mlw stroom 2.2: Biostatistiek en Epidemiologie

mlw stroom 2.2: Biostatistiek en Epidemiologie Hoorcollege 1: Onderzoeksopzet en risikomaten Rosner 13.1 - 13.4

Capaciteitsgroep Methodologie en Statistiek tUL / UM 10 januari 2006

µσ

Methodologie en Statistiek | Universiteit Maastricht

Onderzoeksopzet (Epidemiologisch) onderzoek naar risikofactoren: vraag naar samenhang tussen blootstelling (exposure) aan een risikofactor en de uitkomst ziekte (disease). Disease Exposure Yes No Yes a b a + b = n1 No c d c + d = n2 a + c = m1 b + d = m 2

µσ


Onderzoeksopzet en risikomaten: 1

Arnold Kester 10 januari 2006

• Prospectief (Cohort) Nu Toekomst Blootstelling −→ Ziekte Gerandomiseerd onderzoek valt hier ook onder. • Retrospectief (Case-controle) Verleden Nu Blootstelling ←− Ziekte • Cross-sectional (Prevalentie) Nu Blootstelling Ziekte

µσ


Onderzoeksopzet en risikomaten: 2 Arnold Kester 10 januari 2006

Cohort Intake Exp N −→ E+ n1 E− n2

follow-up −→

D+ D− a b c d

+ Deeln. vrij van ziekte en “blootstelbaar”, ongeselecteerd (?) + Onvertekende waarneming van risikofactor(en) + Meerdere ziekten en meerdere risikofactoren tegelijk − Grote aantallen nodig om voldoende cases te hebben: kosten − Lange tijd wachten: kosten − Kans op (selectieve) uitval door lange follow-up

µσ



Gerandomiseerd onderzoek Cohort onderzoek waarin de behandeling (= risikofactor) random wordt toegewezen. De uitkomst wordt aan het einde van de follow-up vergeleken tussen de behandelingsgroepen. Extra eigenschappen: + harde conclusies m.b.t. oorzaak van verschil tussen behandelingsgroepen − ethische beperkingen − één “risikofactor”

µσ



Case-controle E+ E− a c terugkijken ←− b d

m1 m2

Disease D+ D−

+ Kleinere aantallen controles nodig: goedkoop + Wachten niet nodig: goedkoop − Selectie van controles moeilijk − Risikofactoren worden selectief herinnerd − Selectie van cases die nog in leven zijn

µσ




Cross-sectioneel Van een groep personen wordt zowel de ziekte-status als de huidige blootstelling waargenomen. Dit wordt ook wel een prevalentie-onderzoek genoemd. - Nadelen als case-controle, maar niet het voordeel van relatief klein onderzoek. - Volledige onduidelijkheid over de tijdsvolgorde van risikofactor en uitkomst; oorzakelijkheid van verband?

µσ



Effectmaten Disease Exposure Yes No

Yes No a b a + b = n1 c d c + d = n2 a + c = m1 b + d = m2

• Geschatte kansen: pˆ1 = a/n1, pˆ2 = c/n2. • Varianties: var pî = pi(1 − pi)/ni,

i = 1, 2.

• Geschatte varianties door geschatte kansen in te vullen: var ˆ pî = pî(1 − pî)/ni.

µσ




ˆ = pˆ1 − pˆ2 = a/n1 − c/n2 Risiko verschil: RD De (geschatte) variantie van dit verschil is pˆ1(1 − pˆ1) pˆ2(1 − pˆ2) var(ˆ ˆ p1 − pˆ2) = + n1 n2 Betrouwbaarheidsinterval is (EQ. 13.1) √ pˆ1 − pˆ2 ± [1/(2n1) + 1/(2n2)] ± z1−α/2 var ˆ Voorwaarde: nˆ p1(1 − pˆ1) ≥ 5 en nˆ p2(1 − pˆ2) ≥ 5. Opm. Het eerste ± is − als pˆ1 > pˆ2, anders +. (het geschatte verschil wordt iets verkleind; deze continu¨ıteitscorrectie is wat ongebruikelijk en wordt meestal weggelaten.)

µσ



ˆ = pˆ1/ˆ Relatief risiko (risk ratio) RR p2 Het betrouwbaarheidsinterval voor RR wordt berekend op grond van ln(RR): ln(RR) = ln(p1) − ln(p2) , Omdat de kansen onafhankelijk zijn is de variantie: ˆ = var ln(ˆ var ln(RR) p1) + var ln(ˆ p2 ) . Gebruik makend van de delta methode geldt 1 1 pˆ(1 − pˆ) 1 − pˆ var ln pˆ ≈ 2 var pˆ = 2 = pˆ pˆ n nˆ p

µσ



Relatief risiko (risk ratio) (2) Samen krijgen we 1 − pˆ1 1 − pˆ2 ˆ var ˆ ln RR ≈ + n1pˆ1 n2pˆ2 en dus

s

1 − pˆ1 1 − pˆ2 + . n1pˆ1 n2pˆ2 ˆ ± z1−α/2 s.e.[ln RR]. ˆ Betrouwbaarheidsinterval voor ln RR: ln RR Dan nog terugtransformeren; het interval voor RR is ˆ = s.e.[ln RR]

ˆ ˆ ln RR−z 1−α/2 s.e.[ln RR]

[e

,e

ˆ ˆ ln RR+z 1−α/2 s.e.[ln RR]

]

Voorwaarde: nˆ p1(1 − pˆ1) ≥ 5 en nˆ p2(1 − pˆ2) ≥ 5.

µσ




De Delta methode 2

var[f (x)] ≈ (f 0(x)) var[x] Toepassing: de afgeleide van f (x) = ln x is f 0(x) = 1/x, dus 2 1 var pˆ var[ln pˆ] ≈ pˆ

Afleiding Eerste orde Taylor benadering.

f (x) = f (E(x))+f (x)−f (E(x)) ≈ f (E(x))+(x−E(x))f 0(E(x))

µσ




ˆ = (ad)/(bc) Odds ratio OR • Odds = p/(1 − p). • Odds ratio is odds bij blootstelling gedeeld door odds in controlegroep: p1/(1 − p1) p1(1 − p2) OR = = p2/(1 − p2) p2(1 − p1) ˆ = pˆ1(1 − pˆ2)/(ˆ • OR p2(1 − pˆ1)) = ad/(bc) ˆ • var OR?

µσ




Odds ratio in Case-controle onderzoek Table 13.3 (cohort onderzoek) Longkanker Ja Nee Zware drinker 33 1667 1700 Geen alcohol 27 2273 2300 60 3940 4000

Als case-controle: Longkanker Ja Nee 33 167 200 27 227 254 60 394 454

Cohort onderzoek: bereken kans op ziekte, RR, odds en OR Case-controle: kans op ziekte kan niet, RR kan niet. Wél: kans op exposure, exposure odds en exposure OR. a/c ad exposure OR = = = OR b/d bc Voorwaarde: Gelijke selectie-kans voor “exposed” en “unexposed” controles.

µσ




Odds ratio, interpretatie als RR p1/(1 − p1) p1(1 − p2) OR = = p2/(1 − p2) p2(1 − p1) Als p1 < 0.1 en p2 < 0.1, dan is 1 − p2 < 1.11 0.9 < 1 − p1 en dus

µσ


p1 OR ≈ = RR p2



Odds ratio, variantie (Woolf) pˆ1 pˆ2 ˆ ln(OR) = ln( ) − ln( ), 1 − pˆ1 1 − pˆ2 dus

pˆ1 pˆ2 ˆ var ln(OR) = var ln( ) + var ln( ). 1 − pˆ1 1 − pˆ2

Delta methode: f (x) = ln(x/(1 − x)), f 0(x) = 1/(x(1 − x)) (!)

1 pˆ1 )≈ var ˆ ln( 1 − pˆ1 pˆ1(1 − pˆ1)

.

µσ

2

pˆ1(1 − pˆ1) 1 = n1 n1pˆ1(1 − pˆ1)

(1 − pˆ1) + pˆ1 1 1 1 1 = = + = + . n1pˆ1(1 − pˆ1) n1pˆ1 n1(1 − pˆ1) a b




Odds ratio, betrouwbaarheidsinterval

dus

1 1 1 1 ˆ var ˆ ln(OR) ≈ + + + a b c d r 1 1 1 1 ˆ s.e. ln(OR) ≈ + + + . a b c d

Het betrouwbaarheidsinterval voor ln(OR) is ˆ ± z1−α/2 s.e. ln(OR) ˆ , ln(OR) we krijgen het betrouwbaarheidsinterval voor OR door terugtransformeren. (voorwaarde: n1 en n2 groot genoeg, als bij RR)

µσ




Voorbeeld table 10.1

Case Control

≥ 30 ≤ 29 683 2537 1498 8747 2181 11284

3220 10245 13465

OR = 683 ∗ 8747/(2537 ∗ 1498) = 1.57. ln OR = 0.452. var ln OR = 1/683 √ + 1/2537 + 1/1498 + 1/8747 = 0.00264, dus s.e.(ln OR) = 0.00264 = 0.0514. Betrouwbaarheidsinterval voor ln OR is 0.452 ± 1.96(0.0514) = (0.352, 0.553). Met de exp functie krijgen we het betrouwbaarheidsinterval voor OR: (1.42, 1.74).

µσ




Confounding 1 (table 13.3) Longkanker Ja Nee Zware drinker 33 1667 1700 Geen alcohol 27 2273 2300 60 3940 4000 Rokers Longkanker Ja Nee Zware drinker 24 776 800 Geen alcohol 6 194 200 30 970 1000 OR=1.0

µσ


OR=1.67

Niet-rokers Longkanker Ja Nee 9 891 900 21 2079 2100 30 2970 3000 OR=1.0



Confounding 2 • Schijnbaar verband tussen drinken en longkanker door confounding met roken: drinkers roken meer, rokers krijgen longkanker. • Variabele is confounder als OR verschilt bij analyse per groep v.d. variabele (of met correctie voor die variabele). • Klassieke eigenschap van confounder: – relatie met exposure, én relatie met disease • Klopt hier? – OR(roken, drinken)= – OR(roken, longkanker)=

µσ




Confounding 3 Wanneer is een derde variabele C die met zowel risikofactor R als met uitkomst D samenhangt, een confounder? • “Oorzakelijke keten”: als R −→ C −→ D, dan wordt C door R veroorzaakt, en hoort dus bij het effect van R. C is dan geen confounder. • “D −→ C”. D is longziekte, C is hoesten. C hangt ook samen met R, roken. C is geen confounder. • BMI −→ CHD? BMI is ook positief gecorreleerd met diabetes en hypertensie. Gecorrigeerd voor diabetes en hypertensie is de relatie van BMI en CHD veel minder sterk. Zijn diabetes en hypertensie confounders?

µσ




Welke situatie is confounding?

E

D

E

C

D C

E

D

E

C

µσ


D C



Standaardisatie, vb: % met bacteriurie leefijd 16-19 20-29 30-39 40-49 Allen

Pil % n 1.2 84 5.6 284 6.3 96 22.2 18 5.6 482

geen Pil % n 3.2 281 4.0 552 5.5 623 2.7 482 4.0 1938

totaal n 365 836 719 500 2420

Vergelijken van percentages 5.6 en 4.0 is ongeldig door verschillende leeftijdsopbouw (leeftijd is een confounder), bereken percentage bij gelijke leeftijdsverdeling. Dit is een manier om te corrigeren voor confounding door leeftijd, want het verband tussen leeftijd en groep wordt weggenomen. Later doen we dit met logistische regressie.

µσ




We gebruiken de overall (totaal) leeftijdsverdeling als standaard leeftijdsverdeling; aantal in categorie i is ni. We berekenen het aantal met bacteriurie in de “exposed” groep als die volgens de standaard zou zijn samengesteld: leeft.gestand.aantal =

X

percini

= (1.2 ∗ 365 + · · · + 22.2 ∗ 500) = 207.5 , op een totaal van 2420 is dat 8.57% In de “not exposed” (geen Pil) groep krijgen we zo een gestandaardiseerd percentage van 4.06%. Gestandaardiseerd relatief risiko: 8.57/4.06 = 2.11.

µσ




Samenvatting • Verschillende onderzoeksdesigns met voor- en nadelen • Hoe druk je de uitkomsten uit? Risikomaten • Klopt het wel? Confounding • Corrigeren voor confounding. bv. door standaardiseren

µσ




mlw stroom 2.2: Biostatistiek en Epidemiologie

Recommend Documents