Alkímia Ma 2010.
Idegen anyagok az élő szervezetben
ELTE Kémiai Intézet Kiss Éva
Bioanyagok Idegen anyagok az élő szervezetben, bioanyagok Sikeres orvosi gyakorlat évtizedek óta
Fogtömés, kontaktlencse, szemlencse, szívbillentyű, pacemaker, csípőprotézis, izületi protézisek, érpótló, szövettámasz, sebkötöző, katéterek, dialízis membrán
funkció kedvező bioválasz
2
Határfelületi kölcsönhatások Felület: érintkezés a biológiai rendszerrel, bioválasz a felülethez kötődik Ø ne váltson ki klinikai tüneteket: gyulladás, trombózis, simaizom görcs, légzési nehézségek… Ø hosszú ideig alkalmazható legyen Ø beépüljön Implantátum beültetését követően: idegentest reakció, betokozódás
Kardiovaszkuláris eszköz, érpótló felülete aktiválhatja a véralvadást, trombus képződést
3
Határfelületi kölcsönhatások Ø Gyógyszerhordozó rendszerek, programozott, célzott hatóanyag transzport Kolloid részecskék: micellák, liposzómák, nano- és mikrogömböcskék Kis méret – nagy felület
Nanoméretű polimer gömböcskék a célzott sejteken halmozódnak fel Hatóanyag szállítására és szabályozott leadására képes részecskék
4
A biokompatibilitás Az élő szervezettel való összeférhetőség
Nem elegendő, hogy nem toxikus, a felületi biokompatibilitásnak is teljesülnie kell
A biokompatibilitási kutatások: a felület kémiai, fizikai tulajdonságai
bioválasz
Olyan bioanyag, ami a kedvező bioválaszt vált ki
Bioanyagok tervezése, a felületi tulajdonságok szabályozása
Jelenlegi korlátok: idő, méret, gyógyszeres kezelés, mellékhatások 5
Bioanyagok Anyagtípusok: fémek, kerámiák, műanyagok, valamint társított rendszerek Követelmények: funkcionális és biokompatibilitási, tömbfázisbeli tulajdonságok: kívánt mechanikai, optikai tulajdonságok, stabilitás, ne legyen toxikus, kémiailag inert és sterilizálható legyen Bioanyag: ami más anyagtól megkülönbözteti, az a biokompatibilitása I. generációs bioanyag: inert – a szervezet számára „észrevételen” fémek, kerámiák, szilikongumi, teflon II. generációs bioanyag: bioaktív, kémiai kapcsolat a bioanyag és a szövet között III. generációs bioanyag: biomimetikus, bioaktív molekulák, őssejtek, növekedési faktorok, vérlavadásgátlók a felülethez rögzítve, elősegítik a szövetek megújulását, csökkentik a káros bioválaszt
6
Polimer bioanyagok Műanyagok: lágy, szövet pótló protézisek: ér-, szívsebészet, szemészet, plasztika, bőrpótlás, szövetépítés (scaffold), izületek egyéb eszközök: katéterek, vérzsákok, dialízismembránok, fecskendők, csövek
Polimerek meghatározó tulajdonságai:
Ø átlátszó Ø rugalmas Ø lágy Ø folyadék-szilárd átmenet Ø reszponzív Ø biológialilag lebontható
A biológiai eredetű anyagokkal való műveletek (diagnosztika, elválasztástechnika) során is hasonló követelmények merülnek fel a határfelületi kölcsönhatást illetően.
7
Polimer bioanyagok Az anyagválasztást a használat módja, ideje is befolyásolja
Øegyszerhasználatos, eldobható eszközök: olcsó és biztonságos Øhosszabb idejű használat: stabilitás, biokompatibilitás Øbeépítés: tartós funkció, biokompatibilitás Øbiodegradábilis szövettámasz
8
Rugalmasság gumirugalmas tartomány
Tg
Tf
polisztirol PS
100 oC
240 oC
poli(metil-metakrilát) PMMA
110 oC
150 oC
polietilén PE
-100 oC
115-140 oC
poli(dimetil sziloxán) PDMS
-123 oC
9
Ortopédiai anyagok Csont és izületi elváltozások gyógyítása pótlással Øcementes (PMMA alapú), Øcement nélküli (mech., csavaros) Csípőprotézisben: fém szár, polietilén vápa kopás, 10-15 év, 2 mm, kilazulás, reviziós műtét
PE
Idegen test reakció protézis izületi résében: a PE fragmentumok felületén makrofágok, valamint fémes törmelék
UHMWPE A terhelést a protézis viseli, a csont gyengül
A lekopott szemcse, törmelék immunreakciót vált ki, a legaktívabb frakció: 0,8-0,1 µm
10
Ortopédiai anyagok Élettartam növeléshez jó tömbi és felületi tulajdonságok
Fém: CoCrMo, TiAlV Kerámia: Al2O3, ZrO2 Fej/vápa: kerámia/kerámia 100x kisebb kopás
De! Rázkódás-elnyelése gyenge, törékeny, megmunkálhatóság
Morfológia, kémiai összetétel Sima felület UHMWPE felületi keményítése, ionbombázás gyémántszerű szénréteg
kopásállóság biokompatibilitás Bioaktív felületmódosítás: hidroxiapatitos bevonás plazmaszórással vagy szol-gél módszerrel Csontintegráció: ~ 100 nap, bioaktív hidroxiapatit bevonattal: 20 nap 11
Szemészeti anyagok Kontaktlencse
Kontaktlencse
Szemlencse
transzparencia, nagy törésmutató
Funkció: látásjavítás gyógylencse: sérülés vagy szembetegég esetén gyógyszerhordozó
Merev pontos megmunkálhatóság látásélesség rossz nedvesedőképesség
Ø XX.szd.: üveg, veszélyes, kellemetlen érzés Ø 1940: PMMA „szerves üveg” plexiglass Ø 1960-as évek: hidrogél Ø a mai napig: újabb polimerek
Lágy nagy víztartalmú jól nedvesedő jól illeszthető lerakódások irritáció
12
Szemészeti kompatibilitás 1. Oxigénáteresztő képesség
(a szaruhártyának nincs erezete, a légkörből kell felvennie oxigént)
Plexi Hidrogél
- a víztartalommal és a vékonyítással növekszik, de!
Szilikon elasztomer 2. Nedvesedés ----
stabil könnyfilm
3. Adszorpció, aggregáció ne legyen 4. Ne legyen kellemetlen, irritáló PMMA, poli(metil metakrilát): kis sűrűség, rideg, gyenge oxigénáteresztő képességgel A merev kontaktlencsék anyaga
13
Szemészeti kompatibilitás PHEMA, poli(hidroxietil-metakrilát): hidrogél, 38%a víz, jól nedvesedő, biokompatibilis, kényelmes, de kicsi az oxigénáteresztő képessége
PDMS polidimetilsziloxán: víztartalom 0.2%, lágy, nagy oxigénáteresztő képesség, de gyenge a nedvesedőképessége
Sziloxán alapú hidrogélek (kopolimer---hangolás) 14
Szemészeti kompatibilitás Fehérjeadszorpció kontaktlencse felületén
AFM felvétel: 1µmx1µm, magasság: ~200 nm az adszorbeált réteg és felületi egyenetlensége Eltávolítás: megfelelő mosófolyadék, nem anionos tenzides. Lúgos, hidrogénkarbonátos.
Felületmódosítás: nedvesedés növelés, a nem specifikus fehérjeadszorpció visszaszorítása
15
Szemészeti anyagok Beültetett szemlencse szürkehályog gyógyítása
Polimerek: poliakrilátok, PHEMA, szilikon elasztomerek Felület! A fehérje és lipid lerakódást kell megakadályozni biofilm fertőzés immunreakció A felület morfológiája és kémiai összetétele
Jó biokompatibilitás:
Ø Ø
sima jól nedvesedő és csekély fehérje adszorpciót mutató felület 16
Kardiovaszkuláris anyagok Vérrel érintkező eszközök: érpótlók, értágítók, szívműködést segítő eszközök, dializáló eszközök, katéterek, szívbillentyű
Anyagok: polimerek, kopolimerek fém kiegészítők
Funkcionális követelmények:
Polimer, illetve természetes: élettartam, hemokompatibilitás
rugalmasság, szívósság (szívbillentyű), transzport szabályozás (érfal, dializis membrán)
Vérkompatibilitás:
Ø ne váltson ki trombózist,
Ø sejtszaporodást, Ø vérsejtkárosodást, Ø a komplement rendszer aktiválását
Felületmódosítás: inert anyagok: polietilén, Teflon, szilikongumi vérkompatibilis, hidrofil felületi bevonattal: poli(etilén oxid), heparin (immobilizálva a felületre) 17
Kardiovaszkuláris anyagok Műerek: polimer szálból szövött-kötött rugalmas, porózus anyagok Cél: rugalmasság és az áteresztőképesség közelítése
Szövött érprotézis: poli(etilén-tereftalát)ból, 5 µm-es elemi szálak
Kötött érprotézis: nagyobb porozitású, könnyebben varrható
Habosítási eljárással készített mikropórusos PTFE érprotézis
Poliuretánból elektrosztatikus fonással készített, rugalmas szálak (1-2 µm) nemezelése
A hosszirányú feszültség - deformáció hasonló a természetes erekéhez, a keresztirányú (tágulás) jóval kisebb mértékű 18
Kardiovaszkuláris anyagok Stent:
beszűkült artéria (tartós) tágítása
polimer és fém kombinálása
Az újbóli beszűkülés megakadályozására a stentet hatóanyagkibocsátó polimer réteggel vonják be
19
Lágy anyagok A hidrogélek: (szemészet) sebgyógyító, kötöző tapasz, művese membrán, mesterséges bőr, hangszál pótló
Orvosi tapadó fólia, aminek a morfológiája hasonló a gekko lábhoz, ez és a kémiai módosítás lehetővé teszi a nedves szövethez való tapadást. Si mintát készítettek fotolitográfiával és reaktív maratással, majd ezt használták a poli(glicein szebacát akrilát) PGSA oszlopocskák előállítására. Az oszlopok átmérőjét 0.1 és 1 µm között, míg a magasságát 0.8 és 3 µm között változtatták. Kétszer olyan erős tapadást tapasztaltak in vitro kísérletekben, mint a nem mintázott felülettel. A felületi borítás: oxidált dextrán aldehid funkciós csoportokkal, amihez a fehérjék amincsoportjukkal kapcsolódva imidkötést alakítanak ki, elősegítve a szövethez való tapadást.
20
Polimer szövettámaszok Pórusos tömbanyagok biológialiag lebomló, felszívódó polimerekből: poliglikolsav, politejsav, ezek kopolimerjei csontszövet pótlására
Előállítás:
A hidrolízis termékek nem toxikusak.
olvadékból részecske kioldással (só, cukor) rostos elemek rendezésével, habosítással, termikus fázisszeparációval
21
Szövettámasz: csont, porc nyersanyagok
sejtek a paciens szövetéből
szintetikus szövettámasz
megtapadó, szaporodó sejtek
környezeti tényezők: citokinek, növekedési faktor, sejten kívüli matrix, sejtfelszíni molekulák Személyre szabott implantáció
beültetésre előkészített szövetpótló 22
Szövettámasz Biológiailag lebomló, felszívódó polimerből kialakított pórusos test Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása
ØPórusméret (szövetfüggő) ØPórusméreteloszlás ØPorozitás (90%-nál nagyobb) ØÁtjárhatóság, összefüggő pórusok ØFelület nagysága ØFelület minősége: kémia, morfológia
Megjelenés (jó megmunkálhatóság): szálak, fóliák, kötött, szövött anyagok, szivacsos elemek… 23
Szövettámasz Biológiailag lebomló, felszívódó polimerből kialakított pórusos test Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása
ØPórusméret (szövetfüggő) ØPórusméreteloszlás ØPorozitás (90%-nál nagyobb) ØÁtjárhatóság, összefüggő pórusok ØFelület nagysága ØFelület minősége: kémia, morfológia
A pórusfal nanométeres, kollagénméretű szálakkal borított
24
1 mm
5 μm
Szövettámasz Sejtmegtapadás, szaporodás, benövés Véredények kialakulása
ØPórusméret (szövetfüggő) ØPórusméreteloszlás ØPorozitás (90%-nál nagyobb) ØÁtjárhatóság, összefüggő pórusok ØFelület nagysága ØFelület minősége: kémia, morfológia
200 μm
Hidroxiapatit szemcsék képzése a pórusfalon
25
50 μm
Polimer szövettámaszok Lebomlási idő illeszkedés a szövetképződés sebességéhez
Ømolekulatömeg, Øszerkezet, Økristályosság, Økopolimer összetétel Øporozitás, geometria Øszennyezők Øadalékok ØpH Øhőmérséklet Øionok, enzimek Az MIT-ben kifejlesztett szövettámasz, melyet őssejtekkel vagy szívizomsejtekkel borítanak. A beültetés után a polimer támasz fokozatosan feloldódik, a helyén pedig ott marad az új szívizom szövet, amely várhatóan a szív saját szövetének megfelelő tulajdonságú. 26
Bioanyagok
A kutatás és fejlesztés legigéretesebb területei
Ø Nanotechnológia Ø Biodegradábilis polimerek Ø Biomimetikus rendszerek
27
28
Fogászati anyagok Fogmegtartó és fogpótló anyagok A dentin és a cement a csontszövethez hasonló, a fogzománc a legkeményebb szövet, kristályos, sza.tart.97%, hidroxiapatit, fluorapatit
Implantátum: titán, titánötvözetek Bioaktív HA, FA bevonat: jól tapadó, kristályos Ti-OH csoportok a felszínen
H2O2-os kezelés, termikus kezelés, hidrogél
góc a kalciumfoszfát lecsapáshoz
NaOH-os kezelés, termikus kezelés, nátriumtitanát, hidrolízis
29
Ortopédiai anyagok Morfológia: elmozduló felületeknél kopáscsökkentő a símaság, a beépülést az érdesség segíti Sejtspecifikus: „kontaktirányítás” mikromorfológiával szabályozható, hogy ne a rostsejtek, hanem a csontsejtek tapadjanak meg a protézis felületén, stabil csont/protézis határfázis
Felületmódosítás: Felületkeményítés: fémeken szabályozott, termikus oxidálás ionimplantáció (nitridképzés) plazmaimmerziós ionimplantáció PE-en elektronsugaras térhálósítás (2 mm, 200 keV, 125oC)
kopásállóság javul
Bevonatolás, rétegleválasztás: DLC gyémántszerű szénréteg, sima, kemény, tömör, inert, 1µm, szövetbarát
30
Biológia - Anyagtudomány Biomimetikus kutatás
Ø Szerkezetek Ø Érzékelés Ø Önrendeződés
pl. lepkeszárny, gekko, lótuszlevél, vírus
monomeregységek, építőelemek százainak halmozódása, rendeződése 3D szerkezetté Buttom-up
Ø Monodiszperzitás
Anyagtudomány Orvosbiológiai alkalmazások
Ø Bioanyagok: implantátumok, orvosi eszközök Ø Diagnosztika: kontrasztanyagok, bioszenzorok Ø Terápia: gyógyszerhordozók, intelligens rendsz. 31
Polymeric biomaterials
32
Szövettámasz
Előállítás: olvadékból részecske kioldással (só, cukor) rostos elemek rendezése, habosítás, termikus fázisszeparáció
33
1 mm
34
