MÉRGEK SORSA AZ ÉLŐ SZERVEZETBEN
ELŐADÓ DR. LEHEL JÓZSEF 2006.09.13.
1
MÉREGHATÁS FELTÉTELE
1
kapcsolat (kémiai anyag Ù biológiai rendszer) D helyi hatás D szisztémás Megfelelő koncentráció D meghatározó tényező D mozgás a szervezetben
2006.09.13.
2
MÉREGHATÁS FELTÉTELE
2
TOXIKODINÁMIA MÉREG
SZERVEZET TOXIKOKINETIKA
Felszívódás × Eloszlás × Metabolizmus Ø Kiválasztódás Ø felelős D anyamolekula D metabolit 2006.09.13.
3
MEMBRÁNTRANSZORT
1
Membrán szerkezete foszfolipidek + fehérjék (peroxidáció, szelektív permeabilitás)
o= foszfolipid molekulák ionos, poláros csoportjai Nagymolekula= fehérje 2006.09.13.
4
MEMBRÁNTRANSZORT
2
Xenobiotikum fizikai-kémiai tulajdonságai D molekulaméret D lipoidoldékonyság D ioninázió D endogén anyagokhoz való hasonlóság
Típusai D filtráció D passzív diffúzió D aktív transzport D facilitált diffúzió D fagocitózis/pinocitózis
2006.09.13.
5
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 1 FILTRÁCIÓ D kisméretű, hidrofil molekula (< 100) D koncentrációgrádiens ellenében D energiaforrás: hidrosztatikus vagy ozmotikus grádiens D pórusokon keresztül
2006.09.13.
6
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 2a PASSZÍV DIFFÚZIÓ D legfontosabb D befolyásol membránvastagság, felület nagysága toxikus anyag koncentráció, lipoidoldékonyság megoszlási hányados, ionizáció D diffúzió mértéke = K . A (C2-C1)/d
2006.09.13.
7
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 2b PASSZÍV DIFFÚZIÓ D lipofil, nem disszociált D energiaforrás: koncentrációgrádiens
2006.09.13.
8
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 3 AKTÍV TRANSZPORT D ENERGIAIGÉNYES specifikus membránkarrier energiaforrás: metabolikus energia gátolható szaturálódhat D tápanyagok endogén anyagok ! de testidegen anyagok is (ólom)
2006.09.13.
9
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 4 FACILITÁLT DIFFÚZIÓ D specifikus karrier 9 D metabolikus energia Ø D energiaforrás: koncentrációgrádiens mentén ®
2006.09.13.
10
MEMBRÁNTRANSZORT – TÍPUSAI 5 FAGOCITÓZIS - PINOCITÓZIS D nagy molekulák/oldhatatlan részecskék (azbeszt) D invagináció D energiaforrás: metabolikus energia
SPECIÁLIS MEMBRÁN D vér-agy gát D placentáris gát D szekréciós epithelium 2006.09.13.
11
TOXIKOKINETIKA
1
XENOBIOTIKUM BEJUTÁSI KAPUI D EMÉSZTŐCSATORNA
D BŐR
D TÜDŐ
ÉLŐLÉNY
FELVÉTEL HELYE
XENOBIOTIKUM FORRÁSA
Vízi gerinctelen
Emésztőcsatorna Légzőfelszín Kopoltyú Emésztőcsatorna Emésztőcsatorna Bőr Emésztőcsatorna
Takarmány, víz Vízben oldott/ szuszpendált Vízben oldott, szuszpendált Takarmány Takarmány, víz Vízben oldott, szuszpendált Takarmány (főként), ivóvíz
Halak Vízi kétéltűek Vízi emlős és madár 2006.09.13.
12
TOXIKOKINETIKA
2
XENOBIOTIKUM BEJUTÁSI KAPUI D EMÉSZTŐCSATORNA ÉLŐLÉNY
D BŐR
D TÜDŐ
FELVÉTEL HELYE XENOBIOTIKUM FORRÁSA
Szárazföldi Emésztőcsatorna Takarmány, ivóvíz gerinctelen Kutikula Szennyezett környezet Testfelület Szennyezett talaj Trachea Szennyezett levegő Szárazföldi Emésztőcsatorna Takarmány, ivóvíz gerincesek Bőr Szennyezett felületek, levegő, Tüdő 2006.09.13.
permetlé Gáz, gőz, szilárd részecskék 13
TOXIKOKINETIKA
3
FOLYAMATA D FELSZÍVÓDÁS D ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS D METABOLIZMUS D KIVÁLASZTÓDÁS
2006.09.13.
14
TOXIKOKINETIKA EMÉSZTŐCSATORNA
4
FELSZÍVÓDÁS
D legfontosabb D lipofil, nem ionizált , passzív diffúzió D ionizálódó csak nem disszociált formában , passzív diffúzió gyenge sav gyomor gyenge bázis vékonybél
2006.09.13.
15
TOXIKOKINETIKA EMÉSZTŐCSATORNA
5
FELSZÍVÓDÁS
D ionizálódó csak nem disszociált formában , passzív diffúzió gyenge sav gyomor gyenge bázis vékonybél VÉR pH=7,4
2006.09.13.
LIPOIDMEMBRÁN
GYOMORNEDV pH=1,4
Nem ionizált (1)
Nem ionizált (1)
Ionizált (1000)
Ionizált (0,001) 16
TOXIKOKINETIKA
6
EMÉSZTŐCSATORNA D vízoldékony, kis molekula D vízoldékony, nagy molekula
FELSZÍVÓDÁS , filtráció , karrier
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK D takarmány (passzázs, fém, lipid) D pH (toxikus átalakulás) D bélflóra (nitrát-nitrit, metabolizmus)
2006.09.13.
17
TOXIKOKINETIKA EMÉSZTŐCSATORNA
7
FELSZÍVÓDÁS
MÉREGKIVÁLASZTÁS (+ körfolyamatok) D circulatio gastro-salivalis (Hg) D circulatio entero-hepatica (Cl-CH) D circulatio entero-pancreatica (Zn)
2006.09.13.
18
TOXIKOKINETIKA LÉGUTAK
8
FELSZÍVÓDÁS
D nagy felszívódási felület (kutya: 100 m²) D kiváló vérellátás (sűrű kapilláris érhálózat – alveolus) D VÍZOLDHATÓSÁG !
2006.09.13.
19
TOXIKOKINETIKA LÉGUTAK
9
FELSZÍVÓDÁS
D gáz, gőz, folyadék (gőz, permet, köd) oldódás , diffúzió felszívódási sebesség – véráram elszállítása D szilárd (füst, por) < 5 μm > 5 μm , fagocitózis
2006.09.13.
20
TOXIKOKINETIKA KÜLTAKARÓ
10
FELSZÍVÓDÁS
D stratum corneum , lipidmembrán főként lipoidoldékony anyagok D ép – sérült bőr
2006.09.13.
21
TOXIKOKINETIKA
11
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
FIRST PASS HATÁS Felszívódás (GI) D D portális keringés D máj + metabolizáció D , ÁLTALÁNOS VÉRKERINGÉS
2006.09.13.
22
TOXIKOKINETIKA
12
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
VÉRPÁLYA - KÖTŐDÉS ¾ vörösvértestek (Pb, szerves Hg) D felületre adszorbeálódik D összetevőkhöz kötődik (Hb – szénmonoxid) ¾ plazmakomponensek D albumin (szervetlen Hg, aromás CH, Ca, Zn, Cd, I, Br) D globulin (kistömegű részecske: Cu, Zn, Fe) + lipoidoldékony anyagok 2006.09.13.
23
TOXIKOKINETIKA
13
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
VÉRPÁLYA - KÖTŐDÉS ¾ KÖVETKEZMÉNY D szabad molekulák száma Ø D szöveti kötődés mértéke Ø D kiválasztódás mértéke Ø D hatástartam × D kötőkapacitás szaturálódhat , szabad molekulák száma × 2006.09.13.
24
TOXIKOKINETIKA
14
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
SZÖVETI MEGOSZLÁS D kapillárisokon, membránokon való áthaladás transzport mechanizmusok által passzív diffúzió aktív transzport fagocitózis-pinocizózis
2006.09.13.
25
TOXIKOKINETIKA
15
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ ¾ FIZIKAI-KÉMIAI D Ólom , vörösvértest, csont D Flourid , csont, fog D Réz , máj D Arzén , szőr, csont D Szelén , szaruképletek D Cl-CH , zsír KÖVETKEZMÉNY , toxicitás Ø , idült mérgezés , fellobbanó mérgezés
2006.09.13.
26
TOXIKOKINETIKA
16
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ ¾ BIOLÓGIAI D szerves foszforsavészterek
2006.09.13.
27
TOXIKOKINETIKA
17
ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS
SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ ¾ TÁPLÁLÉKLÁNC D higanyvegyületek metil-higany (vizek) vízi élőlény
2006.09.13.
28
TOXIKOKINETIKA
18
METABOLIZMUS
DETOXIKUS METABOLIZÁCIÓ ¾ változatlan ¾ biotranszformáció
TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ
D LETÁLIS SZINTÉZIS
¾ toxikus metabolit paration
2006.09.13.
D paraoxon
29
TOXIKOKINETIKA
19
METABOLIZMUS
TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ
D LETÁLIS SZINTÉZIS
¾ toxikus metabolit paracetamol D reaktív intermedierek
2006.09.13.
30
TOXIKOKINETIKA
20
METABOLIZMUS
TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ
D LETÁLIS SZINTÉZIS
¾ toxikus metabolit etilénglikol
2006.09.13.
D glioxilsav, oxálsav
31
TOXIKOKINETIKA
21
METABOLIZMUS TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ D LETÁLIS SZINTÉZIS
¾ oldhatóság Ø kiválasztódás Ø szulfonamidok D kicsapódás a vesetubulusokban VEGYÜLET Szulfisomidin Acetil- Szulfisomidin Szulfisoxazol Acetil-Szulfisoxazol 2006.09.13.
Oldhatóság a vizeletben (mg/ml, 37ºC) 254 282 9Ø 10 Ø 150 1200 55 Ø 450 Ø
Vizelet pH 5,0 6,8 5,0 7,5 5,5 6,5 5,5 6,5 32
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
22
METABOLIZMUS
¾ I. FÁZISÚ REAKCIÓK
D MIKROSZOMÁLIS (P-450-függő) OXIDÁCIÓ aromás oxidáció oxidatív dezaminálás alifás oxidáció N-, O-, S-dealkilezés alkoholoxidáció dehalogénezés S-, N-oxidáció epoxidképzés D NEM mikroszomális OXIDÁCIÓ alkoholdehidrogenáz aldehidoxidáz aromatáz aminoxidáz D REDUKCIÓ azoreduktáz epoxidok redukciója nitroreduktáz heterociklusos vegyületek redukciója 2006.09.13.
33
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
23
METABOLIZMUS
¾ I. FÁZISÚ REAKCIÓK
D HIDROLÍZIS észter-hidrolízis amid-hidrolízis azid-hidrolízis D HIDRATÁCIÓ D IZOMERIZÁCIÓ D VEGYES REAKCIÓK gyűrűzárás N-karboxilezés gyűrűnyitás dekarboxilezés transzamidálás 2006.09.13.
34
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
24
METABOLIZMUS
¾ I. FÁZISÚ REAKCIÓK
D HATÁS polárosabbá válik , kiürülés II. fázisban konjugálódik , kiürülés D HELYSZÍN MÁJ agyvelő, vese, bél
2006.09.13.
35
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
25
METABOLIZMUS
¾ I. FÁZISÚ REAKCIÓK
D ENZIMRENDSZEREK citokróm P-450 monooxigenázok , SER aminooxidázok , mitokondrium xantinoxidáz, alkoholdehidrogenáz , sejtplazma D CYP-450 izoenzimek kisfokú szubsztrát-specificitás különböző anyagok 2006.09.13.
36
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
26
METABOLIZMUS
¾ II. FÁZISÚ REAKCIÓK
¾ SZEREP METABOLIT (I. fázis) ANYAMOLEKULA , konjugáció a szervezet anyagaival kiürítés D GLÜKURONSAVAS KONJUGÁCIÓ reakció: glükuronsav enzim glükuronil-transzferáz funkciós csoport -OH, -COOH, -NH2, -SH hiány macska, oroszlán, hiúz 2006.09.13.
37
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
27
METABOLIZMUS
¾ II. FÁZISÚ REAKCIÓK
D GLUTATION-KONJUGÁCIÓ reakció: glutation enzim glutation-S-transzferáz funkciós csoport változó hiány relatív D SZULFONÁLÁS reakció: szulfát-csoport enzim szulfotranszferáz funkciós csoport -OH, -NH2, -SO2NH2 hiány sertés, oposszum 2006.09.13.
38
TOXIKOKINETIKA FÁZISAI
28
METABOLIZMUS
¾ II. FÁZISÚ REAKCIÓK
D METILEZÉS reakció: metil-csoport enzim metiltranszferáz funkciós csoport -OH, -NH2 D ACETILEZÉS reakció: enzim acetiltranszferáz funkciós csoport -OH, -NH2, -SO2NH2 hiány kutya, róka D Aminosav-konjugáció D Zsírsav-konjugáció D Kondenzáció 2006.09.13.
39
TOXIKOKINETIKA
29
METABOLIZMUS
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK ¾ segédanyagok, kofaktorok mennyisége NADPH, oxigén, glutation ¾ enzimek aktivitása D enzimINDUKCIÓ D enzimGÁTLÁS
2006.09.13.
40
TOXIKOKINETIKA
30
METABOLIZMUS
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK ¾ enzimek aktivitása D enzimINDUKCIÓ , többszöri felvétel eredménye , toxicitás ×/Ø ENZIMINDUKTOR barbiturát, etilalkohol (krónikus) grizeofulvin, fenitoin, rifampicin
2006.09.13.
41
TOXIKOKINETIKA
31
METABOLIZMUS
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK ¾ enzimek aktivitása D enzimGÁTLÁS , egyszeri adag eredménye , toxicitás ×/Ø D FORMÁI tartós kötődés enzim aktív csoportjához versengés ugyanazon kötőhelyért (kompetitív antagonizmus – etilénglikol-etanol) enzimkárosítás (tetraklór-matán) szintézisbénítás (kobalt) segédanyagok hiánya 2006.09.13.
42
TOXIKOKINETIKA
32
METABOLIZMUS
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK ¾ enzimek aktivitása D enzimGÁTLÁS ENZIMINHIBITOR klóramfenikol klórpromazin szulfonamidok cimetidin ciprofloxacin ketokonazol eritromicin trimetoprim triacetil-olandomicin 2006.09.13.
fenilbutazon propranolol metronidazol etanol (akut)
43
TOXIKOKINETIKA I. FÁZIS
INAKTÍV METABOLIT
FELSZÍVÓDOTT ANYAG
AKTÍV METABOLIT
2006.09.13.
33 II. FÁZIS
K O N J U G Á C I Ó
K I Ü R Ü L É S
44
TOXIKOKINETIKA VIZELET - VESE
34
KIVÁLASZTÓDÁS
Bomlatlanul - metabolit D kisméretű (< 300 moltömegű), vízoldékony D mechanizmus , glomerulus filtráció , passzív diffúzió , aktív transzport
2006.09.13.
45
TOXIKOKINETIKA VIZELET - VESE
35
KIVÁLASZTÓDÁS
BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK D vizelet pH D mennyiség D veseműködés állapota (funkcionális/morfológiai károsodás)
2006.09.13.
46
TOXIKOKINETIKA EPE - MÁJ
36
KIVÁLASZTÓDÁS
D nagyméretű (> 300), poláros molekulák D 150-300 J vizelet/epe D aktív mirigytevékenység vastagbél (higany, vas, bizmut) nyál (higany, bizmut) D enterohepatikus körforgás
2006.09.13.
47
TOXIKOKINETIKA TÜDŐ
37
KIVÁLASZTÓDÁS
D gázok, illó méreganyagok D mechanizmus , passzív diffúzió D jellegzetes szag cianid keserűmandula foszfor fokhagyma bürök egérvizelet D hal kétéltű 2006.09.13.
kopoltyú bőr 48
TOXIKOKINETIKA TŐGY
38
KIVÁLASZTÓDÁS
D minőségromlás D mérgezési forrás D KÖZEGÉSZSÉGÜGYI KOCKÁZAT
TOJÁS D lipofil , sárgája D hidrofil , fehérje D KÖZEGÉSZSÉGÜGYI KOCKÁZAT ! D FAJOK KIPUSZTULÁSA ! 2006.09.13.
49
