ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

I. MELLÉKLET

FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYDÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

1

Tagállam EU/EGT

Forgalomba hozatali engedély jogosultja

Törzskönyvezett megnevezés

Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

Tartalom (koncentráció)

Ausztria

Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Finland Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France

Sandimmun 50 mg – Konzentrat zur Infusionsbereitung

50mg/ml

koncentrátum oldatos infúzióhoz

intravénás alkalmazás

50mg/ml

SANDIMMUN

50mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

SANDIMMUN

25 mg

lágy kapszula

szájon át történő alkalmazás

Belgium

Csehország

Dánia

Finnország

Franciaország

2

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

Franciaország

Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany

SANDIMMUN

50 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN

100 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN

100 mg/ml

belsőleges oldat


100 mg/ml

SANDIMMUN

50 mg/ml

oldatos infúzió


50 mg/ml

Sandimmun 25 mg Weichkapseln

25 mg

lágy kapszula



100 mg

lágy kapszula


Franciaország

Franciaország

Franciaország

Németország

Németország

3


Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód


Németország

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Athens Greece

Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen

100 mg/ml

belsőleges oldat


100 mg/ml

Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Immunosporin 25 mg Weichkapseln

50 mg/ml



50 mg/ml

25 mg

lágy kapszula


Immunosporin 50 mg Weichkapseln

50 mg

lágy kapszula


Immunosporin 100 mg Weichkapseln

100 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN

250mg/5ml ampulla



Németország

Németország

Németország

Németország

Görögország

4

50 mg/ml

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód


Görögország

Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Athens Greece Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Hungary Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej 14 2003 Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

SANDIMMUN

50mg/ml ampulla



50 mg/ml

Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

25mg

lágy kapszula


Sandimmun

50mg

lágy kapszula


Magyarország

Izland

Írország

Írország

5

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

Írország

Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom

Sandimmun

100mg

lágy kapszula


Sandimmun

100 mg/ml

belsőleges oldat


100 mg/ml

Sandimmun

50mg/1ml



50 mg/ml

SANDIMMUN

25 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN

50 mg

lágy kapszula


Írország

Írország

Olaszország

Olaszország

6


Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

Olaszország

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany

SANDIMMUN

100 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN

100 mg/ml

belsőleges oldat


100 mg/ml

SANDIMMUN

50 mg/ml



50 mg/ml


25 mg

lágy kapszula



100 mg

lágy kapszula


Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen

100 mg/ml

belsőleges oldat


Olaszország

Olaszország

Luxemburg

Luxemburg

Luxemburg

7


100 mg/ml

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód


Luxemburg

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem The Netherlands

Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

50 mg/ml

koncentrátum oldatos intravénás infúzióhoz


50 mg/ml

50mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun

50mg/ml



50 mg/ml

Hollandia

Norvégia

Lengyelország

Portugália

Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P-2710-444 Sintra Portugal

8

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód


Szlovákia

Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague 140 00 Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Spain Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE-183 11 Täby Sweden Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Sandimmun 50 mg/ml

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión

50 mg/ml



50 mg/ml

Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión

250 mg/5 ml



50 mg/ml

Sandimmun

50 mg/ml



50 mg/ml

SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25mg

25 mg

lágy kapszula


Szlovénia

Spanyolország

Spanyolország

Svédország

NagyBrittania

9

Tagállam EU/EGT



Dózis

Gyógyszerforma

Alkalmazási mód

NagyBrittania

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom


50 mg

lágy kapszula



100 mg

lágy kapszula


SANDIMMUN Oral Solution

100 mg/ml

belsőleges oldat


100 mg/ml



50 mg/ml

NagyBrittania

NagyBrittania

NagyBrittania

SANDIMMUN 50mg/ml Concentrate for Solution for Infusion 50mg/ml

10


II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása

11

Tudományos következtetések A Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása A Sandimmun a ciklosporin olaj-alapú formája. A ciklosporin erős immunszuppresszív szer, amely szolid emberi szerv- és csontvelő-transzplantáció esetén alkalmazható a graftkilökődés megelőzése érdekében és a graft-versus-host betegség (Graft Versus Host Disease, GVHD) kezelésében. A ciklosporin továbbá különböző olyan betegségek esetén alkalmazható, amelyek ismerten autoimmun eredetűek, vagy annak tekinthetők (endogén uveitis, nephrosis szindróma, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopiás dermatitis). A Sandimmun-hoz (a ciklosporin olaj-alapú formája) képest a Sandimmun Neoral (mikroemulziós gyógyszerforma) a ciklosporin expozíció jobb dózis linearitását biztosítja, kiszámíthatóbb abszorpciós profillal rendelkezik, illetve hatását az egyidejű táplálékbevitel és a napi ritmus kevésbé befolyásolja. Összességükben ezek a tulajdonságok a ciklosporin farmakokinetikai tulajdonságainak alacsonyabb betegen belüli variációjához, illetve a mélyponti koncentrációk és a teljes expozíció közötti erősebb korrelációjához vezetnek. Az említett előnyöknek köszönhetően a Sandimmun Neoral étkezéstől függetlenül alkalmazható. Ezenkívül a Sandimmun Neoral esetében a ciklosporin expozíciója egyenletesebb a nap folyamán, illetve napról napra fenntartó adagolás mellett. A Sandimmun Neoral-t először 1993 februárjában jegyezték be Németországban. Az EU-ban 10 mgos, 25 mg-os, 50 mg-os és 100 mg-os lágyzselatin kapszula, illetve 100 mg/ml belsőleges oldat formájában áll rendelkezésre. A Sandimmun Neoral regisztrációja az először 1982 decemberében Svájcban bejegyzett, olaj-alapú gyógyszerformával (Sandimmun) végzett hatásossági és biztonságossági klinikai vizsgálatok eredményei alapján történt. A regisztráció alátámasztására a Sandimmun Neoral gyógyszerrel további farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat, valamint nem klinikai vizsgálatokat is végeztek. A Sandimmum és a Sandimmun Neoral bejegyzésére az Európai Unióban (EU) nemzeti eljárások keretében került sor. A Sandimmun Neoral lágyzselatin kapszula (10 mg, 25 mg, 50 mg, illetve 100 mg) és belsőleges oldat (100 mg/ml) formájában kapható. A Sandimmun gyógyszer Sandimmun lágyzselatin kapszula (25 mg, 50 mg, illetve 100 mg), Sandimmun belsőleges oldat (100 mg/ml) és Sandimmum oldatos infúzióhoz való koncentrátum (50 mg/ml) formájában kapható. Nem minden hatáserősség és gyógyszerforma került bejegyzésre minden országban. Ezenkívül nem minden javallatot hagytak jóvá minden országban. 2010 októberében a Sandimmun Neoral felvételre került azon gyógyszerek listájára, amelyek alkalmazási előírását harmonizálni kell a Kölcsönös elismerés és decentralizált eljárások koordinációs csoportja – Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek (CMD(h)) kérésének megfelelően, a módosított 2001/83/EK irányelv 30. cikke (2) bekezdésével összhangban. Mivel a Sandimmun Neoral (és kapcsolódó nevek) engedélyezését illetően a tagállamok nemzeti szinten egymástól eltérő döntéseket hoztak, az Európai Bizottság értesítette az EMA/CHMP titkárságát egy, a módosított 2001/83/EK irányelv 30. cikkének (2) bekezdése szerinti hivatalos beterjesztésről, amely a Sandimmun Neoral nemzeti szinten engedélyezett alkalmazási előírásai közötti eltérések EU-n/EGT-n belüli megszüntetését célozza. •

Klinikai aspektusok

A harmonizált alkalmazási előírás kialakításához a forgalomba hozatali engedély jogosultja felhasználta a legtöbb tagállamban az alkalmazási előírásokban jellemzően használt szövegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által a Sandimmun Neoral-ra vonatkozóan (2012. február 13án) készített törzsadatlapot (Core Data Sheet, CDS), a benyújtott korábbi vizsgálati eredményeket, illetve szakirodalmi hivatkozásokat is. Figyelembe vették továbbá a 13-as, utolsó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (PSUR) munkamegosztási eljárásából (EE/H/PSUR/0007/001) származó egyeztetett alapbiztonságossági profilt (Core Safety Profile, CSP) és a 45. cikk szerinti 12

gyermekgyógyászati eljárásból származó nyilvános mellékhatás-összesítést (CZ/W/04/pdWS/01, 2010). A terméktájékoztató alábbi, eltéréseket mutató részeit vették figyelembe: 4.1 pont - Terápiás javallatok A transzplantációra vonatkozó javallatok • Szolid szervtranszplantáció: A fentiekben említett általános stratégiával összhangban a forgalomba hozatali engedély jogosultja a javallatok olyan megfogalmazását javasolta, amelyet már 21 európai nemzeti címkeszöveg esetében jóváhagytak. A CHMP megkérdőjelezte a forgalomba hozatali engedély jogosultjának indoklását a javallatban szereplő konkrét szervtranszplantációk felsorolására vonatkozóan. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetértett a CHMP bizottsággal abban, hogy a 4.1 pontban nem kell megemlíteni konkrét szervtranszplantációkat, kivéve, amelyeknél a gyógyszer nem alkalmazható. A szöveget ennek megfelelően módosították. A szervkilökődés tekintetében a CHMP által jelzett legfontosabb aggályok a takrolimuszról való áttérésre, a humorális kilökődések ciklosporinnal történő kezelésére és a krónikus allograft sérülésre vonatkoztak, mivel ezt krónikus rejekciónak tekintették. A CHMP arra kérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy összesítse az egyéb immunszuppresszív szerekkel, tehát nem csupán a takrolimusszal előforduló kilökődés esetén ciklosporinra történő áttéréssel kapcsolatban rendelkezésre álló adatokat. A forgalomba hozatali engedély jogosultja rendezte az említett aggályokat; a benyújtott adatok alapján a CHMP megegyezett a forgalomba hozatali engedély jogosultjával abban, hogy kilökődés esetén a legelterjedtebb gyakorlat egy másik szerre való áttérés. Végül a „celluláris” rejekció kifejezés belefoglalásának megbeszélésére is sor került, mivel a humorális rejekció epizódok diagnózisa igen vitatott. A CHMP azon a véleményen van, hogy a CNI hatásmechanizmusa alapján a Sandimmun szervkilökődés kezelésére történő bevezetése a legmegfelelőbb a celluláris, és nem a humorális rejekció esetén. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetért a CHMP álláspontjával. A javasolt szöveget ennek megfelelően módosították és egyeztették. • Csontvelő-transzplantáció Norvégia kivételével valamennyi tagállam jóváhagyta a csontvelő-transzplantáció és a GVH betegség javallatát. A ciklosporin hatékonyságát nyolc, Európában és az USA-ban összesen 227 beteg bevonásával végzett vizsgálatban igazolták csontvelő-transzplantáció esetén. Hét vizsgálatot graft-versus-host (GVH) betegség megelőzésével, egy vizsgálatot pedig az akut GVH betegség kezelésével kapcsolatban végeztek. A forgalomba hozatali engedély jogosultja szerint a ciklosporin csontvelőtranszplantáció és GVH betegség esetén mutatott hatékonyságát az eredeti forgalomba hozatali engedélyben szereplő adatok, a közzétett klinikai vizsgálatok és a kiterjedt klinikai alkalmazás megfelelően igazolták. A CHMP azonban megkérdőjelezte a ciklosporin előny-kockázat profilját „a csontvelőtranszplantációt követő graftkilökődés megakadályozásában”: a CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy nyújtson be olyan adatokat, amelyek igazolják a ciklosporin kedvező előny-kockázat profilját az őssejtek beépülési/kilökődési gyakorisága tekintetében a kondicionáló kezelés előny-kockázat profilján túlmenően. Válaszában a forgalomba hozatali engedély jogosultja megerősítette, hogy a ciklosporin esetében az említett vizsgálatokból és a kiterjedt klinikai gyakorlatból származó adatok alátámasztják a „Graftkilökődés megelőzése” javallatát. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultjával. Ezenkívül a CHMP a nem mieloablatív őssejtátültetést követő graftkilökődés megelőzése tekintetében is kérte a ciklosporin előny-kockázat profiljának tisztázását; a CHMP megvizsgálta a forgalomba 13

hozatali engedély jogosultjának álláspontját, és úgy vélte, hogy a ciklosporin javallatában nem kell külön feltüntetni, hogy mieloablatív vagy nem mieloablatív őssejtátültetésről van szó. Végül a CHMP annak egyeztetését is kérte a forgalomba hozatali engedély jogosultjától, hogy át kelle írni a „csontvelő-transzplantáció” címet „allogén őssejtátültetés”-re, vagyis az őssejt (a nem gazdától eltérő) és a blasztok forrásától függetlenül. A forgalomba hozatali engedély jogosultja rendezte a CHMP által jelzett aggályokat; a CHMP azon a véleményen van, hogy a klinikai tapasztalat alátámasztja a javallat javasolt kiegészítéseit. A szöveget ennek megfelelően egyeztették. • Sandimmum és kapcsolódó nevek 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz A CHMP megállapította, hogy a Sandimmum és kapcsolódó nevek 50 mg/ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum forgalomba hozatali engedélyét kizárólag a fentiekben említett transzplantáció javallatokra adták ki (nevezetesen a szolid szervtranszplantációra és a csontvelő-transzplantációra). Ezt ennek a 30. cikk szerinti eljárásnak a keretében is igazolták. Nem transzplantációra vonatkozó javallatok • Endogén uveitis A forgalomba hozatali engedély által az uveitis és a Behçet uveitis esetében javasolt javallat szövegét 14 EU-tagállamban jóváhagyták. Elvégezték a nagy piacokra (mint Franciaország, USA és az Egyesült Királyság) vonatkozó, eredeti Sandimmun dossziék vizsgálatát, amelyek a 15 globális vizsgálat klinikai eredményeit is tartalmazzák. A vizsgálat alapjául a Sandimmun dossziéját használták, mivel a ciklosporin új gyógyszerformájának (Sandimmun Neoral) jóváhagyását alátámasztó dosszié egy olyan farmakokinetikai értékelésen alapult, amely kimutatta a ciklosporin két formája (olaj-alapú, illetve mikroemulziós gyógyszerforma) közötti egyenértékűséget. Az EU-beli forgalomba hozatali engedély megújításakor bemutatott vizsgálatokat szintén összesítették és megvizsgálták. 1987-ben, a ciklosporin olaj-alapú formája (Sandimmun) benyújtásának időpontjában rendelkezésre állt az endogén uveitisre vonatkozó klinikai adatok átfogó összefoglalója (Nussenblatt 1987). A ciklosporin hatékonyságát kétféle vizsgálatban, nyílt, illetve kontrollált vak vizsgálatban értékelték a súlyos, látást veszélyeztető, középső és hátsó uveitis kezelésében. A CHMP megállapította, hogy a jelentések szerint a ciklosporin-kezelés a betegek többségének előnyére vált. Bár egyes betegek tapasztaltak mellékhatásokat, többnyire nefrotoxicitást, hipertóniát és anyagcserezavarokat, a CHMP megállapította, hogy ezek a mellékhatások jól ismertek és dózisfüggő módon kezelhetők. A rendelkezésre bocsátott, illetve az egyéb közzétett adatok alapján a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a ciklosporin előny-kockázat profilja pozitív az endogén refrakter uveitis (beleértve a Behçet uveitist is) kezelésében. A CHMP további kérdéseket vetett fel a Behcet-kór ciklosporinnal történő kezelése esetén a neurológiai megnyilvánulások súlyosbodásának kockázatával kapcsolatban. A szakirodalom és az alátámasztó adatok alapján a forgalomba hozatali engedély jogosultja azon a nézeten van, hogy a bemutatott adatok alátámasztják a javallat pozitív előny-kockázat profilját, míg a ciklosporin használatát mind a nem fertőző uveitis, mind a Behcet-kór szemmel kapcsolatos tünetei szisztémás kezelésében javasolja azoknál a betegeknél, akiknél nem fordulnak elő neurológiai tünetek. A szöveget ennek megfelelően egyeztették. • Nephrosis szindróma (NSZ) A forgalomba hozatali engedély jogosultja által a nephrosis szindróma esetén javasolt javallat szövegét 16 EU-tagállamban hagyták jóvá.

14

A Sandimmun (a ciklosporin olaj-alapú gyógyszerformája) hatékonyságát 4 randomizált, kontrollált vizsgálatban, illetve 5 nem kontrollált vizsgálatban mutatták ki. Az említett 9 klinikai (kontrollált és nem kontrollált) vizsgálat eredményeit összesítve elemezték. A 9 vizsgálattal párhuzamosan végzett, 2 kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatot és 1 multicentrikus vizsgálatot, amely a ciklosporint és a ciklofoszfamidot hasonlította össze a szteroidokkal szembeni rezisztenciát mutató betegeknél, idő előtt meg kellett szakítani az olyan erre alkalmas betegek hiánya miatt, akik hozzájárultak volna a placebóval vagy a citosztatikus szerrel történő kezeléshez. A kontrollált, illetve a nem kontrollált vizsgálatokból származó gyermekgyógyászati adatokat szintén rendelkezésre bocsátották. „Gyermeknek” azok a betegek minősülnek, akik az adatok benyújtása időpontjában legfeljebb 17 évesek voltak. A fenti adatok fényében a CHMP úgy vélte, hogy a Sandimmun (a ciklosporin olaj-alapú formája) hatékonyságát 4 randomizált, kontrollált vizsgálatban, 5 nem kontrollált vizsgálatban, valamint gyermekeken végzett vizsgálatokban igazolták. Ezenkívül a nemrégiben végzett vizsgálatok megerősítették a Sandimmun kedvező hatását a nephrosis szindróma különböző formáiban szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél. Mindemellett a CHMP aggályoknak adott hangot azzal kapcsolatban, hogy a jelenlegi javallat túl tág, mivel a másodlagos glomerulonephritis esetén történő alkalmazás igen vitatott. Ezért a CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy minden nephrosis betegség esetében erősítse meg a készítmény pozitív előny-kockázat profilját, kivéve az elsődleges minimálisan változó glomerulonephritist, az elsődleges fokális szegmentális glomerulosclerosist, illetve az elsődleges membranosus glomerulonephritist. A CHMP azon a nézeten van, hogy a javallatot az elsődleges glomerulonephritis esetekre kell korlátozni, amint azt a fenti rész is leírja. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetértett a CHMP véleményével, és a szöveget ennek megfelelően egyeztették. • Rheumatoid arthritis (RA) A forgalomba hozatali engedély jogosultja által a rheumatoid arthritis esetén javasolt javallat szövegét 13 EU-tagállamban hagyták jóvá. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a javasolt javallatot a következő adatok alapján indokolta meg: az aktív rheumatoid arthritis esetén végzett kezdeti kísérleti vizsgálatban 10 mg/kg/nap dózist alkalmaztak, vagyis a szolid szervtranszplantáció esetén akkoriban alkalmazott dózis felét. Az ígéretes előnyökkel szemben ott van a vesefunkció zavar és a hipertónia. Következésképpen a kisebb dózisokkal végzett vizsgálatokban jobb előny-kockázat profilt mutattak ki. Az európai kontrollált, kettős-vak vizsgálatokban 5 mg/kg/nap dózist alkalmaztak, amelyek lehetővé tették a dózis lefelé történő titrálását a legnagyobb tolerált dózis megállapítása érdekében. A kritikus küszöbértéket meghaladó vesefunkció zavar, amit a kreatininszint kiinduláshoz viszonyított 30-50%-os növekedéseként határoztak meg, nem volt annyira jelentős probléma, ha a kezelést 2,5 mg/kg/nap dózissal kezdték meg. A kontrollcsoportok placebót, azatioprint vagy D-penicillamint kaptak. Ezek az adatok és a ciklosporinnal egyéb, transzplantációt nem igénylő betegségek esetén szerzett tapasztalatok segítettek az USA-ban és Kanadában, súlyos RA-ban szenvedő betegeken végzett négy kísérleti, placebo-kontrollos, kettős-vak Sandimmun (SIM) vizsgálat megtervezésében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja ismertette az USA-ban és Kanadában, illetve az Európában végzett klinikai vizsgálatok hatékonysági eredményeit. A rheumatoid arthritis jóváhagyott terápiás javallat minden EU-tagállamban. A ciklosporint átfogóan tanulmányozták több klinikai vizsgálatban, amelyeket olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végeztek, akiknél a hagyományos kezelés hatástalan vagy nem megfelelő volt; továbbá a ciklosporinnak ezen javallat esetén történő alkalmazásával kapcsolatban számos közzétett vizsgálatban is értékelték. A CHMP azon a véleményen van, hogy a rendelkezésre álló adatok megerősítik a ciklosporin alkalmazását a következő javallatban: „Súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelése.” 15

• Psoriasis A psoriasis minden EU-tagállamban jóváhagyott terápiás javallat. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által a psoriasissal kapcsolatban benyújtott klinikai adatok átfogó összefoglalása és referenciák alapján a CHMP elfogadhatónak tartja a forgalomba hozatali engedély jogosultjának érvelését, ezért egyetért a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveggel. • Atopiás dermatitis A forgalomba hozatali engedély jogosultja a következő szöveget javasolta erre a javallatra: „A Sandimmun súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél javallott abban az esetben, ha szisztémás kezelésre van szükségük.” A forgalomba hozatali engedély jogosultja által az atopiás dermatitis esetén javasolt javallat szövegét 15 EU-tagállamban hagyták jóvá. A ciklosporint több, atopiás dermatitisben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban értékelték, bár a modern kritériumok alapján ezek a vizsgálatok kisebbnek minősülnek. 15 EUtagállamban már pontosan ez a javasolt címkeszöveg létezik, ahol pedig nem, az eltérések jelentéktelennek tekinthetők. Ezért a forgalomba hozatali engedély jogosultja által az atopiás dermatitisszel kapcsolatban benyújtott klinikai adatok átfogó összefoglalása és referenciák alapján a CHMP elfogadhatónak tartja a forgalomba hozatali engedély jogosultjának érvelését, és egyetért a fentiekben megadott szöveggel. • Aplasztikus anémia Az aplasztikus anémia javallatát csak Franciaországban hagytak jóvá. Amint azt az eljárás előtti, 2011. július 27-én tartott találkozó jegyzőkönyve is tartalmazza, a címkeszövegek harmonizációjának kérdésében az Ügynökség egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultjával abban, hogy az alkalmazási előírásnak azt a szövegét kell használni, amely a tagállamok többségében használt szövegben, a Sandimmun és a Sandimmun Neoral törzsadatlapjában közös, illetve amit a korábbi vizsgálatok és a szakirodalmi hivatkozások áttekintése is alátámaszt. Ezzel a megállapodással összhangban a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem foglalta bele az aplasztikus anémia javallatát a Sandimmun és a Sandimmun Neoral harmonizált címkeszövegébe, mivel ezt a javallatot a 27 tagállam közül csak egyben hagyták jóvá, és nem szerepel a Sandimmun és a Sandimmun Neoral törzsadatlapjában. A CHMP támogatja ezt a javaslatot. 4.2 pont - Adagolás és alkalmazás Ez a pont mind általános részeket, mind külön alpontokat tartalmaz minden egyes javallat esetében. A következő rész alpontonként tekinti át az egész 4.2 pontot. Adagolás: A forgalomba hozatali engedély jogosultja a következő szöveget javasolta az adagolásra: „Az orális alkalmazásra megadott dózistartomány kizárólag iránymutatásként használható. A Sandimmum napi dózisát mindig két részre osztva kell alkalmazni.” A forgalomba hozatali engedély jogosultjának azon kijelentését, miszerint „Az orális alkalmazásra megadott dózistartomány kizárólag iránymutatásként használható”, a CHMP is jóváhagyta. „A Sandimmum napi dózisát mindig két részre osztva kell alkalmazni” kijelentést azonban csak részben hagyta jóvá a CHMP, mivel a „mindig” szót ki kell hagyni (néhány esetben napi háromszori alkalmazásra lehet szükség). Ezenkívül a CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy az alkalmazási előírásban tüntesse fel, hogy a Sandimmun/Sandimmun Neoral készítményt táplálékkal vagy anélkül kell alkalmazni, illetve hogy a készítményt az egyidejű táplálékbeviteltől függetlenül lehet-e alkalmazni. A ciklosporin szűk terápiás ablakát szem előtt tartva, a CHMP felkérte a forgalomba 16

hozatali engedély jogosultját, hogy vizsgálja meg a ciklosporin bevitelt az egyénen belüli variáció csökkentése érdekében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja elismerte, hogy a táplálék befolyásolja a ciklosporin felszívódását mind a Sandimmun, mind (bár kisebb mértékben) a Sandimmun Neoral gyógyszerforma esetében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja válaszában kifejtette, hogy az abszolút változás csekélynek tekinthető, de a ciklosporin szűk terápiás ablakának fényében ajánlatos lenne standardizált táplálékbevitelt előírni az egyénen belüli variáció csökkentése érdekében. Ezért a forgalomba hozatali engedély jogosultja beleegyezett a szöveg felülvizsgálatába, és a Sandimmun következetes séma szerinti alkalmazását javasolja a napszakra és az étkezésekre vonatkozóan az alábbiak szerint: „A Sandimmun/Sandimmun Neoral napi dózisát a nap folyamán mindig két egyenlő részre osztva, ugyanabban a napszakban (vagyis reggel és este) kell alkalmazni. A Sandimmun-t a napszakra és az étkezésekre vonatkozóan következetes séma szerint ajánlatos alkalmazni.” Ezt a szöveget a CHMP elfogadta. Végül, annak alapján, hogy a ciklosporin súlyos biztonsági problémákkal társuló, erős hatóanyag, a CHMP azon a véleményen volt, hogy az Adagolás részben egyértelműen jelezni kell, hogy a Sandimmun/Sandimmun Neoral csak szakemberek által az adott terápiás területen alkalmazható termék; az általános megfogalmazás jóváhagyásra került, és ennek megfelelően belefoglalták a 4.2 pontba. Az adagolás általános monitorozása. A CHMP azon a véleményen volt, hogy hiányzik egy, az adagolás alakításában a monitorozás jelentőségére vonatkozó általános utalás. Ez a típusú tájékoztatás összhangban van számos tagállam elfogadott alkalmazási előírásaival. A CHMP aggodalmát fejezte ki azzal kapcsolatban, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja a transzplantációra szoruló, illetve a transzplantációt nem igénylő populációk esetében a monitorozás különböző megközelítését javasolta, figyelmen kívül hagyva a vérkoncentráció értékének mérését a transzplantáció nélküli javallatok esetében. A CHMP kérésére reagálva a forgalomba hozatali engedély jogosultja kiegészítette a tájékoztatást a vérkoncentrációk monitorozására vonatkozó körültekintő hivatkozással a nem transzplantációra vonatkozó javallatok esetében, és hangsúlyozta a gyakorlati protokollok jelentőségét a transzplantációra vonatkozó javallatokban. Ezt a megközelítést a CHMP elfogadhatónak találta, és a 4.2 és 4.4 pontokban szereplő szöveget ennek megfelelően egyeztették. A transzplantációra vonatkozó javallatok: A forgalomba hozatali engedély jogosultja két különböző szöveget javasolt a transzplantációra vonatkozó egyes bekezdésekre: • Szolid szervtranszplantáció Az EU-tagállamokban leggyakrabban elfogadott szöveg és a vállalati törzsadatlap (CDS) legújabb, 2012. február 13-i változata alapján a forgalomba hozatali engedély jogosultja olyan szöveget javasolt, amelyet már 13 tagállamban jóváhagytak. Az eredeti Sandimmun vizsgálatokban a 14-18 mg/kg/nap tartományba tartozó kezdeti dózisokat használták, amelyeket később a 6-10 mg/kg/nap tartományba tartozó fenntartó dózisra csökkentettek. Az alkalmazást 2-20 órával a műtét előtt kezdték meg. A Sandimmun-hoz viszonyítva a Sandimmun Neoral-lal elért magasabb Cmax és AUC értékek alapján az egyéni Sandimmun Neoral dózisok általában alacsonyabbak voltak, mint a Sandimmun esetében. Ez tehát alátámasztja a Sandimmun Neoral javasolt alkalmazási előírásában ajánlott alacsonyabb dózisokat. Mindemellett, mivel az eredeti Sandimmun dossziéban leírt vizsgálatok régiek, és ezért az említett adatokon alapuló adagolás elavult a manapság használt különböző transzplantációs eljárásokkal összehasonlítva, a CHMP azon az állásponton volt, hogy az adagolást a ciklosporin vérkoncentrációja szerint kell alakítani. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetértett a CHMP véleményével, és ezért ennek megfelelően módosította a szolid szervtranszplantáció esetén alkalmazott adagolás szövegét. 17

• Csontvelő-transzplantáció A forgalomba hozatali engedély jogosultja kiterjedt tájékoztatást nyújtott, beleértve a klinikai vizsgálatokban használt dózisokat is, amelyek megerősítették a Sandimmun és a Sandimmun Neoral jóváhagyását a csontvelő-transzplantáció javallata esetén. Az adatok áttekintése után a CHMP elfogadhatónak találta a csontvelő-transzplantáció esetén javasolt adagolást, amelyet 16 EUtagállamban is jóváhagytak. Nem transzplantációra vonatkozó javallatok: A forgalomba hozatali engedély jogosultja új általános szöveg bevezetését javasolta a nem transzplantációra vonatkozó javallatok esetében, mint általános javaslatokat. A CHMP egyetértett azzal, hogy fontos olyan általános tájékoztatást bevezetni, amely minden javallatra alkalmazható. Mindemellett a CHMP úgy vélte, hogy ezt a bekezdést ki kell egészíteni azzal, hogy további ellenőrzésekre (például a májfunkció, a bilirubinszint, a szérum elektrolitok és a vérnyomás) van szükség, és azzal, hogy lehetőleg glomeruláris filtrációs rátát kell használni, amelyet egy megbízható és megismételhető módszerrel kell meghatározni, és nem a szérum kreatininszint alapján. Ezenkívül a vesefunkció monitorozásának megerősítése mellett a CHMP azon az állásponton volt, hogy a ciklosporin vérkoncentrációjának esetenkénti monitorozása szintén fontos a szóban forgó javallatok esetében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja ennek megfelelő szöveget javasolt az említett javaslatok belefoglalása érdekében, ahogyan azt a CHMP kérte. Végül a forgalomba hozatali engedély jogosultja a nem transzplantációra vonatkozó javallatok esetében orális alkalmazást javasolt az adatok hiánya és az intravénás alkalmazásnál jelzett anafilaxiás reakciók lehetséges kockázata miatt; ezt a CHMP is elismerte. Ennek ellenére, ha az orális ciklosporin hosszabb ideig nem alkalmazható, meg kell fontolni az intravénás ciklosporin alkalmazását, feltéve, hogy gondoskodnak a megfelelő intravénás dózis alkalmazásáról. Ezért az ügy rendezése céljából a forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolt egy szöveget, amelyet a CHMP is jóváhagyott. A nem transzplantációra vonatkozó bevezető bekezdés mellett a forgalomba hozatali engedély jogosultja minden nem transzplantációra vonatkozó javallat (pl. endogén uveitis, nephrosis szindróma, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopiás dermatitis) esetében tett javaslatot az adagolásra. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által tett javaslat értékelése, illetve a LoQ-nak és a LoOI-nek adott válaszok alapján, a bizottsággal folytatott megbeszélések után, a CHMP jóváhagyta a 4.2 pont ennek megfelelő harmonizált szövegét a nem transzplantációra vonatkozó javallatokra. A Sandimmun-ról a Sandimmun Neoral-ra történő áttérés A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot tett a Sandimmun-ról a Sandimmun Neoral-ra történő áttéréssel kapcsolatos javaslatok megfogalmazására vonatkozóan a 9 országban jóváhagyott szöveggel összhangban. Mivel nem minden ország nemzeti címkeszövege tartalmazza ezt a szöveget, és néhány országban csak a Sandimmun Neoral áll rendelkezésre, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a javasolt szöveg lerövidítését javasolta. A CHMP egyetértett ezzel a megközelítéssel, és ennek megfelelően jóváhagyta a módosított szöveget. Orális ciklosporin gyógyszerformák közötti váltás A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveget már 24 országban jóváhagyták, és számos egyéb országban nagyon hasonló tájékoztatást használnak. A forgalomba hozatali engedély jogosultja úgy vélte, hogy a javasolt harmonizált címkeszövegben szereplő tájékoztatás fontos információkkal szolgál a felíró orvos számára a betegek kezelésének optimalizálása érdekében. A CHMP által megfogalmazott aggályok fényében azonban a forgalomba hozatali engedély jogosultja módosította és lerövidítette az eredetileg javasolt szöveget, kialakítva ezáltal a végleges szöveget, amelyet a CHMP is jóváhagyott. 18

Különleges betegcsoportok Hasonlóképpen, a „nem transzplantációra vonatkozó javallatok” rész tekintetében a forgalomba hozatali engedély jogosultja minden különleges betegcsoport (pl. vese- illetve májkárosodásban szenvedő betegek, gyermekek, idősek) esetében javaslatot tett az adagolásra. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által tett javaslat értékelése, illetve a LoQ-nak és a LoOI-nek adott válaszok alapján, a bizottsággal folytatott megbeszélések után, a CHMP jóváhagyta a 4.2 pont ennek megfelelő harmonizált szövegét a speciális betegpopulációkra. Az alkalmazás módja A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot tett az orális alkalmazás módjára vonatkozó szövegre, amelyet 12 EU-tagállamban jóváhagytak. A CHMP a javasolt szöveget elfogadhatónak tartotta. 4.3 - 4.9 pontok – Az „Ellenjavallatok” ponttól a „Túladagolás” pontig Az alkalmazási előírás biztonságra vonatkozó részeinek (4.3-4.9 pont) javasolt harmonizálása érdekében a forgalomba hozatali engedély jogosultja által alkalmazott megközelítés alapja a forgalomba hozatali engedély jogosultja által a Sandimmun Neoral-ra vonatkozóan legutóbb (2012. február 13-án) frissített törzsadatlap (Core Data Sheet, CDS) (amelyet a benyújtott hagyományos vizsgálatok és az azonosított szakirodalmi hivatkozások áttekintése is alátámasztott), illetve a 13-as munkamegosztási eljárás utolsó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéséből (PSUR) származó végleges alapbiztonsági profil volt (EE/H/PSUR/0007/001). A munkamegosztási eljárásból származó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (PSUR) eredményeinek végrehajtására vonatkozó uniós iránymutatás szerint a 29 EU-tagállam a biztonságossági alapprofil kiadásától számított 4 hónapon belül benyújtotta az egyeztetett biztonságossági alapprofil végrehajtását célzó módosítást. Figyelembe véve, hogy 2011 februárjában az EU-közösség egy harmonizált címkeszöveget egyeztetett a 13-as PSUR munkamegosztási eljárás segítségével, a forgalomba hozatali engedély jogosultjának álláspontja az volt, hogy teljes egészében az egyeztetett biztonságossági alapprofilt kellene használni (vagyis további módosítások nélkül). 2011 novemberében kezdeményezték a vállalat címkeszövegeinek (Sandimmun és Sandimmun Neoral törzsadatlap) teljes körű felülvizsgálatát. Ennek eredményeként mindkét törzsadatlapot véglegesítették, és a közzététel időpontját 2012. február 13-ra tűzték ki. Ezzel összefüggésben a forgalomba hozatali engedély jogosultja részletesen összehasonlította a 2011 februárjában egyeztetett biztonságossági alapprofilt és az újonnan közzétett törzsadatlapok biztonságra vonatozó részeit. Annak biztosítása érdekében, hogy a frissített törzsadatlapok biztonságosságra vonatkozó alapadatai továbbra is összhangban legyenek az egyeztetett biztonságossági alapprofillal, a forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolta az adatlapba újonnan bekerült biztonsági tájékoztatásnak az egyeztetett biztonságossági alapprofilba, és így a harmonizált uniós alkalmazási előírás biztonságossággal összefüggő részeibe történő belefoglalását. Következésképpen a forgalomba hozatali engedély jogosultja által az alkalmazási előírás biztonságosságra vonatkozó részéhez javasolt harmonizált címkeszöveg az egyeztetett biztonságossági alapprofilon alapult, és kiegészült a forgalomba hozatali engedély jogosultja címkeszövegeinek (törzsadatlapok) teljes körű felülvizsgálatából származó, újonnan hozzáadott információkkal is. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által használt megközelítéssel. 4.3 pont – Ellenjavallatok A fentieknek megfelelően a forgalomba hozatali engedély jogosultja a következő szöveget javasolta az említett bekezdés esetében a törzsadatlap és a biztonságossági alapprofil szövege alapján. A ciklosporin ellenjavallt néhány HMG-CoA-reduktáz inhibitor (sztatin) esetében a ciklosporin CYP3A4-t és/vagy Pgp-t gátló potenciálja miatt. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

19

megtárgyalta a sztatinok ellenjavallatának, illetve egyéb gyógyszerek/növényi készítmények ellenjavallatának szükségességét a ciklosporin alkalmazása esetén. A CHMP úgy vélte, hogy a Hypericum perforatum-ot (orbáncfű) tartalmazó termékeknek az enyhe depresszió kezelésében történő alkalmazása nem ellensúlyozta az orbáncfű indukció által okozott akut szervkilökődés lehetséges kockázatát; a CHMP egy ennek megfelelő ellenjavallat bevezetését kérte. A HMG CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) tekintetében azonban a CHMP egyetértett azzal, hogy nincs szükség szigorú ellenjavallatra, de a 4.4 pont szövegét szigorítani kell. Ezenkívül a CHMP úgy vélte, hogy a CYP3A4 és/vagy P-gp szubsztrátumokat, illetve azokat, amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos biztonsági aggályokkal társulnak, nem szabad ciklosporinnal kombinálni (pl. dabigatrán etexilát, bozentán, aliskiren). A forgalomba hozatali engedély jogosultja beleegyezett a fentiekben említett ellenjavallatnak a szövegbe való belefoglalásába. A szöveget ennek megfelelően egyeztették. 4.4 pont – Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ami az Orvosi felügyelet, Lymphomák és egyéb rosszindulatú elváltozások, Geriátria, Hyperkalaemia, Hypomagnesaemia és hyperuricaemia, Különleges segédanyagok bekezdéseket illeti, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a biztonságossági alapprofil szövegét javasolta a harmonizált alkalmazási előírás szövegének. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveggel. Ami a fertőzésekről, vese- és májtoxicitásról, a ciklosporinszintnek a szervtranszplantáción átesett betegeknél történő monitorozásáról, a hipertóniáról, a vér emelkedett lipidszintjeiről, az élő attenuált vakcinákról és a kölcsönhatásokról szóló részt illeti, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveget a CHMP kérésére részletesen megtárgyalták és felülvizsgálták. A 4.2 ponthoz hasonlóan, a különböző nem transzplantációra vonatkozó javallatok egyes alpontjainak szövegét a CHMP és a forgalomba hozatali engedély jogosultja megbeszélte és egyeztette. 4.5 pont - Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot tett a következő alpontok szövegére: „Kölcsönhatások táplálékokkal, Gyógyszerkölcsönhatások, A ciklosporinszintet csökkentő gyógyszerek, A ciklosporinszintet növelő gyógyszerek, Egyéb fontos gyógyszerkölcsönhatások, Ajánlások, Gyermekpopuláció, illetve Egyéb fontos gyógyszerkölcsönhatások.” A forgalomba hozatali engedély jogosultja a harmonizált alkalmazási előírás szövegének a biztonságossági alapprofil szövegét javasolta minden pont esetében, kivéve a bozentánnal/ambrizentánnal és az antraciklin antibiotikumokkal való kölcsönhatásokra vonatkozó további szöveget. A CHMP nem értett egyet a forgalomba hozatali engedély jogosultja által ehhez a részhez javasolt szöveggel. A CHMP egyértelműbb felépítésű, részletes javaslatot bocsátott a forgalomba hozatali engedély jogosultja rendelkezésére, és a szöveg ennek megfelelő módosítását javasolta. A CHMP arra is felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy bocsásson rendelkezésre részletesebb információkat, amelyek segítséget nyújthatnak a dózis módosításában. Végül pedig a CHMP azon a nézeten volt, hogy érdemes lenne kiegészíteni a kölcsönhatások listáját egy frissített felmérés alapján. Végezetül a forgalomba hozatali engedély jogosultját arra is felkérték, hogy egészítse ki ezt a részt több, a ciklosporin által a P-gp-től eltérő transzporterekre kifejtett gátló hatásra vonatkozó információval. A forgalomba hozatali engedély jogosultja benyújtotta az igényelt adatokat és pontosításokat. Ennek eredményeként egyeztették a harmonizált szöveget.

20

4.6 pont - Terhesség és szoptatás A forgalomba hozatali engedély jogosultja által tett szövegjavaslatot a CHMP elfogadta egy kis megjegyzés kivételével, amelyet a forgalomba hozatali engedély jogosultja később figyelembe is vett. A szöveget ennek megfelelően egyeztették. 4.7 pont - A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A forgalomba hozatali engedély jogosultja az alkalmazási előírás harmonizálását javasolta az egyeztetett biztonságossági alapprofillal. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveggel. 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot tett a következő pontok szövegére: A biztonságossági profil összefoglalása, Dózisok/mellékhatások, Fertőzések és parazitafertőzések és daganatos megbetegedések, A forgalomba hozatalt követően jelzett egyéb mellékhatások. Ami A biztonságossági profil összefoglalása pontot illeti, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett, legfontosabb mellékhatások általános összefoglalásának szerepeltetését javasolta. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt kiegészítéssel. A Dózisok/mellékhatások, Fertőzések és parazitafertőzések és daganatos megbetegedések, A forgalomba hozatalt követően jelzett egyéb mellékhatások pontok tekintetében a forgalomba hozatali engedély jogosultja a harmonizált alkalmazási előírás szövegének az egyeztetett biztonságossági alapprofil szövegével történő összehangolását javasolta. A CHMP egyetértett ezzel a megközelítéssel és a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt, kapcsolódó szöveggel. Ami A mellékhatások táblázatos összefoglalása pont szövegét illeti, a forgalomba hozatali engedély jogosultja teljes egészében felülvizsgálta a mellékhatásokat tartalmazó táblázatot, és sok helyen módosította a gyakoriságot, a legtöbb esetben annak alapján, hogy számos mellékhatás a forgalomba hozatal utáni időszakból származott, és a gyakoriság becsléséhez szükséges egyik nevező hiányzott. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által tett javaslat áttekintésekor, az alkalmazási előírásra vonatkozó iránymutatás fényében a CHMP megállapította, hogy a „nem ismert” kategóriát csak kivételes esetekben szabad használni, a forgalomba hozatali engedély jogosultját pedig felkérte, hogy a biztonságossági alapprofilnak megfelelő osztályozáshoz tartsa magát, kivéve, ha az eltérést megfelelően megindokolják. A mellékhatásokra vonatkozóan a klinikai vizsgálatokban kapott gyakorisági adatokat figyelembe véve a CHMP konkrétan arra kérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, indokolja meg a számított gyakoriságoktól eltérő gyakoriságok feltüntetését; ennek nyomán javaslatok születtek az olyan mellékhatások tekintetében, mint például a hyperglykaemia, fejfájás, migrén, hasi fájdalom, íny hyperplasia. A forgalomba hozatali engedély jogosultja elfogadta a mellékhatások CHMP által kiemelt módosításaira vonatkozó javaslatot. Egyéb módosításokat is bevezettek, beleértve több alacsonyabb kategóriába sorolási javaslatot is; a CHMP indoklásokat kért, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja később meg is adott. Ezenkívül a forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre vonatkozó kérésnek megfelelően tisztázta, hogy a kötőhártya-gyulladás, a depresszió és a halláskárosodás miért nem szerepel a mellékhatásokat összefoglaló táblázatban. Ennek eredményeként a forgalomba hozatali engedély jogosultja egy módosított szöveget javasolt, amelyet a CHMP elfogadott. Végül a forgalomba hozatali engedély jogosultja a szóban forgó rész két további kiegészítését javasolta, két új alpont formájában, az Akut és krónikus nephrotoxicitás, valamint a Gyermekek 21

tekintetében. Ezeket a bekezdéseket nem foglalták bele a biztonságossági alapprofilba. A CHMP azon az állásponton volt, hogy fontos szerepeltetni a javasolt szöveget, ezért egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveggel. 5.1 pont - Farmakodinámiás tulajdonságok A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveg összhangban volt a harmonizált szövegek javaslásában alkalmazott általános stratégiával, amely az európai közösségben leggyakrabban elfogadott címkeszövegen alapult. Ezért a CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultja által használt megközelítéssel. Mindemellett a CHMP úgy véli, hogy a nephrosis szindrómában szenvedő gyermekeknél történő alkalmazással kapcsolatos adatokat a Gyermekek pontban kell szerepeltetni. A forgalomba hozatali engedély jogosultja rendezte ezt a problémát, és egyeztették a szöveget. Ezenkívül a CHMP arra kérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy nyújtson világos magyarázatot arra nézve, miért léteznek kisebb eltérések a Sandimmun (mind az orális, mind az injekciós forma esetében), illetve a Sandimmun Neoral alkalmazási előírásának farmakodinámiás tulajdonságokra vonatkozó részei között. A forgalomba hozatali engedély jogosultja beleegyezett ennek kijavításába, és olyan szöveget javasolt mind a Sandimmum, mind a Sandimmum Neoral esetében, amelyet a CHMP elfogadhatónak tartott. 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok A forgalomba hozatali engedély jogosultja a 13 EU-tagállamban már elfogadott harmonizált szöveg alapján javaslatot tett a „Felszívódás, eloszlás, biotranszformáció és kiürülés, illetve különleges populációk és gyermekek” pontok szövegére. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveg összhangban volt a harmonizált szövegek javaslásában alkalmazott általános stratégiával, amely az európai közösségben leggyakrabban elfogadott címkeszövegen alapult. Ezt a CHMP is elfogadta, de néhány pontosítást kért, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja később az alátámasztó adatokkal együtt benyújtott. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egy teljes alpontot szentelt a Sandimmun és a Sandimmun Neoral összehasonlításának. Ezt elfogadták, mivel erre szükség lehet azokban az országokban, ahol mindkét gyógyszerformát alkalmazzák. 5.3 pont - A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A forgalomba hozatali engedély jogosultja olyan szöveget javasolt, amelyet az alponttól függően 1824 tagállam már elfogadott. Bár a javasolt szöveget az EU-tagállamok többsége már elfogadta, a CHMP úgy véli, hogy a szöveg felépítését helyenként módosítani kell. Ezenkívül, mivel a ciklosporin nem klinikai kontextusban jól ismert vegyület, a CHMP felszólította a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy törölje a malignanciák kialakulására vonatkozó klinikai biztonságossági adatokról szóló bekezdést. A forgalomba hozatali engedély jogosultja rendezte a CHMP által jelzett problémákat, és javaslatot tett e rész végleges szövegére, amelyet a CHMP jóvá is hagyott. 6.3 pont - Felhasználhatósági időtartam A CHMP felszólította a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy tisztázza a felhasználhatósági időtartam tekintetében létező eltéréseket; a CHMP aggodalmát fejezte ki az eltérő felhasználhatósági időtartamok miatt. A forgalomba hozatali engedély jogosultja elmagyarázta, hogy a felhasználhatósági időtartamok harmonizációjára nem került sor, és a Sandimmun esetében a legbiztosabb megközelítés (a felhasználhatósági időszakot 36 hónapos időszakban szabva meg), míg a Sandimmun Neoral esetében az EU országokban a módosítási eljárás keretében jóváhagyott utolsó csökkentett időszak 22

alkalmazását javasolta. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultjának javaslatával. 6.4 Különleges tárolási előírások A forgalomba hozatali engedély jogosultja megerősítette, hogy a Sandimmun lágyzselatin kapszula és belsőleges oldat alkalmazási előírásában feltüntetett tárolási előírások már összhangban vannak a tárolási feltételek feltüntetésére vonatkozó iránymutatásban megadott követelményekkel (CPMP/QWP/609/96/Rev 2, kelt: 2007. november 19.). Ezenkívül a forgalomba hozatali engedély jogosultja a Sandimmun 50 mg/ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazási előírásában olvasható „Különleges tárolási előírások” pont szövegének javítását javasolta, amely szintén összhangban volt az említett iránymutatással. A forgalomba hozatali engedély jogosultja megerősítette, hogy stabilitási vizsgálatokat végeztek a 25°C/60% relatív páratartalom mellett történő hosszú távú tárolásra, illetve a 40°C/75% RH relatív páratartalmat feltételező, gyorsított feltételek mellett történő tárolásra vonatkozóan. Az említett feltételek mellett kapott stabilitási adatok arra utalnak, hogy az eredmények az elfogadhatósági tartományon belül mozognak, és a termék stabilnak minősül. Ezért a forgalomba hozatali engedély jogosultja megfelelt az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azon kijelentésének, miszerint „Ez a gyógyszer különleges hőmérsékleti tárolási feltételeket nem igényel” az iránymutatásnak megfelelően. A forgalomba hozatali engedély jogosultja új szöveget javasolt, amelyet a CHMP elfogadott. Ajánlás Összefoglalva, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által tett javaslat értékelése, a LoQ-nek és a LoOI-nek adott válaszok és a bizottsággal folytatott megbeszélések alapján a CHMP elfogadta a Sandimmun és kapcsolódó nevek különböző formáira vonatkozó terméktájékoztató dokumentumok harmonizált változatát. A fentiek alapján a CHMP azon a véleményen van, hogy a Sandimmun előny-kockázat profilja kedvező, és a harmonizált terméktájékoztató dokumentumok jóváhagyhatók.

23

Az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató módosításának indoklása Tekintettel arra, hogy: •

a beterjesztés célja az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató harmonizációja volt, és

•

a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) által javasolt alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a benyújtott dokumentáció és a bizottság tudományos megbeszélése alapján értékelésre került,

a CHMP javasolja a Sandimmum és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyének módosítását, amihez a vonatkozó alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a III. mellékletben szerepel.

24

III. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ Megjegyzés: Ez az alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a Bizottsági Határozat időpontjában érvényes verzió. A Bizottsági Határozat után a Nemzeti Illetékes Hatóságok a kísérőiratokat szükség szerint aktualizálják.

25

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

26

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 25 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 100 mg lágy kapszula [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki]

2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg ciklosporin kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 25 mg/kapszula. Sandimmun lágy kapszula 12,8% v/v etanolt tartalmaz (10,2% m/v). 50 mg ciklosporin kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 50 mg/kapszula. Sandimmun lágy kapszula 12,8% v/v etanolt tartalmaz (10,2% m/v). 100 mg ciklosporin kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 100 mg/kapszula. Sandimmun lágy kapszula 12,8% v/v etanolt tartalmaz (10,2% m/v). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula Rózsaszín, ovális, lágy zselatin kapszula Kukoricasárga, hosszúkás, lágy zselatin kapszula Szürkés-rózsaszín, hosszúkás, lágy zselatin kapszula

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Transzplantációs indikációk Szolid szerv transzplantációja A szolid szerv transzplantációt követő graft-kilökődés megelőzése. A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. Csontvelő-transzplantáció Az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantációt követő rejekció megelőzése. A graft versus host betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése. Nem transzplantációs indikációk Endogén uveitis A látást veszélyeztető, nem infekciós eredetű, intermedier vagy posterior uveitis olyan betegeknél, akiknél a konvencionális kezelés nem volt eredményes vagy elfogadhatatlan mellékhatásokat okozott. A retinát érintő, ismétlődő gyulladásos rohamokkal járó Behcet uveitis kezelése a neurológiai manifesztációk nélküli betegeknél.

27

Nephrosis szindróma Szteroid dependens vagy szteroid rezisztens nephrosis szindróma, melyet primer glomeruláris betegség okoz (pl. minimal change nephropathia, fokális és szegmentális glomerulosclerosis vagy membranosus glomerulonephritis). A Sandimmun alkalmazható a remissziók indukciójára vagy fenntartására. A szteroid indukálta remisszió fenntartására, a szteroidok elvonásának lehetővé tételére is használható. Rheumatoid arthritis Súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelése. Psoriasis Súlyos psoriasis kezelése olyan betegeknél, akiknél a szokásos kezelés nem alkalmazható, vagy az hatástalan. Atopiás dermatitis A Sandimmun a súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetén javallott, amikor szisztémás kezelés szükséges. 4.2

Adagolás és alkalmazás

Adagolás A per os alkalmazás esetén megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak. A Sandimmun napi adagját két részre elosztva, a nap folyamán egyenlő mértékben felosztva kell beadni. Javasolt, hogy a Sandimmun-t mindig a nap azonos időpontjában, és az étkezésekhez viszonyítva is azonos módon adják. A Sandimmun-t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti. Transzplantáció Szolid szerv transzplantációja A Sandimmun-kezelést 12 órával a műtét előtt, két részre elosztott, 10 - 15 mg/kg-os dózisban kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1 - 2 hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2 - 6 mg/kg-os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell. Amennyiben a Sandimmun-t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3-6 mg/kg, két adagra osztva) adhatók. Csontvelő-transzplantáció A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3 - 5 mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még két hétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5 mg/kg Sandimmun per os fenntartó adagolásra át lehet térni. A fenntartó kezelést legalább 3 hónapig (lehetőség szerint 6 hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1 évvel fokozatosan nullára csökkentik. Amennyiben a Sandimmun-t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5 - 15 mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve.

28

A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb Sandimmun adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség. A betegek egy részénél a ciklosporin-kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10 - 12,5 mg/kg-os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun kis dózisait kell alkalmazni. Nem transzplantációs indikációk A Sandimmun-nak a megállapított, nem transzplantációs indikációk bármelyikében történő alkalmazásakor az alábbi, általános szabályokat kell betartani: A kezelés elkezdése előtt legalább két méréssel meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. Felnőtteknél a vesefunkció becslésére az MDRD képlettel számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) használható, és a gyermekgyógyászati betegeknél az eGFR kiszámítására a megfelelő képletet kell alkalmazni. Mivel a Sandimmun ronthatja a vesefunkciót, ezért a veseműködés gyakori vizsgálata szükséges. Amennyiben az eGFR egynél több mérés alkalmával több mint 25%-kal a kiindulási érték alá csökken, a Sandimmun dózisát 25 - 50%-kal csökkenteni kell. Ha a kiindulási értékhez viszonyított eGFR-csökkenés nagyobb, mint 35%, akkor a Sandimmun dózisának további csökkentése mérlegelendő. Ezek az ajánlások akkor is érvényesek, ha a beteg értékei még a laboratóriumi normálértékeken belül maradnak. Ha a dóziscsökkentés egy hónapon belül nem javítja az eGFR-t a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A vérnyomás rendszeres monitorozása szükséges. A kezelés elkezdése előtt a bilirubinszint és a májfunkciós paraméterek meghatározása szükséges, és a kezelés alatt szoros monitorozás javasolt. A szérum lipid-, kálium-, magnézium- és húgysavszint meghatározása is ajánlatos a kezelés előtt és rendszeres időközönként a kezelés alatt. A ciklosporin vérszintek monitorozása alkalmanként releváns lehet a nem transzplantációs indikációkban, például, amikor a Sandimmun-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Az alkalmazás normál módja a szájon át történő adás. Oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazásakor alaposan mérlegelni kell a per os dózisnak megfelelő, adekvát intravénás dózis adását. A ciklosporin alkalmazásában jártas orvossal történő konzultáció javasolt. A látást veszélyeztető endogén uveitis és a nephrosis szindrómában szenvedő betegek kivételével a teljes napi dózis soha nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos és jól tolerált adagolást egyénre szabottan kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akiknél egy adott időn belül (a specifikus információkat lásd alább) nem sikerül megfelelő terápiás választ elérni, vagy a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. Endogén uveitis Remisszió indukcióra kezdetben az ajánlott per os napi adag 5 mg/kg, két részre elosztva mindaddig, amíg az uvea aktív gyulladása remisszióba nem kerül, és a látásélesség nem javul. Refrakter esetekben a dózis – korlátozott ideig – napi 7 mg/kg-os adagra is emelhető.

29

A kezdeti remisszió elérésére vagy a gyulladásos ocularis rohamok kivédésére napi 0,2 - 0,6 mg/kg-os prednizon formájában vagy azzal ekvivalens mennyiségben szisztémás kortikoszteroid-kezelés adható, amennyiben az önmagában adott Sandimmun nem uralja megfelelően a helyzetet. Három hónap után a kortikoszteroid dózisa fokozatosan a legalacsonyabb hatásos dózisra csökkenthető. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. A remissziós fázis alatt ez nem lehet több, mint napi 5 mg/kg. Mielőtt az immunszuppresszáns alkalmazható lenne, az uveitis infekciós okait ki kell zárni. Nephrosis szindróma Remisszió indukcióra az ajánlott napi adagot két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a vesefunkció (a proteinuriát kivéve) normális, a javasolt napi adag a következő: – felnőttek: 5 mg/kg – gyermekek: 6 mg/kg A beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. A Sandimmun kis dózisú oralis kortikoszteroidokkal történő kombinációja ajánlott, ha az önmagában adott Sandimmun hatása nem kielégítő, különösen a szteroid rezisztens betegeknél. A javulásig eltelt idő a glomerulopathia típusától függően 3 és 6 hónap között változik. Ha a javulási periódus után nem látható javulás, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. Az adagot a hatásosság (proteinuria) és biztonságosság alapján egyénileg kell beállítani, de az nem lehet több mint napi 5 mg/kg felnőtteknél és napi 6 mg/kg gyermekeknél. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. Rheumatoid arthritis A kezelés első 6 hetében az ajánlott adag napi 3 mg/kg per os, két részre elosztva. Ha a hatás nem kielégítő, a napi adag, ahogy a tolerabilitás engedi, fokozatosan emelhető, de nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A teljes hatás eléréséhez 12 hetes Sandimmun-kezelésre is szükség lehet. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist a tolerabilitás függvényében, egyénileg kell megállapítani. A Sandimmun kis dózisú kortikoszteroidokkal és/vagy nem szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) kombinációban is adható (lásd 4.4 pont). A Sandimmun kis dózisú, hetenként adott metotrexáttal is kombinálható azoknál a betegeknél, akiknél a metotrexát monoterápiára adott terápiás válasz nem elegendő. Ilyenkor a Sandimmun kezdő adagja naponta 2,5 mg/kg, két részre elosztva, azzal a feltétellel, hogy a dózis úgy emelhető, ahogy a tolerabilitás engedi. Psoriasis A Sandimmun-kezelést a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. Remisszió indukcióra az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg/kg szájon át adva, amit két részre elosztva kell beadni. Ha egy hónap után nincs javulás, a napi adag fokozatosan emelhető, de az nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A kezelést abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a psoriasisos léziók 6 héten belül a napi 5 mg/kg-os dózis mellett nem reagálnak kielégítő mértékben, vagy akiknél a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal (lásd 4.4 pont). A napi 5 mg/kg-os kezdő adag olyan betegeknél indokolt, akiknek az állapota gyors javulást igényel. Ha sikerül kielégítő terápiás választ elérni, a Sandimmun-kezelést abba lehet hagyni, és a későbbi 30

relapszust a Sandimmun korábban hatásos dózisának újrakezdésével lehet kezelni. A betegek egy részénél folyamatos fenntartó kezelés lehet szükséges. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist egyénileg kell megállapítani, és ez nem haladhatja meg a napi 5 mg/kg-ot. Atopiás dermatitis A Sandimmun-kezelést az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. A javasolt dózistartomány napi 2,5 - 5 mg/kg, amit két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a napi 2,5 mg/kg-os dózis nem eredményez 2 héten belül kielégítő terápiás választ, a napi adag maximum 5 mg/kg-ig gyorsan felemelhető. Nagyon súlyos esetekben napi 5 mg/kg-os kezdő adaggal nagyobb valószínűséggel érhető el a betegség gyors és megfelelő kontrollja. A megfelelő válasz elérésekor az adagot fokozatosan csökkenteni kell, és ha lehet, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. A későbbi relapszus egy újabb Sandimmun kúrával kezelhető. Bár a tünetek megszűnéséhez egy 8 hetes terápiás ciklus elegendő lehet, kimutatták, hogy az egy éven át adott kezelés hatásos és jól tolerálható, feltéve, hogy az ellenőrzésre vonatkozó ajánlásokat betartják. Váltás az orális ciklosporin gyógyszerformák között Transzplantáción átesett betegek esetében az egyik orális ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra történő átváltást orvosi felügyelet alatt kell végezni, a ciklosporin vérszintek monitorozása mellett. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek Minden indikáció A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a beszűkült veseműködés (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8 pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Nem transzplantációs indikációk A nephrosis szindróma miatt kezelt betegek kivételével a beszűkült veseműködésű betegek nem kaphatnak ciklosporint (lásd a „További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban” alpontot a 4.4 pontban). A beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. Beszűkült májműködésű betegek A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt. Gyermekpopuláció A klinikai vizsgálatokba 1 évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban a gyermekgyógyászati betegeknél testtömeg-kilogramm alapon mérve magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is. A Sandimmun gyermekeknél történő alkalmazása a nem transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) A Sandimmun-nal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott.

31

A ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3 - 4 hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ≥50%-os emelkedése. Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj-, vese- és kardiális funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás Sandimmun kapszulákat egészben kell lenyelni. 4.3

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel való kombinációk (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerekkel való kombináció, amelyek a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein vagy a szerves anion transzporter proteinek (OATP) szubsztrátjai, és amelyek esetén az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, mint például a boszentán, a dabigatrán etexilát és az aliszkiren (lásd 4.5 pont). 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Orvosi felügyelet A Sandimmun-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt. Lymphomák és egyéb malignitások Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ. Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be. A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun-kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát. Fertőzések Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek 32

elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy – PVAN), főként BK-vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén. Renalis toxicitás A Sandimmun-kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin- és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A Sandimmun a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8 pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére. A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2 pont) Amikor a Sandimmun-t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására. A nem transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszintek alkalmankénti monitorozása javasolt, például amikor a Sandimmun-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Nem szabad elfelejteni, hogy a ciklosporin vér-, plazma- vagy szérumkoncentrációja csak egyike a beteg klinikai állapothoz hozzájáruló számos tényezőnek. Az eredmények ezért a klinikai és egyéb laboratóriumi paraméterekkel együtt csak tájékoztatást nyújtanak az adagoláshoz. Hypertonia A Sandimmun-kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5 pont). 33

Emelkedett lipidszint a vérben Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés első hónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszintemelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő. Hyperkalaemia A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, angiotenzin konvertáló enzim- (ACE-) gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt. Hypomagnesaemia A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni. Hyperuricaemia A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások Ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5 pont). A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporin-szintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein, valamint a szerves anion transzporter proteinek (organic anion transporter proteins - OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC-értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC-értéke pedig 21%-kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3 órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%-kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3 órás különbséggel kell alkalmazni.

34

Speciális segédanyagok: Polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj A Sandimmun polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Speciális segédanyagok: Etanol: A Sandimmun kb. kb. 12 v/v % etanolt tartalmaz. A Sandimmun 500 mg-os dózisa 500 mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Speciális segédanyagok: szorbit Ha Ön fruktóz intoleranciában szenved, tájékoztassa erről kezelőorvosát mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, annak szorbit tartalma miatt. További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban A beszűkült vesefunkciójú (kivéve a még elfogadható mértékben beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómás betegeket), nem beállított hypertoniában, nem kontrollált fertőzésekben vagy bármilyen rosszindulatú daganatban szenvedő betegek nem kaphatnak ciklosporint. A kezelés elkezdése előtt az eGFR legalább két mérésével meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. A teljes kezelés alatt gyakran értékelni kell a vesefunkciót, ami lehetővé teszi a dózis módosítását (lásd 4.2 pont). További óvintézkedések endogén uveitisben A Sandimmun-t óvatosan kell alkalmazni a Bechet-szindrómában szenvedő neurológiai betegeknél. Ezeknek a betegeknek a neurológiai státuszát gondosan monitorozni kell. Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun endogén uveitises gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. További óvintézkedések nephrosis szindrómában Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási vesefunkciója kóros, először napi 2,5 mg/kg-mal kell kezelni, és nagyon gondosan kell őket monitorozni. A betegek egy részénél nehézségekbe ütközhet a Sandimmun okozta veseműködési zavar kimutatása, mivel a vesefunkcióban bekövetkező változások magával a nephrosis szindrómával is összefüggésben lehetnek. Ez megmagyarázza, hogy miért észleltek ritkán a Sandimmun-nal összefüggő strukturális veseelváltozásokat, a szérum kreatininszint emelkedés nélkül. A több, mint egy évig Sandimmun-nal kezelt, szteroid dependens minimal change nephropathiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a vesebiopszia elvégzését. Az immunszuppresszánsokkal (beleértve a ciklosporint is) kezelt nephrosis szindrómás betegeknél esetenként malignus daganatok (beleértve a Hodgkin lymphomát is) kialakulásáról számoltak be. További óvintézkedések rheumatoid arthritisben Hat hónapos kezelés után a vesefunkciót a betegség stabilitásától, az egyéb gyógyszeres kezelésektől és a kísérőbetegségektől függően 4 - 8 hetente értékelni kell. Gyakoribb ellenőrzésre van szükség, ha a Sandimmun dózisát emelik, vagy egyidejűleg nem szteroid gyulladáscsökkentővel végzett kezelést kezdenek, vagy annak adagját emelik. A Sandimmun abbahagyása akkor is szükségessé válhat, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Mint más, hosszan tartó immunszuppresszív kezelés esetén, gondolni kell a lymphoproliferatív betegségek kialakulásának fokozott kockázatára. A nephrotoxicus szinergizmus miatt fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a Sandimmun-t metotrexáttal kombinálva alkalmazzák. 35

További óvintézkedések psoriasisban A Sandimmun abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Idős betegeket kizárólag súlyos psoriasis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun psoriasisos gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A hagyományos immunszuppresszív kezelést kapókhoz hasonlóan, a ciklosporinnal kezelt psoriasisos betegeknél malignus betegségek (elsősorban a bőrt érintő folyamatok) kialakulásáról számoltak be. A psoriasisra nem jellemző, de malignitásra vagy precancerosus betegségre gyanús bőrelváltozásokból a Sandimmun-kezelés elkezdése előtt biopsziát kell venni. A bőr precancerosus vagy malignus elváltozásaiban szenvedő betegeket kizárólag az ilyen léziók megfelelő kezelése után vagy akkor szabad Sandimmun-nal kezelni, ha nincs más sikeres terápiás lehetőség. Néhány, Sandimmun-nal kezelt psoriasisos betegnél lymphoproliferatív kórképek alakultak ki. Ezek jól reagáltak a kezelés azonnali megszakítására. A Sandimmun-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. További óvintézkedések atopiás dermatitisben A Sandimmun abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. A Sandimmun-nal az atopiás dermatitisben szenvedő gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott. Idős betegeket kizárólag súlyos atopiás dermatitis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. Az atopiás dermatitis fellobbanásai gyakran benignus lymphadenopathiával járnak, ami spontán vagy a betegség tüneteinek javulásával mindig elmúlik. A ciklosporin-kezelés alatt észlelt lymphadenopathiát rendszeresen ellenőrizni kell. A betegség aktivitásának javulása ellenére perzisztáló lymphadenopathia esetén a lymphoma kizárása céljából elővigyázatossági intézkedésként biopsziát kell végezni. A Sandimmun-kezelés elkezdése előtt meg kell várni az aktív herpes simplex infekciók megszűnését, de ha az a kezelés alatt jelentkezik, nem feltétlenül kell megszakítani a kezelést, kivéve, ha a fertőzés súlyos. A bőr Staphylococcus aureus fertőzései nem abszolút ellenjavallatai a Sandimmun-kezelésnek, de ezeket megfelelő antibakteriális készítménnyel kezelni kell. A per os eritromicin, amelyről ismert, hogy a vér ciklosporin-koncentrációját emelő potenciállal rendelkezik (lásd 4.5 pont), kerülendő. Ha más alternatíva nincs, akkor a ciklosporin vérszintet, vesefunkciót és a ciklosporin mellékhatásait gondosan monitorozni kell. A Sandimmun-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban

36

A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun-nal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével nem transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatások A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak. Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma- vagy teljes vér szintjét. A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein és a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporin-szintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése. A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein csökkenti a ciklosporin-szintet. Példák a ciklosporin-szintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun-nal (lásd 4.3 pont). A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinális és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3-5-szörösére történő emelésére lehet szükség. Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%-os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges. A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek Minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein-inhibitor emelkedett ciklosporin-szinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4-7-szeresére emelheti a ciklosporin-expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%-kal emeli a ciklosporin-szintet. Azol-típusú antibiotikumok: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin-expozíciót. A verapamil 2-3-szorosára emeli a ciklosporin-koncentrációt a vérben. 37

A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis-normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64-szorosára emeli. Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációt. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50 nap). Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%-kal emeli a ciklosporin koncentrációját a vérben. A diltiazem (napi 90 mg-os dózisban) 50%-kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját. Az imatinib megközelítőleg 20%-kal tudja emelni a ciklosporin-expozíciót és a Cmax-ot. Kölcsönhatások ételekkel Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását. A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+ szulfametoxazol), fibrátsav származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát), a nem szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2-receptor antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4 pont). Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő. A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4-en és/vagy a P-gp-n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4-, P-gp és OATP-szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai. Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra: A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance-ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásait az 1. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre predisponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni. 1. táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásainak összefoglalása

38

Sztatin

Rendelkezésre álló dózisok

Atorvasztatin Szimvasztatin Fluvasztatin Lovasztatin Pravasztatin Rozuvasztatin Pitavasztatin

10-80 mg 10-80 mg 20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg

Hányszoros a ciklosporin melletti expozícióváltozás 8-10 6-8 2-4 5-8 5-10 5-10 4-6

A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). A ciklosporin és a P-gp-szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax-a megközelítőleg a 2,5-szeresére és az AUC-je körülbelül az 5-szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). A dabigatrán etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3 pont). A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti. Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first-pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first-pass effektusú nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése. Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét. Kálium megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, ACE-gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4 pont). A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokoza a hypoglykaemia kockázatát. A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán-expozíciót, és 35%-kal csökkentette a ciklosporin expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a „A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek” alpontot és a 4.3 pontot). A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán-expozíció megközelítőleg 2-szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin-expozíció kis mértékben (körülbelül 10%-kal) emelkedett. 39

Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin antibiotikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklin antibiotikumok (pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték. Lehet, hogy a ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 4.6

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Állatkísérletek során patkányoknál és nyulaknál reproduktív toxicitást igazoltak. A terhes nők esetén Sandimmun-nal szerzett tapasztalat korlátozott. A transzplantáció után immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó terhes nőknél fennáll a koraszülés (< 37. hét) kockázata. A gyermekek legfeljebb kb. 7 éves koráig, és korlátozott számban állnak rendelkezésre a méhen belüli ciklosporin-expozíciónak kitett gyermekekre vonatkozó megfigyelések. Ezeknek a gyermekeknek a vesefunkciója és a vérnyomása normális volt. Mivel azonban a terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nincsnek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat, ezért a Sandimmun terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várható anyai előnyök felülmúlják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Terhes nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Szoptatás A ciklosporin bejut az anyatejbe. Szoptató nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). A Sandimmun-kezelést kapó anyák nem szoptathatnak, mivel fennáll a lehetősége, hogy a Sandimmun súlyos, gyógyszer okozta mellékhatásokat idéz elő a szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél. Figyelembe véve a gyógyszer alkalmazásának fontosságát az anyára nézve, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a gyógyszer alkalmazásától tartózkodnak-e. Termékenység A Sandimmun humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sandimmun-nak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás. A ciklosporin terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges 40

nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél. Az intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat észleltek (lásd 4.4 pont). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4 pont). Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4 pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Leukopenia Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia Ritka Haemolyticus uraemiás szindróma, microangiopathiás haemolyticus anaemia Nem ismert* Thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon Hyperlipidaemia gyakori Gyakori Hyperglykaemia, anorexia, hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon Tremor, fejfájás gyakori Gyakori Convulsiók, paraesthesia Nem gyakori Encephalopathia, beleértve a posterior reversibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is, olyan panaszok és tünetek, mint a convulsiók, zavartság, dezorientáció, csökkent reakciókészség, izgatottság, insomnia, látászavarok, kortikális vakság, coma, paresis, cerebellaris ataxia Ritka Motoros polyneuropathia Nagyon ritka Látóidegfő oedema, beleértve a lehetséges látáskárosodással járó papillooedemát, ami a benignus intracranialis hypertensio következménye Nem ismert* Migraine Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypertonia gyakori Gyakori Kipirulás 41

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hasi diszkomfort/fájdalom, hasmenés, gingiva hyperplasia, pepticus fekély Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció (lásd 4.4 pont) Nem ismert* Hepatotoxicitás és májkárosodás, beleértve a cholestasist, icterust, hepatitist és májelégtelenséget is, néha végzetes kimenetellel A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon Hirsutismus gyakori Gyakori Acne, hypertrichosis Nem gyakori Allergiás kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, izomgörcsök Ritka Izomgyengeség, myopathia, Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon Veseműködési zavar (lásd 4.4 pont) gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Menstruációs zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Nem gyakori Oedema, testtömeg-növekedés * A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert. Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 pont). Akut és krónikus nephrotoxicitás A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4 pont). Gyermekek A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1 évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek. 4.9

Túladagolás

A per os ciklosporin LD50-értéke egereknél 2329 mg/kg, patkányoknál 1480 mg/kg és nyulaknál >1000 mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50-értéke egereknél 148 mg/kg, patkányoknál 104 mg/kg és nyulaknál 46 mg/kg. Tünetek 42

A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10 g-os (kb. 150 mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be. Kezelés Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, calcineurin-gátlók, ATC kód: L04AD01 A ciklosporin (ciklosporin A-ként is ismert) egy 11 aminosavból álló ciklikus polipeptid. Hatékony immunszuppresszív szer, ami állatoknál meghosszabbítja az allogén bőr-, szív-, vese-, pancreas-, csontvelő-, vékonybél- vagy tüdő-transzplantátumok túlélését. Vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciklosporin az allograft immunitásban, a késői típusú cutan túlérzékenységi reakcióban, az experimentális allergiás encephalomyelitisben, a Freund-féle adjuváns arthritisben, a graft versus host betegségben (GVHD) gátolja a sejtközvetített reakciók kialakulását, és gátolja még a T-sejt-dependens antitest-termelést. Sejtszinten gátolja a lymphokinek, köztük az interleukin-2 (T-sejt növekedési faktor, TCGF) termelését és felszabadulását. Úgy tűnik, a ciklosporin gátolja a sejtciklus G0 vagy G1 fázisában nyugvó lymphocytákat, és gátolja az aktivált T-sejtek antigén-indukálta lymphokin kibocsátását. Minden rendelkezésre álló bizonyíték arra utal, hogy a ciklosporin specifikusan és reverzíbilis módon hat a lymphocytákra. A citosztatikumokkal ellentétben nem szupprimálja a vérképzést, és nem hat a fagocitasejtek működésére. Emberben sikeres szolid szerv- és csontvelő-transzplantációt hajtottak végre, a rejekció és GVHD megelőzésére és kezelésére ciklosporint alkalmazva. A ciklosporint hepatitis C vírus (HCV) -pozitív és HCV-negatív májtranszplantált recipienseknél egyaránt sikeresen alkalmazták. A ciklosporin-kezelés jótékony hatásait számos egyéb, ismerten vagy feltételezhetően autoimmun eredetű betegségben is kimutatták. Gyermekek Kimutatták, hogy a ciklosporin hatásos a szteroid-dependens nephrosis szindrómában. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A Sandimmun szájon át történő alkalmazását követően a csúcskoncentráció a vérben 1-6 órán belül kialakul. A Sandimmun alkalmazása után az abszolút oralis biohasznosulás 20-50%. A ciklosporin felszívódása változó, és a táplálékbevitel befolyásolhatja. Amikor a Sandimmun-t nagy zsírtartalmú étellel együtt adták, az AUC Cmax körülbelül 37%-os emelkedését figyelték meg. A terápiás dózistartományon belül a plazma csúcskoncentráció és a plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület a dózissal arányos, ugyanakkor a teljes vér esetén az összefüggés nem lineáris. A Sandimmun belsőleges oldat és lágy zselatin kapszula egymással bioekvivalens. Az egyének közötti és egyénen belüli variabilitás 18-74% közé esik. Eloszlás 43

A ciklosporin túlnyomórészt a vérvolumenen kívül oszlik el, átlagosan 3,5 l/kg-os látszólagos eloszlási térfogattal. A vérben 33 - 47%-a van plazmában, 4- 9%-a a lymphocytákban, 5- 12%-a a granulocytákban és 41 - 58%-a az erythrocytákban. A plazmában megközelítőleg 90%-a fehérjékhez, jórészt a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A ciklosporin nagymértékben metabolizálódik, megközelítőleg 15 metabolittá. A metabolizmus elsősorban a májban történik, a citokróm P450 3A4-en (CYP3A4) keresztül, és a metabolizmus fő útvonalai a molekula különböző pozícióin történő mono- és dihidroxilació és N-demetiláció. Az ezidáig azonosított összes metabolit az anyavegyület intakt peptid-strukturáját tartalmazza. Ezek némelyike gyenge immunszuppresszív aktivitással bír (ami a változatlan gyógyszerének legfeljebb az egytizede).

Elimináció

Az alkalmazott vizsgálati módszertől és a célpopulációtól függően a ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak. A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek esetén mért 6,3 óra és a súlyos májbetegek esetén mért 20,4 óra között változott. A kiválasztás elsősorban biliáris úton történik, és a per os adott adag mindössze 6%-a választódott ki a vizeletben, és kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesetranszplantált betegeknél az eliminációs felezési idő megközelítőleg 11 óra volt, 4 és 25 órás szélső értékek között. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek Egy terminális állapotú veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szisztémás clearance megközelítőleg kétharmada volt a normálisan működő vesékkel élő betegeknél észlelt átlagos clearance-nek. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a távolítható el dialízissel. Beszűkült májműködésű betegek A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. Egy biopsziával bizonyított cirrhosisos, súlyos májbetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a terminális felezési idő 20,4 óra volt (a szélső értékek 10,8 - 48,0 óra közé estek), szemben az egészséges alanyoknál mért 7,4 - 11,0 órával. Gyermekek A Sandimmun Neoral-t vagy Sandimmun-t kapó gyermekgyógyászati betegektől származó farmakokinetikai adatok nagyon korlátozottak. Tizenöt, 3-16 éves, vesetranszplantált betegnél a ciklosporin teljes vér-clearance a Sandimmun intravénás adása után 10,6±3,7 ml/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). Egy hét, 2-16 éves, vesetranszplantált beteggel végzett vizsgálatban a ciklosporin-clearance a 9,8-15,5 ml/min/kg-os tartományba esett. Kilenc, 0,6-5,6 éves, májtranszplantált betegnél a clearance 9,3±5,4 ml/min/kg volt (assay: HPLC). A felnőtt transzplantált populációkkal összehasonlítva, gyermekeknél a Sandimmun Neoral és a Sandimmun biohasznosulása között észlelt különbségek a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóak. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A standard tesztrendszerekben a ciklosporin a szájon át történő alkalmazás mellett nem mutatott mutagén vagy teratogén hatásokat (patkányoknál legfeljebb napi 17 mg/kg-os és nyulaknál legfeljebb napi 30 mg/kg-os, per os adagolás esetén). Toxikus adagokban (patkányoknál napi 30 mg/kg, nyulaknál napi 100 mg/kg, per os) a ciklosporin embryo- és foetotoxicus volt, amit a fokozott prenatális és posztnatális mortalitás, valamint a csökkent foetalis testtömeg és az azzal összefüggő skeletalis retardatiók jeleztek. Két publikált kutatásban a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett nyulaknál (10 mg/kg/nap subcutan) a nephronok számának csökkenését, renalis hypertrophiát, szisztémás hypertoniát és progresszív veseelégtelenséget mutattak ki, 35 hetes életkorig. Az intravénásan napi 12 mg/kg-os 44

adagban ciklosporint kapott (az ajánlott intravénás humán adag kétszerese) vemhes patkányok magzatainál megnőtt a kamrai septum defectus előfordulási gyakorisága. Ezeket az eredményeket más állatfajoknál nem mutatták ki, és ezek humán relevanciája nem ismert. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a fertilitás károsodását. A ciklosporin genotoxicitását számos in vitro és in vivo vizsgálattal értékelték, és klinikailag releváns mutagén potenciálra nem volt bizonyíték. A karcinogenitási vizsgálatokat hím és nőstény patkányokon és egereken végezték. Az egereken végzett 78 hetes vizsgálatban a napi 1, 4 és 16 mg/kg-os adagok mellett a lymphocytás lymphomákkal kapcsolatban statisztikailag szignifikáns trendre utaló bizonyítékot találtak a nőstényeknél, és közepes dózis mellett a hímeknél a hepatocellularis carcinomák előfordulási gyakorisága jelentősen meghaladta a kontroll értéket. A patkányokkal napi 0,5, 2 és 8 mg/kg-os adagokkal végzett 24 hónapos vizsgálatban az alacsony dózisszint mellett a pancreas szigetsejt-adenomák jelentősen meghaladták a kontrolloknál észlelt arányt. A hepatocellularis carcinomák és a pancreas szigetsejt-adenomák nem függtek össze a dózissal.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom vízmentes etanol észterezett kukoricaolaj finomított kukoricaolaj Kapszula héj vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) glicerin 85% szorbit szirup zselatin Kapszula tartalom vízmentes etanol észterezett kukoricaolaj finomított kukoricaolaj Kapszula héj fekete vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) glicerin 85% szorbit szirup zselatin Kapszula tartalom vízmentes etanol észterezett kukoricaolaj finomított kukoricaolaj Kapszula héj vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) glicerin 85% szorbit szirup 45

zselatin 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év. 6.4

Különleges tárolási előírások

A kapszulákat a buborékcsomagolásban kell tárolni a felhasználásukig. Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A buborékcsomagolás felnyitásakor jellegzetes szag érezhető. Ez megszokott jelenség, és nem jelenti a gyógyszer károsodását! 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás két oldalon, az alsó és a felső oldalon alumíniumfóliával. [A tagállam tölti ki]

6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

[Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] {Neve és címe} {Tel} {Fax} {E-mail}

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

[A tagállam tölti ki]

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA


10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

[A tagállam tölti ki] 46

A gyógyszerről részletes információ a(z) {tagállam megnevezése/ ügynökség neve} internetes honlapján található.

47

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 100 mg/ml belsőleges oldat [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki]

2.


1 milliliter belsőleges oldat 100 mg ciklosporint tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 100 mg/ml. A Sandimmun belsőleges oldat 12,6% v/v etanolt tartalmaz (10,0% m/v etanol). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat Sárga-barnássárga folyadék, tiszta vagy egy kis mennyiségű, nagyon finom üledéket tartalmazhat.

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

Transzplantációs indikációk Szolid szerv transzplantációja A szolid szerv transzplantációt követő graft-kilökődés megelőzése. A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. Csontvelő-transzplantáció Az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantációt követő rejekció megelőzése. A graft versus host betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése. Nem transzplantációs indikációk Endogén uveitis A látást veszélyeztető, nem infekciós eredetű, intermedier vagy posterior uveitis olyan betegeknél, akiknél a konvencionális kezelés nem volt eredményes vagy elfogadhatatlan mellékhatásokat okozott. A retinát érintő, ismétlődő gyulladásos rohamokkal járó Behcet uveitis kezelése a neurológiai manifesztációk nélküli betegeknél. Nephrosis szindróma Szteroid dependens vagy szteroid rezisztens nephrosis szindróma, melyet primer glomeruláris betegség okoz (pl. minimal change nephropathia, fokális és szegmentális glomerulosclerosis vagy membranosus glomerulonephritis). A Sandimmun alkalmazható a remissziók indukciójára vagy fenntartására. A szteroid indukálta remisszió fenntartására, a szteroidok elvonásának lehetővé tételére is használható. Rheumatoid arthritis 48

Súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelése. Psoriasis Súlyos psoriasis kezelése olyan betegeknél, akiknél a szokásos kezelés nem alkalmazható, vagy az hatástalan. Atopiás dermatitis A Sandimmun a súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetén javallott, amikor szisztémás kezelés szükséges. 4.2


Adagolás A per os alkalmazás esetén megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak. A Sandimmun napi adagját két részre elosztva, a nap folyamán egyenlő mértékben felosztva kell beadni. Javasolt, hogy a Sandimmun-t mindig a nap azonos időpontjában, és az étkezésekhez viszonyítva is azonos módon adják. A Sandimmun-t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti. Transzplantáció Szolid szerv transzplantációja A Sandimmun-kezelést 12 órával a műtét előtt, két részre elosztott, 10 - 15 mg/kg-os dózisban kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1 - 2 hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2 - 6 mg/kg-os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell. Amennyiben a Sandimmun-t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3-6 mg/kg, két adagra osztva) adhatók. Csontvelő-transzplantáció A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3 - 5 mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még két hétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5 mg/kg Sandimmun per os fenntartó adagolásra át lehet térni. A fenntartó kezelést legalább 3 hónapig (lehetőség szerint 6 hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1 évvel fokozatosan nullára csökkentik. Amennyiben a Sandimmun-t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5 - 15 mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve. A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb Sandimmun adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség. A betegek egy részénél a ciklosporin-kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10 - 12,5 mg/kg-os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun kis dózisait kell alkalmazni. Nem transzplantációs indikációk 49

A Sandimmun-nak a megállapított, nem transzplantációs indikációk bármelyikében történő alkalmazásakor az alábbi, általános szabályokat kell betartani: A kezelés elkezdése előtt legalább két méréssel meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. Felnőtteknél a vesefunkció becslésére az MDRD képlettel számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) használható, és a gyermekgyógyászati betegeknél az eGFR kiszámítására a megfelelő képletet kell alkalmazni. Mivel a Sandimmun ronthatja a vesefunkciót, ezért a veseműködés gyakori vizsgálata szükséges. Amennyiben az eGFR egynél több mérés alkalmával több mint 25%-kal a kiindulási érték alá csökken, a Sandimmun dózisát 25 - 50%-kal csökkenteni kell. Ha a kiindulási értékhez viszonyított eGFR-csökkenés nagyobb, mint 35%, akkor a Sandimmun dózisának további csökkentése mérlegelendő. Ezek az ajánlások akkor is érvényesek, ha a beteg értékei még a laboratóriumi normálértékeken belül maradnak. Ha a dóziscsökkentés egy hónapon belül nem javítja az eGFR-t a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A vérnyomás rendszeres monitorozása szükséges. A kezelés elkezdése előtt a bilirubinszint és a májfunkciós paraméterek meghatározása szükséges, és a kezelés alatt szoros monitorozás javasolt. A szérum lipid-, kálium-, magnézium- és húgysavszint meghatározása is ajánlatos a kezelés előtt és rendszeres időközönként a kezelés alatt. A ciklosporin vérszintek monitorozása alkalmanként releváns lehet a nem transzplantációs indikációkban, például, amikor a Sandimmun-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Az alkalmazás normál módja a szájon át történő adás. Oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazásakor alaposan mérlegelni kell a per os dózisnak megfelelő, adekvát intravénás dózis adását. A ciklosporin alkalmazásában jártas orvossal történő konzultáció javasolt. A látást veszélyeztető endogén uveitis és a nephrosis szindrómában szenvedő betegek kivételével a teljes napi dózis soha nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos és jól tolerált adagolást egyénre szabottan kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akiknél egy adott időn belül (a specifikus információkat lásd alább) nem sikerül megfelelő terápiás választ elérni, vagy a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. Endogén uveitis Remisszió indukcióra kezdetben az ajánlott per os napi adag 5 mg/kg, két részre elosztva mindaddig, amíg az uvea aktív gyulladása remisszióba nem kerül, és a látásélesség nem javul. Refrakter esetekben a dózis – korlátozott ideig – napi 7 mg/kg-os adagra is emelhető. A kezdeti remisszió elérésére vagy a gyulladásos ocularis rohamok kivédésére napi 0,2 - 0,6 mg/kg-os prednizon formájában vagy azzal ekvivalens mennyiségben szisztémás kortikoszteroid-kezelés adható, amennyiben az önmagában adott Sandimmun nem uralja megfelelően a helyzetet. Három hónap után a kortikoszteroid dózisa fokozatosan a legalacsonyabb hatásos dózisra csökkenthető. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. A remissziós fázis alatt ez nem lehet több, mint napi 5 mg/kg. Mielőtt az immunszuppresszáns alkalmazható lenne, az uveitis infekciós okait ki kell zárni. Nephrosis szindróma 50

Remisszió indukcióra az ajánlott napi adagot két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a vesefunkció (a proteinuriát kivéve) normális, a javasolt napi adag a következő: – felnőttek: 5 mg/kg – gyermekek: 6 mg/kg A beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. A Sandimmun kis dózisú oralis kortikoszteroidokkal történő kombinációja ajánlott, ha az önmagában adott Sandimmun hatása nem kielégítő, különösen a szteroid rezisztens betegeknél. A javulásig eltelt idő a glomerulopathia típusától függően 3 és 6 hónap között változik. Ha a javulási periódus után nem látható javulás, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. Az adagot a hatásosság (proteinuria) és biztonságosság alapján egyénileg kell beállítani, de az nem lehet több mint napi 5 mg/kg felnőtteknél és napi 6 mg/kg gyermekeknél. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. Rheumatoid arthritis A kezelés első 6 hetében az ajánlott adag napi 3 mg/kg per os, két részre elosztva. Ha a hatás nem kielégítő, a napi adag, ahogy a tolerabilitás engedi, fokozatosan emelhető, de nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A teljes hatás eléréséhez 12 hetes Sandimmun-kezelésre is szükség lehet. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist a tolerabilitás függvényében, egyénileg kell megállapítani. A Sandimmun kis dózisú kortikoszteroidokkal és/vagy nem szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) kombinációban is adható (lásd 4.4 pont). A Sandimmun kis dózisú, hetenként adott metotrexáttal is kombinálható azoknál a betegeknél, akiknél a metotrexát monoterápiára adott terápiás válasz nem elegendő. Ilyenkor a Sandimmun kezdő adagja naponta 2,5 mg/kg, két részre elosztva, azzal a feltétellel, hogy a dózis úgy emelhető, ahogy a tolerabilitás engedi. Psoriasis A Sandimmun-kezelést a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. Remisszió indukcióra az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg/kg szájon át adva, amit két részre elosztva kell beadni. Ha egy hónap után nincs javulás, a napi adag fokozatosan emelhető, de az nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A kezelést abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a psoriasisos léziók 6 héten belül a napi 5 mg/kg-os dózis mellett nem reagálnak kielégítő mértékben, vagy akiknél a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal (lásd 4.4 pont). A napi 5 mg/kg-os kezdő adag olyan betegeknél indokolt, akiknek az állapota gyors javulást igényel. Ha sikerül kielégítő terápiás választ elérni, a Sandimmun-kezelést abba lehet hagyni, és a későbbi relapszust a Sandimmun korábban hatásos dózisának újrakezdésével lehet kezelni. A betegek egy részénél folyamatos fenntartó kezelés lehet szükséges. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist egyénileg kell megállapítani, és ez nem haladhatja meg a napi 5 mg/kg-ot. Atopiás dermatitis A Sandimmun-kezelést az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. A javasolt dózistartomány napi 2,5 - 5 mg/kg, amit két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a napi 2,5 mg/kg-os dózis nem eredményez 2 héten belül kielégítő terápiás választ, a napi adag maximum 5 mg/kg-ig gyorsan felemelhető. Nagyon súlyos esetekben napi 5 mg/kg-os kezdő adaggal nagyobb 51

valószínűséggel érhető el a betegség gyors és megfelelő kontrollja. A megfelelő válasz elérésekor az adagot fokozatosan csökkenteni kell, és ha lehet, a Sandimmun-kezelést abba kell hagyni. A későbbi relapszus egy újabb Sandimmun kúrával kezelhető. Bár a tünetek megszűnéséhez egy 8 hetes terápiás ciklus elegendő lehet, kimutatták, hogy az egy éven át adott kezelés hatásos és jól tolerálható, feltéve, hogy az ellenőrzésre vonatkozó ajánlásokat betartják. Váltás az orális ciklosporin gyógyszerformák között Transzplantáción átesett betegek esetében az egyik orális ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra történő átváltást orvosi felügyelet alatt kell végezni, a ciklosporin vérszintek monitorozása mellett. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek Minden indikáció A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a beszűkült veseműködés (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8 pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Nem transzplantációs indikációk A nephrosis szindróma miatt kezelt betegek kivételével a beszűkült veseműködésű betegek nem kaphatnak ciklosporint (lásd a „További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban” alpontot a 4.4 pontban). A beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. Beszűkült májműködésű betegek A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt. Gyermekpopuláció A klinikai vizsgálatokba 1 évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban a gyermekgyógyászati betegeknél testtömeg-kilogramm alapon mérve magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is. A Sandimmun gyermekeknél történő alkalmazása a nem transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) A Sandimmun-nal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3 - 4 hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ≥50%-os emelkedése. Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj-, vese- és kardiális funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás 52

A Sandimmun belsőleges oldatot közvetlenül a bevétel előtt kell egy üveg (nem műanyag) tartályban felhígítani hideg csokoládéitallal, tejjel, gyümölcslével vagy kólával, jól felkeverni, és egyszerre meginni. A citokróm P450 enzimrendszert esetlegesen befolyásoló hatása miatt a grépfrútlé hígítás céljából történő alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A fecskendő nem érintkezhet a hígításul szolgáló oldattal. Annak biztosítása érdekében, hogy a teljes adag bevételre kerüljön, a poharat még egy kevés, a hígításhoz használt folyadékkal ki kell öblíteni (és meginni). A fecskendőt nem kell átöblíteni, de az oldatból ott maradó cseppek eltávolítása érdekében kívülről le kell törölni egy száraz törlővel (lásd 6.6 pont). Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3

Ellenjavallatok



Orvosi felügyelet A Sandimmun-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt. Lymphomák és egyéb malignitások Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ. Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be. A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun-kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát. Fertőzések Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy – PVAN), főként BK-vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális 53

leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén. Renalis toxicitás A Sandimmun-kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin- és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A Sandimmun a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8 pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére. A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2 pont) Amikor a Sandimmun-t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására. A nem transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszintek alkalmankénti monitorozása javasolt, például amikor a Sandimmun-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Nem szabad elfelejteni, hogy a ciklosporin vér-, plazma- vagy szérumkoncentrációja csak egyike a beteg klinikai állapothoz hozzájáruló számos tényezőnek. Az eredmények ezért a klinikai és egyéb laboratóriumi paraméterekkel együtt csak tájékoztatást nyújtanak az adagoláshoz. Hypertonia A Sandimmun-kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5 pont). Emelkedett lipidszint a vérben 54

Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés első hónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszintemelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő. Hyperkalaemia A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, angiotenzin konvertáló enzim- (ACE-) gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt. Hypomagnesaemia A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni. Hyperuricaemia A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások Ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5 pont). A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporin-szintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein, valamint a szerves anion transzporter proteinek (organic anion transporter proteins - OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC-értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC-értéke pedig 21%-kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3 órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%-kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3 órás különbséggel kell alkalmazni. Speciális segédanyagok: Polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj

55

A Sandimmun polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Speciális segédanyagok: Etanol: A Sandimmun kb. kb. 12 v/v % etanolt tartalmaz. A Sandimmun 500 mg-os dózisa 500 mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban A beszűkült vesefunkciójú (kivéve a még elfogadható mértékben beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómás betegeket), nem beállított hypertoniában, nem kontrollált fertőzésekben vagy bármilyen rosszindulatú daganatban szenvedő betegek nem kaphatnak ciklosporint. A kezelés elkezdése előtt az eGFR legalább két mérésével meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. A teljes kezelés alatt gyakran értékelni kell a vesefunkciót, ami lehetővé teszi a dózis módosítását (lásd 4.2 pont). További óvintézkedések endogén uveitisben A Sandimmun-t óvatosan kell alkalmazni a Bechet-szindrómában szenvedő neurológiai betegeknél. Ezeknek a betegeknek a neurológiai státuszát gondosan monitorozni kell. Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun endogén uveitises gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. További óvintézkedések nephrosis szindrómában Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási vesefunkciója kóros, először napi 2,5 mg/kg-mal kell kezelni, és nagyon gondosan kell őket monitorozni. A betegek egy részénél nehézségekbe ütközhet a Sandimmun okozta veseműködési zavar kimutatása, mivel a vesefunkcióban bekövetkező változások magával a nephrosis szindrómával is összefüggésben lehetnek. Ez megmagyarázza, hogy miért észleltek ritkán a Sandimmun-nal összefüggő strukturális veseelváltozásokat, a szérum kreatininszint emelkedés nélkül. A több, mint egy évig Sandimmun-nal kezelt, szteroid dependens minimal change nephropathiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a vesebiopszia elvégzését. Az immunszuppresszánsokkal (beleértve a ciklosporint is) kezelt nephrosis szindrómás betegeknél esetenként malignus daganatok (beleértve a Hodgkin lymphomát is) kialakulásáról számoltak be. További óvintézkedések rheumatoid arthritisben Hat hónapos kezelés után a vesefunkciót a betegség stabilitásától, az egyéb gyógyszeres kezelésektől és a kísérőbetegségektől függően 4 - 8 hetente értékelni kell. Gyakoribb ellenőrzésre van szükség, ha a Sandimmun dózisát emelik, vagy egyidejűleg nem szteroid gyulladáscsökkentővel végzett kezelést kezdenek, vagy annak adagját emelik. A Sandimmun abbahagyása akkor is szükségessé válhat, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Mint más, hosszan tartó immunszuppresszív kezelés esetén, gondolni kell a lymphoproliferatív betegségek kialakulásának fokozott kockázatára. A nephrotoxicus szinergizmus miatt fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a Sandimmun-t metotrexáttal kombinálva alkalmazzák. További óvintézkedések psoriasisban A Sandimmun abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Idős betegeket kizárólag súlyos psoriasis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. 56

Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun psoriasisos gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A hagyományos immunszuppresszív kezelést kapókhoz hasonlóan, a ciklosporinnal kezelt psoriasisos betegeknél malignus betegségek (elsősorban a bőrt érintő folyamatok) kialakulásáról számoltak be. A psoriasisra nem jellemző, de malignitásra vagy precancerosus betegségre gyanús bőrelváltozásokból a Sandimmun-kezelés elkezdése előtt biopsziát kell venni. A bőr precancerosus vagy malignus elváltozásaiban szenvedő betegeket kizárólag az ilyen léziók megfelelő kezelése után vagy akkor szabad Sandimmun-nal kezelni, ha nincs más sikeres terápiás lehetőség. Néhány, Sandimmun-nal kezelt psoriasisos betegnél lymphoproliferatív kórképek alakultak ki. Ezek jól reagáltak a kezelés azonnali megszakítására. A Sandimmun-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. További óvintézkedések atopiás dermatitisben A Sandimmun abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. A Sandimmun-nal az atopiás dermatitisben szenvedő gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott. Idős betegeket kizárólag súlyos atopiás dermatitis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. Az atopiás dermatitis fellobbanásai gyakran benignus lymphadenopathiával járnak, ami spontán vagy a betegség tüneteinek javulásával mindig elmúlik. A ciklosporin-kezelés alatt észlelt lymphadenopathiát rendszeresen ellenőrizni kell. A betegség aktivitásának javulása ellenére perzisztáló lymphadenopathia esetén a lymphoma kizárása céljából elővigyázatossági intézkedésként biopsziát kell végezni. A Sandimmun-kezelés elkezdése előtt meg kell várni az aktív herpes simplex infekciók megszűnését, de ha az a kezelés alatt jelentkezik, nem feltétlenül kell megszakítani a kezelést, kivéve, ha a fertőzés súlyos. A bőr Staphylococcus aureus fertőzései nem abszolút ellenjavallatai a Sandimmun-kezelésnek, de ezeket megfelelő antibakteriális készítménnyel kezelni kell. A per os eritromicin, amelyről ismert, hogy a vér ciklosporin-koncentrációját emelő potenciállal rendelkezik (lásd 4.5 pont), kerülendő. Ha más alternatíva nincs, akkor a ciklosporin vérszintet, vesefunkciót és a ciklosporin mellékhatásait gondosan monitorozni kell. A Sandimmun-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun-nal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével nem transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. 4.5


Gyógyszerkölcsönhatások

57

A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak. Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma- vagy teljes vér szintjét. A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein és a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporin-szintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése. A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein csökkenti a ciklosporin-szintet. Példák a ciklosporin-szintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun-nal (lásd 4.3 pont). A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinális és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3-5-szörösére történő emelésére lehet szükség. Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%-os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges. A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek Minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein-inhibitor emelkedett ciklosporin-szinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4-7-szeresére emelheti a ciklosporin-expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%-kal emeli a ciklosporin-szintet. Azol-típusú antibiotikumok: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin-expozíciót. A verapamil 2-3-szorosára emeli a ciklosporin-koncentrációt a vérben. A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis-normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64-szorosára emeli. Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációt. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50 nap). 58

Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%-kal emeli a ciklosporin koncentrációját a vérben. A diltiazem (napi 90 mg-os dózisban) 50%-kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját. Az imatinib megközelítőleg 20%-kal tudja emelni a ciklosporin-expozíciót és a Cmax-ot. Kölcsönhatások ételekkel Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását. A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+ szulfametoxazol), fibrátsav származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát), a nem szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2-receptor antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4 pont). Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő. A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4-en és/vagy a P-gp-n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4-, P-gp és OATP-szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai. Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra: A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance-ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásait az 1. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre predisponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni. 1. táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásainak összefoglalása Sztatin


Atorvasztatin Szimvasztatin

10-80 mg 10-80 mg

Hányszoros a ciklosporin melletti expozícióváltozás 8-10 6-8 59

Fluvasztatin Lovasztatin Pravasztatin Rozuvasztatin Pitavasztatin

20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg

2-4 5-8 5-10 5-10 4-6

A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). A ciklosporin és a P-gp-szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax-a megközelítőleg a 2,5-szeresére és az AUC-je körülbelül az 5-szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). A dabigatrán etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3 pont). A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti. Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first-pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first-pass effektusú nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése. Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét. Kálium megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, ACE-gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4 pont). A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokoza a hypoglykaemia kockázatát. A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán-expozíciót, és 35%-kal csökkentette a ciklosporin expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a „A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek” alpontot és a 4.3 pontot). A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán-expozíció megközelítőleg 2-szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin-expozíció kis mértékben (körülbelül 10%-kal) emelkedett. Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin antibiotikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklin antibiotikumok (pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték. Lehet, hogy a ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő. 60

Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 4.6


Terhesség Állatkísérletek során patkányoknál és nyulaknál reproduktív toxicitást igazoltak. A terhes nők esetén Sandimmun-nal szerzett tapasztalat korlátozott. A transzplantáció után immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó terhes nőknél fennáll a koraszülés (< 37. hét) kockázata. A gyermekek legfeljebb kb. 7 éves koráig, és korlátozott számban állnak rendelkezésre a méhen belüli ciklosporin-expozíciónak kitett gyermekekre vonatkozó megfigyelések. Ezeknek a gyermekeknek a vesefunkciója és a vérnyomása normális volt. Mivel azonban a terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nincsnek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat, ezért a Sandimmun terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várható anyai előnyök felülmúlják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Terhes nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Szoptatás A ciklosporin bejut az anyatejbe. Szoptató nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). A Sandimmun-kezelést kapó anyák nem szoptathatnak, mivel fennáll a lehetősége, hogy a Sandimmun súlyos, gyógyszer okozta mellékhatásokat idéz elő a szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél. Figyelembe véve a gyógyszer alkalmazásának fontosságát az anyára nézve, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a gyógyszer alkalmazásától tartózkodnak-e. Termékenység A Sandimmun humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). 4.7




A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás. A ciklosporin terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél. Az intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat észleltek (lásd 4.4 pont). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4 pont). 61

Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4 pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Leukopenia Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia Ritka Haemolyticus uraemiás szindróma, microangiopathiás haemolyticus anaemia Nem ismert* Thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon Hyperlipidaemia gyakori Gyakori Hyperglykaemia, anorexia, hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon Tremor, fejfájás gyakori Gyakori Convulsiók, paraesthesia Nem gyakori Encephalopathia, beleértve a posterior reversibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is, olyan panaszok és tünetek, mint a convulsiók, zavartság, dezorientáció, csökkent reakciókészség, izgatottság, insomnia, látászavarok, kortikális vakság, coma, paresis, cerebellaris ataxia Ritka Motoros polyneuropathia Nagyon ritka Látóidegfő oedema, beleértve a lehetséges látáskárosodással járó papillooedemát, ami a benignus intracranialis hypertensio következménye Nem ismert* Migraine Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypertonia gyakori Gyakori Kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hasi diszkomfort/fájdalom, hasmenés, gingiva hyperplasia, pepticus fekély Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció (lásd 4.4 pont) Nem ismert* Hepatotoxicitás és májkárosodás, beleértve a cholestasist, icterust, hepatitist és 62

májelégtelenséget is, néha végzetes kimenetellel A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon Hirsutismus gyakori Gyakori Acne, hypertrichosis Nem gyakori Allergiás kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, izomgörcsök Ritka Izomgyengeség, myopathia, Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon Veseműködési zavar (lásd 4.4 pont) gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Menstruációs zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Nem gyakori Oedema, testtömeg-növekedés * A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert. Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 pont). Akut és krónikus nephrotoxicitás A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4 pont). Gyermekek A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1 évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek. 4.9

Túladagolás

A per os ciklosporin LD50-értéke egereknél 2329 mg/kg, patkányoknál 1480 mg/kg és nyulaknál >1000 mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50-értéke egereknél 148 mg/kg, patkányoknál 104 mg/kg és nyulaknál 46 mg/kg. Tünetek A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10 g-os (kb. 150 mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be. Kezelés 63

Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően.

5.


5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok



Felszívódás A Sandimmun szájon át történő alkalmazását követően a csúcskoncentráció a vérben 1-6 órán belül kialakul. A Sandimmun alkalmazása után az abszolút oralis biohasznosulás 20-50%. A ciklosporin felszívódása változó, és a táplálékbevitel befolyásolhatja. Amikor a Sandimmun-t nagy zsírtartalmú étellel együtt adták, az AUC Cmax körülbelül 37%-os emelkedését figyelték meg. A terápiás dózistartományon belül a plazma csúcskoncentráció és a plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület a dózissal arányos, ugyanakkor a teljes vér esetén az összefüggés nem lineáris. A Sandimmun belsőleges oldat és lágy zselatin kapszula egymással bioekvivalens. Az egyének közötti és egyénen belüli variabilitás 18-74% közé esik. Eloszlás A ciklosporin túlnyomórészt a vérvolumenen kívül oszlik el, átlagosan 3,5 l/kg-os látszólagos eloszlási térfogattal. A vérben 33 - 47%-a van plazmában, 4- 9%-a a lymphocytákban, 5- 12%-a a granulocytákban és 41 - 58%-a az erythrocytákban. A plazmában megközelítőleg 90%-a fehérjékhez, jórészt a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció

64

A ciklosporin nagymértékben metabolizálódik, megközelítőleg 15 metabolittá. A metabolizmus elsősorban a májban történik, a citokróm P450 3A4-en (CYP3A4) keresztül, és a metabolizmus fő útvonalai a molekula különböző pozícióin történő mono- és dihidroxilació és N-demetiláció. Az ezidáig azonosított összes metabolit az anyavegyület intakt peptid-strukturáját tartalmazza. Ezek némelyike gyenge immunszuppresszív aktivitással bír (ami a változatlan gyógyszerének legfeljebb az egytizede). Elimináció Az alkalmazott vizsgálati módszertől és a célpopulációtól függően a ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak. A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek esetén mért 6,3 óra és a súlyos májbetegek esetén mért 20,4 óra között változott. A kiválasztás elsősorban biliáris úton történik, és a per os adott adag mindössze 6%-a választódott ki a vizeletben, és kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesetranszplantált betegeknél az eliminációs felezési idő megközelítőleg 11 óra volt, 4 és 25 órás szélső értékek között. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek Egy terminális állapotú veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szisztémás clearance megközelítőleg kétharmada volt a normálisan működő vesékkel élő betegeknél észlelt átlagos clearance-nek. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a távolítható el dialízissel. Beszűkült májműködésű betegek A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. Egy biopsziával bizonyított cirrhosisos, súlyos májbetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a terminális felezési idő 20,4 óra volt (a szélső értékek 10,8 - 48,0 óra közé estek), szemben az egészséges alanyoknál mért 7,4 - 11,0 órával. Gyermekek A Sandimmun Neoral-t vagy Sandimmun-t kapó gyermekgyógyászati betegektől származó farmakokinetikai adatok nagyon korlátozottak. Tizenöt, 3-16 éves, vesetranszplantált betegnél a ciklosporin teljes vér-clearance a Sandimmun intravénás adása után 10,6±3,7 ml/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). Egy hét, 2-16 éves, vesetranszplantált beteggel végzett vizsgálatban a ciklosporin-clearance a 9,8-15,5 ml/min/kg-os tartományba esett. Kilenc, 0,6-5,6 éves, májtranszplantált betegnél a clearance 9,3±5,4 ml/min/kg volt (assay: HPLC). A felnőtt transzplantált populációkkal összehasonlítva, gyermekeknél a Sandimmun Neoral és a Sandimmun biohasznosulása között észlelt különbségek a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóak. 5.3


A standard tesztrendszerekben a ciklosporin a szájon át történő alkalmazás mellett nem mutatott mutagén vagy teratogén hatásokat (patkányoknál legfeljebb napi 17 mg/kg-os és nyulaknál legfeljebb napi 30 mg/kg-os, per os adagolás esetén). Toxikus adagokban (patkányoknál napi 30 mg/kg, nyulaknál napi 100 mg/kg, per os) a ciklosporin embryo- és foetotoxicus volt, amit a fokozott prenatális és posztnatális mortalitás, valamint a csökkent foetalis testtömeg és az azzal összefüggő skeletalis retardatiók jeleztek. Két publikált kutatásban a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett nyulaknál (10 mg/kg/nap subcutan) a nephronok számának csökkenését, renalis hypertrophiát, szisztémás hypertoniát és progresszív veseelégtelenséget mutattak ki, 35 hetes életkorig. Az intravénásan napi 12 mg/kg-os adagban ciklosporint kapott (az ajánlott intravénás humán adag kétszerese) vemhes patkányok magzatainál megnőtt a kamrai septum defectus előfordulási gyakorisága. Ezeket az eredményeket más állatfajoknál nem mutatták ki, és ezek humán relevanciája nem ismert. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a fertilitás károsodását.

65

A ciklosporin genotoxicitását számos in vitro és in vivo vizsgálattal értékelték, és klinikailag releváns mutagén potenciálra nem volt bizonyíték. A karcinogenitási vizsgálatokat hím és nőstény patkányokon és egereken végezték. Az egereken végzett 78 hetes vizsgálatban a napi 1, 4 és 16 mg/kg-os adagok mellett a lymphocytás lymphomákkal kapcsolatban statisztikailag szignifikáns trendre utaló bizonyítékot találtak a nőstényeknél, és közepes dózis mellett a hímeknél a hepatocellularis carcinomák előfordulási gyakorisága jelentősen meghaladta a kontroll értéket. A patkányokkal napi 0,5, 2 és 8 mg/kg-os adagokkal végzett 24 hónapos vizsgálatban az alacsony dózisszint mellett a pancreas szigetsejt-adenomák jelentősen meghaladták a kontrolloknál észlelt arányt. A hepatocellularis carcinomák és a pancreas szigetsejt-adenomák nem függtek össze a dózissal.

6.


6.1


vízmentes etanol észterezett kukoricaolaj finomított kukoricaolaj 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3


3 év. 6.4


A belsőleges oldatot nem szabad hűtőszekrényben tárolni. Szobahőmérsékleten, legfeljebb 30°C-on tárolandó. A tárolás során esetleg megjelenő apró precipitátum nem befolyásolja a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát. A palack felbontása után annak tartalmát 2 hónapon belül fel kell használni. 6.5


50 ml-es, borostyán színű üveg palackok, alumínium kupakkal és gumidugóval. Az adagoláshoz szükséges készlet is mellékelve. 6.6


A Sandimmun belsőleges oldathoz két, a dózis kimérésére szolgáló fecskendő van mellékelve. Az 1 ml-es fecskendő 1 ml-es vagy annál kisebb adagok kimérésére szolgál (egy 0,05 ml-es beosztás 5 mg ciklosporinnak felel meg). A 4 ml-es fecskendő az 1 ml-nél nagyobb adagok kimérésére szolgál, legfeljebb 4 ml-ig (egy 0,1 ml-es beosztás 10 mg ciklosporinnak felel meg).

66

A Sandimmun belsőleges oldat első alkalmazása 1. Nyissa fel a fém zárógyűrű közepén található fület.

2.

Tépje le teljesen a zárógyűrűt.

3.

Vegye ki a fekete dugót, és dobja ki.

4.

A csövet, melynek végén fehér dugó található, nyomja be erősen a palack nyakába.

5.

Válassza ki az előírt mennyiségnek megfelelő fecskendőt. Az 1 ml-es vagy annál kisebb mennyiségekhez használja az 1 ml-es fecskendőt. Az 1 ml-nél nagyobb mennyiségekhez használja a 4 ml-es fecskendőt. A fecskendő végét illessze a fehér dugóba.

6.

Szívja fel az előírt mennyiségű oldatot (addig húzza ki a dugattyút, amíg a dugattyúgyűrű alsó széle egy szintbe nem kerül az előírt mennyiségnek megfelelő jelzéssel).

67

7.

Mielőtt levenné az előírt adagot tartalmazó fecskendőt a palackról, a dugattyú néhány benyomásával és kihúzásával távolítsa el a nagyobb légbuborékokat. Néhány apró légbuboréknak nincs jelentősége, és nem befolyásolja a kiszívott adag mennyiségét.

8.

A gyógyszert a fecskendőből töltse (nyomja) egy kis pohárba, amelyben egy kis folyadék van (de nem grépfrútlé). A fecskendő ne érintkezzen a pohárban lévő folyadékkal. A gyógyszer csak közvetlenül a bevétel előtt tehető bele a folyadékba! Keverje össze, és azonnal igya meg az összes folyadékot. A folyadékkal összekevert gyógyszert az elkészítése után azonnal be kell venni!

9.

Használat után a fecskendő külső részét törölje meg egy száraz törlővel, és helyezze vissza a tartójába. A fehér dugó és a cső maradjon a palackban. Zárja le a palackot a mellékelt kupakkal.

Későbbi alkalmazás Kezdje az 5. ponttól. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.



8.



9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA


68

10.


[A tagállam tölti ki] A gyógyszerről részletes információ a(z) {tagállam megnevezése/ ügynökség neve} internetes honlapján található.

69

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki]

2.


50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 50 mg ciklosporin ampullánként (1 ml). 250 mg ciklosporin ampullánként (5 ml). Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 278 mg/ml. A Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hozzávetőlegesen 34% v/v etanolt tartalmaz (27,8% m/v etanol). Polietoxilált ricinusolaj: 650 mg/ml. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.

GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, barnássárga, olajos koncentrátum.

4.

CLINICAL PARTICULARS

4.1

Therapeutic indications

Transzplantációs indikációk Szolid szerv transzplantációja A szolid szerv transzplantációt követő graft-kilökődés megelőzése. A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. Csontvelő-transzplantáció Az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantációt követő rejekció megelőzése. A graft versus host betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése. 4.2


Adagolás A megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak. A Sandimmun napi adagját két részre elosztva, a nap folyamán egyenlő mértékben felosztva kell beadni. Javasolt, hogy a Sandimmun-t mindig a nap azonos időpontjában, és az étkezésekhez viszonyítva is azonos módon adják. A Sandimmun-t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti. Transzplantáció Szolid szerv transzplantációja 70

A Sandimmun-kezelést 12 órával a műtét előtt, két részre elosztott, 10 - 15 mg/kg-os dózisban kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1 - 2 hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2 - 6 mg/kg-os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell. Amennyiben a Sandimmun-t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3-6 mg/kg, két adagra osztva) adhatók. Ha a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz kerül alkalmazásra, akkor a javasolt adag a megfelelő per os Sandimmun dózis hozzávetőleges egyharmada, és javasolt, hogy a betegeket a lehető legkorábban állítsák át per os kezelésre. Csontvelő-transzplantáció A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3 - 5 mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még két hétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5 mg/kg Sandimmun per os fenntartó adagolásra át lehet térni. A fenntartó kezelést legalább 3 hónapig (lehetőség szerint 6 hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1 évvel fokozatosan nullára csökkentik. Amennyiben a Sandimmun-t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5 - 15 mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve. A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb Sandimmun adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség. A betegek egy részénél a ciklosporin-kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10 - 12,5 mg/kg-os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun kis dózisait kell alkalmazni. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek Minden indikáció A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a beszűkült veseműködés (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8 pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Beszűkült májműködésű betegek A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt. Gyermekpopuláció A klinikai vizsgálatokba 1 évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban a gyermekgyógyászati betegeknél testtömeg-kilogramm alapon mérve magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is. A Sandimmun gyermekeknél történő alkalmazása a nem transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). 71

Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) A Sandimmun-nal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3 - 4 hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ≥50%-os emelkedése. Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj-, vese- és kardiális funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Az infúziós oldat számára alkalmas tartályok típusai a 6.2 pontban találhatóak. Az anaphylaxia kockázata miatt (lásd 4.4 pont) a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazását olyan szervtranszplantált betegek számára kell fenntartani, akik nem képesek a gyógyszert szájon át szedni (pl. röviddel a műtét után), vagy akiknél az oralis formulák felszívódása a gastrointestinalis kórképek epizódjai során károsodhat. Ilyen esetekben javasolt átállni a per os alkalmazásra, amilyen hamar csak lehet. A koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerforma egy másik, kellőképpen igazolt alkalmazása a csontvelő-transzplantáción áteső betegek kezdeti kezelése. A koncentrátum oldatos infúzióhoz 1:20-1:100 arányban fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígítandó, és azt lassú intravénás infúzióban 2-6 óra alatt kell beadni. Az ampulla tartalmát felbontás után azonnal fel kell használni. A hígított infúziós oldatot 24 óra elteltével meg kell semmisíteni. Óvintézkedések a készítmény kezelése vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3

Ellenjavallatok



Orvosi felügyelet A Sandimmun-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad 72

kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt. Polietoxilált ricinusolaj és anaphylactoid reakciók A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz polietoxilált ricinusolajat tartalmaz, mellyel kapcsolatban beszámoltak arról, hogy intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat okoz. Ezek közé a reakciók közé tartozik az arc és a mellkas felső részének a kipirulása és az akut respiratoricus distresszel, dyspnoéval, sípoló légzéssel, vérnyomás változásokkal és tachycardiával járó nem cardialis eredetű pulmonalis oedema. Ezért fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik korábban intravénás injekcióban vagy infúzióban olyan készítményeket kaptak, amelyek polietoxilált ricinusolajat tartalmaznak (pl. Cremophor® EL-t tartalmazó készítményt), valamint az allergiás hajlammal rendelkező betegeknél. Ezért a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kapó betegeket az infúzió adásának elkezdése után legalább 30 percen át folyamatosan, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha anaphylaxia alakul ki, az infúzió adását abba kell hagyni. A betegágy mellett 1:1000 hígítású vizes adrenalin oldatnak és oxigénnek kell rendelkezésre állnia. Az anaphylactoid reakciók kialakulásának megelőzésére a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása előtt sikerrel alkalmaztak antihisztamint (H1 + H2 blokkoló) profilaktikusan adva. Lymphomák és egyéb malignitások Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ. Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be. A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun-kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát. Fertőzések Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy – PVAN), főként BK-vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén. Renalis toxicitás A Sandimmun-kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin- és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás 73

A Sandimmun a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8 pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idős populáció (65 éves és afeletti életkor) Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére. A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2 pont) Amikor a Sandimmun-t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására. Hypertonia A Sandimmun kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5 pont). Emelkedett lipidszint a vérben Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés első hónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszintemelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő. Hyperkalaemia A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, angiotenzin konvertáló enzim- (ACE-) gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt. Hypomagnesaemia A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni. Hyperuricaemia A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások Ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). 74

Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5 pont). A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporin-szintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein, valamint a szerves anion transzporter proteinek (organic anion transporter proteins - OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC-értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC-értéke pedig 21%-kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3 órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%-kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3 órás különbséggel kell alkalmazni. Speciális segédanyagok: Polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj A Sandimmun polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Speciális segédanyagok: Etanol: A Sandimmun kb. kb. 12 v/v % etanolt tartalmaz. A Sandimmun 500 mg-os dózisa 500 mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun-nal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével nem transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. 4.5


Gyógyszerkölcsönhatások A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak. Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma- vagy teljes vér szintjét.

75

A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein és a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporin-szintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése. A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein csökkenti a ciklosporin-szintet. Példák a ciklosporin-szintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun-nal (lásd 4.3 pont). A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinális és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3-5-szörösére történő emelésére lehet szükség. Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%-os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges. A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek Minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein-inhibitor emelkedett ciklosporin-szinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4-7-szeresére emelheti a ciklosporin-expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%-kal emeli a ciklosporin-szintet. Azol-típusú antibiotikumok: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin-expozíciót. A verapamil 2-3-szorosára emeli a ciklosporin-koncentrációt a vérben. A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis-normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64-szorosára emeli. Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációt. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50 nap). Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%-kal emeli a ciklosporin koncentrációját a vérben. A diltiazem (napi 90 mg-os dózisban) 50%-kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját. Az imatinib megközelítőleg 20%-kal tudja emelni a ciklosporin-expozíciót és a Cmax-ot. 76

Kölcsönhatások ételekkel Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását. A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+ szulfametoxazol), fibrátsav származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát), a nem szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2-receptor antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4 pont). Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő. A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4-en és/vagy a P-gp-n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint a szerves anion transzporter proteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4-, P-gp és OATP-szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai. Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra: A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG-CoA-reduktáz gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance-ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásait az 1. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre predisponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni. 1. táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásainak összefoglalása Sztatin


Atorvasztatin Szimvasztatin Fluvasztatin Lovasztatin Pravasztatin Rozuvasztatin Pitavasztatin

10-80 mg 10-80 mg 20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg

Hányszoros a ciklosporin melletti expozícióváltozás 8-10 6-8 2-4 5-8 5-10 5-10 4-6

A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). 77

A ciklosporin és a P-gp-szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax-a megközelítőleg a 2,5-szeresére és az AUC-je körülbelül az 5-szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). A dabigatrán etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3 pont). A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti. Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first-pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first-pass effektusú nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése. Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét. Kálium megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-kímélő vízhajtókkal, ACE-gátlókkal, angiotenzin-II receptor antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4 pont). A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokoza a hypoglykaemia kockázatát. A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán-expozíciót, és 35%-kal csökkentette a ciklosporin expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a „A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek” alpontot és a 4.3 pontot). A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán-expozíció megközelítőleg 2-szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin-expozíció kis mértékben (körülbelül 10%-kal) emelkedett. Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin antibiotikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklin antibiotikumok (pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték. Lehet, hogy a ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 4.6


Terhesség Állatkísérletek során patkányoknál és nyulaknál reproduktív toxicitást igazoltak. 78

A terhes nők esetén Sandimmun-nal szerzett tapasztalat korlátozott. A transzplantáció után immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó terhes nőknél fennáll a koraszülés (< 37. hét) kockázata. A gyermekek legfeljebb kb. 7 éves koráig, és korlátozott számban állnak rendelkezésre a méhen belüli ciklosporin-expozíciónak kitett gyermekekre vonatkozó megfigyelések. Ezeknek a gyermekeknek a vesefunkciója és a vérnyomása normális volt. Mivel azonban a terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nincsnek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat, ezért a Sandimmun terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várható anyai előnyök felülmúlják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Terhes nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Szoptatás A ciklosporin bejut az anyatejbe. Szoptató nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). A Sandimmun-kezelést kapó anyák nem szoptathatnak, mivel fennáll a lehetősége, hogy a Sandimmun súlyos, gyógyszer okozta mellékhatásokat idéz elő a szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél. Figyelembe véve a gyógyszer alkalmazásának fontosságát az anyára nézve, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a gyógyszer alkalmazásától tartózkodnak-e. Termékenység A Sandimmun humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). 4.7




A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás. A ciklosporin terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél. Az intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat észleltek (lásd 4.4 pont). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4 pont). Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt 79

érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4 pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Leukopenia Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia Ritka Haemolyticus uraemiás szindróma, microangiopathiás haemolyticus anaemia Nem ismert* Thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon Hyperlipidaemia gyakori Gyakori Hyperglykaemia, anorexia, hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon Tremor, fejfájás gyakori Gyakori Convulsiók, paraesthesia Nem gyakori Encephalopathia, beleértve a posterior reversibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is, olyan panaszok és tünetek, mint a convulsiók, zavartság, dezorientáció, csökkent reakciókészség, izgatottság, insomnia, látászavarok, kortikális vakság, coma, paresis, cerebellaris ataxia Ritka Motoros polyneuropathia Nagyon ritka Látóidegfő oedema, beleértve a lehetséges látáskárosodással járó papillooedemát, ami a benignus intracranialis hypertensio következménye Nem ismert* Migraine Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypertonia gyakori Gyakori Kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hasi diszkomfort/fájdalom, hasmenés, gingiva hyperplasia, pepticus fekély Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció (lásd 4.4 pont) Nem ismert* Hepatotoxicitás és májkárosodás, beleértve a cholestasist, icterust, hepatitist és májelégtelenséget is, néha végzetes kimenetellel A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon Hirsutismus gyakori Gyakori Acne, hypertrichosis Nem gyakori Allergiás kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, izomgörcsök Ritka Izomgyengeség, myopathia, 80

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon Veseműködési zavar (lásd 4.4 pont) gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Menstruációs zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Nem gyakori Oedema, testtömeg-növekedés * A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert. Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 pont). Akut és krónikus nephrotoxicitás A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4 pont). Gyermekek A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1 évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek. 4.9

Túladagolás

A per os ciklosporin LD50-értéke egereknél 2329 mg/kg, patkányoknál 1480 mg/kg és nyulaknál >1000 mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50-értéke egereknél 148 mg/kg, patkányoknál 104 mg/kg és nyulaknál 46 mg/kg. Tünetek A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10 g-os (kb. 150 mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be. Kezelés Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően.

5.


5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok 81



Eloszlás A ciklosporin túlnyomórészt a vérvolumenen kívül oszlik el, átlagosan 3,5 l/kg-os látszólagos eloszlási térfogattal. A vérben 33 - 47%-a van plazmában, 4- 9%-a a lymphocytákban, 5- 12%-a a granulocytákban és 41 - 58%-a az erythrocytákban. A plazmában megközelítőleg 90%-a fehérjékhez, jórészt a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A ciklosporin nagymértékben metabolizálódik, megközelítőleg 15 metabolittá. A metabolizmus elsősorban a májban történik, a citokróm P450 3A4-en (CYP3A4) keresztül, és a metabolizmus fő útvonalai a molekula különböző pozícióin történő mono- és dihidroxilació és N-demetiláció. Az ezidáig azonosított összes metabolit az anyavegyület intakt peptid-strukturáját tartalmazza. Ezek némelyike gyenge immunszuppresszív aktivitással bír (ami a változatlan gyógyszerének legfeljebb az egytizede). Elimináció Az alkalmazott vizsgálati módszertől és a célpopulációtól függően a ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak. A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek esetén mért 6,3 óra és a súlyos májbetegek esetén mért 20,4 óra között változott. Az elimináció elsősorban biliáris úton történik, és a per os adott adag mindössze 6%-a választódott ki a vizeletben, és kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesetranszplantált betegeknél az eliminációs felezési idő megközelítőleg 11 óra volt, 4 és 25 órás szélső értékek között. Speciális populációk Beszűkült veseműködésű betegek

82

Egy terminális állapotú veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szisztémás clearance megközelítőleg kétharmada volt a normálisan működő vesékkel élő betegeknél észlelt átlagos clearance-nek. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a távolítható el dialízissel. Beszűkült májműködésű betegek A beszűkült májműködésű betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. Egy biopsziával bizonyított cirrhosisos, súlyos májbetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a terminális felezési idő 20,4 óra volt (a szélső értékek 10,8 - 48,0 óra közé estek), szemben az egészséges alanyoknál mért 7,4 - 11,0 órával. Gyermekek A Sandimmun Neoral-t vagy Sandimmun-t kapó gyermekgyógyászati betegektől származó farmakokinetikai adatok nagyon korlátozottak. Tizenöt, 3-16 éves, vesetranszplantált betegnél a ciklosporin teljes vér-clearance a Sandimmun intravénás adása után 10,6±3,7 ml/min/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). Egy hét, 2-16 éves, vesetranszplantált beteggel végzett vizsgálatban a ciklosporin-clearance a 9,8-15,5 ml/min/kg-os tartományba esett. Kilenc, 0,6-5,6 éves, májtranszplantált betegnél a clearance 9,3±5,4 ml/min/kg volt (assay: HPLC). A felnőtt transzplantált populációkkal összehasonlítva, gyermekeknél a Sandimmun Neoral és a Sandimmun biohasznosulása között észlelt különbségek a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóak. 5.3


A standard tesztrendszerekben a ciklosporin a szájon át történő alkalmazás mellett nem mutatott mutagén vagy teratogén hatásokat (patkányoknál legfeljebb napi 17 mg/kg-os és nyulaknál legfeljebb napi 30 mg/kg-os, per os adagolás esetén). Toxikus adagokban (patkányoknál napi 30 mg/kg, nyulaknál napi 100 mg/kg, per os) a ciklosporin embryo- és foetotoxicus volt, amit a fokozott prenatális és posztnatális mortalitás, valamint a csökkent foetalis testtömeg és az azzal összefüggő skeletalis retardatiók jeleztek. Két publikált kutatásban a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett nyulaknál (10 mg/kg/nap subcutan) a nephronok számának csökkenését, renalis hypertrophiát, szisztémás hypertoniát és progresszív veseelégtelenséget mutattak ki, 35 hetes életkorig. Az intravénásan napi 12 mg/kg-os adagban ciklosporint kapott (az ajánlott intravénás humán adag kétszerese) vemhes patkányok magzatainál megnőtt a kamrai septum defectus előfordulási gyakorisága. Ezeket az eredményeket más állatfajoknál nem mutatták ki, és ezek humán relevanciája nem ismert. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a fertilitás károsodását. A ciklosporin genotoxicitását számos in vitro és in vivo vizsgálattal értékelték, és klinikailag releváns mutagén potenciálra nem volt bizonyíték. A karcinogenitási vizsgálatokat hím és nőstény patkányokon és egereken végezték. Az egereken végzett 78 hetes vizsgálatban a napi 1, 4 és 16 mg/kg-os adagok mellett a lymphocytás lymphomákkal kapcsolatban statisztikailag szignifikáns trendre utaló bizonyítékot találtak a nőstényeknél, és közepes dózis mellett a hímeknél a hepatocellularis carcinomák előfordulási gyakorisága jelentősen meghaladta a kontroll értéket. A patkányokkal napi 0,5, 2 és 8 mg/kg-os adagokkal végzett 24 hónapos vizsgálatban az alacsony dózisszint mellett a pancreas szigetsejt-adenomák jelentősen meghaladták a kontrolloknál észlelt arányt. A hepatocellularis carcinomák és a pancreas szigetsejt-adenomák nem függtek össze a dózissal.

6.


6.1


vízmentes etanol makrogol-glicerin-éter-ricinoleát/polietoxilált ricinusolaj 83

6.2

Inkompatibilitások

A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tatalmaz, amely kioldhatja a PVC-ből a ftalátot. Amennyiben rendelkezésre áll, az infúzióhoz üveg tartályt kell használni. Műanyag tartályt kizárólag abban az esetben szabad használni, ha az megfelel a hatályos Ph. Eur. „Sterile plastic containers for human blood and blood components”, illetve az „Empty sterile containers of plasticised polyvinyl chloride for human blood and blood components” előírásainak. A tartály és a záróelemek legyenek szilikonolajtól és zsíroktól mentesek. 6.3


4 év 6.4


Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Az eredeti csomagolásban tárolandó. Az ampulla tartalmát felbontás után azonnal fel kell használni. Hígítás után az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a tárolás körülményeiért és annak idejéért a felhasználó a felelős, és a tárolás 2°C-8°C között sem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. 6.5


Színtelen üveg (I. típusú) ampulla. [A tagállam tölti ki] 6.6


A koncentrátum 1:20-1:100 arányban fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígítandó, és azt lassú intravénás infúzióban, megközelítőleg 2-6 óra alatt kell beadni. A hígított infúziós oldatot 24 óra elteltével meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.



8.



9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 84


10.


[A tagállam tölti ki] A gyógyszerről részletes információ a(z) {tagállam megnevezése/ ügynökség neve} internetes honlapján található.

85

CÍMKESZÖVEG

86

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 25 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 100 mg lágy kapszula [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ciklosporin

2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Ciklosporin [A tagállam tölti ki] 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Segédanyagként etanolt is tartalmaz (további információ a mellékelt betegtájékoztatóban). [A tagállam tölti ki] 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

Lágy kapszula [A tagállam tölti ki] 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! [A tagállam tölti ki]

6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! [A tagállam tölti ki]

7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 87


8.

LEJÁRATI IDŐ

[A tagállam tölti ki] 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK


10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN


11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

[Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] {Név és cím} {Tel.} {Fax} {E-mail}

12.



13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

[A tagállam tölti ki] 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL [A tagállam tölti ki]

15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK


16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK


A BUBORÉKCSOMAGOLÁSON MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKCSOMAGOLÁS

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 25 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg lágy kapszula Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 100 mg lágy kapszula [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ciklosporin

2.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

[Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] {Név}

3.

LEJÁRATI IDŐ


4.



5.

EGYÉB INFORMÁCIÓK


89

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ ÉS ÜVEG

1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 100 mg/ml belsőleges oldat

[Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ciklosporin

2.


100 mg ciklosporin milliliterenként.

3.


Segédanyagként etanolt is tartalmaz (további információ a mellékelt betegtájékoztatóban).

4.


A belsőleges oldat 100 mg ciklosporint tartalmaz milliliterenként.

5.


Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! [A tagállam tölti ki]

6.



7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES


90

8.

LEJÁRATI IDŐ

[A tagállam tölti ki] 9.



10.



11.



12.



13.



15.



16.



91

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1.

A GYÓGYSZER NEVE

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ciklosporin

2.


50 mg/ml ciklosporin ampullánként.

3.


Segédanyagok: vízmentes etanol, makrogol-glicerin-éter-ricinoleát/polietoxilált ricinusolaj

4.


A koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg ciklosporint tartalmaz milliliterenként.

5.


Intravénás alkalmazás Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! [A tagállam tölti ki]

6.



7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES


8.

LEJÁRATI IDŐ


9.



10.



11.



12.



13.



15.



16.



93

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK CÍMKE

1.

A GYÓGYSZER NEVE ÁS AZ ALKALMAZÁS MÓDJAI

Sandimmun és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz [Lásd I. melléklet – A tagállam tölti ki] Ciklosporin Intravénás alkalmazás

2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK


3.

LEJÁRATI IDŐ


4.



5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA


6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK


94

BETEGTÁJÉKOZTATÓ

95

Betegtájékoztató: Információk a beteg számára Sandimmun 25 mg lágy kapszula Sandimmun 50 mg lágy kapszula Sandimmun 100 mg lágy kapszula ciklosporin Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Sandimmun szedése előtt. 3. Hogyan kell szedni a Sandimmun-t? 4. Lehetséges mellékhatások. 5. Hogyan kell a Sandimmun-t tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk. 1.

Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun? A gyógyszere neve Sandimmun. Hatóanyagként ciklosporint tartalmaz. Az immunszuppresszív szereknek nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Ezt a gyógyszert a szervezet immunreakcióinak a csökkentésére alkalmazzák. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Sandimmun, és hogyan hat a Sandimmun? • Ha szervátültetésen, csontvelő- és őssejt-átültetésen esett át, a Sandimmun szerepe az, hogy szabályozza a szervezete immunrendszerének a működését. A Sandimmun azáltal, hogy gátolja olyan, bizonyos sejtek kialakulását, amelyek normális esetben megtámadnák az átültetett szövetet, megakadályozza a transzplantált szerv kilökődését. • Ha autoimmun betegsége van, amikor a szervezete immunválasza a szervezete saját sejtjeit támadja meg, a Sandimmun leállítja ezt az immunreakciót. Ezek közé a betegségek közé tartoznak a látását veszélyeztető, bizonyos szembetegségek (a szemgolyó középső részének gyulladása – endogén uveitisz, beleértve a Bechet uveitiszt is), bizonyos bőrbetegségek súlyos esetei (atópiás dermatitisz vagy ekcéma és pikkelysömör), súlyos reumás ízületi gyulladás (reumatoid artritisz), valamint a nefrózis szindrómának nevezett vesebetegség.

2.

Tudnivalók a Sandimmun szedése előtt

Ha a Sandimmun-t transzplantáció után szedi, akkor azt kizárólag egy, a transzplantációban és/vagy az autoimmun betegségekben jártas orvos írhatja fel. A betegtájékoztatóban található tanácsok különbözőek lehetnek, attól függően, hogy a gyógyszert egy transzplantációt követően vagy egy autoimmun betegség kezelésére szedi. 96

Gondosan kövesse kezelőorvosa összes utasítását. Azok eltérhetnek az ebben a betegtájékoztatóban található általános információktól. Ne szedje a Sandimmun-t ha allergiás a ciklosporinra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel. dabigatrán etexilátot (műtét utáni vérrögképződés elkerülésére alkalmazzák) vagy boszentánt és aliszkirent (magas vérnyomás csökkentésére alkalmazzák) tartalmazó készítményekkel. Ne szedje a Sandimmun-t, és szóljon kezelőorvosának, ha a fenti eset érvényes Önre. Ha nem biztos benne, akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Sandimmun-kezelés előtt és alatt azonnal szóljon kezelőorvosának: • ha bármilyen, fertőzésre utaló jelet, például lázat vagy torokfájást észlel. A Sandimmun gátolja az immunrendszer működését, és befolyásolhatja még a szervezete fertőzések elleni védekezőképességét is. • ha májbetegsége van. • ha vesebetegsége van. Kezelőorvosa rendszeresen vérvizsgálatokat fog végezni, és szükség esetén változtathat a gyógyszere adagján. • ha magas vérnyomás alakul ki Önnél. Kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja majd az Ön vérnyomását, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszert is adhat Önnek. • ha alacsony a magnéziumszint a vérében. Kezelőorvosa magnéziumpótlást adhat Önnek, különösen közvetlenül a műtét után, ha transzplantációja volt. • ha magas a káliumszint a vérében. • ha köszvénye van. • ha védőoltást kell kapnia. Ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt a fentiek bármelyike igaz lenne Önnél, azonnal szóljon kezelőorvosának! Napfény és napsugárzás elleni védelem A Sandimmun gátolja az immunrendszere működését. Ez fokozza a rákos daganatok kialakulásának kockázatát, különösen a bőrön és a nyirokrendszerben. Az alábbi módszerekkel védenie kell magát a napfénytől és az ibolyántúli (UV) sugárzástól: • viseljen megfelelő védőruházatot. • gyakran alkalmazzon magas fényvédő faktorú naptejet. Beszéljen kezelőorvosával a Sandimmun szedése előtt: • ha bármilyen, alkohollal összefüggő problémája van vagy korábban volt. • ha epilepsziája van. • ha bármilyen májbetegsége van. • ha Ön terhes. • ha Ön szoptat. • ha ezt a gyógyszert egy gyermeknek írták fel. Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Ez azért szükséges, mert ez a gyógyszer alkoholt tartalmaz (lásd a „Sandimmun alkoholt tartalmaz” pontot, alább). A Sandimmun-kezelés alatti ellenőrzés Kezelőorvosa ellenőrizni fogja: • a ciklosporin szintjét az Ön vérében, különösen akkor, ha Ön szervátültetésen esett át, • az Ön vérnyomását a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeresen, • mennyire jól működik a mája és a veséi, • a vérzsírok szintjét. Ha bármilyen további kérdése van a Sandimmun működésével vagy azzal kapcsolatban, hogy miért 97

ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát. Emellett, ha a Sandimmun-t nem transzplantációval kezelendő betegség miatt szedi (intermedier vagy poszterior uveitisz és Behcet uveitisz, atópiás dermatitisz, súlyos reumás ízületi gyulladás vagy nefrózis szindróma), ne szedje a Sandimmun-t: • ha vesebetegsége van (a nefrózis szindrómát kivéve). • ha olyan fertőzése van, amit nem kezelnek gyógyszerrel. • ha bármilyen rákos daganata van. • ha magas vérnyomása van (hipertónia), amit nem kezelnek gyógyszerrel. Ha a kezelés alatt alakul ki magas vérnyomása, és az nem állítható be, kezelőorvosa le kell állítsa a Sandimmun-t. Ne szedje a Sandimmun-t, ha a fentiek bármelyike igaz Önre. Ha nem biztos benne, akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ha Önt Bechet uveitisz miatt kezelik, kezelőorvosa különösen gondosan fogja ellenőrizni Önt, ha idegrendszeri tünetei vannak (például fokozott feledékenység, idővel bekövetkező személyiségváltozások, pszichiátriai vagy hangulatzavarok, égő érzés a végtagokban, csökkent tapintásérzés a végtagokban, bizsergés a végtagokban, végtaggyengeség, járászavarok, hányingerrel vagy hányással vagy anélkül jelentkező fejfájás, látászavarok, beleértve a szemgolyó korlátozott mozgását is). Kezelőorvosa szorosan ellenőrizni fogja Önt, ha Ön idős és pikkelysömör vagy atópiás dermatitisz miatt kezelik. Ha Önnek Sandimmun-t írtak fel a pikkelysömör vagy atópiás dermatitisz kezelésére, akkor tilos a kezelés alatt UV-B sugárzást vagy fénykezelést (fototerápiát) kapnia. Gyermekek és serdülők A Sandimmun - a nefrózis szindróma kezelését kivéve - nem adható gyermekeknek nem transzplantációval kezelendő betegség miatt. Idősek (65 évesek és idősebbek) Idős betegeknél korlátozott a Sandimmun-nal szerzett tapasztalat. Kezelőorvosának ellenőriznie kell, hogy mennyire jól működnek a veséi. Ha Ön elmúlt 65 éves és pikkelysömöre vagy atópiás dermatitisze van, csak akkor szabad Önt Sandimmun-nal kezelni, ha az állapota különösen súlyos. Egyéb gyógyszerek és a Sandimmun Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Legfőképpen azt mondja el kezelőorvosának vagy gyógyszerészének, ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi: • Olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják az Ön káliumszintjét. Ezek közé tartoznak a káliumot tartalmazó gyógyszerek, a káliumpótlók, a kálium-kímélő vízhajtóknak nevezett vízhajtók (diuretikumok) és néhány olyan gyógyszer, amely csökkenti a vérnyomását. • Metotrexát. Ezt daganatok, súlyos pikkelysömör és súlyos reumás ízületi gyulladás kezelésére alkalmazzák. • Olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik vagy csökkenthetik a ciklosporin (a Sandimmun hatóanyaga) szintjét az Ön vérében. Kezelőorvosa ellenőrizheti a ciklosporin szintjét az Ön vérében, amikor más gyógyszerekkel végzett kezelést kezd vagy azt abbahagyja. Azok a gyógyszerek, amelyek növelhetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: antibiotikumok (például az eritromicin vagy az azitromicin), gombaellenes szerek (vorikonazol, itrakonazol), szívgyógyszerek vagy vérnyomáscsökkentők (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (hányáscsillapító), fogamzásgátló tabletták, danazol (menstruációs zavarok kezelésére alkalmazzák), a köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (allopurinol), kólsav és származékai (epekövek kezelésre alkalmazzák), a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott

98

proteáz-gátlók, imatinib (a leukémia vagy daganatok kezelésére alkalmazzák), kolhicin, telaprevir (a hepatítisz C kezelésére alkalmazzák). Azok a gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: barbiturátok (altatók), néhány epilepszia-ellenes gyógyszer (mint például a karbamazepin vagy a fenitoin), oktreotid (az akromegália vagy a bélben lévő neuroendokrin daganatok kezelésére alkalmazzák), a tüdőbaj kezelésére alkalmazott antibiotikumok, orlisztát (fogyasztó szer), orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények, tiklopidin (szélütés után alkalmazzák), bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (boszentán) és a terbinafin (egy gombaellenes gyógyszer, amit a kéz- és lábkörmök fertőzéseinek kezelésére alkalmaznak). • A veséire ható gyógyszerek. Ezek közé tartoznak: az antibiotikumok (gentamicin, tobramicin, ciprofloxacin), az amfotericin B-t tartalmazó gombaellenes gyógyszerek, a trimetoprimet tartalmazó, a húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógyszerek, a melfalánt tartalmazó dagnatellenes gyógyszerek, a gyomorban lévő sav mennyiségének csökkentésére alkalmazott gyógyszerek (a H2-receptor antagonisták közé tartozó savszekréció gátlók), takrolimusz, fájdalomcsillapítók (a nem szteroid gyulladáscsökkentők, mint például a diklofenák), fibrátsav (a vérzsírok mennyiségének csökkentésére alkalmazzák). • Nifedipin. Ezt a magas vérnyomás és a szív eredetű fájdalom kezelésére alkalmazák. Ha a ciklosporin-kezelés alatt nifedipint szed, az ínye megduzzadhat, és ránőhet a fogaira. • Digoxin (szívbetegségek kezelésére alkalmazzák), koleszterinszint csökkentő gyógyszerek (HMG-KoA reduktáz-gátlók, más néven sztatinok), prednizolon, etopozid (rákos daganat kezelésére alkalmazzák), repaglinid (egy cukorbetegség elleni gyógyszer), immunszuppresszív szerek (everolimusz, szirolimusz), ambriszentán és speciális daganatellenes gyógyszerek, az úgynevezett antraciklinek (mint például a doxorubicin). Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A Sandimmun egyidejű bevétele étellel és itallal Ne vegye be a Sandimmun-t grépfrúttal vagy grépfrútlével. Ennek az az oka, hogy ezek hatással lehetnek a Sandimmun működésére. Terhesség és szoptatás Mielőtt ezt a gyógyszert elkezdené szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel a Sandimmun terhesség alatti szedésének lehetséges kockázatait. • Mondja el kezelőorvosának, ha terhes vagy teherbe szeretne esni. A Sandimmun-nal terhesség alatt szerzett tapasztalat korlátozott. Általánosságban a Sandimmun-t nem szabad terhesség alatt szedni. Amennyiben szükség van a gyógyszer szedésére, kezelőorvosa meg fogja beszélni Önnel a terhesség alatti szedés előnyeit és lehetséges kockázatait. • Mondja el kezelőorvosának, ha szoptat. A szoptatás nem javasolt a Sandimmun-kezelés alatt. Ennek az az oka, hogy a hatóanyag, a ciklosporin átjut az anyatejbe. Ez hatással lehet a gyermekére. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sandimmun alkoholt tartalmaz. Ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A Sandimmun etanolt (alkoholt) tartalmaz A Sandimmun megközelítőleg 12,0 térfogat% etanolt (alkohol) tartalmaz, ami a transzplantált betegeknél alkalmazottan, adagonként legfeljebb 500 mg lehet. Ez adagonként közel 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Az alkohol ártalmas lehet alkoholizmus, epilepszia, agykárosodás, májbetegség esetén, vagy ha terhes vagy szoptat. Ártalmas lehet, ha ezt a gyógyszert gyermekeknek adják. A Sandimmun ricinusolajat tartalmaz 99

A Sandimmun ricinusolajat tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. A Sandimmun szorbitot tartalmaz Ha Ön bizonyos cukrokra érzékeny, tájékoztassa erről kezelőorvosát mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

3.

Hogyan kell szedni a Sandimmun-t?

A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát. Ne vegyen be többet a javasolt adagnál! Ennek a gyógyszernek az adagját kezelőorvosa az Ön egyéni szükségletei alapján, körültekintően fogja módosítani. A túl sok gyógyszer hatással lehet a veséire. Rendszeresen vérvizsgálatokra küldik majd, és kontrollvizsgálatra megy a kórházba, különösen egy transzplantáció után. Ez lehetőséget ad Önnek, hogy beszéljen kezelőorvosával a kezeléséről, és megbeszélje minden esetleges problémáját. Mennyit Sandimmun-t kell szednie? Kezelőorvosa pontosan kiszámolja majd az Ön Sandimmun adagját. Ez függ az Ön testsúlyától és attól, milyen betegségre szedi a gyógyszert. Kezelőorvosa azt is el fogja mondani Önnek, milyen gyakran szedje a gyógyszerét. Felnőttek: Szerv-, csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció A teljes napi adag általában 2 mg és 15 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Általában a nagyobb adagokat a transzplantáció előtt és közvetlenül utána alkalmazzák. Kisebb adagokat akkor alkalmaznak, ha az átültetett szerv vagy csontvelő már stabilizálódott. Kezelőorvosa úgy fogja módosítani az adagját, ahogy az a legjobb Önnek. Ehhez kezelőorvosának néhány vérvizsgálat elvégzésére lehet szüksége. Endogén uveitisz A teljes napi adag általában 5 mg és 7 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Nefrózis szindróma A teljes napi adag felnőtteknél általában 5 mg testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. A vesebetegségben szenvedő betegeknél a naponta bevett első adag nem lehet több, mint 2,5 mg testtömeg-kilogrammonként. Súlyos reumás ízületi gyulladás A teljes napi adag általában 3 mg és 5 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Pikkelysömör és atopiás bőrgyulladás A teljes napi adag általában 2,5 mg és 5 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. • Gyermekek: Nefrózis szindróma A teljes napi adag gyermekeknél általában 6 mg testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. A vesebetegségben szenvedő betegeknél a naponta bevett első adag nem lehet több, mint 2,5 mg testtömeg-kilogrammonként. Pontosan kövesse kezelőorvosa utasításait, és soha ne változtassa meg az adagot saját maga, még akkor sem, ha jól érzi magát. •

Ha kezelőorvosa az egyik, szájon át szedett ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra állítja át Önt Miután az egyik, szájon át szedett ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra váltott: 100

• •

Kezelőorvosa egy rövid ideig szorosabban fogja ellenőrizni Önt. Kialakulhat Önnél néhány mellékhatás. Ha ez előfordul, szóljon kezelőorvosának vagy gyógyszerészének. Lehet, hogy meg kell változtatni az adagját. Soha ne változtassa meg saját maga az adagját, csak akkor, ha azt orvos mondta Önnek.

Mikor kell szedni a Sandimmun-t? A Sandimmun-t minden nap ugyanabban az időpontban vegye be! Ez nagyon fontos, ha szervátültetése volt. Hogyan kell szedni a Sandimmun-t? A napi adagot mindig 2 részre osztva kell bevenni. Vegye ki a kapszulát a buborékcsomagolásból. A kapszulát egészben kell lenyelni vízzel. Mennyi ideig kell szedni a Sandimmun-t? Kezelőorvosa el fogja majd mondani Önnek, hogy mennyi ideig kell szednie a Sandimmun-t. Ez attól függ, hogy transzplantáció után vagy egy súlyos bőrbetegség, reumás ízületi gyulladás, uveitisz vagy nefrózis szindróma miatt szedi-e a gyógyszert. A súlyos bőrkiütés esetén a kezelés rendszerint 8 hétig tart. Addig folytassa a Sandimmun szedését, amíg kezelőorvosa mondja. Ha kérdése van azzal kapcsolatosan, hogy mennyi ideig szedje a Sandimmun-t, beszéljen kezelőorvosával vagy a gyógyszerészével. Ha az előírtnál több Sandimmun-t vett be Ha véletlenül túl sokat vett be a gyógyszeréből, azonnal szóljon kezelőorvosának, vagy menjen a legközelebbi kórház sürgősségi osztályára. Orvosi segítségre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a Sandimmun-t • Ha elfelejt bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Azonban ha már majdnem itt az ideje a következő adagnak, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot. Folytassa a gyógyszer szedését úgy, mint ezelőtt. • Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Sandimmun szedését Ne hagyja abba a Sandimmun szedését, kivéve, ha kezelőorvosa azt mondja Önnek. Akkor is folytassa a Sandimmun szedését, ha jobban érzi magát. A Sandimmun-kezelés abbahagyása növelheti az átültetett szerv kilökődésének kockázatát. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

4.

Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Egyes mellékhatások súlyosak lehetnek Azonnal szóljon kezelőorvosának, ha az alábbi, súlyos mellékhatások bármelyikét észleli: • Mint minden, az immunrendszerre ható gyógyszer, a ciklosporin is befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét, valamint daganatokat vagy rákos megbetegedéseket okozhat, elsősorban a bőrön. A fertőzés tünetei a láz vagy a torokfájás lehetnek. 101

• •

• • • •

Látászavart, koordinációs zavart, ügyetlenséget, emlékezetkiesést, beszédzavart okozhat vagy megnehezítheti mások beszédének a megértését, és izomgyengeséget idézhet elő. Ezek a progresszív multifokális leukoenkefalopátia nevű agyi fertőzés tünetei lehetnek. Az agyi problémák olyan tünetekkel jelentkezhetnek, mint például a görcsrohamok, a zavartság, a tájékozódási zavar, a csökkent reakciókészség, személyiségváltozások, izgatottság, álmatlanság, a látás megváltozása, vakság, kóma, a teljes test vagy a test egy részének lebénulása, nyakmerevség, beszédzavarral és szokatlan szemmozgásokkal vagy azok nélkül fellépő koordinációs zavar. A szemfenék vizenyője. Ez homályos látással társulhat. A koponya belsejében kialakuló magasabb nyomás is befolyásolhatja a látását (benignus intrakraniális hipertónia). A bőr és a szemek besárgulásával, hányingerrel, étvágytalansággal és sötét vizelettel járó vagy ezek nélküli májbetegségek és májkárosodás. Vesebetegségek, amelyek nagymértékben csökkentik a termelődő vizelet mennyiségét. A vörösvértestek vagy vérlemezkék alacsony száma. Tünetei közé tartozik a sápadt bőr, a fáradtság, a légszomj, a sötét vizelet (ez a vörösvértestek szétesésének a jele), a nyilvánvaló ok nélkül kialakuló véraláfutás vagy vérzés, a zavartság, a dezorientáció, a csökkent éberség és a vesebetegségek.

A további mellékhatások közé tartozik: Nagyon gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek. • Veseproblémák. • Magas vérnyomás. • Fejfájás. • Remegés, amit nem tud abbahagyni. • Túlzott szőrnövekedés a testén és az arcán. • Magas vérzsírszint.

Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának.

Gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Görcsrohamok. • Májbetegségek. • Magas vércukorszint. • Fáradtság. • Étvágytalanság. • Hányinger, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés. • Fokozott szőrnövekedés. • Faggyúmirigy-gyulladás (akne), hőhullámok. • Láz. • Alacsony fehérvérsejtszám. • Zsibbadás és bizsergés. • Izomfájdalom, izomgörcs. • Gyomorfekély. • Az íny túlburjánzása, ami beborítja a fogait. • Magas húgysav- vagy káliumszint a vérében, alacsony magnéziumszint a vérében. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nem gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 1000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Agyi betegségek tünetei, ezek közé tartozik a hirtelen kialakuló görcsroham, a mentális zavartság, álmatlanság, dezorientáció (térbeli és időbeni tájékozódási zavar), látászavar, eszméletlenség, gyengeségérzés a végtagokban, mozgászavar. • Bőrkiütés. • Testszerte kialakuló vizenyő. 102

• •

Testtömeg-növekedés. Alacsony vörösvértestszám, alacsony vérlemezkeszám a vérében, ami növelheti a vérzés kockázatát. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Az ujjak és a lábujjak zsibbadásával és bizsergésével járó, az idegrostokat érintő betegségek. • Erős felhasi fájdalommal kísért hasnyálmirigy-gyulladás. • Izomgyengeség, izomerő-csökkenés, izomfájdalom a lábakban vagy a karokban, vagy bárhol máshol a szervezetben. • A vörösvértestek pusztulása, következményes veseproblémákkal, amelyek olyan tünetekkel járnak, mint például az arc, a has, a kezek és/vagy a lábak vizenyője, csökkent vizeletürítés, nehézlégzés, mellkasi fájdalom, görcsrohamok, eszméletlenség. • A menstruációs ciklus megváltozása, az emlők megnagyobbodása férfiaknál. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nagyon ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • A szemfenék vizenyője, ami a koponya belsejében lévő nyomás megnövekedésével lehet összefüggésben, és látászavarokkal járhat. Ha ez súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nem ismert gyakoriságú, egyéb mellékhatások: A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. • Súlyos májbetegségek a bőr vagy a szemek besárgulásával vagy anélkül, kísérheti hányinger, étvágytalanság, sötét vizelet, az arc, a lábak, a kezek feldagadása és/vagy testszerte kialakuló vizenyő. • Bőr alatti bevérzés vagy bíborszínű foltok a bőrön, nyilvánvaló ok nélkül, hirtelen kialakuló vérzés. • Migrén vagy erős fejfájás, gyakran hányingerrel és hányással, valamint fényérzékenységgel. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. További mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél A gyermekeknél és a serdülőknél nem várhatók más mellékhatások, mint a felnőtteknél.

5.

Hogyan kell a Sandimmun-t tárolni?

• • • • •

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza a gyógyszert. A kapszula nem tárolható meleg helyen (maximum hőmérséklet 30°C). Hagyja a kapszulát a buborékfóliában. A kapszulát csak közvetlenül a bevétel előtt vegye ki. A buborékcsomagolás felnyitásakor jellegzetes szag érezhető. Ez megszokott jelenség, és nem jelenti a gyógyszer károsodását! Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

•

6.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Sandimmun • A készítmény hatóanyaga a ciklosporin. 25 mg ciklosporin kapszulánként. 103

•

• •

• •

Egyéb összetevők: o Kapszula tartalom: vízmentes etanol, észterezett kukoricaolaj, finomított kukoricaolaj. o Kapszula héj: vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), glicerin 85%, szorbit szirup, zselatin. A készítmény hatóanyaga a ciklosporin. 50 mg ciklosporin kapszulánként. Egyéb összetevők: o Kapszula tartalom: vízmentes etanol, észterezett kukoricaolaj, finomított kukoricaolaj. o Kapszula héj: sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), glicerin 85%, szorbit szirup, zselatin. A készítmény hatóanyaga a ciklosporin. 100 mg ciklosporin kapszulánként. Egyéb összetevők: o Kapszula tartalom: vízmentes etanol, észterezett kukoricaolaj, finomított kukoricaolaj. o Kapszula héj: vörös vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), glicerin 85%, szorbit szirup, zselatin.

Milyen a Sandimmun külleme és mit tartalmaz a csomagolás Sandimmun 25 mg lágy kapszula, rózsaszín és ovális. Sandimmun 50 mg lágy kapszula, kukoricasárga és hosszúkás. Sandimmun 100 mg lágy kapszula, szürkés-rózsaszín és hosszúkás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó [A tagállam tölti ki] {Név és cím} {Tel.} {Fax} {E-mail}

Ezt a gyógyszert az Európai Gazdasági Térség tagállamaiban az alábbi neveken engedélyezték: {tagállam megnevezése} {gyógyszer neve} {tagállam megnevezése} {gyógyszer neve} A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap} [A tagállam tölti ki]

104

Betegtájékoztató: Információk a beteg számára Sandimmun 100 mg/ml belsőleges oldat ciklosporin Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Sandimmun szedése előtt. 3. Hogyan kell szedni a Sandimmun-t? 4. Lehetséges mellékhatások. 5. Hogyan kell a Sandimmun-t tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk.

1.


Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun? A gyógyszere neve Sandimmun. Hatóanyagként ciklosporint tartalmaz. Az immunszuppresszív szereknek nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Ezt a gyógyszert a szervezet immunreakcióinak a csökkentésére alkalmazzák. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Sandimmun, és hogyan hat a Sandimmun? • Ha szervátültetésen, csontvelő- és őssejt-átültetésen esett át, a Sandimmun szerepe az, hogy szabályozza a szervezete immunrendszerének a működését. A Sandimmun azáltal, hogy gátolja olyan, bizonyos sejtek kialakulását, amelyek normális esetben megtámadnák az átültetett szövetet, megakadályozza a transzplantált szerv kilökődését. • Ha autoimmun betegsége van, amikor a szervezete immunválasza a szervezete saját sejtjeit támadja meg, a Sandimmun leállítja ezt az immunreakciót. Ezek közé a betegségek közé tartoznak a látását veszélyeztető, bizonyos szembetegségek (a szemgolyó középső részének gyulladása – endogén uveitisz, beleértve a Bechet uveitiszt is), bizonyos bőrbetegségek súlyos esetei (atópiás dermatitisz vagy ekcéma és pikkelysömör), súlyos reumás ízületi gyulladás (reumatoid artritisz), valamint a nefrózis szindrómának nevezett vesebetegség.

2.

Tudnivalók a Sandimmun szedése előtt

Ha a Sandimmun-t transzplantáció után szedi, akkor azt kizárólag egy, a transzplantációban és/vagy az autoimmun betegségekben jártas orvos írhatja fel. A betegtájékoztatóban található tanácsok különbözőek lehetnek, attól függően, hogy a gyógyszert egy transzplantációt követően vagy egy autoimmun betegség kezelésére szedi.

105

Gondosan kövesse kezelőorvosa összes utasítását. Azok eltérhetnek az ebben a betegtájékoztatóban található általános információktól. Ne szedje a Sandimmun-t ha allergiás a ciklosporinra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel. dabigatrán etexilátot (műtét utáni vérrögképződés elkerülésére alkalmazzák) vagy boszentánt és aliszkirent (magas vérnyomás csökkentésére alkalmazzák) tartalmazó készítményekkel. Ne szedje a Sandimmun-t, és szóljon kezelőorvosának, ha a fenti eset érvényes Önre. Ha nem biztos benne, akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Sandimmun-kezelés előtt és alatt azonnal szóljon kezelőorvosának: • ha bármilyen, fertőzésre utaló jelet, például lázat vagy torokfájást észlel. A Sandimmun gátolja az immunrendszer működését, és befolyásolhatja még a szervezete fertőzések elleni védekezőképességét is. • ha májbetegsége van. • ha vesebetegsége van. Kezelőorvosa rendszeresen vérvizsgálatokat fog végezni, és szükség esetén változtathat a gyógyszere adagján. • ha magas vérnyomás alakul ki Önnél. Kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja majd az Ön vérnyomását, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszert is adhat Önnek. • ha alacsony a magnéziumszint a vérében. Kezelőorvosa magnéziumpótlást adhat Önnek, különösen közvetlenül a műtét után, ha transzplantációja volt. • ha magas a káliumszint a vérében. • ha köszvénye van. • ha védőoltást kell kapnia. Ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt a fentiek bármelyike igaz lenne Önnél, azonnal szóljon kezelőorvosának! Napfény és napsugárzás elleni védelem A Sandimmun gátolja az immunrendszere működését. Ez fokozza a rákos daganatok kialakulásának kockázatát, különösen a bőrön és a nyirokrendszerben. Az alábbi módszerekkel védenie kell magát a napfénytől és az ibolyántúli (UV) sugárzástól: • viseljen megfelelő védőruházatot. • gyakran alkalmazzon magas fényvédő faktorú naptejet. Beszéljen kezelőorvosával a Sandimmun szedése előtt: • ha bármilyen, alkohollal összefüggő problémája van vagy korábban volt. • ha epilepsziája van. • ha bármilyen májbetegsége van. • ha Ön terhes. • ha Ön szoptat. • ha ezt a gyógyszert egy gyermeknek írták fel. Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Ez azért szükséges, mert ez a gyógyszer alkoholt tartalmaz (lásd a „Sandimmun alkoholt tartalmaz” pontot, alább). A Sandimmun-kezelés alatti ellenőrzés Kezelőorvosa ellenőrizni fogja: • a ciklosporin szintjét az Ön vérében, különösen akkor, ha Ön szervátültetésen esett át, • az Ön vérnyomását a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeresen, • mennyire jól működik a mája és a veséi, • a vérzsírok szintjét. Ha bármilyen további kérdése van a Sandimmun működésével vagy azzal kapcsolatban, hogy miért 106

ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát. Emellett, ha a Sandimmun-t nem transzplantációval kezelendő betegség miatt szedi (intermedier vagy poszterior uveitisz és Behcet uveitisz, atópiás dermatitisz, súlyos reumás ízületi gyulladás vagy nefrózis szindróma), ne szedje a Sandimmun-t: • ha vesebetegsége van (a nefrózis szindrómát kivéve). • ha olyan fertőzése van, amit nem kezelnek gyógyszerrel. • ha bármilyen rákos daganata van. • ha magas vérnyomása van (hipertónia), amit nem kezelnek gyógyszerrel. Ha a kezelés alatt alakul ki magas vérnyomása, és az nem állítható be, kezelőorvosa le kell állítsa a Sandimmun-t. Ne szedje a Sandimmun-t, ha a fentiek bármelyike igaz Önre. Ha nem biztos benne, akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ha Önt Bechet uveitisz miatt kezelik, kezelőorvosa különösen gondosan fogja ellenőrizni Önt, ha idegrendszeri tünetei vannak (például fokozott feledékenység, idővel bekövetkező személyiségváltozások, pszichiátriai vagy hangulatzavarok, égő érzés a végtagokban, csökkent tapintásérzés a végtagokban, bizsergés a végtagokban, végtaggyengeség, járászavarok, hányingerrel vagy hányással vagy anélkül jelentkező fejfájás, látászavarok, beleértve a szemgolyó korlátozott mozgását is). Kezelőorvosa szorosan ellenőrizni fogja Önt, ha Ön idős és pikkelysömör vagy atópiás dermatitisz miatt kezelik. Ha Önnek Sandimmun-t írtak fel a pikkelysömör vagy atópiás dermatitisz kezelésére, akkor tilos a kezelés alatt UV-B sugárzást vagy fénykezelést (fototerápiát) kapnia. Gyermekek és serdülők A Sandimmun - a nefrózis szindróma kezelését kivéve - nem adható gyermekeknek nem transzplantációval kezelendő betegség miatt. Idősek (65 évesek és idősebbek) Idős betegeknél korlátozott a Sandimmun-nal szerzett tapasztalat. Kezelőorvosának ellenőriznie kell, hogy mennyire jól működnek a veséi. Ha Ön elmúlt 65 éves és pikkelysömöre vagy atópiás dermatitisze van, csak akkor szabad Önt Sandimmun-nal kezelni, ha az állapota különösen súlyos. Egyéb gyógyszerek és a Sandimmun Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Legfőképpen azt mondja el kezelőorvosának vagy gyógyszerészének, ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi: • Olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják az Ön káliumszintjét. Ezek közé tartoznak a káliumot tartalmazó gyógyszerek, a káliumpótlók, a kálium-kímélő vízhajtóknak nevezett vízhajtók (diuretikumok) és néhány olyan gyógyszer, amely csökkenti a vérnyomását. • Metotrexát. Ezt daganatok, súlyos pikkelysömör és súlyos reumás ízületi gyulladás kezelésére alkalmazzák. • Olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik vagy csökkenthetik a ciklosporin (a Sandimmun hatóanyaga) szintjét az Ön vérében. Kezelőorvosa ellenőrizheti a ciklosporin szintjét az Ön vérében, amikor más gyógyszerekkel végzett kezelést kezd vagy azt abbahagyja. Azok a gyógyszerek, amelyek növelhetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: antibiotikumok (például az eritromicin vagy az azitromicin), gombaellenes szerek (vorikonazol, itrakonazol), szívgyógyszerek vagy vérnyomáscsökkentők (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (hányáscsillapító), fogamzásgátló tabletták, danazol (menstruációs zavarok kezelésére alkalmazzák), a köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (allopurinol), kólsav és származékai (epekövek kezelésre alkalmazzák), a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott

107

proteáz-gátlók, imatinib (a leukémia vagy daganatok kezelésére alkalmazzák), kolhicin, telaprevir (a hepatítisz C kezelésére alkalmazzák). Azok a gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: barbiturátok (altatók), néhány epilepszia-ellenes gyógyszer (mint például a karbamazepin vagy a fenitoin), oktreotid (az akromegália vagy a bélben lévő neuroendokrin daganatok kezelésére alkalmazzák), a tüdőbaj kezelésére alkalmazott antibiotikumok, orlisztát (fogyasztó szer), orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények, tiklopidin (szélütés után alkalmazzák), bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (boszentán) és a terbinafin (egy gombaellenes gyógyszer, amit a kéz- és lábkörmök fertőzéseinek kezelésére alkalmaznak). • A veséire ható gyógyszerek. Ezek közé tartoznak: az antibiotikumok (gentamicin, tobramicin, ciprofloxacin), az amfotericin B-t tartalmazó gombaellenes gyógyszerek, a trimetoprimet tartalmazó, a húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógyszerek, a melfalánt tartalmazó dagnatellenes gyógyszerek, a gyomorban lévő sav mennyiségének csökkentésére alkalmazott gyógyszerek (a H2-receptor antagonisták közé tartozó savszekréció gátlók), takrolimusz, fájdalomcsillapítók (a nem szteroid gyulladáscsökkentők, mint például a diklofenák), fibrátsav (a vérzsírok mennyiségének csökkentésére alkalmazzák). • Nifedipin. Ezt a magas vérnyomás és a szív eredetű fájdalom kezelésére alkalmazák. Ha a ciklosporin-kezelés alatt nifedipint szed, az ínye megduzzadhat, és ránőhet a fogaira. • Digoxin (szívbetegségek kezelésére alkalmazzák), koleszterinszint csökkentő gyógyszerek (HMG-KoA reduktáz-gátlók, más néven sztatinok), prednizolon, etopozid (rákos daganat kezelésére alkalmazzák), repaglinid (egy cukorbetegség elleni gyógyszer), immunszuppresszív szerek (everolimusz, szirolimusz), ambriszentán és speciális daganatellenes gyógyszerek, az úgynevezett antraciklinek (mint például a doxorubicin). Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A Sandimmun egyidejű bevétele étellel és itallal Ne vegye be a Sandimmun-t grépfrúttal vagy grépfrútlével. Ennek az az oka, hogy ezek hatással lehetnek a Sandimmun működésére. Terhesség és szoptatás Mielőtt ezt a gyógyszert elkezdené szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel a Sandimmun terhesség alatti szedésének lehetséges kockázatait. • Mondja el kezelőorvosának, ha terhes vagy teherbe szeretne esni. A Sandimmun-nal terhesség alatt szerzett tapasztalat korlátozott. Általánosságban a Sandimmun-t nem szabad terhesség alatt szedni. Amennyiben szükség van a gyógyszer szedésére, kezelőorvosa meg fogja beszélni Önnel a terhesség alatti szedés előnyeit és lehetséges kockázatait. • Mondja el kezelőorvosának, ha szoptat. A szoptatás nem javasolt a Sandimmun-kezelés alatt. Ennek az az oka, hogy a hatóanyag, a ciklosporin átjut az anyatejbe. Ez hatással lehet a gyermekére. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sandimmun alkoholt tartalmaz. Ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A Sandimmun etanolt (alkoholt) tartalmaz A Sandimmun megközelítőleg 12,0 térfogat% etanolt (alkohol) tartalmaz, ami a transzplantált betegeknél alkalmazottan, adagonként legfeljebb 500 mg lehet. Ez adagonként közel 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Az alkohol ártalmas lehet alkoholizmus, epilepszia, agykárosodás, májbetegség esetén, vagy ha terhes vagy szoptat. Ártalmas lehet, ha ezt a gyógyszert gyermekeknek adják. A Sandimmun ricinusolajat tartalmaz 108

A Sandimmun ricinusolajat tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

3.

Hogyan kell szedni a Sandimmun-t?

A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát. Ne vegyen be többet a javasolt adagnál! Ennek a gyógyszernek az adagját kezelőorvosa az Ön egyéni szükségletei alapján, körültekintően fogja módosítani. A túl sok gyógyszer hatással lehet a veséire. Rendszeresen vérvizsgálatokra küldik majd, és kontrollvizsgálatra megy a kórházba, különösen egy transzplantáció után. Ez lehetőséget ad Önnek, hogy beszéljen kezelőorvosával a kezeléséről, és megbeszélje minden esetleges problémáját. Mennyit Sandimmun-t kell szednie? Kezelőorvosa pontosan kiszámolja majd az Ön Sandimmun adagját. Ez függ az Ön testsúlyától és attól, milyen betegségre szedi a gyógyszert. Kezelőorvosa azt is el fogja mondani Önnek, milyen gyakran szedje a gyógyszerét. Felnőttek: Szerv-, csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció A teljes napi adag általában 2 mg és 15 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Általában a nagyobb adagokat a transzplantáció előtt és közvetlenül utána alkalmazzák. Kisebb adagokat akkor alkalmaznak, ha az átültetett szerv vagy csontvelő már stabilizálódott. Kezelőorvosa úgy fogja módosítani az adagját, ahogy az a legjobb Önnek. Ehhez kezelőorvosának néhány vérvizsgálat elvégzésére lehet szüksége. Endogén uveitisz A teljes napi adag általában 5 mg és 7 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Nefrózis szindróma A teljes napi adag felnőtteknél általában 5 mg testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. A vesebetegségben szenvedő betegeknél a naponta bevett első adag nem lehet több, mint 2,5 mg testtömeg-kilogrammonként. Súlyos reumás ízületi gyulladás A teljes napi adag általában 3 mg és 5 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Pikkelysömör és atopiás bőrgyulladás A teljes napi adag általában 2,5 mg és 5 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. • Gyermekek: Nefrózis szindróma A teljes napi adag gyermekeknél általában 6 mg testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. A vesebetegségben szenvedő betegeknél a naponta bevett első adag nem lehet több, mint 2,5 mg testtömeg-kilogrammonként. Pontosan kövesse kezelőorvosa utasításait, és soha ne változtassa meg az adagot saját maga, még akkor sem, ha jól érzi magát.

•

Ha kezelőorvosa az egyik, szájon át szedett ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra állítja át Önt Miután az egyik, szájon át szedett ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra váltott: • Kezelőorvosa egy rövid ideig szorosabban fogja ellenőrizni Önt. • Kialakulhat Önnél néhány mellékhatás. Ha ez előfordul, szóljon kezelőorvosának vagy gyógyszerészének. Lehet, hogy meg kell változtatni az adagját. Soha ne változtassa meg saját maga az adagját, csak akkor, ha azt orvos mondta Önnek. 109

Mikor kell szedni a Sandimmun-t? A Sandimmun-t minden nap ugyanabban az időpontban vegye be! Ez nagyon fontos, ha szervátültetése volt. Hogyan kell szedni a Sandimmun-t? A napi adagot mindig 2 részre osztva kell bevenni. Az első alkalmazás esetén kövesse az 1 - 9. lépéseket. A következő alkalmazások esetén kövesse az 5 - 9. lépéseket. Új palack Sandimmun belsőleges oldat megkezdése 1. Nyissa fel a fém zárógyűrű közepén található fület.

2.

Tépje le teljesen a zárógyűrűt.

3.

Vegye ki a fekete dugót, és dobja ki.

4.

A csövet, melynek végén fehér dugó található nyomja be erősen a palack nyakába.

Mérje ki az adagját

110

5.

Attól függően válassza ki a fecskendőt, hogy mennyi gyógyszert kell kimérnie: 1 ml vagy kevesebb gyógyszerhez használja az 1 ml-es fecskendőt. 1 ml-nél több gyógyszerhez használja az 4 ml-es fecskendőt. A fecskendő végét illessze a fehér dugóba.

6.

Addig húzza ki a dugattyút, amíg fel nem szívta a megfelelő mennyiségű gyógyszert. - A dugattyúgyűrű alsó részének a fecskendőnek azzal a jelzésével kell egyvonalban lennie, ami a gyógyszer mennyiségét mutatja.

7.

Néhányszor tolja be és húzza ki a dugattyút. Ez eltávolít minden nagyobb légbuborékot. Nem baj, ha van néhány apró buborék a fecskendőben. Ez nem befolyásolja az adagot. Gondoskodjon arról és győződjön meg róla, hogy a fecskendőben a megfelelő mennyiségű gyógyszer legyen. Ezután húzza ki a fecskendőt a palackból.

8.

A fecskendőben lévő gyógyszert nyomja bele egy kis folyadékot tartalmazó pohárba (ne műanyag legyen), ami lehetőség szerint hideg csokolédáital, tej, gyümölcslé vagy kóla legyen. - Vigyázzon, a fecskendő ne érjen a pohárban lévő folyadékba. - Keverje össze, és azonnal igya meg a pohár teljes tartalmát.

9.

Használat után a fecskendő külső részét törölje meg egy száraz törlővel. - Ezután tegye vissza a fecskendőt a tartójába. - A fehér dugót és a csövet hagyja a palackban. - Zárja le a palackot a mellékelt kupakkal.

Mennyi ideig kell szedni a Sandimmun-t? Kezelőorvosa el fogja majd mondani Önnek, hogy mennyi ideig kell szednie a Sandimmun-t. Ez attól függ, hogy transzplantáció után vagy egy súlyos bőrbetegség, reumás ízületi gyulladás, uveitisz vagy nefrózis szindróma miatt szedi-e a gyógyszert. A súlyos bőrkiütés esetén a kezelés rendszerint 8 hétig tart. Addig folytassa a Sandimmun szedését, amíg kezelőorvosa mondja. 111

Ha kérdése van azzal kapcsolatosan, hogy mennyi ideig szedje a Sandimmun-t, beszéljen kezelőorvosával vagy a gyógyszerészével. Ha az előírtnál több Sandimmun-t vett be Ha véletlenül túl sokat vett be a gyógyszeréből, azonnal szóljon kezelőorvosának, vagy menjen a legközelebbi kórház sürgősségi osztályára. Orvosi segítségre lehet szüksége. Ha elfelejtette bevenni a Sandimmun-t • Ha elfelejt bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Azonban ha már majdnem itt az ideje a következő adagnak, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot. Folytassa a gyógyszer szedését úgy, mint ezelőtt. • Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Sandimmun szedését Ne hagyja abba a Sandimmun szedését, kivéve, ha kezelőorvosa azt mondja Önnek. Akkor is folytassa a Sandimmun szedését, ha jobban érzi magát. A Sandimmun-kezelés abbahagyása növelheti az átültetett szerv kilökődésének kockázatát. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.

4.


Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Egyes mellékhatások súlyosak lehetnek Azonnal szóljon kezelőorvosának, ha az alábbi, súlyos mellékhatások bármelyikét észleli: • Mint minden, az immunrendszerre ható gyógyszer, a ciklosporin is befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét, valamint daganatokat vagy rákos megbetegedéseket okozhat, elsősorban a bőrön. A fertőzés tünetei a láz vagy a torokfájás lehetnek. • Látászavart, koordinációs zavart, ügyetlenséget, emlékezetkiesést, beszédzavart okozhat vagy megnehezítheti mások beszédének a megértését, és izomgyengeséget idézhet elő. Ezek a progresszív multifokális leukoenkefalopátia nevű agyi fertőzés tünetei lehetnek. • Az agyi problémák olyan tünetekkel jelentkezhetnek, mint például a görcsrohamok, a zavartság, a tájékozódási zavar, a csökkent reakciókészség, személyiségváltozások, izgatottság, álmatlanság, a látás megváltozása, vakság, kóma, a teljes test vagy a test egy részének lebénulása, nyakmerevség, beszédzavarral és szokatlan szemmozgásokkal vagy azok nélkül fellépő koordinációs zavar. • A szemfenék vizenyője. Ez homályos látással társulhat. A koponya belsejében kialakuló magasabb nyomás is befolyásolhatja a látását (benignus intrakraniális hipertónia). • A bőr és a szemek besárgulásával, hányingerrel, étvágytalansággal és sötét vizelettel járó vagy ezek nélküli májbetegségek és májkárosodás. • Vesebetegségek, amelyek nagymértékben csökkentik a termelődő vizelet mennyiségét. • A vörösvértestek vagy vérlemezkék alacsony száma. Tünetei közé tartozik a sápadt bőr, a fáradtság, a légszomj, a sötét vizelet (ez a vörösvértestek szétesésének a jele), a nyilvánvaló ok nélkül kialakuló véraláfutás vagy vérzés, a zavartság, a dezorientáció, a csökkent éberség és a vesebetegségek. A további mellékhatások közé tartozik:

112

Nagyon gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek. • Veseproblémák. • Magas vérnyomás. • Fejfájás. • Remegés, amit nem tud abbahagyni. • Túlzott szőrnövekedés a testén és az arcán. • Magas vérzsírszint.


Gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Görcsrohamok. • Májbetegségek. • Magas vércukorszint. • Fáradtság. • Étvágytalanság. • Hányinger, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés. • Fokozott szőrnövekedés. • Faggyúmirigy-gyulladás (akne), hőhullámok. • Láz. • Alacsony fehérvérsejtszám. • Zsibbadás és bizsergés. • Izomfájdalom, izomgörcs. • Gyomorfekély. • Az íny túlburjánzása, ami beborítja a fogait. • Magas húgysav- vagy káliumszint a vérében, alacsony magnéziumszint a vérében. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nem gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 1000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Agyi betegségek tünetei, ezek közé tartozik a hirtelen kialakuló görcsroham, a mentális zavartság, álmatlanság, dezorientáció (térbeli és időbeni tájékozódási zavar), látászavar, eszméletlenség, gyengeségérzés a végtagokban, mozgászavar. • Bőrkiütés. • Testszerte kialakuló vizenyő. • Testtömeg-növekedés. • Alacsony vörösvértestszám, alacsony vérlemezkeszám a vérében, ami növelheti a vérzés kockázatát. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Az ujjak és a lábujjak zsibbadásával és bizsergésével járó, az idegrostokat érintő betegségek. • Erős felhasi fájdalommal kísért hasnyálmirigy-gyulladás. • Izomgyengeség, izomerő-csökkenés, izomfájdalom a lábakban vagy a karokban, vagy bárhol máshol a szervezetben. • A vörösvértestek pusztulása, következményes veseproblémákkal, amelyek olyan tünetekkel járnak, mint például az arc, a has, a kezek és/vagy a lábak vizenyője, csökkent vizeletürítés, nehézlégzés, mellkasi fájdalom, görcsrohamok, eszméletlenség. • A menstruációs ciklus megváltozása, az emlők megnagyobbodása férfiaknál. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nagyon ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • A szemfenék vizenyője, ami a koponya belsejében lévő nyomás megnövekedésével lehet összefüggésben, és látászavarokkal járhat. Ha ez súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. 113

Nem ismert gyakoriságú, egyéb mellékhatások: A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. • Súlyos májbetegségek a bőr vagy a szemek besárgulásával vagy anélkül, kísérheti hányinger, étvágytalanság, sötét vizelet, az arc, a lábak, a kezek feldagadása és/vagy testszerte kialakuló vizenyő. • Bőr alatti bevérzés vagy bíborszínű foltok a bőrön, nyilvánvaló ok nélkül, hirtelen kialakuló vérzés. • Migrén vagy erős fejfájás, gyakran hányingerrel és hányással, valamint fényérzékenységgel. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. További mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél A gyermekeknél és a serdülőknél nem várhatók más mellékhatások, mint a felnőtteknél.

5.


• • • • •

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza a gyógyszert. Szobahőmérsékleten (15°C – 30°C) tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Ha a gyógyszert véletlenül hűtőszekrénybe teszi, az ismételt alkalmazás előtt hagyja szobahőmérsékletűre melegedni. A gyógyszerben lévő pelyhes csapadék vagy kevés üledék nem befolyásolja a gyógyszer hatását vagy biztonságos alkalmazhatóságát. Az adag továbbra is pontosan kimérhető a fecskendővel. Felbontás után a palack tartalma 2 hónapig stabil. Két hónap után egy új palackot kell alkalmaznia. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

• •

6.


Mit tartalmaz a Sandimmun • A készítmény hatóanyaga a ciklosporin. Egy milliliter belsőleges oldat 100 mg ciklosporint tartalmaz. • Egyéb összetevők: vízmentes etanol, észterezett kukoricaolaj, finomított kukoricaolaj. Milyen a Sandimmun külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Sandimmun belsőleges oldat formájában kapható. Ez egy tiszta, sárga-barnássárga folyadék, kis mennyiségű, nagyon finom üledékkel. 50 ml-es üveg palackban kapható, két fecskendővel az adag kiméréséhez. • Az 1 ml-es fecskendő 1 ml-es vagy annál kisebb adagok kimérésére szolgál. A fecskendő minden jelzése 0,05 ml-t jelent. Ez 5 mg ciklosporint tartalmaz. • A 4 ml-es fecskendő az 1 ml-nél nagyobb, de legfeljebb 4 ml-es adagok kimérésére szolgál. A fecskendő minden jelzése 0,1 ml-t jelent. Ez 10 mg ciklosporint tartalmaz.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó [A tagállam tölti ki] 114

{Név és cím} {Tel.} {Fax} {E-mail}


115

Betegtájékoztató: Információk a beteg számára Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ciklosporin Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Sandimmun alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Sandimmun-t? 4. Lehetséges mellékhatások. 5. Hogyan kell a Sandimmun-t tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk.

1.


Milyen típusú gyógyszer a Sandimmun? A gyógyszere neve Sandimmun. Hatóanyagként ciklosporint tartalmaz. A koncentrátumból oldatot készítenek, amelyet intravénás infúzióként alkalmaznak. Az immunszuppresszív szereknek nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Ezt a gyógyszert a szervezet immunreakcióinak a csökkentésére alkalmazzák. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Sandimmun, és hogyan hat a Sandimmun? A Sandimmun-t a szervezet immunrendszerének elnyomására alkalmazzák egy szerv átültetése után, a csontvelő- és az őssejt-átültetést is beleértve. Azáltal, hogy gátolja olyan sejtek kialakulását, amelyek normális esetben megtámadnák az átültetett szövetet, megakadályozza az átültetett szerv kilökődését.

2.

Tudnivalók a Sandimmun alkalmazása előtt

A Sandimmun-t csak egy, a szervátültetésekben tapasztalt orvos írhatja fel Önnek. Gondosan kövesse kezelőorvosa összes utasítását. Azok eltérhetnek az ebben a betegtájékoztatóban található általános információktól. Ne alkalmazza a Sandimmun-t: ha allergiás a ciklosporinra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére (lásd még „A Sandimmun ricinusolajat és etanolt tartalmaz”. Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel. dabigatrán etexilátot (műtét utáni vérrögképződés elkerülésére alkalmazzák) vagy boszentánt és aliszkirent (magas vérnyomás csökkentésére alkalmazzák) tartalmazó készítményekkel.

116

Ne szedje a Sandimmun-t, és szóljon kezelőorvosának, ha a fenti eset érvényes Önre. Ha nem biztos benne, akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Sandimmun-kezelés előtt és alatt azonnal szóljon kezelőorvosának: • ha bármilyen, fertőzésre utaló jelet, például lázat vagy torokfájást észlel. A Sandimmun gátolja az immunrendszer működését, és befolyásolhatja még a szervezete fertőzések elleni védekezőképességét is. • ha májbetegsége van. • ha vesebetegsége van. Kezelőorvosa rendszeresen vérvizsgálatokat fog végezni, és szükség esetén változtathat a gyógyszere adagján. • ha magas vérnyomás alakul ki Önnél. Kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizni fogja majd az Ön vérnyomását, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszert is adhat Önnek. • ha alacsony a magnéziumszint a vérében. Kezelőorvosa magnéziumpótlást adhat Önnek, különösen közvetlenül a műtét után, ha transzplantációja volt. • ha magas a káliumszint a vérében. • ha köszvénye van. • ha védőoltást kell kapnia. Ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt a fentiek bármelyike igaz lenne Önnél, azonnal szóljon kezelőorvosának! Napfény és napsugárzás elleni védelem A Sandimmun gátolja az immunrendszere működését. Ez fokozza a rákos daganatok kialakulásának kockázatát, különösen a bőrön és a nyirokrendszerben. Az alábbi módszerekkel védenie kell magát a napfénytől és az ibolyántúli (UV) sugárzástól: • viseljen megfelelő védőruházatot. • gyakran alkalmazzon magas fényvédő faktorú naptejet. Beszéljen kezelőorvosával a Sandimmun szedése előtt: • ha bármilyen, alkohollal összefüggő problémája van vagy korábban volt. • ha epilepsziája van. • ha bármilyen májbetegsége van. • ha Ön terhes. • ha Ön szoptat. • ha ezt a gyógyszert egy gyermeknek írták fel. Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Ez azért szükséges, mert ez a gyógyszer alkoholt tartalmaz (lásd a „Sandimmun ricinusolajat és etanolt tartalmaz” pontot, alább). A Sandimmun-kezelés alatti ellenőrzés Kezelőorvosa ellenőrizni fogja: • a ciklosporin szintjét az Ön vérében, különösen akkor, ha Ön szervátültetésen esett át, • az Ön vérnyomását a kezelés elkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeresen, • mennyire jól működik a mája és a veséi, • a vérzsírok szintjét. Ha bármilyen további kérdése van a Sandimmun működésével vagy azzal kapcsolatban, hogy miért ezt a gyógyszert írták fel Önnek, kérdezze meg kezelőorvosát. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél korlátozott a Sandimmun-nal szerzett tapasztalat. Idősek (65 évesek és idősebbek) Idős betegeknél korlátozott a Sandimmun-nal szerzett tapasztalat. Kezelőorvosának ellenőriznie kell, hogy mennyire jól működnek a veséi. 117

Egyéb gyógyszerek és a Sandimmun Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Legfőképpen azt mondja el kezelőorvosának vagy gyógyszerészének, ha a Sandimmun-kezelés előtt vagy alatt az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi: • Olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják az Ön káliumszintjét. Ezek közé tartoznak a káliumot tartalmazó gyógyszerek, a káliumpótlók, a kálium-kímélő vízhajtóknak nevezett vízhajtók (diuretikumok) és néhány olyan gyógyszer, amely csökkenti a vérnyomását. • Metotrexát. Ezt daganatok, súlyos pikkelysömör és súlyos reumás ízületi gyulladás kezelésére alkalmazzák. • Olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik vagy csökkenthetik a ciklosporin (a Sandimmun hatóanyaga) szintjét az Ön vérében. Kezelőorvosa ellenőrizheti a ciklosporin szintjét az Ön vérében, amikor más gyógyszerekkel végzett kezelést kezd vagy azt abbahagyja. Azok a gyógyszerek, amelyek növelhetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: antibiotikumok (például az eritromicin vagy az azitromicin), gombaellenes szerek (vorikonazol, itrakonazol), szívgyógyszerek vagy vérnyomáscsökkentők (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (hányáscsillapító), fogamzásgátló tabletták, danazol (menstruációs zavarok kezelésére alkalmazzák), a köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (allopurinol), kólsav és származékai (epekövek kezelésre alkalmazzák), a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott proteáz-gátlók, imatinib (a leukémia vagy daganatok kezelésére alkalmazzák), kolhicin, telaprevir (a hepatítisz C kezelésére alkalmazzák). Azok a gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a ciklosporin szintjét az Ön vérében, a következők lehetnek: barbiturátok (altatók), néhány epilepszia-ellenes gyógyszer (mint például a karbamazepin vagy a fenitoin), oktreotid (az akromegália vagy a bélben lévő neuroendokrin daganatok kezelésére alkalmazzák), a tüdőbaj kezelésére alkalmazott antibiotikumok, orlisztát (fogyasztó szer), orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények, tiklopidin (szélütés után alkalmazzák), bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (boszentán) és a terbinafin (egy gombaellenes gyógyszer, amit a kéz- és lábkörmök fertőzéseinek kezelésére alkalmaznak). • A veséire ható gyógyszerek. Ezek közé tartoznak: az antibiotikumok (gentamicin, tobramicin, ciprofloxacin), az amfotericin B-t tartalmazó gombaellenes gyógyszerek, a trimetoprimet tartalmazó, a húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógyszerek, a melfalánt tartalmazó dagnatellenes gyógyszerek, a gyomorban lévő sav mennyiségének csökkentésére alkalmazott gyógyszerek (a H2-receptor antagonisták közé tartozó savszekréció gátlók), takrolimusz, fájdalomcsillapítók (a nem szteroid gyulladáscsökkentők, mint például a diklofenák), fibrátsav (a vérzsírok mennyiségének csökkentésére alkalmazzák). • Nifedipin. Ezt a magas vérnyomás és a szív eredetű fájdalom kezelésére alkalmazák. Ha a ciklosporin-kezelés alatt nifedipint szed, az ínye megduzzadhat, és ránőhet a fogaira. • Digoxin (szívbetegségek kezelésére alkalmazzák), koleszterinszint csökkentő gyógyszerek (HMG-KoA reduktáz-gátlók, más néven sztatinok), prednizolon, etopozid (rákos daganat kezelésére alkalmazzák), repaglinid (egy cukorbetegség elleni gyógyszer), immunszuppresszív szerek (everolimusz, szirolimusz), ambriszentán és speciális daganatellenes gyógyszerek, az úgynevezett antraciklinek (mint például a doxorubicin). Ha a fentiek bármelyike igaz Önre, (vagy nem biztos benne), akkor a Sandimmun szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A Sandimmun egyidejű bevétele étellel és itallal Ne vegye be a Sandimmun-t grépfrúttal vagy grépfrútlével. Ennek az az oka, hogy ezek hatással lehetnek a Sandimmun működésére. Terhesség és szoptatás Mielőtt ezt a gyógyszert elkezdené szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel a Sandimmun terhesség alatti szedésének lehetséges kockázatait. 118

•

•

Mondja el kezelőorvosának, ha terhes vagy teherbe szeretne esni. A Sandimmun-nal terhesség alatt szerzett tapasztalat korlátozott. Általánosságban a Sandimmun-t nem szabad terhesség alatt szedni. Amennyiben szükség van a gyógyszer szedésére, kezelőorvosa meg fogja beszélni Önnel a terhesség alatti szedés előnyeit és lehetséges kockázatait. Mondja el kezelőorvosának, ha szoptat. A szoptatás nem javasolt a Sandimmun-kezelés alatt. Ennek az az oka, hogy a hatóanyag, a ciklosporin átjut az anyatejbe. Ez hatással lehet a gyermekére.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sandimmun alkoholt tartalmaz. Ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A Sandimmun ricinusolajat és etanolt tartalmaz A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz ricinusolajat tartalmaz, ami súlyos allergiás reakciókat okozhat. A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz hozzávetőlegesen 34,4 térfogatszázalék etanolt (alkohol) tartalmaz. Egy 100 mg-os Sandimmun adag 556 mg etanolt tartalmaz. Ez közel 15 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. Az alkohol ártalmas lehet alkoholizmus, epilepszia, agykárosodás, májbetegség esetén, vagy ha terhes vagy szoptat. Ártalmas lehet, ha ezt a gyógyszert gyermekeknek adják.

3.

Hogyan kell alkalmazni a Sandimmun-t?

Körültekintően kövesse a kezelőorvosától kapott összes utasítást. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát. Mennyi Sandimmun-t fognak adni Önnek? Kezelőorvosa pontosan kiszámolja majd az Ön Sandimmun adagját. Ez függ az Ön testsúlyától és attól, milyen betegségre kapja a gyógyszert. • • •

A teljes napi adag általában 3 mg és 5 mg között van testtömeg-kilogrammonként. Ez két adagra van osztva. Általában a nagyobb adagokat a transzplantáció előtt és közvetlenül utána alkalmazzák. Kisebb adagokat akkor alkalmaznak, ha az átültetett szerv vagy csontvelő már stabilizálódott. Kezelőorvosa úgy fogja módosítani az adagját, ahogy az a legjobb Önnek. Ehhez kezelőorvosának néhány vérvizsgálat elvégzésére lehet szüksége.

Hogyan fogják alkalmazni a Sandimmun-t? Alkalmazás előtt a gyógyszert só- vagy 5%-os glükóz-oldattal fogják felhígítani, majd azt lassú infúzióban fogják beadni Önnek. Mennyi ideig fogják alkalmazni a Sandimmun-t? Amilyen hamar csak lehet, át fogják állítani a kapszula vagy belsőleges oldat formájában kapható ciklosporinra (mindkettő szájon át szedhető). Ha az előírtnál több Sandimmun-t kapott A túl sok gyógyszer hatással lehet a veséire. Rendszeresen vérvizsgálatokra küldik majd, és kontrollvizsgálatra megy a kórházba. Ez lehetőséget ad Önnek, hogy beszéljen kezelőorvosával a kezeléséről, és megbeszélje vele minden esetleges problémáját. Ha úgy gondolja, hogy túl sok Sandimmun-t kapott, azonnal szóljon kezelőorvosának.

119

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 4.


Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Egyes mellékhatások súlyosak lehetnek Azonnal szóljon kezelőorvosának, ha az alábbi, súlyos mellékhatások bármelyikét észleli: • Mint minden, az immunrendszerre ható gyógyszer, a ciklosporin is befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét, valamint daganatokat vagy rákos megbetegedéseket okozhat, elsősorban a bőrön. A fertőzés tünetei a láz vagy a torokfájás lehetnek. • Látászavart, koordinációs zavart, ügyetlenséget, emlékezetkiesést, beszédzavart okozhat vagy megnehezítheti mások beszédének a megértését, és izomgyengeséget idézhet elő. Ezek a progresszív multifokális leukoenkefalopátia nevű agyi fertőzés tünetei lehetnek. • Az agyi problémák olyan tünetekkel jelentkezhetnek, mint például a görcsrohamok, a zavartság, a tájékozódási zavar, a csökkent reakciókészség, személyiségváltozások, izgatottság, álmatlanság, a látás megváltozása, vakság, kóma, a teljes test vagy a test egy részének lebénulása, nyakmerevség, beszédzavarral és szokatlan szemmozgásokkal vagy azok nélkül fellépő koordinációs zavar. • A szemfenék vizenyője. Ez homályos látással társulhat. A koponya belsejében kialakuló magasabb nyomás is befolyásolhatja a látását (benignus intrakraniális hipertónia). • A bőr és a szemek besárgulásával, hányingerrel, étvágytalansággal és sötét vizelettel járó vagy ezek nélküli májbetegségek és májkárosodás. • Vesebetegségek, amelyek nagymértékben csökkentik a termelődő vizelet mennyiségét. • A vörösvértestek vagy vérlemezkék alacsony száma. Tünetei közé tartozik a sápadt bőr, a fáradtság, a légszomj, a sötét vizelet (ez a vörösvértestek szétesésének a jele), a nyilvánvaló ok nélkül kialakuló véraláfutás vagy vérzés, a zavartság, a dezorientáció, a csökkent éberség és a vesebetegségek. A további mellékhatások közé tartozik: Nagyon gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 beteg közül több mint 1 beteget érinthetnek. • Veseproblémák. • Magas vérnyomás. • Fejfájás. • Remegés, amit nem tud abbahagyni. • Túlzott szőrnövekedés a testén és az arcán. • Magas vérzsírszint.


Gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Görcsrohamok. • Májbetegségek. • Magas vércukorszint. • Fáradtság. • Étvágytalanság. • Hányinger, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés. • Fokozott szőrnövekedés. • Faggyúmirigy-gyulladás (akne), hőhullámok. • Láz. 120

• Alacsony fehérvérsejtszám. • Zsibbadás és bizsergés. • Izomfájdalom, izomgörcs. • Gyomorfekély. • Az íny túlburjánzása, ami beborítja a fogait. • Magas húgysav- vagy káliumszint a vérében, alacsony magnéziumszint a vérében. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nem gyakori mellékhatások: Ezek a mellékhatások 1000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Agyi betegségek tünetei, ezek közé tartozik a hirtelen kialakuló görcsroham, a mentális zavartság, álmatlanság, dezorientáció (térbeli és időbeni tájékozódási zavar), látászavar, eszméletlenség, gyengeségérzés a végtagokban, mozgászavar. • Bőrkiütés. • Testszerte kialakuló vizenyő. • Testtömeg-növekedés. • Alacsony vörösvértestszám, alacsony vérlemezkeszám a vérében, ami növelheti a vérzés kockázatát. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 10 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • Az ujjak és a lábujjak zsibbadásával és bizsergésével járó, az idegrostokat érintő betegségek. • Erős felhasi fájdalommal kísért hasnyálmirigy-gyulladás. • Izomgyengeség, izomerő-csökkenés, izomfájdalom a lábakban vagy a karokban, vagy bárhol máshol a szervezetben. • A vörösvértestek pusztulása, következményes veseproblémákkal, amelyek olyan tünetekkel járnak, mint például az arc, a has, a kezek és/vagy a lábak vizenyője, csökkent vizeletürítés, nehézlégzés, mellkasi fájdalom, görcsrohamok, eszméletlenség. • A menstruációs ciklus megváltozása, az emlők megnagyobbodása férfiaknál. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nagyon ritka mellékhatások: Ezek a mellékhatások 100 000 beteg közül 1-10 beteget érinthetnek. • A szemfenék vizenyője, ami a koponya belsejében lévő nyomás megnövekedésével lehet összefüggésben, és látászavarokkal járhat. Ha ez súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Nem ismert gyakoriságú, egyéb mellékhatások: A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. • Súlyos májbetegségek a bőr vagy a szemek besárgulásával vagy anélkül, kísérheti hányinger, étvágytalanság, sötét vizelet, az arc, a lábak, a kezek feldagadása és/vagy testszerte kialakuló vizenyő. • Bőr alatti bevérzés vagy bíborszínű foltok a bőrön, nyilvánvaló ok nélkül, hirtelen kialakuló vérzés. • Migrén vagy erős fejfájás, gyakran hányingerrel és hányással, valamint fényérzékenységgel. Ha ezek bármelyike súlyos formában jelentkezik, szóljon kezelőorvosának. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. További mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél A gyermekeknél és a serdülőknél nem várhatók más mellékhatások, mint a felnőtteknél.

5.


121

• • •

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza a gyógyszert. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

6.


Mit tartalmaz a Sandimmun • A készítmény hatóanyaga a ciklosporin. A koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 50 mg ciklosporint tartalmaz. • Egyéb összetevők: vízmentes etanol, makrogol-glicerin-éter-ricinoleát/polietoxilált ricinusolaj. Milyen a Sandimmun külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ml vagy 5 ml koncentrátumot tartalmazó ampullákban kerül forgalomba. A koncentrátum tiszta, barnássárga, olajos folyadék. A koncentrátumot kezelőorvosa vagy a szakszemélyzet használja fel egy olyan oldat elkészítéséhez, amit lassú, intravénás infúzióban fognak beadni Önnek. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó [A tagállam tölti ki] {Név és cím} {Tel.} {Fax} {E-mail}


122

ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Recommend Documents