:2 Összesen: 6 Angol nyelvű: 6 Impakt faktor: 5,986 Összes idezés:28 idegen:22
Llumiguano C.
71
Előbírálathoz nem kacspcsolódó publikált cikkek: 1. Llumiguano C, López A, León E.: Parasitosis incidencia. Congreso Científico Internacional VIII. Quito, FELSOCEM, 1993:136. idézés:1 2. Llumiguano C: Parasitoses prevention and treatment. Rev. Universidad de Bolívar 1993;2:98-102. 3. Kovács N, Nagy F, Kövér F, Feldmann A, Llumiguano C, Janszky J, Kotek G, Dóczi T, Balás I.: Implanted deep brain stimulator and 1.0-Tesla magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging. 2006;24(6):1409-12. If:2,637. idézés:2 4. Kovács N, Balás I, Kellényi L, Nagy F, Llumiguano C, Janszky J. The impact of the use of Access Therapy Controller on the postoperative outcome. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13S:163. If:2,308 5. Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Nagy F, Janszky J. Bilateral effects of unilateral deep brain stimulation. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13S:170. If:2,308 6. Kovács N, Balás I, Kellényi L, Janszky J, Feldmann A, Llumiguano C, Dóczi TP, Ajtay Z, Nagy F. The impact of bilateral subthalamic deep brain stimulation on long-latency event-related potentials. Parkinsonism Relat Disord. 2008 feb.28. If:2,308 Összesen: 6 Angol nyelvű: 4 Spanyol nyelvű:2 Impakt faktor: 9,561 Összes idezés:3 idegen:2
Llumiguano C.
72
Idézhető absztraktok 1. Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Niedeczky Cs, Dóczi T. The treatment of posttraumatic tremor by stereotactic thalamotomy. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2003;56(5-6):187. 2. Llumiguano C, Horváth Z, Kövér F, Dóczi T, Balás I.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2005;58(5-6):198-215. 3. Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Nagy F.: Dichotomy of parkinsonian rest tremor. Clinical Neurophysiology 117(2006),S121-S336. If:2,718 4. Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Nagy F.: Fluctuations in the parkinsonian rest tremor. Movement Disorders, 21:S700-S701 P1350 Suppl. 15 2006. If:3,323 5. Balás, Llumiguano C, Dóczi T.: Cancer-related neurogenic pain. XVIIth Congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (ESSFN), Montreux, (Switzerland) 2006. Acta Neurochirurgica, Vol. 148, Number 10 / October, 2006. If:1,212 6. Llumiguano C, Auer T, Kosztolányi P, Kovács N, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.¹HMRS Experiences After Bilateral Dbs of. the Stn in Parkinson’s Disease. Neurodegenerative Dis 2007;4(Suppl.1):305-350. 7. Llumiguano C, Kosztolányi P, Kovács N, Dóczi T, Balás I.: Bilateral subthalamic nucleus stimulation improves manual performance time in Parkinson’s disease. Neurodegenerative Dis 2007;4(Suppl.1):305-350. 8. Llumiguano C, Balás I, Dóczi T.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance
time
in
Parkinson’s
disease.
Neurodegenerative
Dis
2007;4(Suppl.1):305-350. 9. Llumiguano C, Auer T, Kosztolányi P, Kovács N, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: ¹H -MRS experiences after bilateral DBS of the STN in Parkinson’s disease. Movement Disorders.
Összesen: 8 Angol nyelvű: 8
Llumiguano C.
73
Előadások 1. Llumiguano C, López A, León E.: Parazitás fertőzés megelőzés, kezelés. VIII. Nemzetközi Diák Konferencia – FELSOCEM 1993, Quito - Ecuador 2. Llumiguano C.: Parkinson–kór kezelése mikroelectroda vezérelt stereotaxiás pallidotomiaval. Házi TDK Konferencia 2000 3. Llumiguano C.: Parkinson–kór kezelése mikroelectroda vezérelt stereotaxiás pallidotomiaval – Rektori pályamunka 2000 - II. díjazott 4. Llumiguano C, Kormos A.: Parkinson-kóros tremor viselkedése a stereotaxiás törzsdúci lézionálásokat követően. Házi TDK Konferencia 2001 5. Llumiguano C, Kormos A.:Steroetaxiás törzsdúci lézionálások hatása a Parkinson-kóros betegek kézzel végzett feladatok kivitelezési idejére. Házi TDK Konferencia 2001 6. Kormos A, Llumiguano C.: Stereotaxiás törzsdúci lézionálások elektrofiziológiai háttére az extrapyramidalis mozgászavarokban – Házi TDK Konferencia 2001 - III. díjás előadás 7. Llumiguano C.: Parkinson-kór kezelése stereotaxias pallido-, thalamotomiával; Ennek hatása a kézzel végzett teljesítményére. Magyar Neurlógiaért Alapítvány – Schaffer Károly Díj 2001 - I. díjazott 8. Balás I, Llumiguano C, Dóczi T.: Steroetaxiás törzsdúci lézionálások hatása a Parkinsonkóros betegek kézzel végzett feladatok kivitelezési idejére. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2001 9. Llumiguano C, Kormos A.: Parkinson-kóros tremor viselkedése a stereotaxiás törzsdúci lézionálásokat követően. International Congress of Medical Students and Young Physicians in Poznan (Poland)2001 - Honourable Award 10. Kormos A, Llumiguano C.: Stereotaxiás törzsdúci lézionálások elektrofiziológiai háttére az extrapyramidalis mozgászavarokban. International Congress of Medical Students and Young Physicians in Poznan (Poland)2001 11. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Steroetaxiás törzsdúci lézionálások hatása a Parkinsonkóros betegek kézzel végzett feladatok kivitelezési idejére. Szigetvár Városi Kórház 2003 12. Balás I, Llumiguano C, Dóczi T.: Multimodal target determination and deep brain stimulation for surgical treatment of movement disorders. 3rd Pannonian Symposium, Hungary-Pécs 2005
Llumiguano C.
74
13. Balás I, Kovács N, Nagy F, Kellényi L, Llumiguano C, Dóczi T. Role of multimodal target-determination in the functional neurosurgical treatment of movement disorders. MITT 2005 - A Magyar Idegtudományi Társaság 11. Kongresszusa 2005 14. Llumiguano C, Kosztolányi P, Kovács N, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: ¹H-MRS tapasztalatok Parkinson-kóros betegeken. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2006 15. Balás I, Llumiguano C, Kovács N, Nagy F, Kosztolányi P, Aschermann Zs, Csala B, Dóczi T, Komoly S.: Subthalamicus stimuláció Parkinson-kórban. Nemzetközi és pécsi tapasztalatok. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2006 16. Kovács N, Nagy F, Kellényi L, Llumiguano C, Balás I.:
Pre- és Posztoperatív
tremometria prediktív értéke. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2006 17. Kovács N, Aschermann Zs, Balás I, Llumiguano C, Tasnádi E, Nagy F, Dóczi T, Komoly
S.:
DBS
beültetést
követő
beteggondozás
Parkinson-kórban.
Magyar
Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2007 18. Kovács N, Aschermann Zs, Balás I, Llumiguano C, Tasnádi E, Nagy F, Dóczi T, Komoly S.: Mély agyi stimuláció szekunder disztóniákban. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2007 19. Balás I, Kovács N, Llumiguano C, Tasnádi E, Aschermann Zs.: A Dystoniák műtéti kezeléséről: Nemzetközi és pécsi tapasztalatok. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2007 20. Llumiguano C, Auer T, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: fMRI tapasztalatok Parkinsonkóros betegeken. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája 2007 21. Llumiguano C, Dóczi T.: Stereotaxias biopsia az agydaganatok diagnosztikájában. Magyar Idegsebészeti Társaság 2007 évi Kongresszusa 2007. 22. Kovács N*, Balás I, Kellényi L, Nagy F, Llumiguano C, Janszky J. The impact of the use of access therapy controller on the postoperative outcome. XVII WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders. Amsterdam, Netherland, December 9-13, 2007. 23. Kovács N*, Balás I, Kellényi L, Nagy F, Llumiguano C, Janszky J. Bilateral effects of unilateral deep brain stimulation. XVII WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders. Amsterdam, Netherland, December 9-13, 2007. 24. Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Janszky J, Dóczi T, Komoly S, Nagy Ferenc. Funcionális
neuroimaging
jelentősége
DBS
implantált
betegeknél.
A
Magyar
Llumiguano C.
75
Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája. Budapest, Magyarország, Május 30 – 31, 2008. 25. Balás I, Kovács N, Aschermann Zs, Komoly S, Llumiguano C, Dóczi T. Folyamatos dopaminerg stimuláció mély agyi stimulációval. A Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája. Budapest, Magyarország, Május 30 – 31, 2008. 26. Llumiguano C, Kovács N, Kosztolányi P, Dóczi T, Balás I. Kognitív funkcióváltozás STN-DBS után. A Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája. Budapest, Magyarország, Május 30 – 31, 2008. 27. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Intrathecalis morphin pumpa a fájdalom terápiában. IX. Magyar Osteológiai Kongresszus. Balatonfüred, Magyarország, Május 21-22, 2008.
Összese: 27 Angol nyelvű: 5 Spanyol nyelvű: 1
Llumiguano C.
76
Poszterek 1. Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Niedeczky Cs, Dóczi T.: The treatment of posttraumatic tremor by stereotactic thalamotomy. 2nd Pannonian Symposium on CNS Injury, Pécs (Hungary) 2003 2. Llumiguano C, Horváth Zs, Kövér F, Dóczi T, Balás I.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: New perspectives – 6th International Confernce – AD/PD 2003, Seville (Spain) 2003 3. Balás I, Llumiguano C, Kosztolányi P, Csala B, Horváth ZC, Kövér F, Dóczi T.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. 12th European Congress of Neurosurgery (EANS) – Lisboa (Portugal) 2003 4. Llumiguano C*, Kellényi L, Niedeczky Cs, Horváth ZC, Kövér, Dóczi T, Balás I.: Stereotactic thalamotomy for posttraumatic tremor. 12th European Congress of Neurosurgery (EANS) – Lisboa (Portugal) 2003 5. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Pannonian Symposium on CNS Injury, Pécs (Hungary) 2005 6. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Steroetaxiás törzsdúci lézionálások hatása a Parkinson-kóros betegek kézzel végzett feladatok kivitelezési idejére. Magyar Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája, Budapest 2005 7. Llumiguano C, Dóczi T, Balás I.: Ablatív Stereotaxias műtét hatása Parkinson-kór tüneteire és a manuális feladatok végrehajtási idejére, 110 éves Magyar Ideg- és Elmeorvosok Társaságának 34. Nagygyűlése, Szeged 2005. I. díj 8. Balás, Llumiguano C, Dóczi T.: Stereotactic Thalamotomy for the treatment of Cancer-related Neurogenic Pain. 2nd International Forum On Pain Medicine, Guadalajara (Mexico) 2006 9. N Kovács, Balás I, Llumiguano C, Kellényi L, Nagy F.: Fluctuacions in the parkinsonian rest tremor. The Movement Disorder Society’s, 10th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Kyoto (Japon) 2006 10. Balás, Llumiguano C, Dóczi T.: Cancer-related neurogenic pain. XVIIth Congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (ESSFN), Montreux, (Switzerland) 2006.
Llumiguano C.
77
11. Llumiguano C, Auer T, Kosztolányi P, Kovács N, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I. ¹HMRS Experiences After Bilateral Dbs of. the Stn in Parkinson’s Disease. Alzheimer's and Parkinsons Diseases: Progress and New Perspectives. Salzburg (Austria) 2007 12. Llumiguano C, Balás I, Dóczi T.: Ablative stereotactic surgery improves manual performance time in Parkinson’s disease. Alzheimer's and Parkinsons Diseases: Progress and New Perspectives. Salzburg (Austria) 2007 13. Llumiguano C, Kosztolányi P, Kovács N, Dóczi T, Balás I.: Bilateral subthalamic nucleus stimulation improves manual performance time in Parkinson’s disease Alzheimer's and Parkinsons Diseases: Progress and New Perspectives. Salzburg (Austria) 2007 14. Llumiguano C, Auer T, Kosztolányi P, Kovács N, Schwarcz A, Dóczi T, Balás I.: ¹H -MRS experiences after bilateral DBS of the STN in Parkinson’s disease. The Movement Disorder Society’s – 11th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders – Istambul (Turkey) 2007 15. Kovács N, Balás I, Kellényi L, Nagy F, Llumiguano C, Janszky J.: The impact of the use of access therapy controller on the postoperative outcome. XVIIth WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders, Amsterdam (The Netherlands) 2007. 16. Kovács N, Balás I, Llumiguano C, Pál E, Merkli H, Auer T, Horváth K, Nagy F, Janszky J. Bilateral effects of unilateral thalamic deep brain stimulation: A neuroimaging study Movement Disorder Society’s – 11th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders – Chicago, IL (USA) 2008. 17. Llumiguano C, Kosztolány P, Kovács N, Dóczi T, Balás I. Bilateral STN DBS improves manual performance time in Parkinson’s disease Movement Disorder Society’s – 11th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders – Chicago, IL (USA) 2008. 18. Llumiguano C, Kosztolány P, Kovács N, Schwarcz A, Balás I, Dóczi T. ¹H-MRS after bilateral DBS of the STN in Parkinson’s disease. Movement Disorder Society’s – 11th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders – Chicago, IL (USA) 2008. Összesen: 18 Angol nyelvű:16
Llumiguano C.
78
13. Köszönetnyilvánítás
Hálás köszönettel tartozom mindenek előtt Dr. Dóczi Tamás – egyetemi professzornak a szakmai irányításáért és a támogatásáért, amelyben a munkám során mindvégig részesültem. Köszönettel tartozom továbbá Dr. Balás István – egyetmi adjunktusnak a több éves szakmai irányításért, támogatásért, mellyel megtanította az extrapyramidalis mozgászavarokban szenvedő beteg vizsgálatát és a funkcionális idegsebészet műtéti technikáit, ami elengedhetetlen volt a Ph.D. értekezésem elkészítéséhez. Köszönet illeti Dr. Schwarcz Attilát az MR Spektroszkópiás módszer beállításban és elindításában nyújtott nélkülözhetetlen segítségéért. Köszönet Kosztolányi Péter – pszichológusnak, hogy segített a betegek neuropszichológiai tesztjeinek elvégzésében és kiértékelésében, Dr. Kövér Ferenc – egyetemi adjuntus- és a Pécsi Diagnosztikai Központ Orvos Igazgatójának, hogy biztosította a helyet számunkra a betegek MR Spektroszkópiás vizsgálatához.
Köszönöm továbbá az Idegsebészeti Klinika és a Pécsi Diagnosztikai Központ dolgozóinak, akik munkájukkal hozzájárultak a munkám elkészítéséhez.
Nem utolsó sorban hálás köszönettel tartozom Édesanyámnak a támogatásáért és megértéséért, valamint Feleségemnek és Gyermekeimnek a türelmükért, és nyugodt családi háttérért, ami e munka elvégzéséhez nélkülözhetetlen volt.
