MIGRÉNA - SOUÈASNOST A PERSPEKTIVA

Pøehledné èlánky

MIGRÉNA - SOUÈASNOST A PERSPEKTIVA MIGRAINE - PRESENT AND PERSPECTIVE RUDOLF KOTAS UK, LF a FN, Neurologická klinika, Plzeò SOUHRN Práce se zabývá všemi dùležitými stránkami migrény. V úvodu jsou zmínìny epidemiologie, dopad onemocnìní na jedince a spoleènost a klinický obraz. V další èásti je popsána patofyziologie migrény vèetnì korové šíøící se deprese, trigeminovaskulárního systému, vazoaktivních neuropeptidù, zejména calcitonin gene-related peptidu, vazodilatace a sterilního neurogenního zánìtu, pøenosu bolesti po trigeminové dráze, mechanismù periferní a centrální senzitizace, významu kmenového generátoru, serotoninu a oxidu dusnatého. Je popsána genetika a provokaèní faktory migrény. Speciálnì je zmínìna menstruaèní migréna. Následuje farmakoterapie migrény, která je rozdìlena na léèbu akutní a profylaktickou. Z akutní léèby jsou kromì ostatních lékù podrobnì popsány zejména triptany. Z profylaktické léèby jsou uvedeny všechny lékové skupiny užívané u migrény. Práce pokraèuje léèbou menstruaèní migrény, migrény v tìhotenství a dìtské migrény. Poslední èást je vìnována budoucí léèbì, která zahrnuje antagonisty receptorù calcitonin gene-related peptidu, antagonisty glutamátových receptorù, zejména memantin, dále tonabersat, nìkterá antiepileptika a inhibitory syntázy oxidu dusnatého. Klíèová slova: migréna, patofyziologie, genetika, provokaèní faktory, akutní, profylaktická a budoucí léèba

SUMMARY The survey deals with all important aspects of migraine. At the beginning the epidemiology, impact of the disease on the individual and the whole society and clinical picture are mentioned. In the next part the pathophysiology of migraine is described including cortical spreading depression, trigeminal vascular system, vasoactive neuropeptides, especially calcitonin gene-related peptide, vasodilatation and sterile neurogenic inflammation, transmission of the pain along the trigeminal pathway, mechanisms of peripheral and central sensitization, significance of brainstem generator, serotonin and nitric oxide. Genetics of migraine and provoking factors are described. Menstrual migraine is specially mentioned. Then the pharmacotherapy of migraine follows, which is divided into the acute and prophylactic treatment. From the acute therapy except other medications especially triptans are described in detail. From the prophylactic treatment all drug groups used in migraine are listed. The paper continues with the treatment of menstrual migraine, migraine in pregnancy and pediatric migraine. The last part is dedicated to the future therapy which includes receptor antagonists of calcitonin gene-related peptide, glutamate receptor antagonists, especially memantine, then tonabersat, some antiepileptic drugs and inhibitors of nitric oxide synthase. Key words: migraine, pathophysiology, genetics, provoking factors, acute, prophylactic and future treatment

Zkratky: CBF – cerebral blood flow (mozkový krevní prùtok), CSD – cortical spreading depression (korová šíøící se deprese), SPECT – single proton emission computed tomography, PET – pozitronová emisní tomografie, BOLD – blood oxygenation level-dependent technique, CNV – contingent negative variation, CGRP – calcitonin gene-related peptide, NO – oxid dusnatý, NOS – NO syntáza, 5-HT receptory – serotoninové receptory, FHM – familiární hemiplegická migréna, NMDA receptory – N-metyl-D-aspartátové receptory Migréna je èasté onemocnìní, které pøedstavuje významný zdravotní a socioekonomický problém, neboś výraznì zhoršuje kvalitu života postiženého jedince a pro spoleènost znamená velkou ekonomickou zátìž. Epidemiologie Prevalence migrény se v rùzných èástech svìta liší. Nejlépe je zmapován výskyt v USA. Podle American Migraine Study I provádìné v roce 1989 byla prevalence migrény v USA celkovì 12,1 %, pøièemž prevalence u žen èinila 17,6 % a u mužù 5,7 %. To pøedstavovalo 23,6 miliónù Amerièanù postižených migrénou (Stewart et al., 1992). O 10 let pozdìji v roce 1999 BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

byla provedena American Migraine Study II, kde prevalence byla prakticky stejná, tj. celkovì 12,6 %, u žen 18,2 % a u mužù 6,5 %, což pøedstavovalo pøibližnì 28 miliónù Amerièanù vzhledem k populaènímu nárùstu (Lipton et al., 2001). Prevalence migrény v Evropì èiní pøibližnì 14 %, což v roce 2004 pøedstavovalo více než 40 miliónù Evropanù postižených migrénou (Stovner, 2007). Pøed pubertou je prevalence migrény lehce vyšší u chlapcù než u dívek, v období puberty se pomìr obrací a pak již po celý život pøevažují ženy nad muži. V dospìlosti je pomìr postižených žen k mužùm 2–3:1. Vliv na jedince a spoleènost Záchvaty migrény výraznì snižují nebo znemožòují bìžné denní aktivity postiženého jedince, zejména jde o snížení nebo ztrátu pracovní schopnosti, schopnost provádìt domácí práce, spoleèenské aktivity a využívat volný èas. Silné záchvaty vyžadují èasto klid na lùžku. Míru snížení až ztráty schopnosti provádìt bìžné denní èinnosti lze hodnotit pomocí škál, které jsou dostupné pro klinickou potøebu. Jde zejména o Migraine Disability Assessment Scale (MIDAS) a Headache Impact Test (HIT). Vìtšina finanèních nákladù spojených s migrénou jsou nepøímé náklady v dùsledku nepøítomnosti v zamìstnání nebo 53


snížené produktivity práce pøi bolesti hlavy. Pokud pacient pracuje s migrénou, je produktivita práce snížena v prùmìru o 35 %. Poèet ztracených pracovních dnù pro nepøítomnost v práci nebo sníženou produktivitu dosahuje v USA 6,3 dnù za rok na jednoho pacienta, v Evropì je toto èíslo prakticky stejné, rovnìž více než 6 dnù v roce. Celkové náklady ve spojení s migrénou dosahovaly v USA ve studii publikované v roce 1999 pøes 14 miliard dolarù za rok, z toho nepøímé náklady èinily pøibližnì 13 miliard a pøímé náklady na léèbu více než 1 miliardu dolarù. Celkové náklady ve 28 evropských zemích èinily více než 27 miliard € za rok, pøièemž více než 70 % èinily nepøímé náklady (Stovner, 2007; Hu et al., 1999). Klinický obraz Migréna pøichází v atakách. Rozlišují se 4 rùzné fáze ataky, pøièemž u jednotlivých pacientù mohou být pøítomny jen nìkteré z nich. Prodromy Objevují se u nìkterých pacientù v prùbìhu 24 hodin pøed záchvatem. Spoèívají v pocitu duševního napìtí, pøedráždìnosti, u nìkterých se projeví zvýšenou aktivitou, euforií nebo naopak depresí, mùže se dostavit nadmìrné zívání, únava, hlad nebo touha po jídle. Aura Vyskytuje se jen u menší èásti pacientù (asi u 30 % migrenikù). Podle toho, zda aura je, nebo není pøítomna, jedná se o migrénu s aurou, nebo bez aury (Headache Classification Subcommittee, 2004). Mezinárodní klasifikace migrény je uvedena v tabulce è. 1. Aura jsou ložiskové neurologické pøíznaky, lokalizované do oblasti mozkové kùry nebo do mozkového kmene, provázející ataku migrény. Aura obvykle pøedchází bolesti hlaTabulka 1: Klasifikace migrény podle HIS Migréna bez aury Migréna s aurou typická aura s migrénou typická aura s nemigrenózní bolestí hlavy typická aura bez bolesti hlavy familiární hemiplegická migréna sporadická hemiplegická migréna bazilární migréna Periodické syndromy v dìtském vìku asociované s migrénou, které obvykle pøedcházejí rozvoj migrény cyklické zvracení abdominální migréna benigní paroxysmální vertigo v dìtství Retinální migréna Komplikace migrény chronická migréna migrenózní status pøetrvávající aura bez mozkového infarktu migrenózní infarkt mozku migrénou spouštìný epileptický záchvat Pravdìpodobná migréna pravdìpodobnì migréna bez aury pravdìpodobnì migréna s aurou pravdìpodobnì chronická migréna

54

vy, mùže však pøetrvávat i ve fázi bolesti hlavy nebo v pøípadì prolongované aury i po jejím skonèení. Typická aura se rozvíjí zpravidla v prùbìhu 5–20 minut a odezní obvykle do 60 minut. Prolongovaná aura trvá déle než 60 minut a ménì než 7 dní. Obèas se mùže vyskytnout i aura bez bolesti hlavy. Nejèastìjší je zraková aura. Nejcharakteristiètìjším pøíznakem zrakové aury je scintilaèní skotom. Manifestuje se scintilací (tøpytící se cik-cak obrazec) zaèínající blízko centra zrakového pole, která se postupnì stìhuje v zorném poli z centra smìrem k jeho periferii a pøitom se zvìtšuje. Je následována skotomem, tj. obloukovitou nebo pruhovitou oblastí zkaleného nebo zamlženého vidìní uvnitø cik-cak obrazce. V nìkterých pøípadech je pøítomen pouze skotom bez pozitivního cik-cak fenoménu. U èásti nemocných se objevují fotopsie, což jsou bílé, tmavé nebo barevné skvrny, teèky, hvìzdièky, jiskøièky a záblesky, které blikají, tøpytí se nebo lesknou. Èastá je i aura senzitivní. Brnìní nebo mravenèení se nejèastìji objevuje na ruce a pomalu stoupá k rameni a pøípadnì i na tváø nebo na vìtší èi menší èást pøíslušné poloviny tìla, pøièemž za sebou zanechává znecitlivìní. Parestezie a necitlivost mohou jako první postihnout i chodidlo a dolní konèetinu. Mùže být pøítomna i pouhá necitlivost bez pozitivních pøíznakù. Ménì èastìji jsou poruchy øeèi, zpravidla fatická porucha, nejèastìji expresivní. Jestliže se aura manifestuje jednostrannou motorickou slabostí, tj. hemiparézou, oznaèuje se jako familiární nebo sporadická hemiplegická migréna. Další typy jsou pomìrnì vzácnìjší. U migrény bazilárního typu pøíznaky aury pocházejí z mozkového kmene a/nebo z obou hemisfér souèasnì. Jsou pøítomny pøíznaky zrakové souèasnì v obou temporálních i nazálních polích obou oèí, diplopie, dysartrie, závraś, tinitus, porucha sluchu, ataxie, oboustranné parestezie, mùže být snížená úroveò vìdomí. Nejsou pøítomny parézy. Retinální migréna se vyznaèuje monokulárními zrakovými poruchami vèetnì scintilací, skotomu nebo slepoty. Bolest Bolest hlavy se dostavuje po auøe nebo ještì v prùbìhu aury. Bolest je pøevážnì jednostranná, pøièemž strana bolesti se mùže u jednotlivých záchvatù mìnit, pùvodnì jednostranná bolest hlavy se mùže rozšíøit na obì strany, u èásti nemocných je od poèátku oboustranná. Intenzita bolesti postupnì narùstá, v typickém pøípadì je pulzující, v rozvinuté fázi bývá silná až velmi silná. Bolest hlavy trvá obvykle 4–72 hodin, je nejèastìji lokalizována za okem, v èele nebo ve spánku. U nìkterých pacientù však zaèíná okcipitálnì nebo v horní èásti šíje a šíøí se dopøedu. Lékaøi se pak èasto mylnì domnívají, že nejde o migrénu, ale o vertebrogenní bolest hlavy. Vzácnì se vyskytují pacienti, kteøí mají bolest lokalizovanou pod úroveò oèí, tento typ ataky se oznaèuje jako lower-half nebo facial migraine. Bolest postihuje tváø, dásnì i zuby a je obvykle jednostranná. Mùže být zamìnìna za atypickou oblièejovou bolest, neuralgii trigeminu nebo cluster headache. Reaguje na terapii obvyklou u migrény. Migrenózní bolest hlavy se zhoršuje jakoukoliv èinností nebo polohou, která zvyšuje intrakraniální tlak, jako je kašlání nebo kýchání, ohýbání dolù nebo fyzická zátìž. Proto se pacient s migrénou nerad pohybuje a upøednostòuje ležet v klidu bez výraznìjších pohybù hlavy nebo tìla. BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Pozáchvatové období Po vymizení bolestí hlavy v pozáchvatovém období mùže pøetrvávat pocit vyèerpání, letargie a neteènost, jindy bývá popisována pøedráždìnost a porucha koncentrace. Nìkteré pøíznaky tak pøipomínají prodromy (Kotas et al., 2001; Davidoff, 1995; Evans a Mathew, 2005). Komplikace migrény Status migrenosus je stav, kdy záchvat bolesti trvá déle než 72 hodin. Pøichází obvykle u pacientù s migrénou bez aury, bolest je silné intenzity s výrazným zvracením a èasto dehydratací. Ke zvládnutí stavu je obvykle nutná infuzní léèba, nedílnou souèástí je rehydratace. Perzistující aura bez infarktu jsou pøíznaky aury pøetrvávající déle než 1 týden, bez prùkazu mozkového infarktu neuroradiologickými zobrazovacími metodami. Tato aura mùže být zraková, senzitivní nebo motorická. Perzistující aura mùže trvat i nìkolik mìsícù. Migrenózní infarkt je vzácná komplikace, kdy pøíznaky aury trvají déle než 1 hodinu a neuroradiologickými zobrazovacími metodami se prokáže infarkt v pøíslušné oblasti. Pøíležitostnì se mùže objevit migrénou spuštìný epileptický záchvat, kdy se epileptický záchvat vyskytne bìhem migrenózní aury nebo do 1 hodiny po ní. (Headache Classification Subcommittee, 2004; Evans a Mathew, 2005). Léèebnì svízelnou komplikaci pøedstavuje chronická migréna. Pacienti s chronickou migrénou mají èasto v anamnéze epizodickou migrénu zaèínající ve 2. nebo 3. deceniu. Èastìji jde o ženy zpravidla s anamnézou migrény bez aury. Vzniká proces transformace, kdy frekvence bolesti v prùbìhu mìsíBOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

cù až let narùstá, ale klesá její intenzita. Asociované pøíznaky jako fotofobie, fonofobie a nauzea se stávají ménì výraznými a ménì èetnými než u typické migrény. Bolesti hlavy pøipomínají tenzní cefaleu, vyskytují se dennì nebo témìø dennì. Na tomto pozadí se u mnoha pacientù vyskytují i záchvaty typických migrenózních bolestí. Nìkteré charakteristické známky migrény, jako je zhoršení menstruací, identifikovatelné provokaèní faktory a unilaterální bolest hlavy, mohou pøetrvávat. Pro diagnózu chronické migrény je zapotøebí, aby se bolest hlavy vyskytovala alespoò 15krát nebo vícekrát za mìsíc po dobu déle než 3 mìsíce. Dalším dùležitým kritériem je nepøítomnost nadužívání akutní medikace. Jestliže se tato transformace migrény objevuje v dùsledku nadužívání akutní medikace, nazývá se bolest hlavy z nadužívání léèiv (medication overuse headache). Døívìjší název transformovaná migréna nerozlišoval obì tyto situace (Olesen et al., 2006). Dìtské periodické syndromy Mohou pøedcházet migrénu nebo se mohou vyskytovat soubìžnì se záchvaty migrény, v dospìlém vìku pøecházejí èasto do typických migrenózních záchvatù. Cyklické zvracení jsou rekurentní epizody tìžké nauzey a zvracení, které bývají provázeny bledostí a letargií. Zvracení je nejménì 4krát za hodinu a trvá od 1 hodiny do 5 dnù. Mezi záchvaty je dítì bez problémù. Neprokáže se onemocnìní GIT. Abdominální migréna je idiopatické rekurentní onemocnìní, postihující hlavnì dìti, charakterizované epizodickou bolestí bøicha kolem støední èáry, trvající 1–72 hodin støední až silné intenzity. Bìhem bolestí bøicha bývají pøítomny anorexie, nauzea, zvracení, bledost. Musíme vždy vylouèit organickou pøíèinu. U vìtšiny dìtí s abdominální migrénou se vyvine pozdìji v životì migrenózní bolest hlavy. Benigní paroxysmální vertigo se zaèíná manifestovat obvykle v èasném dìtství, nejèastìji mezi 2. a 5. rokem vìku. Frekvence atak je rùzná od jedné za mìsíc až nìkolikrát za týden. Mùže pøedcházet migrénu nebo se mùže vyskytovat soubìžnì se záchvaty migrény. Vyznaèuje se náhlými záchvaty závratí s poruchou rovnováhy, ataxií, anxietou, nystagmem a zvracením. Obvyklé je zblednutí a zpocení. Mùže trvat sekundy až hodiny, nejèastìji trvá 1–5 minut. V diferenciální diagnostice je tøeba vylouèit organickou pøíèinu, zejména afekci zadní jámy lební (Evans a Mathew, 2005). Patofyziologie migrény Pùvodnì byla migréna považována za poruchu primárnì cévní. Podle vaskulární teorie vyvolá spasmus inervovaných velkých cerebrálních arterií nejprve snížení mozkového krevního prùtoku v urèité oblasti (rCBF – regional cerebral blood flow). Vzniklá ložisková ischemie poté vyvolává auru. V druhé fázi vzniká dilatace arterií, pøièemž bolest hlavy je zpùsobena tepovou vlnou narážející na hypotonickou cévní stìnu zpùsobující distenzi arterií, takže nervová zakonèení v cévní stìnì jsou natahována a dráždìna (Diamond a Medina, 1989; Wolff, 1963). Pozdìji se obrátila pozornost k humorálním faktorùm. Soudilo se, že humorální faktory charakteru vazoaktivních substancí mohou zpùsobit vazospasmus a vyvolat tak ischemii. Jestliže hladina tìchto vazoaktivních látek poklesne, vyvine se reaktivní bolestivá vazodilatace. Za hlavní humorální faktor byl považován serotonin, poté co Siccuteri a kol. zjisti55


Migrenózní bolest hlavy se obvykle rozvíjí postupnì a dosahuje vrcholu za 3 až 4 hodiny. Nìkteøí pacienti však mají náhlý poèátek bolesti hlavy, který vrcholí bìhem vteøin. To se nazývá crash migraine. Je obtížné odlišit tuto situaci od prasklého intrakraniálního aneurysmatu, zvláštì pøi prvním výskytu. Bolest hlavy bývá doprovázena nauzeou a/nebo zvracením, fotofobií (svìtloplachostí) a fonofobií (pøecitlivìlostí na hluk). Migrenik proto typicky vyhledává zatemnìlou a tichou místnost. U nìkterých se objevuje nesnášenlivost vùèi nìkterým vùním nebo pachùm. Bývají pøítomny i autonomní pøíznaky jako zblednutí v oblièeji, pocení nebo pocit chladných rukou, u èásti je pøítomna hypertenze nebo hypotenze, mùže být tachy- nebo bradykardie. Mùže být i zvýšená teplota. Alterované mùže být i chování pacienta bìhem ataky. Pacienti mohou být zvýšenì dráždiví, mohou se obtížnì slovnì vyjadøovat, mohou mít zhoršenou pamìś a koncentraci. Byly popsány stavy zmatenosti (acute confusional migraine) bìhem atak migrény, zejména u dìtí a adolescentù. Vyznaèují se akutnì vzniklou dezorientací, èasto agitací, neklidem, neúèelným iracionálním chováním, nìkteøí pacienti se chovají násilnì, mùže se vyvinout delirium. Tyto problémy mohou být krátkodobé nebo mohou trvat až 12 hodin, pacienti se však uzdraví bez následkù. Tyto pøíznaky se obvykle vyvinou po nástupu bolesti hlavy. Pacienti mají èasto na tuto epizodu amnézii. Z dalších poruch vìdomí byly popsány snové stavy, automatismy a dokonce i stupor. Mùže se vyskytnout i synkopa, která vzácnì trvá déle než 1 minutu. Soudí se, že je zpùsobena kombinací posturální hypotenze ve spojení s deplecí tekutin a elektrolytù v dùsledku zvracení.


li zvýšenou hodnotu 5-hydroxyindoloctové kyseliny, hlavního metabolitu serotoninu, v moèi u pacientù pøi atace migrény. Serotonin se uvolòuje z trombocytù pøi jejich agregaci. Abnormní destièková funkce u migrenikù byla prokázána mnoha studiemi. Tak vznikla destièková teorie (Haningtonová, 1978). V souèasnosti se za iniciální patofyziologický dìj u migrény považuje primární paroxysmální porucha funkce mozkového parenchymu, korová šíøící se deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression – CSD), která je také podstatou aury. Korová šíøící se deprese Již v roce 1941 neuropsycholog Karl Lashley analyzoval prùbìh své vlastní zrakové aury, která se sestávala ze skotomu se scintilujícím okrajem pohybujícím se pomalu v zorném poli. Vyjádøil názor, že pøíèinou skotomu je oblast snížené neuronální aktivity ve zrakovém kortexu a že scintilace je dùsledkem intenzivní korové excitace na okraji této oblasti. Vypoèetl, že tato porucha se šíøí pomalu po mozkové kùøe rychlostí asi 3 mm/min. (Pietrobon a Striessnig, 2003). O nìkolik let pozdìji v roce 1944 Leao objevil elektrofyziologický korelát tohoto jevu v mozkové kùøe u králíkù a nazval jej korová šíøící se deprese (cortical spreading depression – CSD). CSD lze u experimentálních zvíøat vyvolat urèitým druhem stimulace obnažené mozkové kùry. Lze použít elektrickou nebo mechanickou stimulaci kortexu, z novìjších podnìtù je to lokální injekce koncentrovaného K+ nebo glutamátu. Nejsnáze se tento jev vyvolá v okcipitálním kortexu. CSD je charakterizována koncentrickou vlnou depolarizace neuronù, která se pomalu propaguje po mozkové kùøe z okcipitálního kortexu smìrem dopøedu rychlostí 2–6 mm/min, následovaná pøechodným zastavením všech typù elektrické aktivity neuronù (Pietrobon a Striessnig, 2003). CSD je provázena význaènými zmìnami krevního prùtoku. Na poèátku stoupá kortikální krevní prùtok pøibližnì o 100 % na 1–2 minuty ve 2–3 mm širokém pásu jako následek piální dilatatace. Po tomto vzestupu ovšem následnì mozkový krevní prùtok (CBF) klesá o 20–30 % pod bazální úroveò a tento pokles pøetrvává u krysy alespoò 90 minut (Hansen et al., 1980; Lauritzen, 1984). Výzkum v posledních 20 letech na krysím i lidském kortexu ukázal, že spuštìní CSD vyžaduje aktivaci N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorù a že v prùbìhu CSD se masivnì uvolòuje glutamát a K+. Zvýšená koncentrace extracelulárního kalia je schopná vyvolat depolarizaci dalších neuronù a tím šíøení této poruchy (Eikermann-Haerter a Moskowitz, 2008). Podobnost mezi zrakovou aurou u migrény a CSD vyústila v hypotézu, že CSD je odpovìdná za auru u migrenikù. Tuto hypotézu jako první významnì podpoøily studie CBF pomocí SPECT s xenonem 133 pocházející z Dánska, nejprve bìhem atak migrény indukovaných angiografií a pak i u spontánních atak. Opakovaná mìøení u téhož jedince bìhem jedné ataky migrény zjistila, že se vyvinula hypoperfúze zaèínající vždy v zadní èásti mozku, která se postupnì šíøila vlnovitým zpùsobem dopøedu nezávisle na oblastech zásobování velkých arterií a byla omezena na tomografickou reprezentaci kùry. Tento fenomén nazvali ,,spreading hypoperfusion“ nebo ,,spreading oligemia“ neboli šíøící se hypoperfúze. Rychlost postupu hypoperfúze byla v rozmezí 2–3 mm/min. Je mimo technické možnosti SPECT pozorovat vzestup prùtoku na pøedním okraji u migrenikù pøi vìdomí (Olesen et al., 1981; Lauritzen a Olesen, 1984). Stejnou poruchu CBF 56

u 2 pøípadù migrény s aurou se podaøilo prokázat i na našem pracovišti nukleární medicíny (Kotas et al., 1998). Zmìny prùtoku typické pro CSD pozdìji odhalila studie pomocí funkèní magnetické rezonance s využitím BOLD efektu (blood oxygenation level-dependent technique) v kùøe migrenikù, kteøí právì prožívali zrakovou auru. Byla zjištìna jasná èasová korelace mezi scintilací a iniciálním vzestupem v BOLD signálu, který odráží korovou hyperemii. Následný pokles v BOLD signálu odrážející oligemii byl v èasové korelaci se skotomem, který následoval scintilaci. BOLD efekt se pomalu souvisle propagoval rychlostí 3,5 mm/min po zrakovém kortexu smìrem dopøedu, kde se nachází reprezentace periferních èástí zorných polí v souladu s pohybem scintilace a skotomu z centra zorného pole smìrem do periferie (Hadjikhami et al., 2001; Cao et al., 1999). Další dùkaz, že CSD je podkladem zrakové aury pøináší magnetoencefalografie (MEG). CSD je schopna depolarizovat trigeminová nervová vlákna obklopující piální arterie a patøící k trigeminovaskulárnímu systému. Zvíøecí studie ukazují, že CSD zpùsobuje v krysím kortexu význaèný vzestup K+ a dalších substancí, jako jsou protony, oxid dusnatý (NO), arachidonová kyselina a prostaglandiny, které mohou aktivovat meningeální trigeminovaskulární aferentní vlákna (Pietrobon a Striessnig, 2003). Aktivace vláken trigeminovaskulárního systému je odpovìdná za bolest u migrenózního záchvatu. Schopnost CSD aktivovat trigeminovaskulární systém dokládají i pokusy sledující expresi c-fos antigenu. C- fos antigen je markerem funkèní aktivace v nervovém systému a exprimuje se zejména bìhem škodlivého pùsobení urèité noxy. Bylo prokázáno, že CSD exprimuje c-fos antigen na nervových buòkách v kaudálním trigeminovém jádru. Exprese antigenu byla vyjádøena na stranì ipsilaterální s CSD a bylo ji možno zablokovat pøedchozím pøetìtím trigeminových meningeálních vláken (Moskowitz et al., 1993). Je tedy zøejmé, že CSD u migrény s aurou aktivuje trigeminovaskulární systém. Probíhá diskuse, jak vysvìtlit aktivaci trigeminovaskulárního systému u migrény bez aury, kde nejsou pøítomny pøíznaky aury, které by klinicky dokládaly pøítomnost CSD. Dvì významné práce však ukazují na možnost klinicky nìmé CSD u migrény bez aury. Woods zachytil bilaterální šíøící se hypoperfúzi u spontánní ataky migrény bez aury u ženy, u níž zaèala neoèekávanì ataka migrény právì v dobì, kdy byla vyšetøována metodou PET z jiných dùvodù. Bilaterální hypoperfúze zaèala v okcipitálních lalocích a šíøila se dopøedu po mozkové kùøe relativnì konstantní rychlostí postupnì pøes 4 hlavní cévní mozková teritoria (Woods et al., 1994). Tento nález potvrdila nedávná studie Gerauda et al. (2005). Autoøi studovali 7 pøípadù spontánní ataky migrény bez aury pomocí PET v prùbìhu 6 hodin od poèátku ataky. Ve všech pøípadech pozorovali obdobnou bilaterální korovou hypoperfúzi. Zmìny korového krevního prùtoku jsou tak nápadnì podobné tìm, které se pozorují u migrény s aurou, a ukazují na pøítomnost CSD bez zjevného klinického korelátu. Co zpùsobuje, že mozková kùra migrenikù je zvýšenì náchylná ke korové šíøící se depresi? Vìtšina elektrofyziologických studií svìdèí pro korovou hyperexcitabilitu. Pøi pùsobení transkraniální magnetické stimulace na zrakový kortex vìtšina autorù zjistila buï snížený práh pro vznik fosfénù, nebo vìtší poèet lidí prožívajících fosfény u migréBOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Trigeminovaskulární systém Jak již bylo uvedeno, CSD aktivuje trigeminovaskulární systém (komplex). Tvoøí jej pøevážnì nemyelinizovaná C-vlákna inervující piální a durální cévy, velké mozkové cévy, velké žilní splavy a duru mater. Nervová vlákna vytváøejí adventiciální plexus ve stìnì tìchto cév a bunìèná tìla tìchto neuronù patøí oftalmické vìtvi trigeminového ganglia. Perivaskulární nervová zakonèení obsahují nìkolik vazoaktivních neurotransmiterù, jako je substance P, calcitonin gene-related peptide (CGRP) a neurokinin A (Ferrari a Saxena, 1995; Moskowitz, 1984; Moskowitz a Mac Farlane, 1993; Goadsby et al., 2009). Ve zvíøecích studiích tyto neuropeptidy, které se uvolòují po stimulaci trigeminového ganglia, vyvolávají vazodilataci meningeálních cév, extravazaci plasmy, destièkovou agregaci a degranulaci mastocytù se sekrecí dalších prozánìtlivých substancí v duøe se vznikem sterilního perivaskulárního zánìtu (neurogenní zánìt) (Ferrari a Saxena, 1995; Moskowitz a Mac Farlane, 1993; Markowitz et al., 1988; Dimitriadou et al., 1991; Dimitriadou et al., 1992). Soudí se, že uvolnìní neurotransmiterù ze zakonèení trigeminových aferentních vláken do stìny cév dury mater s rozvojem sterilního perivaskulárního zánìtu je podkladem rozvoje a udržování bolesti u migrény. V souèasné dobì se však pøišlo na to, že samotná durální neurogenní extravazace plasmy a substance P, která ji pøevážnì vyvolává, nehraje stìžejní roli u migrény. To dokládá neúspìch antagonistù substance P a specifických blokátorù extravazace plasmy v klinických studiích u lidí. Blokátory receptorù substance P se také neuplatnily v preventivní léèbì migrény (Goadsby et al., 2009). Hlavní pozornost upoutává calcitonin gene-related peptide (CGRP). CGRP je dnes považován za klíèový neuropeptid v patofyziologii migrény. Až 40 % trigeminových neuronù obsahuje CGRP. CGRP po svém uvolnìní z trigeminových perivaskulárních nervových zakonèení zpùsobuje BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

dilataci cerebrálních a durálních krevních cév, vyvolává degranulaci mastocytù, která má za následek uvolnìní nìkolika zánìtlivých mediátorù, a navíc se uplatòuje spolu s glutamátem v centrální transmisi bolesti na neuronech druhého øádu v trigeminovém nucleus caudalis a v zadních rozích horní krèní míchy, které zpracovávají nociceptivní vstupy z mening (Durham, 2006; Anonymous, 2008). Hladina CGRP je význaènì zvýšena v krvi z vena jugularis externa, ale nikoliv v krvi z kubitální žíly u pacientù bìhem atak migrény. Vena jugularis externa drénuje krev z dury a Gasserova ganglia (Goadsby et al., 1990). Agonista 5-HT1B/1D receptorù sumatriptan, který potlaèuje ataky migrény, normalizuje hladinu CGRP (Goadsby a Edvinsson, 1993). Vyšší plasmatická hladina CGRP byla zjištìna u migrenikù i mimo ataky migrény ve srovnání s kontrolními jedinci (Ashina et al., 2000). Intravenózní infuze CGRP vyvolává migrenózní bolest hlavy u migrenikù, ale nikoliv u kontrolních jedincù, což poukazuje na to, že vzestup CGRP pozorovaný bìhem spontánních atak migrény hraje pøíèinnou úlohu (Lassen et al., 2002). Koneènì antagonisté CGRP receptoru se ve studiích ukázali být úèinní v léèbì bolesti hlavy a pøidružených pøíznakù ataky migrény (Recober a Russo, 2009). Diskutována je úloha oxidu dusnatého (NO) pøi rozvoji migrenózního záchvatu. NO je lipofilní plyn, který vzniká z koncové èásti L- argininu. Tento proces je katalyzován 3 rùznými izoformami enzymu NO-syntázy. Je to endoteliální NOS (eNOS), neuronální (nNOS) a inducible (iNOS). Jak již bylo uvedeno, pøi aktivaci trigeminovaskulárního systému se uvolòují do stìny cév z trigeminových aferentních vláken neurotransmitery jako CGRP a substance P, které degranulací mastocytù uvolòují další látky jako je serotonin a histamin. Serotonin se dále uvolòuje i z trombocytù pøi jejich agregaci. Mnohé takto uvolnìné látky pùsobí na specifické endoteliální receptory, napø. serotonin na 5-HT2B receptory, histamin na histaminový H1 receptor, a stimulují tak eNOS v endoteliálních buòkách k tvorbì NO. NO difunduje z endoteliálních bunìk do hladkých svalových bunìk, kde se váže na solubilní guanylátcyklázu (sGC) a spouští tak øetìzec dìjù, kdy klesá intracelulární kalcium v hladkých svalových buòkách cév a vzniká vazodilatace. Kromì vazodilatace má NO mnoho fyziologických vlastností. Stimuluje zpìtnì nociceptivní nervová zakonèení a dále uvolòuje neurotransmitery, zejména CGRP a má prozánìtlivé pùsobení. Pøi rozvoji sterilního perivaskulárního zánìtu se aktivuje rovnìž iNOS, která se obecnì výraznì aktivuje pøi tkáòovém poškození a zánìtu. Vyvíjí se tak circulus vitiosus vedoucí k plnì rozvinuté bolesti u ataky migrény (Thomsen a Olesen, 1996; Thomsen, 1997; Olesen, 2008). Experimentálnì bylo prokázáno, že tvorbu NO mùže vyvolávat CSD a aktivace trigeminovaskulárního systému (Goadsby et al., 1992; Olesen et al., 1994). NO hraje rovnìž dùležitou úlohu pøi zpracování nociceptivních impulzù v CNS. Uplatòuje se pøi senzitizaci bolestivých drah a zdá se, že má modulaèní úlohu ve spinálním trigeminovém jádøe (Olesen, 2008). Spojení CSD s aktivací trigeminovaskulárního systému pøedstavuje atraktivní koncepci. Relativnì problematickým bodem zùstává skuteènost, že neurogenní perivaskulární zánìt mùže být vyvolán v duøe, ale nikoliv v pia mater, pøestože je zde prokázána cévní inervace trigeminovaskulárním systémem. Pravdìpodobnì tomu mohou zabránit endoteliální tight-junctions, tvoøící hematoencefalickou bariéru (Harde57


ny s aurou i bez aury. Dále byla hodnocena habituace evokovaných potenciálù. U zdravých jedincù se pozoruje fenomén habituace, což znamená, že pøi repetitivní stimulaci amplitudy evokovaných potenciálù postupnì klesají a jejich latence narùstají. Tato habituace na opakované stimuly je snížena nebo chybí u pacientù s migrénou s aurou i bez aury, napøíklad u zrakových, sluchových, somatosenzitivních potenciálù, u potenciálu P300 a CNV (contingent negative variation). Maximum habituaèního deficitu se vyskytuje pøed atakou a habituace se normalizuje bìhem ataky, jak bylo ukázáno u P300 nebo CNV. Jedná se o fenomén neurofyziologické periodicity, kdy periodické zmìny v korové excitabilitì mohou vyvolat ataku pøi koincidenci s dalšími vyvolávajícími faktory. Co je podstatou korové hyperexcitability a periodicity není známo. Mùže být multifaktoriální. Mùže se uplatòovat abnormální uvolòování excitaèních neurotransmiterù, jako je glutamát, což podporuje nález vyšší plasmatické koncentrace glutamátu u migrenikù. Jinou možností je alterace ve funkci Ca2+ kanálù zpùsobená mutacemi u familiární hemiplegické migrény (viz níže). Za usnadnìní vzniku CSD mùže i snížení mitochondriálních energetických rezerv u migrenikù, pozorované MRI spektroskopií, svìdèící pro abnormitu v cerebrálním oxidativním metabolismu a koneènì to mùže být i nízký obsah horèíku v mozku u migrenikù (Pietrobon a Striessnig, 2003).


bo a Suzuki, 1991). Vysvìtlení by mohlo spoèívat v tom, že depolarizace postihující trigeminovaskulární nervová vlákna piálních cév mùže pøestoupit na duru prostøednictvím axo-axonálních reflexù. Gangliové buòky v trigeminových gangliích vydávají totiž divergentní kolaterály a jedna gangliová buòka tak inervuje více velkých intrakraniálních cév. Pøi aktivaci nociceptivních zakonèení trigeminovaskulárního systému v piálních cévách jsou zde generovány impulzy, které se propagují ortodromnì po axonu. Axonový reflex vzniká tak, že jakmile vzruch dosáhne místa vìtvení, pokraèuje nejen ortodromním smìrem, ale propaguje se též antidromnì do druhé terminální vìtve inervující durální cévy. Tak by se mohla propagovat vzruchová aktivita na duru a uvolòovat mediátory ve stìnì cév dury mater. Bolestivé impulzy z trigeminovaskulárního systému jsou pak vedeny po trigeminové dráze do mozku. Pokusy na koèkách a opicích ukázaly, že nociceptivní vlákna trigeminovaskulárního systému konèí v trigeminovém nucleus caudalis a v zadním rohu horních krèních míšních segmentù C1 a C2. Jedná se o trigeminocervikální komplex. Ve stejné oblasti konèí aferentní vlákna ze zadních míšních koøenù C1 a C2. Byla zde prokázána konvergence oftalmických a krèních vstupních aferentních vláken na úrovni neuronu druhého øádu. Tato koncepce poskytuje anatomické vysvìtlení pro pøenesenou bolest v zadní èásti hlavy a šíje u migrény, která bývá èasto nesprávnì klinicky hodnocena jako vertebrogenní. (Goadsby a Oshinsky, 2008). Po pøepojení na druhý senzitivní neuron v trigeminovém nucleus caudalis a v horní krèní míše jsou nociceptivní informace vedeny v quintothalamickém traktu do talamu. Trigeminové nociceptivní projekce jsou zpracovávány zejména ve ventroposteromediálním thalamu. Odtud smìøují vzruchy do kùry (Goadsby a Oshinsky, 2008). Studie s pozitronovou emisní tomografií (PET) ukázaly aktivaci v dorzálním støedním mozku a v dorzálním pontu bìhem bolesti u migrény, která perzistuje bezprostøednì i po úspìšné léèbì bolesti hlavy. Tyto oblasti nejsou aktivní interiktálnì. Maximum vzestupu rCBF mìøeného pomocí PET odpovídá pøibližnì nc. raphe dorsalis a locus coeruleus. Bylo navrženo, že vzestup rCBF v mozkovém kmeni bìhem atak migrény mùže znamenat patologickou aktivitu, která buï spouští bolest hlavy, kmenový generátor migrény, nebo pøispívá k centrální hyperexcitabilitì trigeminových drah. Hypotéza o kmenovém generátoru migrény, který by zpùsoboval antidromní aktivaci trigeminovaskulárního systému, však neposkytuje jasnou odpovìï na otázku, jakými anatomickými drahami by se aktivovala trigeminovaskulární vlákna v dùsledku kmenové dysfunkce (Goadsby a Oshinsky, 2008; Pietrobon a Striessnig, 2003; Weiler et al., 1995). Není tedy zatím objasnìna úloha tìchto oblastí, zda hrají roli v iniciaci, udržování nebo ukonèení ataky. V prùbìhu migrenózního záchvatu dochází k senzitizaci. Senzitizace je proces, pøi kterém se snižuje práh a zvyšuje se excitabilita nociceptivních neuronù, takže tyto reagují na podnìty, které pùvodnì vyvolávaly minimální, nebo nevyvolávaly žádnou odpovìï. Rozlišuje se periferní a centrální senzitizace. Periferní senzitizace je zpùsobena neurogenním zánìtem, postihujícím durální a meningeální perivaskulární nociceptory. Velký význam pøi vzniku periferní senzitizace je pøipisován CGRP. Periferní senzitizací se vysvìtluje pulzující charakter bolesti u migrény a zhoršení bolesti pøi kašli, pøedklonu nebo jakémkoliv pohybu hlavy. V další fázi 58

vzniká centrální senzitizace. Centrální senzitizace je spojena s abnormální neuronální excitabilitou trigeminových neuronù druhého øádu v trigeminovém nucleus caudalis. Narùstající bombardování impulzy pøicházejícími po trigeminovém nervu jako dùsledek periferní senzitizace spouští tuto neuronální hyperexcitabilitu. Centrální senzitizace v trigeminovém nucleus caudalis je nejpravdìpodobnìji zprostøedkována glutamátem a N-metyl-D-aspartátovými (NMDA) receptory. Klinickým projevem centrální senzitizace je kožní alodynie, což je bolestivé vnímání nebolestivých podnìtù. Kožní alodynie odráží vzestup citlivosti centrálních trigeminových neuronù druhého øádu, které dostávají konvergentní vstupy z intrakraniálních struktur, jako jsou krevní cévy a meningy a z extrakraniálních struktur, jako je kùže a vlasové folikuly, na hlavì. Centrální senzitizace je zodpovìdná za to, že pacient pøi rozvinutém záchvatu migrény vnímá bolestivì èesání vlasù, dotyk na skalpu, nošení brýlí, kontaktních èoèek a náušnic. Koneènì se u migrenikù mùže vyvinout i extracefalická alodynie, což se vysvìtluje souèasným vzestupem v citlivosti neuronù tøetího øádu v talamu, které dostávají konvergentní vstupy z intrakraniálních struktur, z extrakraniálních struktur na hlavì (kùže a vlasové folikuly na hlavì) i z kùže rùzných èástí tìla, napøíklad pøedloktí. Tito pacienti tak vnímají bolestivì nošení tìsného odìvu bìhem atak migrény (Burstein et al., 2000; Dodick a Silberstein, 2006). Na závìr èásti vìnované patofyziologii se zmíníme o významu serotoninu. Serotonin vykazuje mnoho rùzných úèinkù v závislosti na aktivaci rùzných serotoninových receptorù. V souèasnosti je známo 7 receptorových rodin (5-HT1-5-HT7), pøièemž nìkteré z nich jsou heterogenní a obsahují více subtypù. Napøíklad skupina 5-HT1 receptorù zahrnuje subtypy 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E a 5-HT1F. Rovnìž 5-HT2 receptorová skupina je heterogenní a skládá se z 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. V patofyziologii migrény mají podle všeho rozhodující vliv 5-HT2B, 5-HT1B a 5-HT1D receptory. Dùležitou úlohu v bolestivé fázi migrény hrají 5-HT2B receptory. Jsou pøítomny na endoteliálních buòkách krevních cév. Jak již bylo zmínìno, pøi aktivaci trigeminovaskulárního systému se uvolòuje serotonin z degranulovaných mastocytù a trombocytù a reaguje s tìmito endoteliálními receptory za vzniku NO, který vyvolává vazodilataci, stimuluje zpìtnì nociceptivní nervová zakonèení, dále uvolòuje CGRP a má prozánìtlivé pùsobení, èímž zpùsobuje plnì rozvinuté bolesti u ataky migrény (Fozard, 1996). Pro význam serotoninu svìdèí i další nálezy. 1-m-chlorfenylpiperazin (mCPP), hlavní metabolit antidepresiva trazodonu a pøímý agonista 5-HT2B receptorù vyvolává migrénu u lidí. Migrénu lze vyvolat i nepøímo pomocí agens uvolòujících serotonin, jako je reserpin nebo fenfluramin. Blokáda 5-HT2B receptorù mùže být dosažena methysergidem, pizotifenem a propranololem, úèinnými agens v profylaxi migrény (Fozard, 1996). Druhou velmi zajímavou skupinou jsou 5- HT1 receptory, které mají naopak rozhodující význam pøi léèbì akutních záchvatù migrény. Subtyp 5-HT1B byl prokázán v lidských cerebrálních arteriích a bylo zjištìno, že je odpovìdný za mozkovou vazokonstrikci. Subtyp 5-HT1D je lokalizován na trigeminových nervových zakonèeních trigeminovaskulárního systému a agonisté tohoto typu receptoru po vazbì na receptor dokážou zabránit uvolnìní neuropeptidù CGRP, substance P a neurokininu A, a tak blokují rozvoj sterilního perivaskuBOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Genetika Z klinické praxe víme, že mnoho pacientù má pøíbuzné prvního stupnì, kteøí také trpí migrénou. Migréna se èasto vyskytuje v urèitých rodinách. Populaèní studie potvrdily, že riziko migrény u pøíbuzných prvního stupnì je zvýšeno 1,5–4krát. Studie se sourozenci ukázaly, že souèasný výskyt migrény je signifikantnì vyšší u monozygotních než u dizygotních sourozencù, což ukazuje, že genetické faktory jsou dùležité u náchylnosti k migrénì. Protože však shoda ve výskytu nikdy nedosáhla 100 %, musí se uplaòovat též faktory prostøedí a migréna je tak multifaktoriální onemocnìní (Ferrari a Dichgans, 2008). Výrazný pokrok v genetice byl uèinìn u familiární hemiplegické migrény (FHM), což je øídce se vyskytující monogenetický podtyp migrény s aurou, charakterizovaný hemiparézou bìhem aury. Hemiparéza mùže trvat od nìkolika minut do nìkolika hodin nebo dokonce dní. Rozlišují se dnes 3 typy. FHM typ 1 je zpùsobena mutacemi v genu CACNA1A lokalizovaném na chromozomu 19p13, který kóduje alfa1A podjednotku napìśovì øízených neuronálních Ca2+ kanálù P/Q typu. Tyto mutace jsou zodpovìdné za asi 50 % rodin s FHM. Dùsledkem tìchto mutací je zvýšené uvolòování glutamátu. FHM typ 2 je zpùsobena rùznými mutacemi v genu ATP1A2 na chromozomu 1q23, který kóduje alfa 2 podjednotku Na+/K+-ATPázové pumpy lokalizované hlavnì na gliových buòkách. To má za následek menší elektrochemický gradient pro Na+ a dùsledkem toho je pokles nebo inaktivace astrocytárních transportních mechanismù pro glutamát, což vede k vzestupu glutamátu na synapsích. Nedávno byla identifikována FHM typ 3 zpùsobená mutací genu SCN1A na chromozomu 2q24 kódující napìśovì øízený sodíkový kanál. To facilituje repetitivní vysokofrekvenèní výboje, které mohou rovnìž zvýšit hladinu synaptického glutamátu. Konvergence všech mutací FHM, které zvyšují synaptický glutamát, je zpùsob, jak by mohla být u pacientù s FHM snáze spuštìna CSD, která je podkladem migrenózní aury (Goadsby, 2006; Sanchez-del-Rio et al., 2006). Provokaèní faktory Nìkteøí migrenici nemají provokaèní faktory, jejich záchvaty tedy vyvolává nejspíše urèitý vnitøní rytmus. U vìtší èásti migrenikù však provokaèní faktory hrají dùležitou roli. Je velký poèet provokaèních faktorù. Existují tedy buï podskupiny migrenikù s rùznými biologickými abnormalitami, nebo se uplatòuje jeden mechanismus, který se aktivuje širokou škálou faktorù. Patofyziologický mechanismus vìtšiny provokaèních faktorù není známý, a proto jsme zpravidla odkázáni na empirické zkušenosti. Faktory nepotravinové Známým provokaèním faktorem je psychosociální stres. Akutní stresová situace je velmi èastým provokaèním faktorem. ObBOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

vykle se objeví ataka v den, kdy je vysoká úroveò stresu. Nìkteøí migrenici však mají sklon ke vzniku záchvatu až po kulminaci stresující události, napø. týž den po složení zkoušky nebo až následující den v období relaxace. Mnoho migrenikù udává zmìnu poèasí nebo urèitý druh poèasí jako významný provokaèní faktor vzniku ataky (bouøky, rychlý pokles atmosférického tlaku, suché horké vìtry nebo chladné poèasí, také fáze mìsíce - úplnìk). Nedostatek spánku, ale i jeho nadmìrné množství je u nìkterých migrenikù provokaèním faktorem. Nìkteøí migrenici udávají, že se u nich vyvine bolest hlavy o víkendu nebo dovolené, jestliže spí déle. Únava z nedostatku odpoèinku nebo z fyzické námahy mùže vyvolat záchvat migrény. U nìkterých jedincù vzniká bolest hlavy specificky pøi fyzické zátìži, což se oznaèuje jako primární bolest hlavy pøi fyzické zátìži. Hladovìní v dùsledku pùstu nebo diety se považuje za dùležitý vyvolávající faktor. Soudilo se na vliv hypoglykemie, avšak glykemie pøi pùstu je normální. Dodání glukózy hladovìjícímu migrenikovi má ovšem pøíznivý efekt. Èastými provokaèními faktory jsou intenzivní senzorické podnìty. Ze zrakových podnìtù je spouštìcím faktorem oslnivé a intenzivní svìtlo (proto øada migrenikù nosí brýle proti slunci), blikavé svìtlo nebo záblesky (pacienti se vyhýbají sledování televize nebo diskotékám). Ze zvukových podnìtù jsou to vøeštivé zvuky (pneumatická kladiva, rocková hudba), z èichových rùzné vùnì a zápachy (parfémy, kolínské vody, vody po holení, šampony, cigaretový kouø nebo kouø z doutníku, barvy, laky, benzínové výpary). Faktory potravinové V literatuøe jsou udávány také potravinové faktory, zejména potraviny obsahující tyramin (zralé nebo zrající sýry, salámy a uzeniny, slaneèky), glutamát sodný (pøísada pro ochucení jídel zejména v èínské kuchyni, ale i fast food jako hamburgery nebo peèená kuøata a smažené brambùrky a chipsy) nebo dusitan sodný (konzervaèní pøísada pøi zpracování masa a ryb, tedy napø. uzeniny, slanina a uzené maso). Jako provokaèní faktor se udává i kofein. Nìkteøí migrenici udávají, že jejich ataky migrény jsou vyvolány kávou. Pravidelná konzumace kofeinu mùže ovšem vyvolat závislost a abstinenèní pøíznaky po vysazení obvyklé dávky. Nejèastìjším pøíznakem vysazení je bolest hlavy, která mùže být pulzující. Charakteristický je rychlý ústup po požití kofeinu. To mùže vysvìtlit tvrzení nìkterých migrenikù, že požití kávy naopak potlaèí jejich záchvat. Èokoláda bývá pacienty èasto udávána jako provokaèní faktor. Výsledky studií s èokoládou jsou rùzné. Hanningtonová a Gibb ve svých studiích dospìli k závìru, že èokoláda je u disponovaných pacientù provokaèním faktorem. Markus et al. vyšetøovali všeobecnou populaci migrenikù a neprokázali, že by èokoláda mìla významnou roli v provokaci záchvatù. Existuje nìkolik vysvìtlení zdánlivé asociace mezi èokoládou a migrenózním záchvatem. Touha po sladkém je jedním z prodromù migrenózního záchvatu. Jestliže si pacient vezme èokoládu, mùže to vyvolat mylný závìr o kauzálním vztahu k bolesti hlavy. Premenstruaèní touha po sladkém mùže zpùsobit, že pacientky dávají do souvislosti èokoládu s perimenstruaèními záchvaty migrény. Stres je rovnìž èasto spojen s touhou po sladkém, což mùže zpùsobit, že èokoláda je spojována s bolestí hlavy spíše než vlastní stres. 59


lárního zánìtu. Triptany, vysoce úèinná farmaka ke zvládnutí bolesti pøi akutním záchvatu migrény jsou 5-HT1B/1D agonisté a mechanismem jejich úèinku je právì cerebrální vazokonstrikce dilatovaných intrakraniálních arterií a zábrana uvolnìní vazoaktivních peptidù ze zakonèení trigeminovaskulárního systému. Navíc 5-HT1B/1D receptory se uplatòují v trigeminocervikálním komplexu. Jejich prostøednictvím ergoty a triptany vykonávají inhibièní efekt na trigeminové neurony druhého øádu a snižují jejich aktivitu (Bouchelet et al., 1996; Silberstein et al., 1998).


Významným provokaèním faktorem jsou alkoholické nápoje. Asi 20–50 % migrenikù si myslí, že alkoholické nápoje u nich vyvolávají záchvat migrény. Nìkteøí jedinci nejsou ovšem citliví na vlastní alkohol. Ti mohou pít napøíklad bílé víno a èisté destiláty (vodka), ale nikoliv èervené víno a nìkdy i pivo. Èervené víno se ve Velké Británii považuje za nejvýznamnìjší podskupinu alkoholických nápojù pùsobících jako provokaèní faktor migrenózních záchvatù. Naproti tomu ovšem studie z kontinentální Evropy ukazují jako hlavního viníka bílé víno. Je pravdìpodobné, že zde pùsobí nìjaký pøídatný nebo samostatnì pùsobící faktor kromì alkoholu. U èerveného vína se napøíklad podezøívají flavonoidní fenoly (Davidoff, 1995; Kotas, 1999; Panconesi, 2008). Léky Z lékù nitroglycerin a nitrovazodilatátory, podávané pro anginu pectoris, vyvolávají u migrenikù bolest hlavy obdobnou jako pøi migrénì èastìji než u nemigrenikù. Dalším takovým lékem je parenterálnì podaný reserpin (Davidoff, 1995). Hormonální faktory Ovariální hormony hrají velmi dùležitou roli u migrény. Až 60 % migrenièek schopných menstruovat udává asociaci mezi migrénou a poèátkem menstruace. Mezinárodní spoleènost pro bolest hlavy definuje menstruaèní migrénu jako migrénu bez aury, která se vyskytuje ve dnech -2 až +3 menstruaèního cyklu alespoò ve 2 ze 3 cyklù, pøièemž den +1 pøedstavuje první den menstruace (Zacur, 2006). Rozlišuje se pravá menstruaèní migréna (pure menstrual migraine), která se vyskytuje výhradnì bìhem výše uvedené perimenstruaèní fáze a postihuje 7–19 % migrenièek. U „menstrually related migraine“ se ataky vyskytují v kterékoliv fázi menstruaèního cyklu se zvýšenou frekvencí v perimenstruaèním období. „Menstrually related migraine“ se vyskytuje u 35–51 % žen s migrénou. Udává se, že menstruaèní migréna je tìžší, delšího trvání a rezistentnìjší na léèbu než migréna vyskytující se v jiných fázích menstruaèního cyklu (Newman, 2007). Estrogeny a progesteron jsou hlavní hormony, které byly studovány v souvislosti s migrénou. Studie srovnávající hladinu tìchto hormonù u žen s menstruaèní migrénou oproti kontrolním osobám neukázaly pøesvìdèivé rozdíly. Výzkum se proto soustøedil na pokles hladiny tìchto hormonù, který vzniká bìhem luteální fáze menstruaèního cyklu a který je v èasové souvislosti se zaèátkem menstruaèní migrény. Sommerville et al. vycházeli z toho, že menstruaèní migréna se vyskytuje bìhem nebo po simultánním poklesu estrogenù a progesteronu v pozdní luteální fázi menstruaèního cyklu. Zjistili, že estrogeny podávané pøed menstruací zpozdí nástup migrény, ale nikoliv vlastní menstruaci. Naproti tomu podání progesteronu zpozdí menstruaci, ale nezabrání bolesti hlavy. Z toho Sommerville et al. uzavírají, že pokles estrogenù bìhem pozdní luteální fáze je spouštìcí faktor pro migrénu. To podporuje známá úèinnost suplementace estrogenu pøi prevenci menstruaèní migrény. Urèitý význam mají též prostaglandiny uvolòující se z endometria do cirkulace, které bývají spojeny s dysmenoreou, bolestí hlavy a nauzeou. Léèba inhibitory prostaglandinù, jako je naproxen, je úèinná v prevenci menstruaèní migrény (Zacur, 2006; Newman, 2007). 60

Význam poklesu estrogenù pøi vzniku menstruaèní migrény podporuje i udávané zlepšení u vìtšiny žen bìhem tìhotenství, kdy hladina estrogenù postupnì stoupá a je udržována trvale na vysoké hladinì, a opìtovné zhoršení po porodu, kdy hladina estrogenù klesá (Zacur, 2006). U žen, které užívají kombinovaná orální kontraceptiva, vysazení estrogenu bìhem placebového týdne je hojnì spojeno s atakami migrény. Proto kontinuální orální kontraceptiva jsou nutnou alternativou pro ženy s tìžkou migrénou za pøedpokladu, že nejsou kontraindikace podání estrogenu (Zacur, 2006). Vlastní zkušenosti Pøed 10 lety jsme na našem pracovišti dotazníkovou metodou zjišśovali od našich pacientù, které provokaèní faktory dávají do souvislosti se záchvaty migrény. Získali jsme vyplnìné dotazníky celkem od 93 pacientù. Zjistili jsme, že nejèastìjší provokaèní faktory jsou nepotravinové, a to duševní stres (bìhem aktuálnì probíhající stresové situace nebo krátce po odeznìní stresu) a porucha spánkového režimu (pøedevším nedostatek spánku, ménì i nadbytek spánku). Velký význam byl pøikládán též zmìnì poèasí, intenzivním zevním senzorickým podnìtùm a u žen menstruaci. Z potravinových faktorù byly nejèastìji udávány alkoholické nápoje a èokoláda. Ostatní potraviny byly udávány jen velmi malým poètem našich pacientù. Bylo pøekvapivì málo výskytu potravinových faktorù obsahujících látky klasicky obviòované z vyvolání záchvatù, jako je tyramin, glutamát nebo nitrity. Jejich výskyt byl u našich pacientù minimální až zanedbatelný. U alkoholových nápojù významná èást pacientù byla citlivá jen na nìkterý typ alkoholových nápojù. Nebyla ovšem patrná pøevaha k selektivní citlivosti na èervené víno a kromì ní byla pøítomna i selektivní citlivost na bílé víno a rùzné kombinace, což podporuje pøedpoklad, že u tìchto pacientù se musí uplaòovat jiná komponenta v nápoji než alkohol (Kotas, 1999). Vzhledem k velkému množství spouštìcích faktorù je zapotøebí, aby lékaø i pacient se spolu pokusili objevit konkrétní provokaèní faktor nebo faktory u daného pacienta. Pokud se provokaèní faktory dostateènì neeliminují, efekt každé medikamentózní léèby je podstatnì snížen a záchvat se snadno exacerbuje. Farmakoterapie Pøi medikamentózní léèbì se uplaśòují dva pøístupy – léèba akutní a profylaktická. Léèba akutní spoèívá v léèbì vlastní ataky. Cílem je zmírnìní intenzity bolesti a zkrácení trvání ataky. U èásti pacientù, vyhovují-li urèitým kritériím, se používá i léèba profylaktická, jejímž cílem je snížení frekvence, intenzity a trvání záchvatù. Léèba akutního záchvatu Léky užívané pøi léèbì akutního záchvatu migrény lze rozdìlit na nespecifické a specifické. Nespecifické léky zahrnují jednoduchá analgetika, jako je acetylsalicylová kyselina a paracetamol, a nesteroidní protizánìtlivé léky, napø. diklofenak, naproxen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, kyselina tolfenamová a nimesulid. Tyto léky jsou úèinné vìtšinou u záchvatù menší nebo støední intenzity. Pøedchozí podání antiemetika s prokinetickými vlastnostmi (napø. metoclopramid) zvyšuje jejich úèinnost. BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2


Námelové alkaloidy reprezentované ergotaminem a dihydroergotaminem pøedstavují èásteènì specifická antimigrenika s vysokou afinitou k rùzným typùm receptorù. Kromì rùzných 5-HT1 receptorù mají vysokou afinitu i k 5-HT2 dopaminergním a adrenergním receptorùm. Tento neselektivní receptorový profil limituje do urèité míry jejich použití, pøesto však pøedstavovaly významnou skupinu užívanou úspìšnì pøi potlaèení akutního záchvatu migrény. Dnes je jejich užívání již èásteènì na ústupu. Specifická antimigrenika pøedstavují 5-HT1B/1D agonisté – triptany, jejichž základním pøedstavitelem je sumatriptan. Triptany pøedstavují nejúèinnìji pùsobící léky pøi potlaèení akutního záchvatu migrény a užívají se s úspìchem i u tìžkých záchvatù. Po sumatriptanu byly vyvinuty další triptany jako je eletriptan, zolmitriptan, almotriptan, naratriptan a frovatriptan. Jednoduchá analgetika Jednoduchá analgetika, jako je acetylsalicylová kyselina a paracetamol, lze použít v iniciální fázi záchvatu menší nebo støední intenzity. Acetylsalicylová kyselina – ASA je úèinné analgetikum u migrény. Na zvíøecích experimentech blokuje extravazaci plasmy v dura mater vyvolanou neuropeptidy, vykazuje inhibièní úèinky v centrálních trigeminových neuronech, inhibuje úèinek a syntézu prostaglandinù, zasahuje do metabolismu serotoninu, inhibuje agregaci destièek. Pøi léèbì akutního záchvatu se doporuèuje v dávce 500–1000 mg p.o., po 3 hodinách je možno dávku opakovat. Nevýhodou ASA jsou možné gastrointestinální obtíže. Kontraindikací je zejména pøecitlivìlost na salicyláty, vøedová choroba GIT, krvácivé stavy a 3. trimestr gravidity. Vyhneme se pokud možno podání ASA u bronchiálního astmatu a u tìžších poruch funkce ledvin nebo jater (Pfaffenrath a Scherzer, 1995). Podobnì se u akutní ataky doporuèuje paracetamol. Podává se v dávce 500–1000 mg. Paracetamol má analgetické a antipyretické úèinky, ale na rozdíl od acetylsalicylové kyseliny nemá protizánìtlivé a protidestièkové pùsobení. Má lepší snášenlivost a mùže se užít u migrenikù, kteøí mají vedlejší úèinky po ASA nebo jsou kontraindikováni k léèbì salicyláty (Pfaffenrath a Scherzer, 1995). Na trhu je dále nìkolik kombinovaných analgetik zpravidla s kofeinem, kodeinem, nìkdy s fenobarbitalem, pøípadnì s propyfenazonem, jejichž základem je ASA nebo paracetamol. Všechna jsou k dispozici ve formì tablet. K potlaèení akutního záchvatu migrény lze užít též spasmoanalgetika. Kombinovaná analgetika by se však v dnešní dobì mìla používat k potlaèení akutního záchvatu již jen výjimeènì pro možnost vzniku závislosti a chronických denních bolestí hlavy z nadužívání analgetik, což hrozí zejména u kombinovaných analgetik s kodeinem nebo barbituráty. Z tohoto dùvodu se u migrenikù preferují již jen jednoduchá analgetika obsahující jen ASA nebo paracetamol. Vhodná je pouze kombinace s prokineticky pùsobícím antiemetikem, které zvyšuje úèinek léku. Antiemetika tlumí nauzeu a zvracení a zlepšují i mobilitu gastrointestinálního traktu a urychlují vyprazdòování žaludku. Tím napomáhají vstøebávání perorálnì podaných lékù. Výhodný kombinovaný antiemetický a prokinetický úèinek mají dimenhydrinát, metoclopramid a domperidon. Samotný antiemetický úèinek má thiethylperazin. Z nežádoucích úèinkù se mohou vyskytnout èasné dystonické extrapyramidové pøíznaky. 62

Nesteroidní antiflogistika Nesteroidní antiflogistika mají analgetické, protizánìtlivé a antipyretické vlastnosti. Jde o heterogenní terapeutickou skupinu ve smyslu jejich chemické struktury. Patøí sem již zmínìná acetylsalicylová kyselina, deriváty kyseliny octové (indometacin, diklofenak), deriváty propionové kyseliny (ibuprofen, naproxen, ketoprofen a dexketoprofen), kyselina tolfenamová a z preferenèních inhibitorù cyklooxygenázy-2 je to nimesulid. Nesteroidní antiflogistika ovlivòují metabolismus prostaglandinù, zvýšenou agregabilitu trombocytù a mají nejspíše i centrální úèinek. Nejèastìji užívaným nesteroidním antiflogistikem je ibuprofen v dávce 400–800 mg p.o. Oblíbený je rovnìž diklofenak v dávce 50–100 mg. Nejvhodnìjší je jeho draselná sùl p.o., neboś má velmi rychlý nástup úèinku. Jinak je k dipozici øada preparátù s diklofenakem. Jsou k dispozici i èípky a intramuskulární injekce. Velmi oblíbený v léèbì migrény, vèetnì menstruaèní, je indometacin èípky 50 nebo 100 mg. Indometacin se dále užívá u øady dalších primárních bolestí hlavy, jako je chronická a epizodická paroxysmální hemikranie, primární bolest hlavy pøi fyzické zátìži a hemicrania continua. Dále lze použít naproxen 500–1000 mg p.o. Ketoprofen lze podat v dávce 100 mg p.o. Urèitý úèinek má rovnìž kyselina tolfenamová u slabších migrenózních záchvatù. Nimesulid je preferenèní inhibitor COX-2, má nižší výskyt nežádoucích úèinkù, zejména v oblasti gastrointestinálního traktu a pomìrnì rychlý nástup úèinku. Pøi záchvatu migrény užijeme obvykle dávku 200 mg p.o. Možné vedlejší úèinky nesteroidních antiflogistik postihují zejména GIT, jako je krvácení, bolest žaludku, nauzea, zvracení, zácpa, prùjem a vøedy, ménì èasto kùži jako exantém a alergická reakce a CNS manifestující se bolestí hlavy, závratí, únavou a zmateností. Postižení ledvin se projevuje otoky, poruchy krvetvorby se projevují anemií, leukopenií a trombocytopenií. Nesteroidní antiflogistika nepodáváme pacientùm, kteøí mají rizikové faktory pro krvácení do GIT, jako je anamnéza peptického vøedu, užívání kortikosteroidù a antikoagulancií (Pfaffenrath a Scherzer, 1995; Mastík, 2007; Rapoport 2008; Steiner et al., 2008). Námelové alkaloidy Námelové alkaloidy mìly velký význam v léèbì tìžkých migrén pøed érou triptanù. Patøí k nim ergotamin a dihydroergotamin. Pùsobí jako agonisté 5-HT1D receptorù, kromì toho ovšem pùsobí i na 5-HT2 dopaminergní a adrenergní receptory, takže se øadí mezi èásteènì specifická antimigrenika. Ergotamin se podává v poèáteèní dávce 1–2 mg p.o., dávku je možné opakovat nejdøíve za 30 minut. Per rectum se podává iniciální dávka 1–2 mg ergotaminu, dávku lze opakovat za 1 hodinu. Maximální jednotlivá dávka je 2 mg, maximální denní dávka je 6 mg p.o. nebo 4 mg p.r. Udává se dále maximální týdenní dávka 10 mg, ale jestliže se v této dávce užívá každý týden, mùže vést již k chronickému ergotismu. Dnes se lze ještì setkat s ergotaminem v dávce 1 nebo 2 mg v kombinaci s diazepamem, fenobarbitalem a kofeinem ve formì magistraliter èípkù nebo pilulek. Nebezpeèí èastého užívání ergotaminu spoèívá v možném vzniku emoèní a fyzické závislosti, vyvíjí se podobnì jako u analgetik tolerance k terapeutickému úèinku. Dochází k postupnému zvyšování dávek a ergotamin sám pak zhoršuje a udržuje bolest BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Opioidy Opioidy, jako je fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, morfin, oxykodon, pentazocin apod., lze podat zcela výjimeènì u velmi silných bolestí hlavy na emergency, Své opodstatnìní mají zejména u pacientù s ischemickou srdeèní chorobou a tìžkou migrénou a dále u tìžké migrény v tìhotenství, kde jsou triptany kontraindikovány. Pøíležitostnì se mùžeme setkat též s pacientem s tìžkou migrénou, který nereaguje na triptany. Hlavní nevýhodou injekèních opioidù je jejich sedaèní efekt. Opioidy tedy nemají místo v rutinní léèbì atak migrény (Evans a Mathew, 2005; Rapoport 2008). Triptany Triptany pøedstavují velký kvalitativní skok pøi léèbì akutních záchvatù migrény. Jde o specifické selektivní agonisty 5-HT1B/1D receptorù. Vzhledem ke své vysoké úèinnosti se uplatòují pøedevším pøi zvládnutí støednì tìžkých a tìžkých záchvatù. Byly získány modifikací molekuly serotoninu. V souèasnosti je na trhu dostupných sedm triptanù: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, rizatriptan, almotriptan a frovatriptan. Všechny mají ve své struktuøe za základ indolové jádro, rozdílné jsou jejich postranní øetìzce. Mechanismus úèinku triptanù je víceèetný. Vazbou na serotoninové 5-HT1B receptory pùsobí selektivní vazokonstrikci dilatovaných intrakraniálních arterií, hlavnì durálních. Vazodilatace se považuje za jeden z vyvolávajících faktorù migrenózní bolesti. Vazbou na 5-HT1D receptory blokují uvolòování vazoaktivních neuropeptidù z perivaskulárních nervových zakonèení trigeminovaskulárního systému, jako je CGRP, substance P a neurokinin A, a tím zabraòují rozvoji perivaskulárního neurogenního zánìtu. Koneènì pùsobením pøes 5-HT1B/1D receptory snižují aktivitu neuronù v trigeminovém nucleus caudalis. Jednotlivé triptany se liší svými farmakokinetickými vlastnostmi jako je T1/2 – biologický poloèas eliminace, Tmax – doba, za kterou dosáhne lék maximální plasmatické koncentrace, F – biologická dostupnost a R – rekurence (viz tab. è. 2). Tyto rùzné farmakokinetické vlastnosti do znaèné míry ovlivòují jejich klinickou úèinnost a tolerabilitu. V tradièních studiích s triptany se požadovalo, aby pacienti èekali, až bude jejich bolest hlavy støednì silná nebo silná, BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2


hlavy. Vyvíjí se medication-overuse headache, konkrétnì ergotamine-overuse headache. Vedlejší úèinky ergotaminu jsou nauzea, zvracení, závratì, prùjem, køeèe v bøiše, bolestivé dìložní kontrakce, bolesti kloubù a svalù a parestezie. Pøi chronickém nadužívání nebo po podání velké dávky se mohou vyskytnout vážné poruchy cirkulace vyplývající z vazokonstrikce (ergotismus). Mùže vzniknout tìžký periferní vazospasmus postihující pøedevším dolní konèetiny, v extrémních pøípadech je popisována až gangréna prstù na nohou, nìkdy i na rukou. Mùže vzniknout vazokonstrikce arterií i v oblasti koronární, renální, cerebrální a oèní. Vzhledem ke svému vazokonstrikènímu pùsobení jsou námelové preparáty kontraindikovány u ischemické choroby srdeèní, poruch periferního prokrvení vèetnì Raynaudova syndromu, u tromboflebitidy a tìžké hypertenze. Dále jsou kontraindikovány u glaukomu, pøi výrazné jaterní nebo renální dysfunkci, thyreotoxikóze, pøi infekci a sepsi, pøi bradykardii, vysokých dávkách betablokátorù, tìhotenství a pøi kojení (Kotas et al., 2001; Mastík, 2007; Rapoport, 2008).

Tabulka 2: Farmakokinetická charakteristika triptanù PREPARÁT

T1/2 (h)

F (%)

TMAX (h)

R (%)

Frovatriptan

26

30

3

17

Naratriptan

6

65

2–2,5

23

Eletriptan

5

50

1,6

23

Zolmitriptan

3

40

2–2,5

31

Sumatriptan

2

14

2

20–30

Rizatriptan

2

40

1

40

T1/2 – biologický poloèas eliminace, F – biologická dostupnost, TMAX - max. plasmatická koncentrace, R - rekurence.

døíve než si vezmou lék. Souèasný pøístup v léèbì migrenózního záchvatu však spoèívá v èasném podání léku, když je bolest hlavy ještì mírná. Èasná léèba triptanem, døíve než se vyvine centrální senzitizace s kožní alodynií, má výraznì vyšší úèinnost a výraznì zvyšuje poèet pacientù, kteøí reagují úplným vymizením bolesti hlavy (pain-free response). Je rovnìž nižší výskyt rekurencí (návratù bolesti hlavy), snižuje se míra zneschopnìní (disability) a vyskytuje se ménì vedlejších úèinkù. U migrény s aurou by se mìly triptany užívat na poèátku bolesti a nikoliv na poèátku aury, protože se zjistilo, že pøi podání na poèátku aury jsou neúèinné. Poèáteèní dávka perorálních triptanù by mìla být jedna tableta. Vìtšina výrobcù nedoporuèuje druhou dávku, pokud je první dávka neúèinná, ale pokud se vezme druhá dávka nejdøíve za 2 hodiny po první (s výjimkou eletriptanu 80 mg), mùže být v nìkterých pøípadech úèinná (Evans a Mathew, 2005; Savi, 2008). Sumatriptan je první triptan, který byl uveden na trh poèátkem 90. let. Sumatriptan 100 mg p.o. byl úèinný do 2 hodin podle rùzných velkých studií v 50–67 %. Studie prokázaly, že úèinnost dávky 50 mg je prakticky stejná pøi nižším výskytu vedlejších úèinkù, a proto základní dávka je 50 mg. Subkutánnì podaný sumatriptan v dávce 6 mg je úèinný v 56–88 % pøípadù do jedné hodiny a intranazální sumatriptan v 55–78 %. Pøedstavuje zlatý standard v léèbì migrény, s jeho úèinností je srovnávána úèinnost dalších triptanù. Má široké spektrum lékových forem. Je k dispozici v tabletách 50 a 100 mg, rychle rozpustných tabletách o síle 50 a 100 mg, v nosním spreji po 20 mg a jako subkutánní injekce 6 mg. Injekèní sumatriptan je nejúèinnìjší triptan vùbec a používá se ke zvládnutí obzvláštì silných záchvatù migrény a migrenózního statu a dále u cluster headache. Perorální sumatriptan 100 mg má nižší úèinnost než rizatriptan 10 mg, almotriptan 12,5 mg a eletriptan 40 a 80 mg. Je pøibližnì stejnì úèinný jako zolmitriptan a více úèinný než naratriptan a frovatriptan. Nazální spej má rychlejší poèátek úèinku než tablety, ale pomalejší než subkutánní forma (Hansen, 1998; Kotas et al., 1999). Zolmitriptan v dávce 2,5–5 mg je úèinný do 2 hodin po podání u 62–67 % pacientù. Optimální pomìr mezi úèinností a snášenlivostí je 2,5 mg. V praxi je k dispozici ve tøech formách jako tablety 2,5 a 5 mg, rychle rozpustné tablety a jako nosní sprej 5 mg. Hlavní výhodou zolmitriptanu je jeho dostupnost v nazální formì, která má velmi rychlý nástup úèinku a je proto vhodná pro pacienty s rychlým rozvojem záchva63


tu a zvracením. Je efektní i u atak cluster headache. Zolmitriptan v tabletách není úèinnìjší než sumatriptan, má nižší úèinnost než rizatriptan a eletriptan a není tak dobøe tolerován jako almotriptan (Rapoport et al., 2004). Eletriptan je v dávce 40 mg úèinný v 62–65 %, v dávce 80 mg v 65–77 %. Je dostupný v tabletách 40 a 80 mg. Spolu s rizatriptanem patøí mezi nejúèinnìjší triptany. Kombinace farmakokinetických vlastností, jako je nízká Tmax, delší biologický poloèas eliminace a vysoká lipofilita mu zajišśují rychlý nástup úèinku bìhem 30 minut, vysokou úèinnost, velmi nízký poèet rekurencí a ve vyšší míøe po eletriptanu pøetrvává stav bez bolesti (sustained pain-free response). Velmi vysoká úèinnost je zejména tehdy, vezme-li se eletriptan, jestliže bolest je ještì mírná (Jacson, 2001). Rizatriptan je úèinný v dávce 5 mg do dvou hodin po podání v 60–67 % a v dávce 10 mg v 67–77 %. Je k dispozici v tabletách po 5 a 10 mg. Jde o velmi úèinné antimigrenikum a pøedstavuje s eletriptanem vrchol úèinnosti mezi triptany. Má rychlý nástup úèinku. Jeho nevýhodou je krátký biologický poloèas a nejvyšší procento rekurencí (40 %). Má horší snášenlivost než almotriptan (Allen, 2001). Almotriptan v dávce 12,5 mg je úèinný do 2 hodin u 59– 65 % pacientù, což je jeho nejoptimálnìjší dávka. Má rychlý nástup úèinku bìhem 30 minut a velmi dobrou úèinnost. Almotriptan 12,5 mg, rizatriptan 10 mg a eletriptan 80 mg vykazovaly lepší úèinnost za 2 hodiny než sumatriptan 100 mg. Almotriptan má rovnìž ménì rekurencí než sumatriptan. Hlavní výhodou almotriptanu je snášenlivost podobná placebu s nejnižším výskytem CNS a hrudních pøíznakù mezi triptany. Bohužel v ÈR není k dispozici (Láinez, 2007) Naratriptan 2,5 mg je úèinný do 2 hodin v 48 %. Vyrábí se v tabletách po 2,5 mg. Má pomalejší nástup úèinku a nižší úèinnost než vìtšina triptanù. Není vhodný u pacientù vyžadujících rychlou úlevu. Mùže být optimální volbou u pacientù s pomalým nástupem záchvatù dlouhého trvání mírné nebo støední intenzity nebo u pacientù, kde je tolerabilita obzvláštì dùležitým hlediskem. Má výbornou snášenlivost a nízký poèet rekurencí. Lze jej použít ke krátkodobé profylaxi menstruaèní migrény (Evans a Mathew, 2005; Mathew et al., 1997). Frovatriptan je ménì úèinný než ostatní triptany. V dávce 2,5 mg je úèinný u 38–44 % pacientù. Je k dispozici v tabletách po 2,5 mg. Má pomalejší nástup úèinku a delší èas nutný k úlevì než ostatní triptany. Výhodou je nejdelší biologický poloèas eliminace (kolem 25 hodin) a nízký poèet rekurencí. Má vynikající snášenlivost i u pacientù s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Používá se ke krátkodobé profylaxi menstruaèní migrény (Evans a Mathew, 2005; Kelman, 2008). Jak volit optimální triptan pro konkrétního pacienta? Na základì souèasných znalostí nelze pøedpovídat, zda konkrétní pacient nebo konkrétní ataka migrény bude pøíznivì reagovat na urèitý triptan. Nìkolik studií prokázalo, že pacienti, u nichž nebyl úèinný nìkterý triptan, mohou dobøe reagovat na léèbu jiným triptanem. Jestliže tedy první zkoušený triptan nemìl optimální klinický úèinek, mìly by se vyzkoušet jiné triptany. Triptany se dìlí do dvou podskupin podle jejich farmakokinetických vlastností – s rychlým nástupem úèinku a s dlouhým biologickým poloèasem eliminace. Skupinu s rychlým nástupem úèinku tvoøí sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan a almotriptan. Skupinu s dlouhým bi64

ologickým poloèasem eliminace tvoøí naratriptan a frovatriptan. U pacientù, jejichž ataky migrény dosahují vrcholu intenzity v krátké dobì a jsou silné, jsou léky první volby triptany s rychlým nástupem úèinku. Triptany s dlouhým biologickým poloèasem eliminace jsou vhodné zejména u pacientù, jejichž ataky migrény se vyvíjejí pomalu, jsou mírnìjší intenzity a trvají dlouhou dobu. Vzhledem k jejich dlouhotrvajícímu efektu je u nich výskyt rekurencí (návratù bolesti) nízký a jedna tableta mùže staèit k potlaèení ataky. Problémem triptanù, ale i ostatních lékù užívaných k léèbì atak migrény jsou rekurence. Rekurence je návrat støednì silné nebo silné bolesti hlavy bìhem 24–48 hodin po vymizení bolesti hlavy v dùsledku podání léku. Èetnost rekurencí se pohybuje v rozmezí od 17 % u frovatriptanu až po 40 % u rizatriptanu. Výskyt souvisí s délkou biologického poloèasu eliminace. Triptany s delším biologickým poloèasem (frovatriptan nebo naratriptan) mají nižší incidenci rekurencí. Léèba rekurencí spoèívá v podání druhé dávky triptanu, která je obyèejnì úèinná. Nìkdy se však mohou vyskytnout po jedné atace víceèetné rekurence, v takovém pøípadì se osvìdèilo podání nesteroidního antirevmatika (Savi, 2008). Nežádoucí úèinky jsou pro všechny triptany podobné. Je to spavost, malátnost, nauzea nebo zvracení, parestezie na konèetinách i v oblièeji, pocity horka. Nejvìtší pozornost je však vìnována chest symptomùm (hrudní pøíznaky). Manifestují se nejèastìji jako tlak nebo až bolest na prsou, mohou se propagovat do ramen, paží a krku. Trvají obvykle 15–60 minut. Jedno z možných vysvìtlení je pùsobení triptanù na 5-HT1B receptory, které byly rovnìž prokázány v malém množství v lidských koronárních arteriích, mající za následek koronární vazospasmus. Dostupná fakta však svìdèí pro to, že v drtivé vìtšinì se neuplatòuje koronární ischemie. Napø. u migrenièky, která si aplikovala pøed diagnostickou koronární arteriografií sumatriptan 6 mg s.c. a u které se vyvinuly typické chest symptomy, se nenašly známky vazospasmu na koronárním angiogramu ani se nenašly abnormity na simultánním EKG. Studie s13 NH3 pozitronovou emisní tomografií u zdravých migrenièek nezjistily signifikantní zmìny v regionální ani celkové perfúzi myokardu po podání sumatriptanu 6 mg s.c. Frekvence závažných kardiovaskulárních komplikací je uvádìna v pomìru 1:1 milionu léèených atak. V mechanismu vzniku chest symptomù se uvažuje o spasmu ezofagu, bronchokonstrikci, pulmonální vazokonstrikci, spasmu interkostálního svalstva nebo anxiózní reakci z aktivace 5-HT1A receptorù. Raritní jsou popisy pøípadù ve vztahu k mozkovému krevnímu prùtoku (Kotas et al., 2001). Triptany jsou kontraindikovány u infarktu myokardu v anamnéze a u ischemické choroby srdeèní, Prinzmetalovy anginy pectoris, u významných srdeèních arytmií, cévní mozkové pøíhody nebo tranzitorní ischemické ataky v anamnéze, u onemocnìní periferních cév, nekontrolované hypertenze a tìžkého poškození jater. Triptany nejsou vhodné k léèbì hemiplegické migrény a migrény bazilárního typu. Jsou rovnìž kontraindikovány pøi souèasném podávání ergotaminu nebo derivátù ergotaminu vèetnì methysergidu, u pacientù léèených inhibitory nonoaminooxidázy (MAO) vèetnì období 14 dnù po ukonèení léèby a pøi léèbì lithiem. Jako kontraindikace se uvádí rovnìž i souèasná terapie blokátory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI), i když tato je diskutována. Triptany nejsou zatím doporuèeny v graviditì i laktaci. Probíhají studie s triptany u dìtí (Kotas et al., 2001). BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Profylaktická léèba Profylaktická léèba je indikována u pacientù, kteøí trpí zhruba tøemi a více atakami za mìsíc, nebo jsou-li ataky prolongované, trvající 48 a více hodin. Další indikací je neúèinnost, závažné nežádoucí úèinky nebo kontraindikace akutní terapie. Profylaktická léèba je indikována rovnìž u atak se zvýšeným rizikem trvalého neurologického deficitu, napø. u hemiplegické migrény nebo migrény bazilárního typu. Pøi definitivním rozhodování se však uplatòuje i individuální pøístup, napø. nìkteøí pacienti i lékaøi preferují jen akutní léèbu i pøi více než 3 záchvatech za mìsíc, pokud dobøe reagují napø. na triptany. Cílem profylaktické léèby je postupné snížení frekvence, intenzity a doby trvání záchvatù, snížení spotøeby akutní medikace a tím snížení rizika nadužívání lékù vèetnì vzniku bolestí z nadužívání medikace a koneènì zabránìní progrese BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

nemoci u disponovaných osob a vzniku chronické migrény. Profylaktický lék se podává pravidelnì dennì po urèitou dobu, aś hlava právì bolí nebo nebolí. Profylaktikum se považuje za dobøe úèinné, poklesne-li frekvence záchvatù, jakožto nejdùležitìjší kritérium, o 50 % a více. Optimálním postupem pøi zahajování léèby by byla postupná titrace dávky dle efektu. To je u profylaktik migrény ztíženo tím, že na efekt èekáme obvykle 2–3 mìsíce. Proto u nás nejprve vystoupáme na obvykle úèinnou dávku léku (s pøihlédnutím k váze pacienta), vyèkáme 2–3 mìsíce a teprve potom dávku eventuálnì upravujeme. Hrubou chybou je lék vysadit po nìkolikadenním užívání z dùvodu domnìlé neúèinnosti a nasadit hned lék jiný. Ke zmìnì profylaktického léku pøistupujeme až po 3 mìsíèní neúspìšné léèbì nebo pøi pøítomnosti výrazných nežádoucích úèinkù. Na optimální dobu podávání není zcela ujednocený názor. Pokud je lék dobøe úèinný a frekvence záchvatù je pøi léèbì nízká, volíme u nás celkovou dobu podávání kolem 6 mìsícù. Poté lék postupnì snižujeme a pøi pøetrvávajícím efektu vysazujeme. Období vysazení profylaktické léèby se nazývá lékové prázdniny (drug holiday). Pøíznivý efekt profylaktické léèby pøetrvává èasto øadu mìsícù. Profylaktikum tak lze podávat v intermitentních kùrách støídaných vysazením. U nìkterých pacientù však frekvence záchvatù po vysazení profylaktika opìt rychle narùstá. Problémem bývají zejména pacienti s velmi vysokou frekvencí záchvatù, napøíklad 18 za mìsíc, kde proces progrese nemoci již znaènì pokroèil. Zde je znaèným terapeutickým úspìchem snížení èetnosti na polovinu, tedy napøíklad na 9 za mìsíc. Vysazení léèby u takových pacientù má však obvykle za následek rychlý návrat do pùvodního stavu. V takových pøípadech u nás preferujeme trvalé podávání profylaktika v minimální úèinné dávce i více let, pokud není doba podávání limitována, jako je tomu napøíklad u flunarizinu. Souèasnì klademe dùraz na úpravu životního stylu s eliminací provokaèních faktorù, pokud se je podaøí identifikovat. Mnohdy se nám podaøí chorobu stabilizovat trvale na pøijatelné úrovni. Bohužel se však u nìkterých pacientù stane, že po víceletém užívání choroba pøekoná bariéru profylaktika, což vyplývá z komplexní etiopatogeneze choroby, a profylaktikum pøestane fungovat. V takových pøípadech nezbývá, než zamìnit profylaktikum za jiné. Z uvedeného také vyplývá, že je tøeba pøistoupit k profylaktické léèbì vèas, abychom zabránili progresi choroby u disponovaných pacientù a vývoji chronické migrény. Profylaktika migrény vìtšinou nejsou specifickými léky jen na migrénu. Vìtšina z nich má jiné primární indikace. U pacientù s migrénou èasto staèí nižší dávka profylaktika než je zapotøebí u jiných stavù. Napøíklad amitriptylin u migrény zpravidla postaèuje v dávce 25–50 mg dennì, zatímco u deprese bývají zapotøebí vyšší dávky. Stejnì tak z antiepileptik u valproátu postaèuje èasto dávka do 600 mg dennì a u topiramátu do 100 mg dennì, zatímco u epilepsie se podávají dávky obvykle vyšší. Pøi výbìru profylaktika musíme pøihlížet též ke komorbiditám pacienta. U nìkterých komorbidit s výhodou použijeme urèité konkrétní profylaktikum, neboś jím souèasnì léèíme i pøíslušnou komorbiditu (viz tab. è. 3), jiné komorbidity naopak pøedstavují kontraindikace pro urèitá profylaktika (viz tabulka è. 4). Pøi neúspìchu profylaktické léèby jedním preparátem je nìkdy vhodná i kombinovaná profylaxe dvou 65


Léèba status migrenosus Zvláštní pozornost zasluhují pacienti, kteøí mají prolongované migrenózní ataky rezistentní na obvyklou abortivní léèbu trvající 24–72 hodin nebo status migrenosus, kdy bolest hlavy trvá déle než 72 hodin. Léèba tìchto stavù je obtížná. V souèasnosti se nejprve pokusíme zvládnout stav specifickou léèbou vysoce úèinnými triptany, p.o. Ve studiích se osvìdèil rovnìž valproát sodný v pomalé i.v. injekci nebo v infuzi v dávce 500 mg. Nìkde jej podávali každých 8 hodin po dobu až 2 dny (Waberžinek et al, 2005). Zavedené je podávání kortikosteroidù, zejména parenterálnì v infuzi dexametazon jednorázovì v dávce do 16 mg, pøípadnì prednison 20–60 mg 1 až 3 dny. Nedávno však byla uveøejnìna metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií s parenterálním dexametazonem, který byl podáván u akutní tìžké migrenózní bolesti hlavy s pøekvapivým závìrem, že efekt dexametazonu pøi potlaèení akutní bolesti byl podobný jako u placeba, dexametazon byl spojen pouze s nižším výskytem rekurencí (Colman et al., 2008). U nás podáváme parenterálnì dexametazon u prolongovaných na léèbu rezistentních atak a u status migrenosus s trváním obvykle déle než 24 hodin a vidíme velmi dobrý až výborný efekt. Možná pro úèinek dexametazonu je zapotøebí pokroèilých stadií záchvatu, kdy mùžeme pøedpokládat již rozvinutý perivaskulární neurogenní zánìt. Tìm, kteøí nereagovali na pøedchozí postupy, lze podat v podmínkách vybavené emergency nìkterá neuroleptika. Lze podat chlorpromazin 12,5 mg i.v. Obvyklým vedlejším úèinkem je ortostatická hypotenze, proto pacienti by mìli zùstat ležet alespoò 2 hodiny po aplikaci léku. Dalším obvyklým vedlejším úèinkem je sedace. Dávku lze v pøípadì nutnosti jednou opakovat za 30 minut. Prochlorperazin lze aplikovat v dávce 10 mg i.v. Zpùsobuje menší sedaci než chlorpromazin, rovnìž ortostatická hypotenze není obvyklá, mùže se vyskytnout dystonická reakce. Lze jednou opakovat dávku 10 mg za 30 minut v pøípadì nutnosti. Možno podat též droperidol. Doporuèená dávka je 2,5 mg i.v. nebo i.m. Hlavním vedlejším úèinkem je sedace. Opioidy by mìly být používány jen zcela výjimeènì v podmínkách vybavené emergency jako poslední volba a záchranná medikace. Je také dùležité zdùraznit, že napø. dihydroergotamin bychom nemìli kombinovat s opioidy (Evans a Mathew, 2005).


preparátù. Tab. è. 5 ukazuje vhodné, nebezpeèné a kontraindikované kombinace. Je tøeba se rovnìž vyvarovat nìkterých nebezpeèných kombinací akutních antimigrenik a profylaktik (viz tab. è. 6). Døíve než zahájíme profylaktickou léèbu, musíme též rozpoznat bolest hlavy z nadužívání akutní medikace (medication-overuse headache). Souèasné nadužívání analgetik, zejména kombinovaných, ergotaminu, triptanù a opioidù, výraznì interferuje s efektem profylaktické léèby, takže tato je pak neúèinná. Tito pacienti musí být nejprve detoxifikováni, než je zahájena profylaktická léèba. Velmi dùležitá je též adekvátní kontracepce u žen, které mohou být potenciálnì tìhotné. Kromì nejèastìjší chronické profylaxe existuje ještì profylaxe epizodická a subakutní (zvaná též miniprofylaxe). Epizodickou profylaxi lze realizovat u migrény se známým provokaèním faktorem, jako je sexuální nebo fyzická aktivita, kdy doporuèujeme profylaktické podání léku pøed vlastní èinností, která záchvat vyvolává. Subakutní profylaxi (miniprofylaxi) používáme hlavnì u menstruaèní migrény, kdy podáváme profylaktika pouze v perimenstruaèním období (viz níže). Mechanismus úèinku profylaktik Profylaktika migrény byla zpravidla zavedena do klinické praxe na základì empirických zkušeností, neboś farmaceutické firmy nemají dosud vìtší zájem vyvíjet primárnì profylaktika migrény. Pokrok ve výzkumu migrény však u øady profylaktik pomohl odhalit mechanismus jejich úèinku. Obecnì jde pøedevším o ovlivnìní CSD a trigeminovaskulárního systému vèetnì jeho centrálních drah. Také experimenty na zvíøatech s betablokátory, kyselinou valprooovou, topiramátem, methysergidem a amitriptylinem ukázaly, že jejich podávání po dobu nìkolika týdnù potlaèuje CSD indukované kaliem a tím snižuje excitabilitu kortexu. Krátce trvající podávání do 1 týdne jsou však neúèinná. To koreluje s klinickou zkušeností, že léky k profylaxi migrény vìtšinou úèinkují až po 2–3 mìsících (Schurks a Diener, 2008). Methysergid, pizotifen, cyproheptadin, flunarizin a propranolol jsou antagonisté 5-HT2 receptorù, nejspíše 5-HT2B. Tím se mohou uplatòovat pøi potlaèení úèinku serotoninu, který je uvolòován pøi aktivaci trigeminovaskulárního systému a pùsobením na tyto receptory syntetizuje NO v endotelu intrakraniálních cév s následnou vazodilatací a rozvojem sterilního perivaskulárního zánìtu. (Kotas et al., 2001). Valproát potlaèuje plasmatickou extravazaci v modelu neurogenního zánìtu v meningách. Tento efekt je zprostøedkován pøes GABAA receptor (Cutler et al., 1997). Valproát penetruje dobøe do CNS a tlumí expresi c-fos antigenu v postsynaptických neuronech trigeminového nucleus caudalis, kteTabulka 3: Vhodná profylaktika pøi komorbiditì Onemocnìní

Vhodné profylaktikum

Hypertenze

betablokátory, verapamil

Angína pectoris

blokátory kalciových kanálù, betablokátory

Deprese

tricyklická antidepresiva, SSRI, venlafaxin

Insomnie

tricyklická antidepresiva

Epilepsie

valproát, topiramát

Manie

valproát, topiramát

66

Tabulka 4: Kontraindikovaná profylaktika pøi komorbiditì Onemocnìní

Kontraindikované profylaktikum

Hypotenze

betablokátory, blokátory kalciových kanálù

Astma

betablokátory

Angína pectoris (ICHS)

ergotaminy, methysergid

Onemocnìní GIT

nesteroidní antiflogistika

Epilepsie


Hypertenze

inhibitory MAO

Deprese

betablokátory, flunarizin

Jaterní dysfunkce

valproát

Obezita

betablokátory, tricyklická antidepresiva, valproáty, cyproheptadin, pizotifen

Diabetes mellitus

betablokátory

Srdeèní selhávání

betablokátory

Parkinsonova choroba

flunarizin

Moèová retence


Nefrolitiáza

topiramát

Koagulopatie

valproát

A-V bloky


Tabulka 5: Kombinace profylaktik Doporuèené kombinace antidepresiva + beta blokátory + blokátory kalciových kanálù + valproát + topiramát methysergid + blokátory kalciových kanálù SSRI + tricyklická antidepresiva Nebezpeèné kombinace betablokátory + blokátory kalciových kanálù + methysergid inhibitory MAO + amitriptylin nebo nortriptylin methysergid + dihydroergotamin Kontraindikované kombinace inhibitory MAO + SSRI + vìtšina tricyklických antidepresiv (s výjimkou amitriptylinu nebo nortriptylinu) + doxepin a trazadon + karbamazepin nesteroidní antirevmatika + lithium

rý se zde jinak exprimuje pøi aktivaci trigeminovaskulárního systému po bolestivé meningeální stimulaci u krys a morèat. C-fos je markerem funkèní aktivity neuronù po bolestivé stimulaci (Cutler et al., 1995). BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2


Tabulka 6: Nebezpeèné kombinace akutních antimigrenik a profylaktik Methysergid

ergotamin, DHE, 5HT1 agonisté

Inhibitory MAO

sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan a frovatriptan

Nesteroidní protizánìtlivé léky

jiné nesteroidní protizánìtlivé léky a léky obsahující aspirin

Valproát

nadužívání krátce pùsobících barbiturátù nebo benzodiazepinù

SSRI/SNRI

triptany?

Byl prokázán silný inhibièní efekt topiramátu na trigeminovaskulární nociceptivní neurony na úrovni trigeminocervikálního komplexu aktivované elektrickou stimulací sinus sagittalis superior u koèky. Tato schopnost se mùže uplatòovat v preventivním antimigrenózním úèinku topiramátu (Storer a Goadsby, 2004). Neurony ve ventroposteromediálním jádru talamu mohou být modulovány propranololem pøes beta 1-adrenoreceptorový mechanismus (Goadsby, 2006). Všechny tyto poznatky dokládají, že profylaktika migrény ovlivòují etiopatogenetický proces na rùzných úrovních. K hlavním lékovým skupinám používaným k profylaktické léèbì migrény patøí betablokátory, antagonisté kalciových kanálù, antidepresiva, antagonisté serotoninu, antiepileptika, nesteroidní protizánìtlivé léky a další (riboflavin, magnezium a botulotoxin). Betablokátory Betablokátory první volby v profylaktické léèbì migrény jsou propranolol a metoprolol. Jejich podávání je podloženo velkým množstvím studií prokazujících jejich úèinnost. I další betablokátory mohou být úèinné v profylaxi migrény, ale jejich úèinnost je ménì podložena klinickými studiemi. Patøí k nim bisoprol, timolol, atenolol a nadolol. Považují se za betablokátory druhé volby. Pøi léèbì betablokátory se doporuèuje zahajovat léèbu nízkými dávkami a postupnì zvyšovat. Ve svìtì nejužívanìjším betablokátorem je propranolol. Doporuèuje se zahájit dávkou 20 mg 2krát dennì p.o. a stoupat podle úèinku až do 240 mg za den. V ÈR se nejvíce užívá metoprolol. Doporuèuje se opìt zaèít nižší dávkou, obvykle 50 mg 2krát dennì. Celková denní dávka je 100–200 mg/den. Lze dále použít atenolol 50-100 mg/den (nìkteøí udávají až 200 mg/den), timolol 20–30 mg/den, nadolol 40–160 mg/den a bisoprol 5–10 mg/den (Evans a Mathew, 2005; Evers, 2008; Evans et al., 2008). Betablokátory jsou výhodné zejména u pacientù se souèasnou hypertenzí nebo anginou pectoris, kde betablokátor kromì profylaktického úèinku pùsobí pøíznivì i na tato onemocnìní. Vedlejší úèinky betablokátorù jsou únava, hypotenze, bradykardie, závratì, prekolapsové stavy, deprese, nauzea, nespavost a snížená tolerance na fyzickou zátìž. Kontraindikovány jsou u bradykardie, A-V blokù, sick sinus syndromu, srdeèního selhávání, hypotenze, asthma bron68

chiale, pøi chronické obstrukèní chorobì plic a inzulin-dependentního diabetu. Relativní kontraindikací je deprese, mìli bychom se vyhnout jejich podávání u atletù. Pokud nìkdo užívá propranolol a souèasnì rizatriptan k akutní léèbì migrény, dávka rizatriptanu by se mìla snížit na 5 mg, nikoliv obvyklých 10 mg (Kotas et al., 2001; Rapoport, 2008). Blokátory kalciových kanálù Nejúèinnìjším blokátorem kalciových kanálù je flunarizin, u kterého byla prokázána úèinnost ve velkém poètu studií. Podává se v dávce 5–10 mg dennì. Pøi chronickém používání, zejména u starších lidí, mùže vyvolat extrapyramidové vedlejší úèinky a/nebo depresi. Èastým jevem je vzestup hmotnosti. Je kontraindikován u deprese, fokální dystonie a parkinsonismu. (Kotas et al., 2001; Rapoport, 2008; Evers, 2008; Diener, 2000) Verapamil má u migrény nižší úèinnost než flunarizin, je používán více v USA, kde flunarizin není k dispozici. K profylaxi migrény je obvyklá dávka 180–240 mg/den. Je známý pøedevším v profylaxi cluster headache, kde se používají vyšší dávky kolem 480 mg i více za den. Verapamil je vhodný zejména pøi souèasné hypertenzi nebo u pacientù, kteøí mají kontraindikaci betablokátorù jako astma nebo Raynaudùv syndrom. Jeho podávání mùže být spojeno s poklesem krevního tlaku, mùže zpùsobit i atrioventrikulární srdeèní blok, zácpu a retenci tekutin. Je kontraindikován, kromì pøecitlivìlosti, zejména pøi vážnìjších síòokomorových pøevodních poruchách, sick sinus syndromu, sinusové bradykardii, srdeèní nedostateènosti, hypotenzi a výrazné aortální stenóze (Kotas et al., 2001; Evans a Mathew, 2005). Z ostatních blokátorù kalciových kanálù se podává též cinarizin v denní dávce 75–100 mg dennì. V jedné nedávné studii byla prokázána jeho úèinnost i u refrakterní migrény (Mansourek et al., 2008). Nìkteøí užívají též vinpocetin. Antiepileptika Valproát (nebo valproová kyselina) má prokázanou úèinnost v øadì randomizovaných, dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studií. U nás je zastoupen nìkolika preparáty. Podává se v jedné nebo dvou denních dávkách v rozmezí obvykle 500–1500 mg/den. Nejobvyklejšími poèáteèními vedlejšími pøíznaky jsou nauzea nebo zvracení, z dalších pøíznakù jsou to závratì, bolesti bøicha, prùjmy nebo zácpa, tøes, astenie a ospalost. Vzácnì mùže zpùsobit hepatální poruchy a poruchy krvetvorby. Doporuèuje se kontrolovat pravidelnì krevní obraz a jaterní funkce. Vzácnou komplikací mùže být též pankreatitida. Je kontroverzní, zda dlouhodobé užívání valproátu zpùsobuje ovariální dysfunkci v dùsledku vývoje polycystických ovárií s nepravidelností menstruaèního cyklu. Z tohoto dùvodu se doporuèuje vyhnout se valproátu u mladých žen. Dále se nedoporuèuje u pacientù s tendencí k nadváze a je kontraindikován bìhem tìhotenství, protože má teratogenní úèinky (Evans a Mathew, 2005; Jensen et al., 1994; Mathew et al., 1995). Topiramát prokázal úèinnost ve dvou rozsáhlých, dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studiích (Brandes et al., BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Antidepresiva K profylaxi migrény se používají tricyklická antidepresiva, zejména amitriptylin. Je výhodný pøedevším u migrenikù se souèasným výskytem tenzního typu bolestí hlavy, s nespavostí a depresí, aèkoliv antimigrenózní efekt amitriptylinu je nezávislý na jeho antidepresivním úèinku. Je jediným antidepresivem s jednoznaènì prokázanou úèinností v prevenci migrény. Tøi placebem kontrolované studie prokázaly, že je úèinnìjší než placebo (Couch et al., 1976). Amitriptylin se doporuèuje zaèít podávat v dávce 10 mg alespoò 60 minut pøed spaním. Dávka se pak zvyšuje podle potøeby a tolerance o 10 mg každých 5–7 dní. Dávka u migrény bývá do 50–75 mg/den, ale nìkteøí pacienti mohou potøebovat až 150 mg/den, jestliže trpí souèasnì na depresi nebo nespavost. Mezi vedlejší úèinky patøí vzestup váhy, ranní ospalost, sucho v ústech, zácpa, rozmazané vidìní, snížení libida a další sexuální poruchy a retence moèi. Lék je kontraindikován pøi srdeèních arytmiích, glaukomu a retenci moèi (hypertrofie prostaty). Opatrnost se doporuèuje zejména pøi jeho podávání u starších osob (Rapoport, 2008). V klinické praxi se k profylaxi migrény užívají i další tricyklická antidepresiva, jako je nortriptylin, doxepin, protriptylin, imipramin a desipramin, ale nebyly u nich provedeny kontrolované studie (Silberstein et al., 2008). Inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je citalopram, fluoxetin, fluvoxamin a paroxetin nemají jednoznaènou úèinnost v profylaxi migrény. Lze je použít tam, kde dominantním problémem je deprese (Mastík, 2007). BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Alternativou k amitriptylinu mùže být venlafaxin, který byl studován v jedné velké, ale otevøené studii a ve dvou menších kontrolovaných studiích. Jde o selektivní inhibitor zpìtného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI). Doporuèuje se v dávce 75–150 mg. Je lépe tolerován než amitriptylin. Zaèíná se dávkou 37,5 mg s pomalým uvolòováním, po týdnu se stoupá na 75 mg a za další týden pøípadnì na 150 mg/ den. Doporuèuje se zejména u rezistentní migrény se souèasnou depresí (Bulut, 2004). Popisuje se dále užití inhibitorù monoaminooxidázy (MAO), konkrétnì fenelzinu, ale nebyly provedeny dvojitì slepé, placebem kontrolované studie. Jejich užití je limitované vedlejšími úèinky, nezbytností držet dietu s vylouèením jídel s vysokým obsahem tyraminu a potenciálnì závažnými interakcemi s jinými léky, kde hrozí zejména nebezpeèí hypertenzní krize. S jejich používáním nejsou v ÈR žádné zkušenosti. V literatuøe se popisuje též užití lithia. (Silberstein et al., 2008) Antagonisté serotoninových receptorù Jde o antagonisty 5-HT2B, popø. 5-HT2C receptorù. Nejznámìjší je pizotifen 0,5 mg tbl, který se podává v dávce 3x1 tbl. K jeho vedlejším úèinkùm patøí zvýšená chuś k jídlu a nárùst hmotnosti, ospalost, nauzea a parestezie. Je kontraindikován pøi glaukomu a hypertrofii prostaty. Cyproheptadin je profylaktikum migrény užívané zejména u dìtí. Nemá závažné vedlejší úèinky kromì zvýšené chuti k jídlu, nárùstu váhy a mírné ospalosti. Vyrábí se v tabletách po 4 mg, obvyklá dávka je 2x1 tbl (Evans a Mathew, 2005). Další profylaktika Nesteroidní antiflogistika, zejména naproxen, se používají jen ke krátkodobé, subakutní profylaxi u menstruaèní migrény. Pomìrnì oblíbené je podávání magnezia. Deficit magnezia v mozku u migrenikù je dáván do souvislosti s dìji, které spouští ataku migrény. Zatím však není pøesvìdèivý dùkaz, že podávání magnezia je úèinné v profylaxi migrény. Obvykle se podává ve formì magnezium laktátu p.o. nebo v rozpustné formì Magnosolv granule. Byla prokázána úèinnost vysokých dávek riboflavinu (vitamin B2). Jeho podávání vychází z možné alterace mitochondriálního energetického metabolismu u migrény. V malých, dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studiích se ukázala úèinnost inhibitorù angiotenzinu, jako je lisinopril a candersan. Jsou zprávy i o dobrém úèinku botulotoxinu A vèetnì chronické migrény. Botulotoxin A se injikuje za úèelem profylaxe migrény do glabelárních, frontálních a temporálních svalù. Mechanismus úèinku je spekulativní. Snad inhibuje periferní uvolnìní prozánìtlivých a nociceptivních mediátorù jako je CGRP, substance P a glutamát. (Evans a Mathew, 2005; Rapoport, 2008) Léèba menstruaèní migrény Akutní léèba Akutní léèba menstruaèní migrény je stejná jako u nemenstruaèních atak, spoèívá v podávání kombinací analgetik s antiemetiky s nebo bez prokinetických vlastností, nesteroidních protizánìtlivých lékù, ergotových derivátù a triptanù. 69


2004; Silberstein et al., 2004). Doporuèuje se titrovat postupnì dávku, zaèínáme první týden 25 mg veèer, 2. týden 25 mg ráno a veèer, 3. týden 25 mg ráno a 50 mg veèer a od ètvrtého týdne 2x50 mg dennì. Jestliže pacient netoleruje celkovou denní dávku 100 mg, je možno lék snížit na 75 nebo i 50 mg dennì. Je prokázáno ve studiích, že topiramát je úèinný i u chronické migrény (Silberstein et al., 2007). Pomìrnì èastým vedlejším úèinkem jsou parestezie postihující konèetiny, rty a tváøe. Postupná titrace èasto eliminuje tento problém, navíc jestliže pacient pokraèuje v léèbì, obyèejnì mizí. Jestliže parestezie pacienta významnì obtìžují, lze je zmírnit pitím pomeranèového džusu, požíváním banánù nebo užíváním kalia. Ménì èastým, ale dùležitým vedlejším pøíznakem je kognitivní postižení. Pacient èasto obtížnì nalézá vhodná slova a nedokáže se soustøedit. Pøi význaèných kognitivních úèincích musí být léèba ukonèena. Èastým vedlejším úèinkem topiramátu je úbytek váhy, což je èasto pacienty vítáno. Mezi vzácné komplikace patøí tvorba ledvinných kamenù a vznik akutní myopie a sekundárního glaukomu s uzavøeným úhlem. Aèkoliv je topiramát enzymový induktor, neinterferuje s úèinností orálních kontraceptiv v dávkách do 100 mg za den obvykle užívaných u migrény (Evans a Mathew, 2005) Gabapentin byl úèinný v jedné randomizované, dvojitì slepé, placebem kontrolované studii k profylaxi migrény. Studii je však vyèítán modifikovaný statistický pøístup. Lék není registrován v ÈR k profylaxi migrény, pøesto je na nìkterých pracovištích doma i v zahranièí používán. Jeho výhodou je nízký výskyt vedlejších úèinkù (Mathew et al., 2001). Antiepileptika by mìla být používána jako lék první volby pøi komorbiditì s epilepsií nebo bipolární poruchou.


Triptany byly hodnoceny v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích speciálnì zamìøených na akutní léèbu menstruaèní migrény. Úèinnost byla prokázána u sumatriptanu 6 mg s.c., 100 a 50 mg p.o., orálního rizatriptanu 10 mg, zolmitriptanu v dávce od 1,25 mg do 5 mg podle intenzity bolesti, naratriptanu 2,5 mg, frovatriptanu 2,5 mg a eletriptanu 40 a 80 mg (Mac Gregorová, 2008; Newman, 2007). Profylaktická léèba Pøi profylaxi menstruaèní migrény se uplatòuje zejména intermitentní profylaxe, zvaná též krátkodobá nebo miniprofylaxe, pokrývající perimenstruaèní období. Užívá se u žen, které mají pravidelný menstruaèní cyklus a jejichž ataky lze pøedvídat. Léèba se má aplikovat alespoò po dobu 3 cyklù, než se bude hodnotit její efekt. Užívá se buï nehormonální, nebo hormonální profylaktická léèba. Nehormonální profylaktická léèba Z nehormonální profylaktické léèby se užívají nesteroidní protizánìtlivé léky, které pùsobí jako inhibitory prostaglandinù. Doporuèuje se napø. naproxen 550 mg jednou nebo dvakrát dennì, který se zaèíná podávat 7 dní pøed oèekávaným poèátkem menstruace a podává se po dobu 13–14 dnù. Jinde se doporuèuje mefenamová kyselina 500 mg 2krát dennì v perimenstruaèním období se zaèátkem podávání 2–3 dny pøed oèekávaným poèátkem menstruace (Allais et al., 2005). Další možností je podávání triptanù v perimenstruaèním období. Velké randomizované, dvojitì slepé, placebem kontrolované studie potvrdily úèinnost u následujích postupù: naratriptan 1 mg 2krát dennì 6 dní s poèátkem užívání 2 dny pøed oèekávanou menstruací, frovatriptsan 2,5 mg 2krát dennì 6 dní (s dvojitou dávkou první den) s poèátkem užívání 2 dny pøed pøedpokládanou menstruaèní migrénou a zolmitriptan 2,5 mg 3krát dennì 7 dní s poèátkem podávání 2 dny pøed oèekávanou menstruací. Hormonální profylaktická léèba Vychází z poznání, že migrénì lze zabránit stabilizací hladiny estrogenù buï udržováním stabilnì vysoké hladiny, jako je tomu v tìhotenství nebo pøi suplementaci estrogenù, nebo stabilnì nízké hladiny, jako je tomu napøíklad u fyziologické nebo indukované menopauzy. Proto se mohou pøi léèbì menstruaèní migrény uplatnit postupy vedoucí jak k stabilní vysoké hladinì, tak k stabilní nízké hladinì estrogenù. Dodávání estrogenù pøed menstruací vychází z pøedpokladu, že pokles estrogenù na konci luteální fáze menstruaèního cyklu je spouštìcím faktorem menstruaèní migrény. Estradiol gel 1,5 mg ve 2,5 g gelu se aplikuje dennì se zaèátkem 3 dny pøed oèekávanou menstruací po dobu 7 dnù (Mac Gregorová, 1999). Byla zkoušena též léèba estradiolovými náplastmi 100 μg se zaèátkem aplikace 4 dny pøed oèekávanou menstruací celkem po dobu 8 dní ovšem s nepøesvìdèivým efektem (Newman, 2007). Tam, kde menstruaèní cykly jsou nepravidelné nebo výše uvedené postupy byly neúèinné, se nìkdy zkouší též kontinuální podávání kombinovaných orálních kontraceptiv. Místo obvyklého režimu 3 týdny s aktivními tabletkami s následným jedním týdnem s neaktivními tabletkami nebo bez terapie uží70

vají ženy aktivní tablety kontinuálnì buï 84, nebo 168 dní s následným jedním týdnem s placebovými dny. Kontraceptivní podávání syntetických estrogenù bychom však nemìli užívat u žen s migrénou s aurou, protože je zvýšené riziko ischemického iktu (Mac Gregorová, 2008; Allais, 2005). Opaèným postupem je udržování nízkých stabilních hladin estrogenù. Danazol potlaèuje hypofýzo-ovariální osu a inhibuje ovariální steroidogenezi. Byl podáván 200 mg 2krát dennì od 3. do 28. dne cyklu s úèinností u 63 % žen s menstruaèní migrénou (Allais, 2005; Calton a Burnett, 1984). V malé otevøené studii s tìžkou menstruaèní migrénou byl zjištìn též pøíznivý úèinek podávání antiestrogenu tamoxifenu (Allais, 2005; O’Dea a Davis, 1990). V otevøené prospektivní studii zpùsobila kontinuální léèba bromokriptinem v dávce 2,5 mg 3krát dennì signifikantní úlevu u žen trpících menstruaèní migrénou rezistentní na pøedchozí léèbu. Èetnost záchvatù klesla bìhem roku o 72 %. Bromokriptin snižuje peak estrogenu v luteální fázi, a tak i pokles estrogenu pøed menstruací (Herzog, 1997). Léèba v tìhotenství a laktaci Pøibližnì 1–10 % onemocnìní migrénou zaèíná v tìhotenství. U 60 a více procent žen trpících migrénou již pøed tìhotenstvím, zejména bez aury, bylo pozorováno zlepšení nebo úplné vymizení záchvatù bìhem tìhotenství, zpravidla bìhem druhého nebo tøetího trimestru. Frekvence zùstala neovlivnìna u 20 % a ménì a zvýšila se rovnìž u 20 % a ménì (Evans a Mathew, 2005). Popisuje se pozitivní korelace mezi výskytem migrény s vazbou na menstruaèní periodu a chybìním atak v prùbìhu tìhotenství. Podle jedné studie se menstruaèní migréna zlepšila nebo zmizela v 85 % a zhoršila se v 7 %, nemenstruaèní migréna se zlepšila nebo zmizela u 60 % a zhoršila se v 15 % (Bousser et al., 1990). Ataky migrény s aurou s vìtší pravdìpodobností pøetrvávají i v prùbìhu tìhotenství. Také jestliže migréna zaèíná poprvé v tìhotenství, bývá spojena èastìji s aurou (Mac Gregor, 1999). Zlepšení migrény mùže pøetrvávat bìhem laktace až do návratu menses, u nìkterých žen se však migrény dostaví hned po porodu v souvislosti s náhlým poklesem estrogenù. Pøestože u mnoha lékù máme nedostateèné znalosti ohlednì rizika defektu plodu, asi 67 % žen užilo v prùbìhu tìhotenství nìjaké léky a asi 50 % bìhem prvního trimestru (Evans a Mathew, 2005).

Tabulka 7: Léèba migrény v graviditì Kategorie rizik dle FDA

Interpretace

Kategorie A

kontrolované studie u lidí neprokázaly riziko

Kategorie B

neexistují dùkazy o riziku pro lidi, nebyly však provedeny kontrolované studie

Kategorie C

nelze vylouèit riziko pro lidi

Kategorie D

existují dùkazy o riziku pro lidi na základì humánních èi zvíøecích studií

Kategorie X

kontraindikace v tìhotenství

BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2


ství. Je prokázáno, že ergotové preparáty snižují krevní prùtok v dìloze, což mùže zpùsobit hypoxii plodu a rùstovou retardaci, a dále zvyšují svalový tonus dìložního svalstva. Jsou spojeny též s výskytem porodních defektù (rozštìp patra, defekty konèetin (Loder a Silberstein, 2008). Nepodáváme též léky obsahující barbituráty, které pøedstavují kategorii C/D. Zvyšují riziko závislosti plodu, výskytu vrozených vad a porodního krvácení. Taktéž se vyhneme užívání benzodiazepinù, které se øadí do kategorie D. Užívání diazepamu je spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vad vèetnì tøíselné kýly, stenózy pyloru a kardiálních vad (Mastík 2007). Všechny triptany jsou v souèasnosti zaøazovány do kategorie C. Nejvíce je známo o rizicích u sumatriptanu. Informace z víceèetných zdrojù nesignalizují teratogenitu sumatriptanu, zatím však nejsou dostupná data dostateènì rozsáhlá, aby bylo možno uèinit definitivní závìr. Aèkoliv v souèasnosti není dùkaz velkého vzestupu porodních defektù, souèasné informace nejsou dostateèné, aby vylouèily malý vzestup v riziku. Informace o ostatních triptanech nejsou dostateèné k tomu, aby mohly být uèinìny nìjaké závìry (Loder a Silberstein, 2008; Olesen et al., 2006). Nìkdy je nutné použít antiemetika, jestliže bolest je spojena s výraznou nauzeou a zvracením, a jejich použití mùže zabránit dehydrataci, což mùže být rizikové pro matku a dítì. Prochlorperazin, chlorpromazin a prometazin jsou dostupné p.o., parenterálnì nebo v èípcích. Aèkoliv jsou øazeny do kategorie C, jsou tyto látky považovány za pøimìøenì bezpeèné v tìhotenství, zvláštì jsou-li použity pouze pøíležitostnì (Evans a Mathew, 2005, Loder a Silberstein, 2008). Metoclopramid je možno použít pouze ve 2. a 3. trimestru v pøísnì indikovaných pøípadech. Zvyšuje hladiny sérového prolaktinu u matky (Mastík, 2007). Pøi léèbì status migrenosus se doporuèuje zaèít náhradou tekutin infuzními roztoky a poté podat prochlorperazin 10 mg i.v., který je úèinný jak na nauzeu, tak na bolest hlavy. Tato léèba mùže být doplnìna intravenózními opioidy nebo intravenózními kortikosteroidy, jako je dexametazon (Evans a Mathew, 2005; Silberstein et al., 1998). Profylaktická léèba Pokud pacientka uvažuje o tìhotenství, mìla by být profylaktická léèba vysazena. Není zapotøebí dlouhého intervalu bez medikace mezi vysazením a poèetím (Loder a Silberstein, 2008) Èetné tìžké záchvaty migrény spojené s nauzeou a zvracením mohou ospravedlnit užití profylaktické léèby bìhem tìhotenství. Lékem volby jsou betablokátory, rutinnì užívané bìhem tìhotenství k léèbì hypertenze. Propranolol, metoprolol, atenolol, nadolol a timolol patøí do kategorie C. Nejvìtší zkušenosti ve svìtì jsou s propranololem, v našich podmínkách je to metoprolol. Nebyla prokázána jejich teratogenita, ale mùže se vyskytnout retardace nitrodìložního rùstu. Léèba migrény pøi kojení Mezi akutní antimigrenika, která jsou kompatibilní s kojením, patøí paracetamol, z nesteroidních antirevmatik ibuprofen a v malém množství kofein (ve vìtším množství mùže zpù71


Léèba akutního záchvatu Záchvaty migrény v tìhotenství by se ženy mìly pokusit zvládnout nejprve nefarmakologickou léèbou, tj. klidem, vaky s ledem, masáží a biofeedbackem. Pøi neúspìchu nefarmakologické léèby zvažujeme léèbu medikamentózní. Americká FDA (Food and Drug Administration) používá kategorie A, B, C, D a X k vyjádøení míry rizika jednotlivých lékù v tìhotenství (viz tab. è. 7). Alternativní metodou k urèení míry rizika lékù v tìhotenství je TERIS systém (Teratogen Information system), který klasifikuje riziko léku jako žádné-minimální-malé-støední-velké-vysoké a neurèené. Bohužel shoda mezi FDA kategoriemi a TERIS systémem je jen v omezené míøe. Platí, že je jen velmi málo lékù, u kterých panuje v literatuøe shoda o neškodnosti bìhem tìhotenství. Proto základní zásadou je hlavnì neškodit (Olesen et al., 2006; Loder a Silberstein, 2008). U aspirinu klinické a epidemiologické studie od velkého množství žen, které požily analgetické dávky bìhem tìhotenství, svìdèí pro jeho bezpeènost v prvním a druhém trimestru tìhotenství (Mac Gregorová, 1999). Ameriètí autoøi však zaujímají opatrnìjší stanovisko. Udávají, že je nepravdìpodobné, že aspirin v nízkých intermitentních dávkách pøedstavuje význaèné teratogenní riziko. FDA øadí aspirin v prvním a druhém trimestru do kategorie C a ve tøetím trimestru do kategorie D. Aspirin ve 3. trimestru je kontraindikován, protože má mnohoèetné možné vedlejší úèinky, jako je inhibice dìložních kontrakcí, zvýšené riziko prodlouženého tìhotenství, krvácení bìhem porodu u matky i novorozence, pøedèasné uzavøení ductus arteriosus Botalli a hyperbilirubinemie (Evans a Mathew, 2005; Olesen et al., 2006; Mastík, 2007; Loder a Silberstein, 2008)). Je všeobecná shoda v tom, že paracetamol je lékem volby v tìhotenství. Paracetamol v terapeutických dávkách se považuje za bezpeèný po celou dobu tìhotenství. Pouze ve vysokých dávkách hrozí fetální toxicita až smrt (Evans a Mathew, 2005; Olesen et al., 2006; Mastík, 2007; Loder a Silberstein, 2008). Kofein v malých dávkách ménì než 300 mg/den (kategorie B) je pravdìpodobnì bezpeèný (Evans a Mathew, 2005). Kodein (kategorie C) mùže zpùsobit vznik závislosti matky a plodu pøi dlouhodobém užívání a vysokých dávkách. Systematiètìjší užívání kodeinu, zejména v prvním a druhém trimestru, pøedstavuje potenciální riziko defektù jako je rozštìp rtu nebo patra, tøíselná kýla, vrozené dislokace kyèle, vzácnì kardiální nebo respiraèní poruchy (Evans a Mathew, 2005; Mastík, 2007). Ojedinìlé pøíležitostné užití kodeinu v dávkách obsažených v kombinovaných analgeticích není pravdìpodobnì škodlivé (Mac Gregor, 1999). Z nesteroidních antirevmatik je ibuprofen øazen do kategorie B bìhem 1. a 2. trimestru a je považován za bezpeèný v èasném a støedním období tìhotenství. Je ale kontraindikován ve 3. trimestru (kategorie D), protože nesteroidní antirevmatika mohou zpomalovat porod, prodlužovat délku tìhotenství, snižovat objem amniové tekutiny, vyvolávat plicní hypertenzi a vyvolat pøedèasný uzávìr ductus arteriosus. Je doporuèováno vyhnout se indometacinu v tìhotenství, jakožto velmi silnému inhibitoru syntézy prostaglandinù. U ostatních nesteroidních antirevmatik není dostatek údajù (Evans a Mathew, 2005; Loder a Silberstein, 2008). Ergotamin, dihydroergotamin a ostatní léky, odvozené od ergotù jako je methysergid, jsou kontraindikovány v tìhoten-


sobit iritabilitu nebo porušení spánkového režimu kojence). Užívání opioidù, vèetnì kodeinu, morfinu a butorphanolu, je kompatibilní s kojením, ale mùže zpùsobit sedaci dítìte a nedáváme mu pøednost, pokud máme jinou úèinnou alternativu. Triptany bychom mìli užívat s opatrností. U sumatriptanu je kojení akceptovatelné, avšak nìkteøí doporuèují nekojit12 hodin po podání léku a mléko odstøíknout stranou. U ostatních triptanù je úèinek pøi kojení dosud neznámý. Ergotamin je kontraindikován bìhem kojení a mìli bychom se vyhnout kojení též po metoclopramidu, protože je ve vysoké koncentraci obsažen v mateøském mléce. Z profylaktických lékù jsou kompatibilní s kojením betablokátory jako propranolol, nadolol a timolol, s opatrností atenolol, i když byla zaznamenána bradykardie u kojencù. Valproová kyselina nebo divalproex, aèkoliv kontraindikované v tìhotenství, jsou kompatibilní s kojením (Evans a Mathew, 2005; Mastík, 2007; Loder a Silberstein 2008; Silberstein et al., 1998). Léèba migrény u dìtí a adolescentù Migréna u dìtí má svá specifika. Trvání i neléèeného záchvatu migrény mùže být kratší než u dospìlých. Proto minimální doba trvání záchvatu u dìtí je stanovena na 1 hodinu. Migrenózní bolest hlavy u mladších dìtí je èasto oboustranná. Jednostranná bolest hlavy typická pro dospìlý vìk se objevuje èasto v pozdní adolescenci nebo v èasném dospìlém vìku. Lokalizace bolesti hlavy u dìtí je obvykle frontotemporálnì. Okcipitální bolest hlavy jednostranná nebo oboustranná se vyskytuje u dìtí øídce a vyžaduje vždy diagnostickou opatrnost pro možnost strukturální léze (Winner a Lewis, 2005). Léèba akutního záchvatu Léèba dìtské migrény má svá specifika. Preferuje se nefarmakologická léèba jako relaxaèní techniky, odpoèinek, spánek, chladné obklady a akupresura. Z analgetik se užívají paracetamol a ibuprofen. 3 studie s ibuprofenem (7,5–10 mg/kg nebo jednorázová celková dávka 200–400 mg) a jedna studie s paracetamolem (15 mg/ kg) ukázaly úèinnost této léèby u dìtí. U ostatních nesteroidních antirevmatik nebyly provedeny studie. Užití aspirinu bychom se mìli vyhnout do 15 let vìku vzhledem k potenciálnímu nebezpeèí vzniku Reyova syndromu. Problematické je podávání triptanù v dìtském vìku. V souèasné dobì jedinì sumatriptan nazální sprej 20 mg je oficiálnì schválen v Evropì k léèbì migrény u adolescentù. Byly provedeny dvojitì slepé, placebem kontrolované studie u adolescentù také s eletriptanem, rizatriptanem a zolmitriptanem. Vìtšina tìchto studií však neprokázala statisticky signifikantní úèinnost vzhledem k souèasnému vysokému efektu i u placeba, pouze zolmitriptan 5 mg nazální sprej byl v jedné studii u adolescentù statisticky úèinnìjší než placebo. Almotriptan byl studován zatím jen v jedné velmi malé otevøené studii. S výjimkou sumatriptanu nazálního spreje nelze tedy v souèasnosti doporuèit triptany k bìžnému užití u dìtí a adolescentù (Winner, 2008; Termine et al., 2008; Barnes a James, 2009).

72

Profylaktická léèba Profylaktické kùry bývají u dìtí kratší než u dospìlých, vìtšinou od 3 do 6 mìsícù. K profylaxi u dìtí se èasto užívá cyproheptadin, aèkoliv jeho klinická úèinnost nebyla ovìøena v dvojitì slepých, randomizovaných studiích. Rovnìž pizotifen, užívaný nìkdy u dìtí, nemá doloženou úèinnost v kvalitních studiích s dìtskou migrénou. Flunarizin byl shledán úèinným a dobøe snášeným lékem ve 3 evropských studiích v profylaxi dìtské migrény. Studie s propranololem mají rozporné výsledky. V jedné studii byl úèinný, ve dvou však nikoliv. Tricyklická antidepresiva a SSRI nebyly kvalitnì studovány u dìtí. Valproát nebyl dosud studován u dìtí ani adolescentù v léèbì migrény. Slibné výsledky ukazují studie s topiramátem. Topiramát se jeví úèinný v profylaxi u dìtí a adolescentù v dávce 2–3 mg/kg/den nebo je-li titrován do dávky 100 mg za den. Vedlejší úèinky jsou obdobné jako u dospìlých (Winner, 2008; Barnes a James, 2009; Winner et al., 2008, Ferrari a Di Tropami, 2008). Léèba migrény v budoucnu V souèasné dobì triptany, což jsou agonisté 5-HT1B/1D receptorù, pøedstavují zlatý standard v akutní léèbì záchvatù migrény. Ovšem nìkteøí pacienti nereagují na triptany optimálnì, nebo jsou u nich triptany neúèinné. Navíc, protože mají potenciální vazokonstrièkní úèinky i na koronárních arteriích, triptany jsou kontraindikovány u pacientù s kardiovaskulárním onemocnìním a nedoporuèují se pacientùm s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnìní. Existuje tedy potøeba nové akutní terapie pro poèetnou skupinu nemocných. S nástupem topiramátu do profylaktické léèby migrény se podstanì zlepšila perspektiva mnoha nemocných. Komplexní patofyziologie migrény však zpùsobuje, že stále existuje poèetná skupina nemocných, u kterých dosavadní profylaktická léèba funguje nedostateènì a kteøí teprve èekají na své vhodné profylaktikum. Výzkum v oblasti akutní i profylaktické léèby se ubírá nìkolika smìry. Antagonisté calcitonin gene-related peptidu (CGRP) CGRP je dnes považován za klíèový neuropeptid v patofyziologii migrény. Uvolòuje se z perivaskulárních nervových zakonèení trigeminovaskulárního systému, zpùsobuje dilataci cerebrálních a durálních krevních cév, podílí se na vzniku perivaskulárního sterilního neurogenního zánìtu a uplatòuje se i v centrální transmisi bolesti v trigeminovém nc. caudalis a na úrovni C1/2 (viz výše). Proto se upøela pozornost farmaceutických spoleèností k vývoji antagonistù CGRP receptorù. V souèasnosti jsou ve fázi klinického zkoušení dva preparáty, a to olcegepant (BIBN4096) a MK-0974. Olcegepant (BIBN4096) je antagonistou CGRP receptorù, který je schopen antagonizovat vazodilataèní úèinek CGRP v lidských mozkových cévách a dále je schopen snižovat aktivitu neuronù v trigeminocervikálním komplexu. Na rozdíl od sumatriptanu nebyla pozorována pøi jeho podání pøímá vazokonstrikèní reakce na lidských ani psích koronárních arteriích. Vzhledem ke své nízké biologické dostupnosti se podává intravenóznì. Byla provedena placebem kontrolovaná, dvojitì slepá, randomizovaná multicentrická studie se BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

Antagonisté glutamátových receptorù Glutamátové receptory jsou dùležitým potenciálním cílem pøi léèbì migrény vzhledem k mnohoèetným místùm pùsobení glutamátu v patofyziologi migrény. Uvolnìní glutamátu s aktivací NMDA receptorù nastává pøi CSD. Agonisté glutamátových receptorù jsou schopni vyvolat CSD a naopak antagonisté NMDA receptorù ji mohou inhibovat. Glutamát je dùležitým mediátorem trigeminové nociceptivní dráhy. Ionotropní NMDA a non-NMDA (AMPA/KA) glutamátové receptory i metabotropní glutamátové receptory jsou široce zastoupeny v trigeminovém systému. Je prokázáno, že pøi bolestivé stimulaci trigeminového nervu glutamát excituje neurony trigeminového nc. caudalis. (Brennan a Charles, 2008; Ramadan a Buchanan, 2006). Soudí se, že glutamát se uplatòuje pøi centrální senzitizaci a mùže mít vztah k chronifikaci migrény (Bigal et al., 2008). Øada antagonistù glutamátových receptorù má omezené klinické využití vzhledem k význaèným vedlejším úèinkùm vèetnì halucinací a sedace, což je pravdìpodobnì zpùsobeno interferencí s normální excitaèní neurotransmisí. Nìkteøí antagonisté glutamátových receptorù jsou však dobøe tolerováni. Velmi slibným se jeví memantin, což je první z nové tøídy lékù proti Alzheimerovì chorobì, pùsobící na glutamátergní systém. Memantin je dobøe známý a dobøe tolerovaný nekompetitivní antagonista NMDA receptorù s nízkou afinitou. Inhibuje excesivní aktivitu NMDA receptorù, pøièemž relativnì šetøí jejich normální funkci, která má zásadní význam pro fyziologickou funkci mozku (Brennan a Charles, 2008; Spengos et al., 2008). Nejprve kazuistická sdìlení BOLEST  ROÈNÍK 13  2010  ÈÍSLO 2

upozornila na to, že memantin, podávaný pacientùm primárnì pro mírnou kognitivní poruchu, zpùsobil u nich souèasnì vymizení jejich dlouholetých migrenózních bolestí hlavy, které nereagovaly na obvyklou profylaktickou léèbu (Spengos et al., 2008). Brennan a Charles (2008) uvádìjí, že léèili doposud memantinem pøes 100 pacientù, pøièemž u signifikantního poètu tìchto pacientù, u kterých selhalo mnoho pøedchozích léèebných postupù, byl memantin úèinný v preventivní léèbì migrény. Bigal et al. (2008) provedli studii u 28 pacientù s refrakterní migrénou, které léèili memantinem v dávce 10–20 mg/den po dobu 3 mìsícù. Docílili signifikantního snížení frekvence bolestí hlavy a významné bylo zejména snížení poètu dnù se silnou bolestí. Byl zkoušen též neselektivní AMPA/KA antagonista LY293558 podávaný intravenóznì v randomizované kontrolované studii. Lék byl signifikantnì lepší než placebo ve všech sledovaných parametrech (Ramadan a Buchanan, 2006). Tonabersat Tonabersat je nová slouèenina s antikonvulzivními úèinky. Výzkum na zvíøatech ukázal inhibièní úèinek tonabersatu na CSD a stimulaci trigeminového nervu. Byl zkoušen nejprve k akutní léèbì migrény ve 3 placebem kontrolovaných studiích. Zjištìn však byl jen mírný efekt pøi potlaèení akutního záchvatu migrény, což se vysvìtluje tím, že tonabersat je pomalu absorbován bìhem ataky migrény (Blower a Sharp, 2008). Nedávno byla dokonèena randomizovaná, dvojitì slepá, placebem kontrolovaná studie s tonabersatem v profylaxi migrény. Interpretace byla však zkomplikována neobvykle vysokou odpovìdí u placeba. V plánu jsou rozsáhlejší kontrolované studie s vyšší dávkou (Goadsby a Ferrari, 2008). Antiepileptika Antiepileptika se kromì epilepsie bìžnì užívají k léèbì bolestivých syndromù a mezi nimi i k léèbì migrény. Hlavní charakteristikou antiepileptik je, že potlaèují patologickou excitaci. U migrény se rovnìž nejspíše uplatòuje snížený práh pro aktivaci vedoucí k excesivní aktivitì neuronù, což indukuje vznik CSD. Tím, že antiepileptika snižují hyperexcitabilitu, snižují i frekvenci migrenózních atak. K profylaxi migrény se oficiálnì užívá valproát a topiramát, což je podloženo velkými randomizovanými kontrolovanými studiemi. Ménì rozsáhlé klinické studie však ukazují, že i zonisamid a levetiracetam mohou být též úèinné v profylaxi migrény. Zonisamid má urèité chemické podobnosti s topiramátem. V otevøených studiích se jevil úèinný v profylaxi u pacientù s refrakterní migrénou. V jedné studii s 34 pacienty byla poèáteèní dávka 100 mg/den a titrován byl až do dávky 400 mg/ den (Drake et al., 2004). V druhé studii s 33 pacienty byla prùmìrná dávka 340 mg/den (Ashkenazi et al., 2006). Byl zkoušen rovnìž u dìtí. Retrospektivní a otevøené studie ukazují, že levetiracetam mùže být úèinný v profylaxi migrény. Nedávno bylo zjištìno, že cílem levetiracetamu je synaptický vezikulární protein SV2A. Uvažuje se o tom, že vazbou na SV2A chrání levetiracetam pøed stavy excesivní bunìèné excitability pùsobením na synaptické uvolòující mechanismy. V otevøených studiích byl podáván v rozmezí 1000–2000 mg/den (Triosy a Wales, 73


126 pacienty, kteøí byli léèeni vìtšinou dávkou 2,5 mg. Signifikantní snížení bolesti za 2 hodiny se vyskytlo u 66 % ve srovnání s 27 % u placeba. Signifikantnì vyšší než placebo byl také poèet pacientù bez bolesti za 2 hodiny a poèet pacientù s pøetrvávající odpovìdí po dobu 24 hodin. Byl též signifikantnì nižší poèet rekurencí a signifikantnì vyšší zlepšení nauzey, foto- a fonofobie. Úèinnost byla patrná již po 30 minutách. Nebyly vážnìjší vedlejší úèinky, pouze mírné parestezie (Doods et al., 2007). MK-0974 je nový perorální kompetitivní antagonista lidských CGRP receptorù. Byla provedena randomizovaná, dvojitì slepá studie s placebem a aktivní kontrolou (rizatriptan 10 mg), kde bylo testováno 7 dávek MK-0974 od 25 do 600 mg. Nejslibnìjší výsledky ukázala dávka 300 mg. Signifikantní zlepšení bolesti za 2 hodiny mìlo 68,1 % pacientù, u rizatriptanu 69,5 % a u placeba 46,3 %. Bez bolesti za 2 hodiny bylo 45,2 %, u rizatriptanu 33,4 % a u placeba 14,3 %. Bez bolesti po dobu 24 hodin bylo 39,6 %, u rizatriptanu 18,4 % a u placeba 11 %. Nejèastìjší vedlejší úèinky byly nauzea, závratì a somnolence (Ho et al., 2008). Jiným pøístupem, jak zablokovat úèinek CGRP, jsou specifické protilátky proti CGRP a CGRP-binding RNA-Spiegelmer, které jsou schopné se specificky vázat na CGRP a tak inhibovat jeho funkci. Pøi akutním podání však nejspíše nejsou schopné proniknout cévní stìnou a hematoencefalickou (HE) bariérou mozkových cév, ale byly schopné inhibovat úèinky CGRP v dura mater nebo pøímo v a. meningea media, kde není HE bariéra. Soudí se, že chronické podávání protilátek proti CGRP by se mohlo uplatnit v profylaxi migrény (Edvinsson, 2008; Juhl et al., 2008).


2003). V nižších dávkách byl s efektem zkoušen též u dìtí (Pakalnis et al., 2007). Dále se objevily studie s pregabalinem, které nasvìdèují jeho úèinku u refrakterní chronické migrény, zatím však s malým poètem pacientù. Zahajovací dávka v jedné studii byla 75 mg/den, cílová dávka se pohybovala od 150 do 450 mg/den podle klinické odpovìdi. V souèasnosti se vyvíjejí nìkterá antiepileptika, která mohou mít potenciálnì úèinek i u migrény. Jde o retigabin, který je úèinným inhibitorem CSD, a tedy by mohl být potenciálnì úèinný i u migrény. K profylaxi migrény se zkouší též lacosamid. Inhibitory syntázy oxidu dusnatého (NO) NO se velmi pravdìpodobnì také podílí na patofyziologii migrény. Jak bylo již zmínìno, NO je produkován z L- argininu pomocí NO syntáz (NOS). Existují 3 izoformy – neuronální (nNOS), endoteliální (eNOS) a inducibilní (iNOS). Pozornost se upøela zejména k iNOS, která se výraznì aktivuje pøi tkáòovém poškození a zánìtu. Protože neurogenní zánìt se zdá být dùležitý v patofyziologii migrény, selektivní iNOS inhibice se jeví být atraktivním cílem pøi vývoji antimigrenózní léèby. Význam NO podporuje skuteènost, že exogenní donory NO, jako je nitroglycerin, zpùsobují u migrenikù opoždìnou bolest hlavy pøipomínající ataku migrény. NO je schopen pøímo aktivovat nociceptory a zpùsobuje zvýšenou syntézu a uvolòování CGRP z trigeminových zakonèení. Nìkolik spoleèností vyvinulo selektivní iNOS inhibitory, které se zaèínají zkoušet i u migrenikù (Chizh, 2008). Závìr Výzkum migrény v posledních 20 letech posunul naše znalosti do zcela nových rozmìrù. Pøibližujeme se stále více a více porozumìní podstaty této nemoci, což sebou pøináší i zavedení nových specifických lékù, jejichž výzkum byl a je smìøován cílenì tak, aby postihl rozhodující patofyziologické mechanismy. Podaøilo se tak podstatnou mìrou zlepšit kvalitu života pacientù s migrénou. Problematika bolestí hlavy se stala pøitažlivou a perspektivní souèástí neurologie podobnì jako napøíklad epileptologie, cerebrovaskulární onemocnìní, neuroimunologie a další.

5. Ashkenazi A, Benlifer A, Korenblit J, Silberstein SD. Zonisamide for migraine prophylaxis in refractory patients. Cephalalgia. 2006;26:1199-202. 6. Barnes N, James E. Migraine headache in children. BMJ Clinical Evidence. 2009;318:1-11. 7. Bigal M, Rapoport A, Sheftell F, Temper D, Temper S. Memantine in the Preventive Treatment of Refractory Migraine. Headache 2008;48:1337-1342. 8. Blower RP, Sharp PC. Tonabersat. In: Olesen J, Ramadan N. Innovative Drug Development for Headache Disorders. New York: Oxford University Press, 2008;85-93. 9. Bouchelet I, Cohen Z, Séguéla Ph, Hamel E. Differential expression of sumatriptan-senzitive 5-HT1 receptors in human neuronal and vascular tissues. In: Sander M, Ferrari M, Harnett S, eds. Migraine. Pharmacology and genetics. London, Glasgow, Weinheim, New York, Tokyo, Melbourne, Madras: Chapman and Hall, 1996;55-81. 10. Bousser MG, Ratinahirana H, Darbois X. Migraine and pregnancy: a prospective study in 703 women after delivery. Neurology. 1990;40:437. 11. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwabe S, Jacobs D. Topiramate for Migraine Prevention. JAMA. 2004;291:965-72. 12. Brennan KC, Charles AC. Mechanisms of cortical spreading depression as targets for migraine therapy. In: Olesen J, Ramadan N. Innovative Drug Development for headache Disorders. New York: Oxford University Press. 2008; 73-93. 13. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, double-blind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg. 2004;107:44-8. 14. Burstein R, Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Ransil BJ and Bajwa ZH. An Association between Migraine and Cutaneous Allodynia. Ann Neurol. 2000;47:614-24. 15. Calton GJ, Burnett JW. Danazol in migraine. N Engl J Med. 1984;310:721-2. 16. Colman I, Friedman BW, Down MD, Innes GD, Grafstein E, Roberts TE and Rowe BH. Parenteral dexamethasone for acute severe migraine headache: meta-analysis of randomized controlled trials for preventing recurrence. BMJ. 2008;336:1359-61. 17. Couch JR, Ziegler DK, Hassaneur R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine: effectiveness and relationship of antimigraine and antidepressant effects. Neurology. 1976;26:121-7. 18. Cutler FM, Limmroth V, Ayata G, Moskowitz MA. Attenuation by valproate of c-fos immunoreactivity in trigeminal nucleus caudalis induced by intracisternal capsaicin. J Pharmacol. 1995;3199-204. 19. Cutler FM, Limmroth V, Moskowitz MA. Possible mechanisms of valproate in migraine prophylaxis. Cephalalgia. 1997;17:93-100. 20. Davidoff RA. Migraine: Manifestations, Pathogenesis and Management. Philadelphia: F.A. Davis Company, 1995:375p.

Literatura: 21. Diamond S, Medina TL. Headaches. Clinical Symposia 1989;41:2-32. 1. Allais G, Bussone G, De Lorenzo C, Mana O, Benedetto C. Advanced strategies of short-term prophylaxis in menstrual migraine: state of the art and prospects. Neurol Sci. 2005;26:S125-S129. 2. Allen C. Rizatriptan: clinical update. In: Humphrey P, Ferrari M, Olesen J, eds. The triptans: novel drugs for migraine. New York: Oxford University Press. 2001:199-205. 3. Anonymous. The Neurobiology of Migraine. New York: Merk Co., 2008:12p. 4. Ashina M, Bendtsen L, Jensen R, Schifter S, Olesen J. Evidence for increased plasma levels of calcitonin gene-related peptide in migraine outside of attacks. Pain. 2000;86:133-8.

74

22. Diener HC. Flunarizine for migraine prophylaxis. In: Diener HC, editor. Drug treatment of migraine and other headaches. Basel: Karger; 2000,p.269-78. 23. Dimitriadou V, Buzzi MG, Moskowitz MA, Theoharides TC. Trigeminal sensory fiber stimulation induces morphological changes reflecting secretion in rat dura mater mast cells. Neuroscience. 1991;44:97-112. 24. Dimitriadou V, Buzzi MG, Theoharides TC, Moskowitz MA. Ultrastructural evidence for neurogenically mediated changes in blood vessels of the rat dura mater and tongue following antidromic trigeminal stimulation. Neuroscience. 1992;48:187-203.



25. Dodick D, Silberstein S. Central Sensitization Theory of Migraine: Clinical Implications. Headache. 2006;46 (Suppl 4):S182-S191. 26. Doods H, Arndt K, Rudolf K, Just S. CGRP antagonists: unravelling the role of CGRP in migraine. Trends Pharmacol Sci. 2007;28:580-7. 27. Drake ME Jr, Greathouse NI, Renner JB, Armentbright AD. Open-label zonisamide for refractory migraine. Clin Neuropharmacol. 2004;27:278-80. 28. Durham PL. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache. 2006;46(Suppl 1):S3-S8.

47. Hanington E. Migraine: A Blood Disorder? Lancet II. 1978;8088:501-3. 48. Hansen AJ, Quistorff B, Gjedde A. Relationship between local changes in cortical blood flow and extracellular K+ during spreading depression. Acta Physiol Scand. 1980;109:1-6. 49. Hansen TP. Efficacy and adverse events of subcutaneous, oral, and intranasal sumatriptan used for migraine treatment: a systematic review based on number needed to treat. Cephalalgia. 1998;18:532-8.

29. Edvinsson L. CGRP blockers in migraine therapy: where do they act? Br J Pharmacol. 2008;155:967-9.

50. Hardebo JE, Suzuki N. Evidence of neurogenic inflammation upon activation of trigeminal fibres to the internal carotid artery and dura vessels, but not to the pial arteries and their cortical branches. In: Cliford Rose F, ed. New Advances in Headache Research:2. London: Smith-Gordon. 1991:173-6.

30. Eikermann-Haerter K, Moskowitz M. Pathophysiology of Aura. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff’s Headache and Other Head Pain. New York: Oxford University Press, 2008:121-31.

51. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders (2nd Edition). Cephalalgia. 2004 (Suppl.1);24:1-160.

31. Evans RW, Mathew NT. Handbook of Headache (2nd Edition). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:417p.

52. Herzog AG. Continuous bromocriptine therapy in menstrual migraine. Neurology. 1997;48:101-2.

32. Evans RW, Rizzoli P, Loder E, Bana D. Beta-Blockers for Migraine. Headache. 2008;48:455-60.

53. Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM and On behalf of the MK-0974 Protocol 004 study group. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology. 2008;70:1304-12.

33. Evers S. Treatment of migraine with prophylactic drugs. Expert Opin. Pharmacother. 2008;9:2565-2573. 34. Ferrari D, Di Tropami G. Topiramate in the prevention of pediatric migraine: literature review. J Headache pain. 2008;9:147-50.

54. Hu XH, Markson LE, Lipton RB, Stewart WF, Berger ML. Burden of migraine in the United States: disability and economic costs. Arch Intern Med. 1999;159:813-8.

35. Ferrari MD, Dichgans M. Genetics of Primary Headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff´s Headache and Other Head Pain (Eight Edition). New York: Oxford University Press. 2008;133-49.

55. Chizh BA. Inducible nitric oxide synthase and development of new migraine treatments. In: Olesen J, Ramadan N. Innovative Drug Development for Headache Disorders. New York: Oxford University Press. 2008; 67-71.

36. Ferrari MD, Saxena PR. 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment. Eur J Neurology. 1995;2:5-21.

56. Jacson N. Experience with eletriptan. In: Humphrey P, Ferrari M, Olesen J, eds. The triptans: novel drugs for migraine. New York: Oxford University Press. 2001:247-52.

37. Fozard JR. 5-Hydroxytryptamine and nitric oxide: the causal relationship between two endogenous precipitants of migraine. In: Sander M, Ferrari M, Harnett S, eds. Migraine. Pharmacology and genetics. London, Glasgow, Weinheim, New York, Tokyo, Melbourne, Madras: Chapman and Hall. 1996:167-179.

57. Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effect on migraine without aura: a triple-blind, placebo-controlled crossover study. Neurology. 1994;44:647-51.

38. Geraud G, Denuelle M, Fabre N, Payoux P and Chollet F. Positron emission tomographic studies of migraine. Rev Neurol (Paris). 2005;161:666-70.

58. Juhl L, Edvinsson L, Olesen J and Jansen-Olesen I. Effect of two novel calcitonin gene-related peptide-binding compounds in a closed cranial window rat model. In:Olesen J, Ramadan N. Innovative Drug Development for Headache Disorders. New York:Oxford University Press. 2008;73-9.

39. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. 1990;28:183-7. 40. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1993;33:48-56. 41. Goadsby PJ, Ferrari MD, Csanyi A, Olesen J, Mills JG on behalf of the Tonabersat TON-01-05 Study Group. Randomized, double-blind, placebocontrolled, proof-of-concept study of the cortical spreading depression inhibiting agent tonabersat in migraine prophylaxis. Cephalagia. 2008;29:742-50. 42. Goadsby PJ, Charbit AR, Andreou AP, Herman S, Holland PR. Neurobiology of Migraine. Neuroscience. 2009;161:327-41. 43. Goadsby PJ, Kaube H, Hoskin KL. Nitric oxide synthesis couples cerebral blood flow and metabolism. Brain Research. 1992;595:167-70. 44. Goadsby PJ, Oshinsky ML. Pathophysiology of Headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff’s headache and Other Head Pain (Eight Edition). New York: Oxford University Press, 2008:105-19. 45. Goadsby PJ. Recent advances in understanding migraine mechanisms, molecules and therapeutics. Trends Mol Med. 2007;13:39-43. 46. Hadjikhami N, Sanchez Del Rio M, Wu O et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:4687-92.

76

59. Kelman L. Review of frovatriptan in the treatment of migraine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4:49-54. 60. Kotas R a kol. Migréna – patofyziologie a léèba. Praha: Maxdorf. 2001:195s. 61. Kotas R, Záhlava J, Kastner J. Zobrazovací metody u migrény (SPECT, angiografie, MRI). Bolest. 1998;1:105-11. 62. Kotas R, Zavázalová H, Vožehová S, Bureš V, Ambler Z. Zkušenosti s léèbou záchvatù migrény sumatriptanem. Èes a slov Neurol Neurochir. 1999;62:153-7. 63. Kotas R. Migréna-etiopatogeneze, provokaèní faktory a léèba. Doktorandská práce. Lékaøská fakulta UK v Plzni. 1999:234s. 64. Láinez MJA. Almotriptan: meeting today‘s needs in acute migraine treatment. Expert Rev Neurotherapeutics. 2007;7:1659-73. 65. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalagia. 2002;22:54-61. 66. Lauritzen M, Olesen J. Regional cerebral blood flow during migraine attacks by Xenon 133 inhalation and emission tomography. Brain. 1984;107:447-61. 67. Lauritzen M. Long-lasting reduction of cortical blood flow of the brain after spreading depression with preserved autoregulation and impaired CO2


68. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001;41:646-57. 69. Loder E, Silberstein SD. Headaches in Women. In: Silbertein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff’s Headache and Other Head pain (Eight Edition). New York: Oxford University Press. 2008; 691-710.

90. Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of Migraine. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386-98. 91. Ramadan NM, Buchanan TM. New and future migraine therapy. Pharmacol Ther. 2006;112:199-212. 92. Rapoport AM, Bigal ME, Tepper SJ, Sheftell FD. Zolmitriptan (Zomig). Expert Rev Neurother. 2004;4:33-41.

70. Mac Gregor A. Migraine in Women. London: Martin Dunitz. 1999:90p.

93. Rapoport AM. Acute and prophylactic treatments for migraine: present and future. Neurol Sci. 2008;29:S110-S122.

71. Mac Gregor EA. Menstrual migraine. Current opinion in Neurology. 2008;21:309-15.

94. Recober A, Russo AF. Calcitonin gene-related peptide: an update on biology. Curr Opin Neurol. 2009;22:241-6.

72. Mansourek T, Jirde MR, Nilavari K, Ashrafian H, Rayeghi S, Kohan L. Cinnarizine in refractory migraine prophylaxis: efficacy and tolerability. A comparison with sodium valproate. J Headache Pain. 2008;9:77-82.

95. Sanchez-del-Rio M, Reuter U, Moskowitz MA. New insights into migraine pathophysiology. Curr Opin Neurol. 2006;19:294-8.

73. Markowitz, Saito K, Moskowitz MA. Neurogenetically mediated plasma extravasation in dura mater. Effect of ergot alcaloids. A possible mechanism of action in vascular headache. Cephalalgia. 1988;8:83-91.

96. Savi L. Lifestyle Therapy in Migraine. Management and Therapeutic Strategies. Milano: One Way Publishing, 2008:56p. 97. Schurks M, Diener HC. Pathophysiologie der Migrane im klinischen Kontext. Schmerz 2008;22:523-30.

74. Mastík J. Migréna. Praha: Maxdorf, 2007:104s. 75. Mathew NT, Asgharnejad M, Peykamian M, Laurenza A. Naratriptan is effective and well tolerated in the acute treatment of migraine. Results of a double-blind, placebo-controlled, crossover study. The Naratriptan S2WA3003 Study Group. Neurology. 1997;49:1485-90. 76. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, Magnus L, Klapper J, Ramadan N, Stacey B, Tepper S. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache. 2001;41:119-128. 77. Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Neurology. 1995;52:281-286. 78. Moskowitz MA, Mac Farlane R. Neurovascular and molecular mechanisms in migraine headaches. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1993;5:159-77. 79. Moskowitz MA, Notami K, Krajg R. Neocortical spreading depression provokes the expression of c-fos-protein-like immunoreactivity within trigeminal nucleus caudalis via trigeminovascular mechanisms. J Neuroscience. 1993;13:1167-77. 80. Moskowitz MA. The neurobiology of vascular head pain. Ann Neurol. 1984;16:157-68. 81. Newman LC. Understanding the causes and prevention of menstrual migraine: the role of estrogen. Headache. 2007;47(Suppl 2):S86-S94.

98. Silberstein SD, Freitag FG, Bigal ME. Migraine treatment. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff’s Headache and Other head Pain (Eight Edition). New York: Oxford University Press. 2008;177-292. 99. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, Freitag FG, Ramadan N, Mathew N, Brandes JL, Bigal M, Saper J, Ascher S, Jordan DM, Greenberg SJ, Hulihan J. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache. 2007;47:170-80. 100. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Pregnancy, breast feeding and headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Headache in Clinical Practice. Oxford: ISIS Medical Media. 1998;41-58. 101. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. The pathophysiology of primary headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Headache in Clinical Practice. Oxford: ISIS Medical Media. 1998;41-58. 102. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate in Migraine Prevention. Arch Neurol. 2004;61:490-5. 103. Spengos K, Theleritis Ch, Paparrigopoulos T. Memantine and NMDA Antagonism for Chronic Migraine: A Potentially Novel Therapeutic Approach? Headache. 2008;48:284-98.

82. O’ Dea JP, Davis EH. Tamoxifen in the treatment of menstrual migraine. Neurology. 1990;40:1470-1.

104. Steiner TJ, Paemeleire K, Jensen R, Valade D, Savi L, Lainez MJA, Diener HC, Martelletti P and Couturier EGM. European priciples of management of common headache disorders in primary care. European Headache and Migraine Trust Intenational Congress. 2008;56p.

83. Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA. The Headaches (Third Edition). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:1169p.

105. Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, Reed ML. Prevalence of migraine headache in United States in relation to age, income, race and other sociodemographic factors. JAMA. 1992;267:64-9.

84. Olesen J, Larsen B, Lauritzen M. Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activations of rCBF in classic migraine. Ann Neurol. 1981;9:344-52.

106. Storer RJ, Goadsby PJ. Topiramate inhibits trigeminovascular neurons in the cat. Cephalagia. 2004;24:1049-56.

85. Olesen J, Thomsen LL, Iversen HK. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994;15:149-53.

107. Stovner LJ. The epidemiology and cost of severe headache disorders. In: Jensen R, Diener HCH, Olesen J. Headache Clinics: Organization, Patiens and Treatment. New York: Oxford University Press Inc. 2007:3-8.

86. Olesen J. The role of nitric oxide (NO) in migraine, tension-type headache and cluster headache. Pharmacol Ther. 2008;120:157-71.

108. Termine C, Ferri M, Balottin U. Acute treatment of migraine in children and adolescents. Functional Neurology. 2008;23:63-9.

87. Pakalnis A, Kring D, Meier L. Levetiracetam prophylaxis in pediatric migraine- An open-label study. Headache. 2007;47:427-30.

109. Thomsen LL, Olesen J. The role of nitric oxide in migraine pain. In: Sander M, Ferrari M, Harnet S, eds. Migraine. Pharmacology and genetics. London, Glasgow, Weinheim, New York, Tokyo, Melbourne, Madras: Chapman and Hall. 1996:154-66.

88. Panconesi A. Alcohol and migraine: trigger factor, consumption, mechanisms. A review. J Headache Pain. 2008;9:19-27. 89. Pfaffenrath, Scherzer S. Analgesics and NSAIDs in the treatment of the acute migraine attack. Cephalagia. 1995;15:14-20.


110. Thomsen LL. Investigations into the role of nitric oxide and the large intracranial arteries in migraine headache. Cephalagia. 1997;17:873-95.

77


response. J Cereb Blood Flow Metab. 1984;4:546-54.


111. Triosy BT, Wales RM. Levetiracetam (LEV) for treatment of intractable headache. Abstract. Headache. 2003;43:588. 112. Waberžinek G, Marková J, Mastík J. Safety and efficacy of intravenous sodium valproate in the treatment of acute migraine attack. J Neurol Sci. 2005;238:492.

119. Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Brief report: bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headache. N Engl J Med. 1994;331:1689-92. 120. Zacur HA. Hormonal changes throughout life in women. Headache. 2006;46Suppl 2:S49-S54.

113. Weiller C, May A, Limmroth V, Jüptner M, Kaube H, Schayck RV, Coenen HH, Diener HC. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med. 1995;1:658-60. 114. Cao Y, Welch KM, Aurora S, Vikingstad EM. Functional MRI-BOLD of visually triggered headache in patients with migraine. Arch Neurol. 1999;56:548-54. 115. Winner P, Hershey AD and Li Z. Headaches in Children. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW. Wolff’s Headache and Other Head Pain (Eight Edition). New York: Oxford University Press, 2008; 665-690. 116. Winner P, Lewis DW. Young Adult and Pediatric Headache Management. Hamilton: BC Decker Inc, 2005, 236p. 117. Winner P. Pediatric headache. Curr Opin Neurol. 2008;21:316-322. 118. Wolff HG. Headache and Other Head Pain. New York: Oxford University Press 1963:632.

78

MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D. Neurologická klinika LF UK a FN Alej Svobody 80 323 00 Plzeò E-mail: [email protected] Do redakce pøišlo: 15. 9. 2009 K publikaci pøijato: 31. 5. 2010


MIGRÉNA - SOUÈASNOST A PERSPEKTIVA

Recommend Documents