MEDIPOLISZ. Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont ÉVES JELENTÉS. Életminôséget Javító Gyógyszerek és Gyógyító Eljárások Fejlesztése

MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont

ÉVES JELENTÉS

2008

Életminôséget Javító Gyógyszerek és Gyógyító Eljárások Fejlesztése

3

Tartalom Küldetésnyilatkozat – Stratégiai célkitûzés .............................................5 Átfogó cél – A kutatás-fejlesztési program..............................................6 A központnak a befogadó egyetemen belül betöltött szerepe ..................... 7 A Pécsi Tudományegyetem – mint befogadó intézmény – szerepe és bemutatása ...................................................................... 8 A Tudásközpont szervezeti felépítése és tudományos, szakmai és pénzügyi tervezési folyamatai .......................................................... 9 Ipari együttmûködés ........................................................................ 10 A kutatási programok beszámolói 1. Fájdalomcsillapító – gyulladásgátló gyógyszerjelöltek kutatása fájdalomérzô nociceptív idegvégzôdések mûködésének gátlásán keresztül .............. 10 1.1. Új hatásmódú kapszaicin receptoron ható fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztése .................................................................. 10 1.2. Központi idegrendszeri gyógyszer-targeteken ható endogén és exogén anyagok kutatása .............................................................. 12 1.3. A TT-232 nem-peptid követô molekulák kötôdési és hatástani vizsgálata Széles spektumú analgetikus és gyulladásgátló gyógyszerjelöltek fejlesztése ................... 14 1.4. PTE-PannonPharma együttmûködés új gyógyszerkészítmények bevezetése, iparjogvédelem megszerzésére........................................................... 16 1.5. Gyógyszer hatóanyagok gyógyszerkészítményekben és biológiai mintákban történô meghatározása .................................................................... 23 1.6. Povidon-jód szemcsepp gyártástechnológiai fejlesztése, Melfen drazsé.... 25 1.7. A PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet által elvégzett tevékenységek ..... 27 1.8. Aszeptikus technológiával gyártható készítmények kifejlesztése ............ 29 2. Diagnosztikai eljárások fejlesztése a gyógyszeres-terápia és egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítása érdekében ............. 31 2.1. Ultraszenzitív laboratóriumi technikák kifejlesztése bioaktív anyagok kimutatása céljából ................................................... 31 2.2. Gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia megítélése a P-glycoproteinen (MDR1) és a citokróm P-450-en alapuló gén-polimorﬁzmusok azonosításával .................................................... 33 2.3. Szteroidok elemzése GC-MS eljárással; elektroforézis chip-technológia kidolgozása ........................................................... 34 2.4. Diagnosztikai laboratóriumok akkreditálása ..................................... 37 2.5. Szakmai-gazdasági szempontból koordinált, hatékony regionális laboratóriumi ellátórendszer kialakítása, a regionális diagnosztikai beteg-utak modelljének kimunkálása .................................................. 38 2.6. Klinikai biokémikus szakirányú szakképzés ....................................... 39 Technológia-transzfer .................................................................... 39 A projekt megvalósításában résztvett személyek .................................... 43 Publikációk .................................................................................. 44 A tudásközpont médiaszereplései ....................................................... 50 Monitoring mutatók ......................................................................... 5 1 Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók ............................................. 55

4

ÉVES JELENTÉS 2008

Küldetésnyilatkozat A MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont küldetése kutatás-fejlesztési innovációs és oktatási kiválósági központ létrehozása a gazdasági szféra és egyetem együttmûködésén alapuló orvostudományi fejlesztések hatékony kiaknázása céljából. Életminôséget javító versenyképes gyógyszerek és gyógyeljárások felfedezése, új biotechnológiai módszerek bevezetésén alapuló diagnosztikai eljárások kidolgozása valamint a Nemzeti Fejlesztési Tervben a régió egészségipari pólus programjainak megalapozása a kitûzött cél.

Stratégiai célkitûzés A MEDIPOLISZ Regionális Egyetemi Tudásközpont a Dél-Dunántúli régiónak olyan innovatív kutatás-fejlesztési és tudományos utánpótlást képzô konzorciuma, amely a Nemzeti Fejlesztési Tervben regionális prioritásként megjelölt egészségipari pólusprogram alapját kell, hogy képezze. A régióban az ipartelepítés jelentôsen elmaradt az országos átlagtól és így az állami és vállalati kutatásfinanszírozás megroppant, természettudományos kutatóintézet hiányzik és az eddigi egyetemi MTA támogatás is visszaszorult. A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kara a Gyógyszerész szakkal kiegészülve „Kiválóság Központ” minôsítést kapott, s így jelentôs nemzetközi színvonalú kutató-oktatói gárdával rendelkezik amely angol, német, magyar nyelvû graduális képzésen kívül évente mintegy 50 új PhD doktor képzését biztosítja. Ez a meglévô szakember-kapacitás, késôbbiekben a PTE más karaival valamint a Kaposvári Egyetemmel kiegészülve biztos alapot képez gazdasági partnerekkel való együttmûködésre és fejlesztési célú kutatási célok elérésére. A Tudásközpont stratégiai célja új termékek kifejlesztése, versenyképes innovatív vállalkozások bôvítése, tudásalapú termékstruktúra kialakítása, új munkahelyek létesítése és kutatói utánpótlás képzése.

5

Átfogó cél Innovatív termékfejlesztés Gazdasági szereplôk bevonása a régió kutatás-fejlesztési programjaiba Együttmûködésen alapuló tudás- és technológiatranszfer hatékony mûködtetése Egészségügyi ellátás és megelôzés terén költségcsökkentô innovatív eljárások kidolgozása Nemzetközi szintû tudományos tevékenység erôsítése Tudományos utánpótlás képzése

A kutatás-fejlesztési program A kutatási programokat az egyetem kutatói bázisa és az együttmûködô vállalati partnerek által közösen preferált célkitûzések összehangolása alapján alakították ki. Két alprogram közül, az egyik a gyógyszerkutatás témakörében kilenc altémát tartalmaz, melynek keretében hangsúlyos szerepet kap a farmakológusképzés és új kutatói laboratóriumok kialakítása. A másik alprogram diagnosztikai eljárások fejlesztését tûzte ki célul a gyógyszeres terápia és egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítása érdekében. Ez utóbbi témakörbe hat altéma tartozik beleértve a klinikai biokémikus és genetikai szakirányú szakképzés bevezetését. Fontos eleme a Tudásközpontnak a technológia-transzferiroda kialakítása, iparjogvédelem, egyetemi szellemi tulajdon menedzselésének megszervezése, oktatása és együttmûködése a Pécsi Tudományegyetem, valamint a Dél-Dunántúli régió innovációs szervezeteivel.

Prof. Dr. Szolcsányi János Projektvezetô

6


A központnak a befogadó egyetemen belül betöltött szerepe A tízkarú PTE a szakképzés szinte teljes vertikumát lefedi, ezzel a hazai felsôoktatásban egyedülálló helyzetet teremtve a multidiszciplináris megközelítésû kutatásokra, a kutatás-fejlesztésekre és ezáltal a regionális innovációs folyamatokba történô sokoldalú bekapcsolódásra. A Dél-Dunántúlon a PTE elsôsorban annak angol és német nyelvû képzést folytató több mint 80 éves orvoskara, amely az elmúlt években a gyógyszerész szakkal kibôvülve, valamint a 15 éve megalakult Természettudományi Karral együttmûködve képezi és képezheti azt a kritikus kutatói bázist, amely a Régió legszélesebb körû kutatói hálózatát képezi. A központ a kutatói képzés bôvítésében a fókuszált alkalmazott kutatási irányok terén létesítendô együttmûködések koordinálásában fog hosszú távon is meghatározó szerepet játszani. A Tudásközpont felépítését és mûködését tehát alapvetôen meghatározza a PTE jelenlegi struktúrája, ugyanakkor létrehozása dinamikusan visszahat a PTE egészének mûködésére.

Konzorciumi partnerek

Pécsi Tudományegyetem a konzorcium vezetô intézménye

Biostatin Gyógyszerkutató-Fejlesztô Kft.

HC Pointer Kft.

Csertex Kereskedelmi és Tanácsadó Kft.

PannonPharma PannonPharma Gyógyszergyártó Kft.

Diagnosticum ZRt.

Roche

Diagnostics Richter Gedeon NyRt.

Roche (Magyarország) Kft.

Társult tagok InnovAID Bt. Mineral-Kies Kft. Pro-Pharma Kft. Supertech Kft. A Pécs Egészségipari Innovációs Központ Zrt (PEIK) alábbi két ipari partnere: Biotechnológia Innovációs Bázis spin-off vállalat, OsTendo Szolgáltató Kft. Neuro CT Pécsi Diagnosztikai Központ Kft. Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdôkórház Kht.

Együttmûködô partnerek Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Nonprofit Kft.

7

A Pécsi Tudományegyetem – mint befogadó intézmény – szerepe és bemutatása A Tudásközpont létrehozására irányuló konzorcium vezetôje a Pécsi Tudományegyetem. A Pécsi Tudományegyetem a felsôoktatási integrációs folyamat keretében 2000. január 1-jén, a Janus Pannonius Tudományegyetem, a Pécsi Orvostudományi Egyetem és a Szekszárdi Tanárképzô Fôiskola egyesülésével jött létre. Ebbôl az ÁOK keretében

Oktató/kutató összesen

MTA tagja MTA doktora Kandidátus/PhD PhD hallgató

7

4

104

48

670

222

1196

306 A PTE legutóbbi akkreditációs adatai alapján

Az egyetemen több mint 17000 nappali és több mint 16000 levelezô tagozatos hallgató tanul. Az egyetem nemzetközi kapcsolatai nagy hagyományokkal rendelkeznek Közép- és Kelet Európában, Nyugat-Európában, az Amerikai Egyesült Államokban és a Távol Keleten egyaránt. A szakember- és hallgatócsere kiválóan mûködô TEMPUS-, CEEPUS- és ERASMUS - programokon keresztül zajlik. Ami a nemzetközi kutatási kapcsolatokat illeti, bilaterális szerzôdések, nemzetközi hálózatok és EU - programok egyaránt növelik az egyetem ismertségét és elismertségét.

Ipari partnerek Biostatin Gyógyszerkutató-Fejlesztô Kft. Fô tevékenységi köre a gyógyszerkutatás és fejlesztés. Fôleg daganatos betegségek elleni gyógyszerek, fájdalomcsillapítók és gyulladásgátlók fejlesztésével foglalkozik.

Csertex Kereskedelmi és Tanácsadó Kft. A cég tevékenysége: az egészségügyi intézetek ellátásával foglalkozó üzletág a kórházi laboratóriumok, illetve gyógyító részlegek ellátásával foglalkozik. Kiemelten a diagnosztikai laboratóriumok, mikrobiológiai egységek gépekkel, mûszerekkel és fogyóanyagokkal való ellátása területén.

Diagnosticum Zrt. A cég profilja megalakulásától kezdve orvosi laboratóriumi diagnosztikumok fejlesztése, gyártása, forgalmazása, valamint az ezekhez kapcsolódó eszközök, mûszerek forgalmazása és szervize.

HC Pointer Kft. A HC Pointer Kft. három üzletága a Gyógyszerészi & Egészségügyi Üzletág, a Kereskedelmi Üzletág, a Kórházi & Szakmai Fejlesztések Üzletág. A cég fô profilja a készletgazdálkodást segítô alkalmazások fejlesztése, amelyek IBM kompatibilis PC bázison mûködnek.

Pannonpharma Gyógyszergyártó Kft. A Pannonpharma Kft. tevékenységi köre az alábbi területeket fedi le: mintegy 70 forgalmazott termék; több, mint 40 termék törzskönyvezés alatt. Termékeik forrása ma még elsôsorban a licenc-alapú együttmûködés, de forgalmaznak egyedi készítményeket is és fejlesztenek, értékesítenek generikus gyógyszereket saját márkanéven. A társaság 1997 óta folyamatosan együttmûködik a PTE-vel.

Richter Gedeon Nyrt. Humán kiszerelt gyógyszerek, hatóanyagok és intermedierek kutatás-fejlesztésével, gyártásával és forgalmazásával foglalkozik. A cég mintegy száz féle gyógyszert gyárt, több mint 170 kiszerelési formában. Termékeik számos terápiás területet lefednek, ezen belül kiemelt szerepe van a központi idegrendszerre ható, a fekélyellenes, a kardiovaszkuláris és az emésztôrendszeri készítmények, valamint az orális fogamzásgátlók gyártásának-fejlesztésének. Az innováció kiemelt szerepet tölt be a társaság stratégiájában. Originális kutatási tevékenységük kizárólag a központi idegrendszeri szerek kutatására irányul, ezen belül elsôsorban a krónikus fájdalom, a fájdalmas izomspazmus és a skizofrénia, a szorongás és az Alzheimer-kór kezelésére irányuló készítményekre összpontosítanak. Roche (Magyarország) Kft. A bázeli központú svájci Roche csoport a világ egyik vezetô, kutatás-orientált, gyógyszerek kifejlesztésével, gyártásával és diagnosztikus eszközök létrehozásával kiemelkedô helyet kivívó szervezete, és egyben a világ egyik legnagyobb vitamin, aroma és illat-anyagok elôállítója. A géntechnológiában betöltött egyedülálló szerepét igazolja, hogy az egyik legfejlettebb biotechnológiai háttérrel is rendelkezik, ezáltal is tovább erôsítve a Roche elôkelô helyét az egészségügyi piacon. Arculatának kialakulásához nagyban hozzájárul a betegségek korai diagnózisának és kezelésének eszméje. A polimeráz láncreakció (PCR) Nobel-díjas technológiájának felfedezését követôen 1991-ben a Roche megszerezte a jogot a PCR diagnosztikai alkalmazása felett, ezáltal e technológiában a világ vezetôjévé lépett elô.

8


A kutatási eredmények hasznosítása A MEDIPOLISZ altémáinak közvetlen célkitûzése az eredmények hasznosítása. Ez a cél két altémában jelentôs alapkutatási eredményeken alapuló új célmolekulán ható fájdalomcsillapító-gyulladásgátló részben szabadalmaztatott ígéretes gyógyszerjelöltek preklinikai vizsgálatait tartalmazza. A további altémák célkitûzése kifejezetten innovatív termékfejlesztés. A diagnosztikai eljárások fejlesztésének témakörében egyaránt szerepelnek szabadalmaztatható módszerek kidolgozását, a gyógyszeres kezelés költséghatékonyságának fokozását, a költség-takarékos diagnosztikai módszerek bevezetését valamint gyógyszerkutatáshoz akkreditált laboratórium kialakítását megvalósító egészségügyben hasznosítható célkitûzések.

Régió vállalk.

Régió vállalk.

Spin-off vállalk.

Technológia Transzfer Iroda

A Tudásközpont szervezeti felépítése és tudományos, szakmai és pénzügyi tervezési folyamatai Konzorciumi tagok

Tud.közp. Igazgató Tanácsa

Tud.közp. Koordinációs Igazgatósága

1. alprogram

InnovAID Bt. Pénzügyi asszisztens

2. alprogram

Spin-off vállalk. A Tudásközpont tervezési folyamata: Pénzügyi folyamatok: Kutatási információ:

Üzleti kommunikáció: Találmányhasznosítási folyamatok:

A konzorcium vezetô intézménye a Pécsi Tudományegyetem. Döntéshozó testülete a Tagok Összességének Tanácsa , melynek tagjai: Dr. Szolcsányi János a Tudásközpont igazgatója – Pécsi Tudományegyetem Dr. Szüts Tamás ügyvezetô igazgató – Biostatin Kft. Dr. Cserta Gábor ügyvezetô igazgató – Csertex Kft. Torzsa Tibor ügyvezetô igazgató – HC Pointer Kft. Pallos József Péter ügyvezetô igazgató – PannonPharma Kft. Dr. Péterfy Ferenc elnök – Diagnosticum ZRt. Dr. Hodossy Lajos divízióvezetô – Roche (Magyarország) Kft. Bogsch Erik vezérigazgató – Richter Gedeon NyRt. A Tudásközpont menedzsment feladatait a Projektkoordinációs Igazgatóság, élén Dr. Szekeres Péter menedzser igazgató látja el. Az Igazgatóságon a menedzser igazgató munkáját egy kommunikációs menedzser, egy projekt adminisztrátor, egy pénzügyi menedzser, egy pénzügyi asszisztens és egy szakmai koordinátor segíti. Elkészült a Tudásközpont web-helye , mely a http://medipolisz.pte.hu címen található. A Technológia Transzfer Iroda vezetôje Dr. Kiefer Éva jogász. Az 1. és 2. sz. kutatási programban összesen 15 altémában indult kutató-fejlesztô munka.

9

Ipari együttmûködés A Richter Gedeon Nyrt. közremûködésével, három kutató és két doktorandusz alkalmazásával Analgetikum Kutatólaboratórium került kialakításra, felszerelése, és bevezetésre került a Richter Gedeon Nyrt. high throughput screening (HTS) módszertana;

A Biostatin Kft. mindegy 80 újonnan szintetizált vegyületet bocsátott a PTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet számára, ahol az anyagok neurogén gyulladást okozó ágensek felszabadulását gátló hatásának vizsgálata történik. A Biostatin Kft. folyamatosan biztosítja a tesztvegyületek minôségi ellenôrzését és elegendô mennyiségben történô elôállítását; A Pannonpharma Kft. közremûködésével orális, hatóanyagként capsaicint tartalmazó készítmény kidolgozása folyik, továbbá iparjogvédelmi oltalom nyerése a készítmény(ek)re, a készítmények törzskönyvezése és forgalomba hozatala;

A Pannonpharma Kft. közremûködésével helyi kezelésre alkalmas gombaellenes készítmény kifejlesztése és szabadalmaztatása történik; A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetében a laboratórium fejlesztésének célja, hogy a gyógyszerfejlesztés (Pannonpharma Kft.) során keletkezô minták elemzése a gyógyszergyártás, illetve a gyógyszerfejlesztés során elôírt követelményeknek megfelelô minôsítéssel rendelkezô laboratóriumi környezetben elvégezhetô legyen;

A Pannonpharma Kft.-vel az ibuprofen hatóanyagot tartalmazó drazsék gyártás-technológiai korszerûsítése történik; A HC Pointer Kft.-vel együttmûködve a gyógyszerek hazai, hivatalos alkalmazási elôiratának elemzése és a gyógyszerkölcsönhatások szûrését lehetôvé tevô genetikai laboratórium és adatbázis kidolgozása történik;

A PTE OEKK KK I. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Farmakológiai Osztálya aktív részt vállal az ipari partner (Pannonpharma Kft.) klinikai fázis I-II vizsgálataiban; A Diagnosticum Zrt. közremûködésével citokinek mérésére alkalmas SPR (Surface Plasmon Resonance) módszer- és mûszerfejlesztés folyik; A Roche (Magyarország) Kft. és a Csertex Kft. közremûködésével a gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia vizsgálatára alkalmas laboratóriumi módszerek kidolgozása történik;

A Csertex Kft.-vel közösen került kialakításra szteroidok GC-MS eljárással való elemzésére laboratórium, továbbá új elektroforézis chip-technológia kerül kidolgozásra; A Roche (Magyarország) Kft. és a Csertex Kft. közremûködésével történik a gyógyszerkutatással foglalkozó laboratóriumok egy részének akkreditálása, továbbá a regionális laboratóriumi diagnosztikai betegutak felmérése, a költséghatékony gyógyszerelés szempontjából.

A Roche (Magyarország) Kft., Csertex Kft. és Diagnosticum Zrt. közremûködésével három kutatólaboratórium került kialakításra és felszerelésre, melynek átadására 2007. május 4-én megtörtént.

Kutatási programok beszámolói 1. alprogram: Fájdalomcsillapító – gyulladásgátló gyógyszerjelöltek kutatása fájdalomérzô nociceptív idegvégzôdések mûködésének gátlásán keresztül (Dr. Szolcsányi János alprogram vezetô)

1.1. altéma: Új hatásmódú kapszaicin receptoron ható fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztése (Témavezetô: Dr. Szolcsányi János) Résztvevôk Dr. Szolcsányi János akadémikus, egyetemi tanár – PTE Dr. Pethô Gábor egyetemi docens – PTE Dr. Szôke Éva tudományos munkatárs – PTE Dr. Sándor Zoltán – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab. Dr. Tihanyi Károly – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.

10

Dr. Bölcskei Kata – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab. Dr. Dézsi László – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab. Tékus Valéria – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab. Tóth Dániel Márton – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.


Célok és rövid áttekintés A fájdalomérzô idegvégzôdéseken található TRPV1 kapszaicin receptor fájdalomkeltô anyagok és forró ingerek közös jelfogó molekulájának bizonyult. Így világszerte mintegy 55 gyógyszer- és biotechnológiai gyárban intenzív kutatás indult e receptoron ható új típusú fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztésére, eddig összesen mintegy 1 milliárd dollár költséggel. A PTE AOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben felhalmozott négy évtizedes kapszaicin kutatási tapasztalat és egy klónozott TRPV1-et kifejezô sejtvonal elôállítása lehetôséget nyitott, hogy a Richter Gedeon gyógyszergyár szintetikus kémiai bázisán és nagy hatékonyságú sorozatvizsgálatra alkalmas in vitro tesztrendszerével meginduljon hazánkban is ilyen irányú gyógyszerfejlesztés. A célok elérése érdekében az altéma keretében a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyilvánosan Mûködô Rt és a Pécsi Tudományegyetemen Analgetikum Kutatólaboratóriumot létesített az Egyetem területén.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények 1.1.1. részfeladat: A projekt céljaira alkalmas laboratórium felépítése, berendezése, a munkavégzéshez szükséges felszerelések, módszerek beállítása. A PTE Kórélettani Intézetében kialakított PTE–RG Analgetikum kutatólaboratóriumban a mûszerpark kialakítása és az alap módszerek beállítása lényegében már a projekt elsô részében megvalósult. A projekt során felmerülô igényeknek megfelelôen azonban az idei ciklusban is sor került új módszerek bevezetésére, mint például az 1.1.4 pontban részletezett posztoperatív hiperalgézia modell és környezeti hômérséklet-preferencia vizsgálatok. 1.1.2. részfeladat: A PTE-n létrehozott TRPV1 receptort stabilan expresszáló sejteken módszer fejlesztése a vanilloid receptoriális hatás mérésére. Ezen részfeladat során az elsô ciklusban sikeresen elôállítottunk emberi és patkány TRPV1 receptort kifejezô sejtvonalakat, melyeket az 1.1.3 résztéma keretében a nagy áteresztôképességû szûrôvizsgálatokban sikeresen alkalmaztunk. A gyógyszerjelölt molekulák optimalizálása céljából az elôzô ciklusban megkezdtük a lipid raftok szerepének tisztázását. Ezen vizsgálatok folytatásaként különbözô kísérleti elrendezésekben vizsgáltuk, hogy a plazma membrán koleszteroltartalmának depléciója metil-b-cyclodextrinnel (MCD), valamint spingomyelinase, myriocin, és D-PDMP kezelés, melyek a sphingolipid háztartást befolyásolják, milyen hatással vannak a TRPV1 receptor funkciójára. Trigeminális ganglionsejteken fluoreszcens Ca-szint méréssel sikerült bizonyítanunk, hogy a lipid raftok károsítása jelentôs mértékben csökkenti a capsaicin és RTX TRPV1 receptor aktiváló hatását, amint azt az alábbi ábra mutatja. TRPV1 receptort expresszáló CHO sejteken, melyeket radioaktív 45Ca-izotóp akkumulációs kísérletben vizsgáltunk, szintén kifejezett volt ez a gátló hatás, azonban RTX-el kiváltott receptor aktivációt csak a sphingolipid bioszintézisét gátló szerek csökkentették. Az idegvégzôdésekbôl TRPV1 receptor aktiváció során felszabaduló CGRP-t mértük RIA módszerrel. Hasonlóan az elôbbi eredményekhez, az MCD és a sphingomyelinase ebben a kísérleti elrendezésben is csökkentette a TRPV1 receptor aktivációt. Ezen eredmények mutatják, hogy különbözô kísérleti körülmények között a lipid raftok fontos összetevôinek depléciója vagy bioszintézisének gátlása befolyásolja a TRPV1 receptor aktiválhatóságát. A különbség a capsaicin és RTX gátolhatóságában a két agonista által indukált receptor aktiváció eltérésre utal, ami feltehetôen alloszterikus kötôhelyen jön létre, amely információ jelentôs a gyógyszerfejlesztés szempontjából. 1.1.3 részfeladat: Nagy áteresztôképességû szûrési teszt (HTS) kidolgozása és futtatása A korábbi ciklusok során a Richter Gedeon gyógyszergyárban befejezôdött a HTS rendszer futtatása, mely eredménye képen 15 találati csoportot és mintegy 400 további vizsgálatra alkalmas vegyületet azonosítottunk. Az HTS eredményeképp azonosított és in vitro körülmények közt bizonyítottan TRPV1-re specifikusan gátló hatással rendelkezô vegyületeket további - a gyógyszerfejlesztés szempontjából elengedhetetlen validálási vizsgálatoknak vetettük alá. Vizsgáltuk a vegyületek vizes oldhatóságát és kémiai stabilitását, majd ezt követôen kiválasztott vegyületek stabilitását jellemeztük a citokróm P450 enzimek mediálta metabolizmus során mind humán, mind patkány máj mikroszóma preparátumon NADPH jelenlétében. Sikerült megfelelô kémiai és metabolikus stabilitással rendelkezô vegyületeket azonosítanunk, amelyeknek TRPV1 gátló hatása megfelelônek bizonyult mind humán, mind patkány rekombináns TRPV1 receptoron. A vegyületek in vivo validálását a 1.1.4-es részfeladat során végeztük.

11

1.1.4 részfeladat: HTS hitek antinociceptív hatásának validálása Az 1.1.1. részfeladat során kialakított laboratóriumban beállított nociceptív magatartási teszteken tovább vizsgáltuk a 1.1.3-as részfeladat teljesítése során talált vegyületeket. A kidolgozott termonocicepciós tesztekben (Füredi et al. 2009 Eur. J. Pharmacol.) referencia TRPV1 receptor antagonisták (SB705498, BCTC, AMG9810) antihiperalgéziás hatását hasonlítottuk össze patkányokon. Három különbözô modellt vizsgáltunk: (1) A TRPV1 agonista RTX-indukálta akut termális hiperalgézia, (2) enyhe hôtraumával kiváltott termális hiperalgézia (elsôfokú égés-modell) (3) sebészi bemetszéssel kiváltott termális hiperalgézia (posztoperatív fájdalom-modell). A beállított módszerek nagyon érzékenynek bizonyultak a referencia TRPV1 receptor antagonisták in vivo hatásának kvantitatív összehasonlítására, mivel pl. az RTX-indukálta termális hiperalgéziát 1 mg/kg per os dózisban gátolták. A RET 1.1.3 részfeladat során a Richter Gedeon gyógyszergyárban szintetizált új struktúrájú vegyületek közül három hatékonyságát vizsgáltuk a fenti in vivo modellekben és kimutattuk, hogy a referenciavegyülethez hasonló dózisban per os adva szignifikáns antihiperalgetikus hatással rendelkeznek. Az elmúlt idôszakban újabb mechanikai hiperalgézia modellt állítottunk be: a talp bemetszésével kiváltott posztoperatív hiperalgézia modellt, amelyet korábban már sikeresen vizsgáltunk a termonocicepciós tesztekben. A dinamikus plantáris eszteziométerrel és von Frey filamentumokkal mért mechanikai küszöbcsökkenés a mûtétet követô 1. órától kezdve mérhetô és akár egy héten keresztül kimutatható. Referencia fájdalomcsillapító gyógyszerként diclofenac-ot illetve tramadolt alkalmaztunk, amelyek 10 illetve 40 mg/kg per os dózisban szignifikánsan mérsékelték a mechanikai hiperalgéziát. Jelenleg a TRPV1 receptor antagonisták vizsgálata folyik ebben az új modellben is. A lehetséges mellékhatás elkerülése céljából, a TRPV1 antagonisták potenciális hipertermiát kiváltó hatásának felderítésére magatartási hôszabályozási tesztet állítottunk be. A környezeti hômérséklet-preferencia (30°C vs 35 °C) alapján a melegérzet károsodását bizonyítottuk a hipertermiát kiváltó referencia anyagoknál (AMG9810, BCTC), de az SB705498 elôkezelést követôen az állatok a kontrollokhoz hasonlóan elkerülték a 35°C-os környezetet. Eredményeink igazolják, hogy ez a mellékhatás nem szükséges velejárója a potenciális fájdalomcsillapító hatásnak és az újonnan szintetizált vegyületeknél is elkerülhetô ez a mellékhatás. Az elôzô ciklusban target validálási célból megkezdtük egy RNS interferencián alapuló TRPV1 knock-down patkány modell kifejlesztését. Bár, in vitro izolált TRG idegsejteken sikerült siRNS alkalmazásával a TRPV1 receptor expresszióját csökkenteni, azonban in vivo intrathecalis alkalmazás során az siRNS hatástalannak bizonyult. Ezért áttértünk egy más megközelítésre és más laboratóriumokkal kollaborációban elkezdtük egy transzgenikus TRPV1 knock-down patkány törzs kifejlesztését. TRPV1 receptor mRNS elleni shRNS-ek kifejezô vektorokat készítettünk és in vitro sejteken teszteltük ôket hatékonyság szempontjából. A leghatékonyabb shRNS szekvenciát lentivirus vektorba építettük és a virus részecskéket patkány zigótába mikroinjektálva transzgenikus patkányokat készítettünk. Bár az eddig vizsgált 17 újszülött patkány egyike sem hordozta még az shRNS transzgént, reményeink szerint a továbbiak között lesznek a TRPV1 receptorra kock-down transzgenikus állatok.

További lépések A validált vegyületek alapján gyógyszerjelölt molekulacsoport kiválasztása originális gyulladásgátló és fájdalomcsillapító gyógyszer fejlesztése céljából. A bevezetett új módszerek felhasználása a RG által fejlesztésre kerülô egyéb targenteken ható gyógyerjelöltek tesztelésénél.

1.2. altéma: Központi idegrendszeri gyógyszer-targeteken ható endogén és exogén anyagok kutatása (Témavezetô: Dr. Lénárd László) 1.2.1. részfeladat: Komplex magatartási-neurokémiai kutatások; integratív vizsgálati protokoll kidolgozása (Témafelelôs: Dr. Lénárd László) 1.2.2. részfeladat: Mikroelektrofiziológiai-neurokémiai-magatartási kutatások; KIR-i hatóanyagok vizsgálatára alkalmas tesztrendszer kidolgozása (Témafelelôs: Dr. Karádi Zoltán)

Résztvevôk Dr. Lénárd László akadémikus, egyetemi tanár – PTE Dr. Karádi Zoltán egyetemi tanár – PTE Berta Beáta egyetemi tanársegéd – PTE Dr. Gálosi Rita egyetemi adjunktus – PTE Dr. László Kristóf egyetemi tanársegéd – PTE Dr. Nagy Bernadett állami ösztöndíjas doktorandusz – PTE

12

Petykó Zoltán MTA munkatárs – PTE Dr. Szalay Csaba egyetemi tanársegéd – PTE Takács Gábor egyetemi tanársegéd – PTE Tóth Attila egyetemi tanársegéd – PTE Dr. Tóth Krisztián egyetemi tanársegéd – PTE

1.1. ÉVES JELENTÉS 2008

Áttekintés, cél

Az Élettani Intézet és az MTA-PTE Idegélettani Kutatócsoport munkássága régóta a homeosztázis fôbb mûködésének, központi szabályozásának sokrétû vizsgálatára összpontosul. A jelen kutatási program célja a technikai-módszertani fejlesztésekkel a vonatkozó elméleti ismeretek bôvítése, központilag ható molekulák agyi támadáspontjának azonosítása, lehetséges új gyógyszer-targetek feltárása.

Elvégzett tevékenység, eredmények Az alprogram megvalósításának harmadik évében a projekt infrastrukturális és technikai feltételeinek kiteljesítésén túl az elvégzett munka döntô részét a már korábban megkezdett komplex elektrofiziológiai, neurokémiai és magatartási vizsgálatok folytatása, illetve újabb, célirányos rhesus majom funkcionális MRI kísérletek elindítása képezte. Mindezek révén nemcsak tovább vittük a homeosztatikus élettani mûködési sajátosságok központi idegrendszeri szabályozásának, az abban érintett sejtszintû hatásoknak in vivo körülmények közötti feltárását, integratív szemléletû tanulmányozását, hanem egyúttal kitûzött céljaink többségét is sikerült megvalósítanunk. Neuropeptidekkel kapcsolatos kísérleteinkben folytattuk a ghrelin és a neurotenzin hatásának többrétû vizsgálatát. A ghrelin (GHR) i.p., i.c.v. vagy közvetlen intrahipotalamikus injekciója fokozza a táplálékfelvételt és hatással van a vércukorszintre. Jelen ismereteink szerint ezen hatásait növekedési hormon szekretagóg receptorokon (GHSR) keresztül fejti ki. Az elôzô évben megkezdett kísérleteinkben igazoltuk, hogy az amigdala magcsoport bazolaterális magjába (ABL) mikroinjektált GHR a folyékony táplálék felvételének redukcióját eredményezi. Az idei évben kimutattuk, hogy GHSR antagonista megakadályozza a GHR mikroinjekció tápfelvételt csökkentô hatását. Intraamigdaláris GHR kezelésben részesült hím Wistar patkányok metabolikus paramétereit kontrollokkal összehasonlítva mértük a pályázati támogatással beszerzett ARKRAY SPOTCHEM EZSP 4430 készülék ill. Elite 2000, Bayer glukométer segítségével. 50-100 ng GHR kétoldali, ABL-ba irányuló mikroinjekcióját követôen a HDL- és a teljeskoleszterin szint csökkene, valamint a szérum húgysav koncentráció emelkedése jött létre. Sem az 50, sem pedig a 100 ng GHR intraamigdaláris mikroinjekciója nem befolyásolta a szérumban mérhetô összfehérje és triglicerid koncentrációt. Figyelemreméltó, hogy 100 ng GHR bejuttatását követôen: a mikroinjekció utáni 10. és 20. percben a vércukorszint szignifikáns emelkedését tapasztaltuk. A multibarrel mikroelektroforetikus technikával végzett elektrofiziológiai vizsgálatainkban igazoltuk, hogy a GHR közvetlenül befolyásolja az ABL idegsejtjeinek mûködését, s többek között izoláltunk olyan glukóz-monitorozó neuronokat, amelyek mûködését a GHR gátolta. Neurotenzinnel (NT) folytatott magatartási kísérleteinkben az amigdala centrális magjába (AMC) mikroinjektált neuropeptid fokozta a helytanulást Morris-féle úsztatási tesztben. Helypreferencia tesztben a NT pozitív megerôsítô hatásúnak bizonyult, és fokozta a memóriát passzív elhárító szituációban. Ezeket a hatásokat neurotenzin-1 receptor antagonista, és a dopamin D2-receptor antagonista szulpirid is kivédte. Adataink szerint a neurotenzin nem fokozza a motoros aktivitást open field tesztben és nincs szorongás fokozó vagy szorongás gátló hatása emelt keresztpalló tesztben. Multibarrel technikával végzett mikroelektrofiziológiai kísérleteink adatai szerint a NT befolyásolja az AMC idegsejtjeinek aktivitását. Izoláltunk olyan sejteket is, amelyek mind neurotenzinre, mind dopaminra facilitációval válaszoltak, így adataink neuronális szinten igazolják a neurotenzin–dopamin interakciók létezését. Korábbi kísérleteinkben bebizonyosodott, hogy a limbikus rendszerben a kettôs katecholamin, dopamin (DA) és noradrenalin (NA) végzôdéseket tartalmazó agyterületek (amygdala, nukleusz akkumbensz, stb.) lézióit követô testtömeg változások és táplálkozási zavarok a lokális DA/NA arány függvényei. Nem volt ismert ugyanakkor, hogy a mediális prefrontális kéreg (mPFC) katekolaminergiás terminálisait érintô neurokémiai léziók befolyásolják-e a testsúlyszabályozást. Ezért Wistar patkányokon a mPFC szelektív katekolamin lézióit követôen mértük az állatok testsúlyát és in vitro HPLC és elektrokémiai detektor segítségével meghatároztuk a DA, NA és metabolitjaik szintjét. Az elmúlt év novemberében izokratikus HPLC rendszerünket a pályázat segítségével kiegészítettük egy automata mintaadagolóval, ami jelentôsen növelte e vizsgálatok hatékonyságát. Eredményeink szerint 1) a NA rostok védelme mellett a DA végzôdések léziója fokozottabb testsúlycsökkenést okoz, mint a NA és DA végzôdéseket együttesen érintô, vagy a DA rostok védelme mellett elvégzett, NA végzôdéseket érintô lézióé; 2) a NA rostok védelme mellett a DA végzôdések léziója tápmegvonást követôen a kontrollokénál jobban fokozza a táplálékfelvételt és növeli a glukóz preferenciát vízzel szemben, illetve a 10 %-os glukóz oldat preferenciáját az 5 %-os oldattal szemben; 3) a fenti táplálkozási zavarok az éhség fokozásakor, megváltozott motivációs szintek esetén is jelentkeznek; 4) a szelektív katekolamin léziók hatékonyságát a neurokémiai mérési adataink egyértelmûen igazolják. A primer citokin interleukin 1beta (IL-1‚) nukleusz akkumbenszbe juttatása nyomán korábban feltárt táplálék- és folyadékfelvételi zavarok, testhômérséklet emelkedés és metabolikus deficitek mellett igazoltuk, hogy e kezelések a táplálkozási magatartásban alapvetô ízérzékelés kóros megváltozását is eredményezik. Hasonló, a ventromediális hipotalamusz magban folytatott vizsgálataink tanúsága szerint a tápláló-kellemes ízekre mutatkozó hedonikus válaszkészség IL-1‚ mediálta neuronális folyamatok révén valósul meg. Laboratóriumi patkányban és rhesus majomban a multibarrel mikroelektroforetikus technikát felhasználó komplex mikroelektrofiziológiai kísérletek során folytattuk a jutalmazó-motivációs mûködésekben alapvetô szerepet játszó limbikus elôagyi struktúra, a nukleusz akkum-

13

bensz glukóz-monitorozó idegsejtjeinek funkcionális jellemzését, melyet kiterjesztettünk a prefrontális-orbitofrontális kéregre is. Ezen utóbbi területeken az idegsejtek jelentôs hányadában rávilágítottunk a dopaminergiás neurotranszmisszió D1- és D2-receptor mediálta folyamataira, továbbá táplálék vagy azonos és ellenkezô nemû konspecifikus egyedek felismeréséhez kötött kategória diszkriminációs tanulási feladat végrehajtásával összefüggô jellemzô aktivitás változásaikra. A fôemlôs neurofiziológiai kutatásokban új távlatokat nyitó modern képalkotó eljárások elônyeit kihasználva, rhesus majomban végzett fMRI vizsgálatainkban intravénás cukorterhelést követô vércukorszint változásokkal korreláló szignifikáns aktivációt figyeltünk meg a hipotalamuszban, az amigdalában és a prefrontális-orbitofrontális kéregben.

Továbblépés Kutatásaink nyomán a táplálkozás és a metabolizmus, központi idegrendszeri szabályozásának a mediátor hátterérôl, továbbá a gyulladásos citokin (IL-1ß) nyertünk új ismereteket patkányon és rhesus majmon. Mindezek alapján a vizsgálatok folytatása révén elhízás elleni, esetleg idegrendszeri gyulladásos folyamatokat befolyásoló gyógyszer-targetek feltárásához is közelebb kerülhetünk.

1.3. altéma: Szélesspektumú analgetikus és gyulladásgátló gyógyszerjelöltek fejlesztése: TT-232 nem-peptid követô molekulák kötôdési és hatástani vizsgálata (Témavezetô: Dr. Pintér Erika) Résztvevôk Dr. Pintér Erika egyetemi docens – PTE Dr. Szolcsányi János akadémikus, egyetemi tanár – PTE Dr. Szûts Tamás ügyvezetô igazgató – Biostatin Kft. Dr. Helyes Zsuzsanna egyetemi docens – PTE Dr. Kéri György tudományos igazgató – Biostatin Kft. Dr. Bánvölgyi Ágnes tudományos munkatárs – PTE Dr. Ôrfi László vegyész, tanácsadó – Biostatin Kft.

Dr. Sándor Katalin tudományos munkatárs – RET álláson Hegedûs Zoltán projekt menedzser – Biostatin Kft. Dr. Elekes Krisztán tudományos munkatárs – RET álláson Bagoly Teréz PTE, vegyész – RET álláson Dr. Hirné Perkecz Anikó laboratóriumi operátor – PTE Dr. Olasz Istvánné asszisztens – RET álláson

Elôzmények, célok, rövid áttekintés A TT 232 stabil szomatosztatin analóg kiemelkedôen szélesspektumú analgetikus és gyulladásgátló hatással rendelkezik, de p.o nem szívódik fel. (Helyes Zs. et al. Drugs of the Furure (2005) 30:558, Pintér et al. Pharmacol. Ther (2006) 112;440) 2008-ban a 3 lehetséges nem-peptid jelölt közül (Biostatin-1403, Biostatin-1404, Biostatin-1408) a BST-1403-mal folytattuk preklinikai vizsgálatainkat, mivel farmakodinámiai és stabilitási paraméterei miatt ez tûnt a legalkalmasabb vezetô molekulának, per os adagolás mellett.

Célkitûzések 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

a szükséges anyagmennyiség elôállítása, szintézissel gyártási elôirat elkészítése formulálási problémák megoldása akut toxikológiai vizsgálatok elvégzése farmakokinetikai paraméterek meghatározása patkányban a farmakológiai hatás bizonyítása akut és krónikus gyulladás-modelleken patkányban és egérben a molekuláris hatásmechanizmus felderítése

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények: A Biostatin Kft. az alábbi vizsgálatokat koordinálta: Elsô lépésben a szükséges alapanyag mennyiség biztosításához a szintézis méretnövelését kellett megoldani. Ez megtörtént, de az alkalmazott eljárás folyamatában keletkezett szennyezés eltávolítása problémát okozott, ami kérdésessé teszi a további méretnövelés lehetôségét, esetleg új szintézis-utat kell keresni.

14


Elkészült az anyag gyártási elôirata és meghatároztuk a fiziko-kémiai jellemzôket. A formulálás megoldásához az oldhatósági problémát kellett leküzdeni. A metilcellulózos szuszpenzió bizonyult alkalmasnak.

Megtörtént az anyag akut toxikológiai vizsgálata. E szerint a jelenleg érvényes nemzetközi norma szerinti vizsgálat során a legmagasabb – 2000 mg/ts kg dózis esetén sem történt elhullás, sem a kezeléssel kapcsolatos patológiai vagy viselkedési elváltozás. Vérszint mérésekkel vizsgáltuk az anyag dózisfüggését, és a vérbôl történô gyors – 12 órán belüli – eltûnését. Nem várt módon a nôstény patkányokban azonos dózis adagolásával kétszeres vérszintet találtunk. Meghatároztuk a fô metabolitot, ami dezacetilezéssel keletkezô primer amin. Dóziskeresô vizsgálat patkányokon: A patkányok a 14 napon át per os adagolt 10, 50, 250 mg/kg/nap tesztanyagot jól tolerálták, nem volt észlelhetô toxicitás. Irwin teszt patkányokon: Nem tapasztalható biológiai jelentôségû viselkedési változás. Micronucleus teszt egéren: A tesztanyag nem váltott ki biológiailag jelentôs változást a hím egerek polikromatikus vörösvérsejtszámában 500, 1000 és 2000 mg/kg p.o. dózisok esetén. Croton olajjal kiváltott fülduzzadás egéren: A tesztanyag p.o. adagolva 0,2, 1,0 and 5,0 mg/kg dózisban, dózisfüggôen csökkentette a croton olaj kiváltotta fülduzzadást, a diclofenac-kal (3,0 mg/kg p.o.) hasonló mértékben. Hot plate teszt egéren: Sem a tesztanyag (0,2, 1,0 and 5,0 mg/kg p.o.), sem a diclofenac (3,0 mg/kg p.o.) nem volt hatással a latencia idôre, egyik sem váltott ki antinociceptív hatást az alkalmazott dózisokban, hím egereknél. Kollagén által kiváltott krónikus artritisz egéren, terápiás vizsgálat: A tesztanyag 1,0-5,0 mg/kg p.o. dózisai mérsékelten gátolták a lábduzzanatot (40 %, p<0,05), de összességében nem gátolták a kollagén kiváltotta artritisz kialakulását hím egerekben. A diclofenac 3,0 mg/kg p.o. dózisban gátolta az artritisz kialakulását (total score: 60 %), de a hatás nem szignifikáns. A PTE laboratóriumaiban az alábbi munkákra került sor: Carrageninnel kiváltott gyulladás, hyperalgesia és allodynia: A BST-1403 (100 µg/kg i.p.) nem befolyásolta számottevôen a CD1 egerekben a carrageeninnel kiváltott lábduzzadást, mechanonocicepciót és a gyulladásos fájdalom okozta nehézkedési eltérést. Mustárolajjal indukált fülödéma egérben: A BST-1403 (100 µg/kg p.o.) jelentôsen csökkentette az 1% mustárolajjal kiváltott fülduzzadást a C57BL/6 típusú vad egerekben, míg szomatostatin 4 receptorgén (sst4) hiányos knockout egerekben nem hatott.

Traumás mononeuropathia model (Seltzer) patkányban: A BST-1403 50-500 µg/kg dózisban nem dózisfüggô módon, de szignifikánsan csökkentette traumás mononeuropathia modellben az ideglekötés következtében kialakuló mechanonociceptív küszöbcsökkenést (hiperalgézia) és az érintési érzékenység csökkenését (allodynia) Wistar patkányokban. LPS- és PMA-indukálta interleukin ‚ termelés izolált pertoneális makrofágokból: A BST-1403 nem gátolta számottevô módon a lipopoliszachariddal (LPS) illetve forbol-myristat-13-acetáttal (PMA) kiváltott interleukin ‚ termelést CD1 egerek izolált peritoneális makrofágjaiból.

15

Freund-adjuvánssal kiváltott krónikus gyulladás patkányban: A BST-1403 Freund adjuvánssal kiváltott krónikus artritisz modellben szignifikánsan csökkentette a mechanikai hiperalgéziát és a lábduzzadás mértékét Lewis patkányokban. G-protein-aktivációs vizsgálat: a leszorításos kötôdési vizsgálatokkal nem tudtuk igazolni a BST-1403 kötôdését az sst4 receptort expresszáló validált CHO sejtvonalhoz, alloszterikus aktivációt feltételeztünk. Mivel az sst4 receptor a Gi-protein-függô családba tartozik, elvégeztük a G-protein-aktivációs vizsgálatot. A BST-1403 minden vizsgált koncentrációban aktiválta a G-proteint, teljesen hasonló mértékben, mint az sst4 superagonista referencia szer a J-2156.

További lépések: A Biostatin-1403 hatásosnak bizonyult különbözô akut és krónikus gyulladásos és fájdalom modellekben. Szignifikánsan gátolta a gyulladásos folyamatok neurogén komponensét is. Bár hatékonysága általában nem haladta meg a referens anyagét, kedvezô mellékhatás profilja szempontjából javasolható a klinikai fázis megkezdése. Nem optimális farmakokinetikai és gyártási tulajdonságai miatt azonban folyamatban van új potenciális vezetô molekulák szintézise és tesztelése is. Ezek alapján történik döntés a legmegfelelôbb vegyület kiválasztására és a preklinikai dosszié összeállítására.

1.4. altéma: PTE-PannonPharma együttmûködés új gyógyszerkészítmények bevezetése, iparjogvédelem megszerzésére 1.4.1-1.4.2 részfeladat: Kis- és normál dózisú COX-1-gátló- és capsaicin-tartalmú orális készítmény/készítmények kifejlesztése kardiológiai és mozgásszervi betegek kezelésében, a COX-1-gátlók gyomorkárosító mellékhatásának kivédése céljából

P ÉCSI T UDOMÁNYEGYETEM Résztvevôk Dr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTE Dr. Past Tibor ny. tud. fômunkatárs – PTE Dr. Dömötör András Ph.D rezidens – PTE Dr. Perjési Pál egyetemi docens – PTE Pallos J. Péter igazgató – PannonPharma

Dr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTE Kuzma Mónika gyógyszerész Ph.D – PTE Fodor Krisztina egyetemi tanársegéd – PTE Vas Viktória humánszervezô – PTE

I. Capsaicin Célok: Capsaicin tartalmú orális készítmények kifejlesztése, engedélyeztetése cardiológiai és mozgásszervi betegek részére. A 2008-as évben elvégzendô munka célja az volt, hogy az új termékeket emberben való alkalmazásának hatóság általi engedélyezéséhez a szükséges kiegészítô

16


vizsgálatokat elvégezzük és a dokumentációt az Országos Gyógyszerészeti Intézethez beadjuk. Végsô cél az, hogy a korábbi humán vizsgálatokban bizonyított hatást a forgalomba hozandó új formulációval elôállított készítménnyel is elvégezzük és a termékek fejlesztését befejezzük. 1. Négy gyógyszer készítmény kifejlesztése: Capsaicin tabletta, Capsaicin+ ASA tabletta, Capsaicin+ Diclofenac tabletta, Capsaicin+ Naproxen tabletta, 2. Kifejlesztett és validált módszerek a gyógyszerhatóanyagok mérésére, valamint biológiai mintákból való mérésére:

1. GC-MS gázkromatográfiás módszerek kidolgozása capsaicinoidok kémiai meghatározására a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 2. HPLC-DAD diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású kromatográfiás módszer capsaicin meghatározására és a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 3. HPLC-FLD fluoreszcencia detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás módszer kialakítása és a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 4. az 1-3 módszerek alkalmazása kémiai analízisre valamint biológiai mintákból történô mérésre plasmából (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 5. LC-MS Liquid kromatográfiás és tömegspektrográfiás módszer beállítása és validálása capsaicin biológiai mintákból (kutya plasma) való meghatározására (PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék, Központi Kémiai Kutató Intézet Budapest) 6. TLC Vékonyréteg-kromatográfiás módszer beállítása és validálása a capsaicin hatóanyag azonossági vizsgálata (USP 29) és gyógyszerformából történô capsaicin hatóanyag meghatározása nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 7. Itraconazole meghatározás különbözô kémiai módszerek beállítása és validálása (HPLC-s módszerek) (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 3. A Beagle kutyák krónikus capsaicin kezelése során a capsicin, illetve capsaicinoidok kinetikai vizsgálatát elvégezte a Gyógyszerész Kémiai Intézet. A Gyógyszerész Kémiai Intézetben végzett (GC, HPLC) mérési módszerekkel, az irodalom alapján várhatóan, egyetlen capsaicin dózis alkalmazása után sem tudtunk a kutya plazmából capsaicint illetve capsaicinoidot kimutatni. (2008) 4. A capsaicin illetve capsaicinoidok GC és HPLC mérési módszerek eredményei alapján végeztünk LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) vizsgálatokat, amelyek a kutyákból a legnagyobb dózisban alkalmazott capasicin után sem sikerült a kutyák plazmájából mérhetô capsaicin illetve capsaicinoid szintet meghatározni. Ugyanakkor a teszt oldatokba alkalmazott capsaicin mennyiségeket nagyon jól lehetett detektálni a fg-os tartományban is. (2008) 5. Humán fázis I és II vizsgálatok elôkészítése az OGYI-val történt elôzetes egyeztetések alapján A capsaicin toxikológiai vizsgálatok eredményeirôl illetôleg az idôközben a capsicin + nonsteroid gyulladáscsökkentôk és az itraconazole humán fázis I és II vizsgálatok végleges protokolljainak elkészítésére a Gooodwill Research LTD-vel együttmûködve került sor. A humán fázis I és II vizsgálatok engedélyezéséhez a dokumentációt 2008 decemberében a KEOB-hoz és az OGYI-nak leadtuk. 6. A Gyógyszerész Kémiai Intézet GLP (GMP) akkreditációs kérvénye a hatósághoz beadva 2008 október 18-án. (ikt sz.: 14/2008) Résztvevô kutatóhelyek 1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet 2. PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék 3. PTE TTK Szervetlen Kémiai és Technológiai Tanszék 4 PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet 5. PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika 6. PannonPharma Kft, Pécsvárad 7. Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest

17

Validált kémiai protokollok: Boros B., Dörnyei Á., Felinger A.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (Analytical method report) PTE TTK Analitikai Kémiai Tanszék, Pécs (2008) Kuzma M., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-DAD method (Modification of the USP30-NF25 Method) Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008) Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of solutions of Capsaicin USP 27 by HPLCDAD method (Modification of the USP30-NF25 Method). PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008) Kuzma M., Fodor K., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-FLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008) Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLCFLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008) Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin content of dog’s plasma by HPLCFLD method. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Kapszaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Kapszaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190 pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)

PANNON PHARMA KFT. Résztvevôk Pallos József Péter ügyvezetô igazgató Dr. Sárospataky Ilona orvos igazgató Lahner Marianna törzskönyvezési és fejlesztési vezetô Dr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgató Máté Márta termelési vezetô Csaba János MEO laboratórium vezetô Feiszt Péter minôségbiztosító biológus

Dr. Füredi Réka fejlesztô orvos Horváth Eszter analitikus Kiss Katalin törzskönyvezési munkatárs, fejlesztô biomérnök Pénzes Ágota fejlesztô biológus Seffer Dénes külsô gyártás vezetô, fejlesztô biomérnök Sefferné Szalai Mária fejlesztô biomérnök

Cél Orális, hatóanyagként capsaicint tartalmazó készítmény kidolgozása, iparjogvédelmi oltalom nyerése a készítmény(ek)re, a készítmények törzskönyvezésének elôkészítése

Elvégzett tevékenységek, fontosabb eredmények A capsacin készítmény elôállítása a PannonPharma feladata. A protokollok alapján a capsaicin filmtabletta mellett acetilszalicilsav, naproxen és diclofenac hatóanyagú vizsgálati készítmények gyártásának a kidolgozása is megkezdôdött. A PannonPharma a forgalomba hozatali engedély jogosultja a naproxen hatóanyagú Napmel 500 mg tablettának, valamint a diclofenac hatóanyagú Diclomel SR 100 retard tablettának, így ezen készítmények esetében egyedül a gyártások pécsváradi telephelyen történô megvalósítását végeztük el. A capsaicin és acetilszalicilsav tartalmú készítmények elôállítása azonban a teljes gyógyszerfejlesztési folyamat véghezvitelét igényelte.

18


Capsaicin 0,4 mg filmtabletta 1. Hatóanyag

1.1 2007-ben a capsaicin natural USP hatóanyag analitikai ellenôrzô vizsgálatait a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézettel a PannonPharma (PPh) Minôségellenôrzési Laboratóriuma végezte. A dokumentumok azonosítószáma: PPD32SP366 és PPD32AE366, a beszerzett hatóanyag (Ashian Herbex Ltd.) kiegészítô stabilitás vizsgálatai az ICH követelmények alapján (Stabilitásvizsgálati terv azonosítója: PPD_ST_366_2_08). 2. Gyógyszerkészítmény elôállítása 2.1 A 2007-ben kidolgoztuk a capsaicin tartalmú tabletta elôállítási technológiáját. A capsaicin rendkívül irritáló tulajdonsága miatt a tablettát filmbevonattal kell ellátni. 2008-ban beindítottuk a kísérleti bevonóüzemet, ahol elvégeztük a filmbevonás technológiai fejlesztését és elôállítottuk a capsaicin 0,4 mg filmtablettát. Az üzemi gyártás során a hatóanyag irritatív tulajdonsága miatt rendkívül nagy gondot kell fordítani a munkavédelemre. 2.2 A filmtablettákból 10 db-os bliszteres (bubrékfóliás), valamint barna üvegfiolás kiszerelési egységeket készítettünk. 3. Gyógyszerkészítmény analitikai vizsgálata Kidolgoztuk a gyártási folyamat köztitermékére (tabletta mag) és a késztermékre vonatkozó specifikációkat (PPD31SP137, PPD30SP137), valamint az analitikai ellenôrzô vizsgálatokat tartalmazó elôiratokat (PPD31AE137, PPD30AE137). A hatóanyag tartalom meghatározására validálási tervet dolgoztunk ki (PPD34VTM032). 4. Stabilitásvizsgálatok A filmtabletta mindkét kiszerelési egységébôl a stabilitásvizsgálat a (6 hónapos tárolás 25°C-on), a bevont tabletta esetében az eddig eltelt (1 hónap) idô alatt stabilnak bizonyult.

Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta 1. Hatóanyag A készítmény elôállításához direkt préselhetô acetilszalicilsav hatóanyagot választottunk, melyet a PannonPharma által minôsített beszállítótól vásárolunk. Kidolgoztuk a hatóanyag PannonPharmánál történô minôsítô vizsgálatait (PPD32SP370, PPD32AE370). 2. Készítmény gyártása 2.1 Kidolgoztuk a tabletta gyártási technológiáját, mely egy nagyon egyszerû és költséghatékony direktpréseléses elven alapszik, nem igényli környezetkárosító szerves oldószerek felhasználását. 2.2 A tablettákból 10 db-os bliszteres (bubrékfóliás) kiszerelési egységeket készítettünk. 3. Késztermék ellenôrzése 3.1 A készítmény elfogadási paramétereit meghatároztuk (PPD30SP139), az ellenôrzésükre szolgáló analitikai eljárásokat kidolgoztuk (PPD30AE139). 3.2 ICH irányelveknek megfelelô módon összehasonlító kioldódás vizsgálatot végeztünk, mellyel igazoltuk, hogy a PannonPharma által gyártott Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta és a Bayer gyártmányú Aspirin 500 tabletta kioldódási profilja hasonló, így in vitro vizsgálat alapján bioekvivalensnek tekinthetôk.

19

4. Stabilitásvizsgálatok Az tablettából a fenti kiszerelésben ICH követelményeknek megfelelô stabilitásvizsgálat alapján 25°C-on tárolva 3 hónapig stabil. A stabilitási vizsgálatokat a terv szerint tovább folytatjuk. A klinikai vizsgálatok engedélyeztetéséhez be kell nyújtani a vizsgálati készítmények CTD rendszer szerinti dokumentációit. Ennek megfelelôen elkészült - Capsaicin 0,4 mg filmtabletta és az Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta kémiai gyógyszerészeti összefoglalóit (PPD60VM001 és PPD60VM002) - Az Expert’s Opinion alapján összeállítottuk a capsaicin CTD szerinti preklinikai összefoglalóját (PPD60VP001). - Mindhárom klinikai vizsgálathoz a vizsgálói kézikönyvet (Investigator’s Brochure) A vizsgálati készítmények és placebók gyártására a technológia elkészült, elkészítettük a szükséges Szabvány Mûveleti Elôírásokat. Az ennek engedélyezéséhez kapcsolódó hatósági (OGYI) audit megtörtént, a vizsgálati minta gyártási engedély kiadása folyamatban van.

1.4.3.1.-1.4.3.3. részfeladatok: Lokális kezelésre alkalmas antifungális készítmény (ecsetelô-szer, lakk, kenôcs) kifejlesztése ismert, nagy hatékonyságú hatóanyag (pl. Itraconazole) alkalmazásával: a megfelelô gyógyszerkomponens elôállítása

A készítmények fejlesztésének indoklása A végtagi gombás fertôzések kezelése nagyhatékonyságú, modern hatóanyagot tartalmazó (Itraconazole) készítménnyel csak orális lökésterápiával valósítható meg. A szükségtelen szisztémás mellékhatások elkerülése céljából lokális alkalmazásra új készítmény bevezetése volt a cél.

Cél Lokális (ecsetelô, lakk), hatóanyagként itraconazolt tartalmazó készítmények kidolgozása, iparjogvédelmi oltalom nyerése a készítményekre, a készítmények törzskönyvezésének elôkészítése.

Elvégzett tevékenységek, fontosabb eredmények A pályázat második munkaszakaszában 3 potenciális ecsetelô és 3 potenciális lakk összetétellel rendelkeztünk.

A kutatási fô célkitûzések megvalósulása A fejlesztések során a készítmények humán fázis II. vizsgálat elôtt állnak a törzskönyvezés és a forgalomba hozatali engedély megszerzéséhez szükséges humán II. fázis vizsgálathoz a szükséges protokoll kidolgozása, vizsgálóhely és vizsgáló személyzet kijelölése, önkéntes betegek és vizsgálók biztosítása megtörtént. A hatósági engedélyeztetési eljárás folyamatban van, a szabadalmi bejelentés megtörtént. Az eljárás során túljutott a bejelentés a „teljes körû újdonságvizsgálaton”. Az újdonságvizsgálat eredményei alapján a maximális védelem biztosítása érdekében a leírás finomítása és az igénypontok kiegészítése befejezôdött. Felmerült egy antifungális hajszesz kidolgozásának lehetôsége is melynek iparjogvédelmi feltárását elkezdtük, a konkrét fejlesztést „pénzügyi fedezet” hiányában egyenlôre szüneteltetjük.

20


A kutatásfejlesztési folyamat fô fordulópontjai

II. Itraconazole PTE GYÓGYSZERÉSZ KÉMIAI INTÉZET

1. Új lágyító és lakk összetételek, valamint mikrobiológiai in vitro kioldódási vizsgálatuk lezárása: 2008. 01-03 hó az ipar által javasolt Eudragit –tal 2. Az ipari partner szakértôt kér fel a humán fázis II vizsgálati protokoll elsô verziójának elemzésére, szakértôi vélemények dátuma: 2008. 05. 26. 3. A lakk gyártási kísérletei és a lakk hatóanyagtartalmának meghatározásához szükséges analitikai eljárás kidolgozása. 4. A szabadalom PCT bejelentése 2008. december 3-án megtörtént (bôvebben ld. Technologiatranszfer 1.2) 5. A humán II fázisú vizsgálati protokoll végsô verzióját 2008. december 18-án az OGYI befogadta.

PTE ORVOSI MIKROBIOLÓGIAI ÉS IMMUNITÁSTANI INTÉZET 6. Mikrobiológiai módszerek beállítása és validálása a körömlakkból és az ecsetelôbôl itraconazole kioldódása: a) A teszt gomba kiválasztása lemezöntéssel b) Az oldószer hatás vizsgálata lemezöntéssel c) Grid alkalmazása a kioldódás vizsgálatához d) Papírkorong alkalmazása a kioldódás nyomon követéséhez e) Az optimális minta mennyiség meghatározása papírkoronghoz f) A leadás idôtartamának a meghatározása korong áthelyezéssel g) Jelentés az eddig végzett munkáról és a további teendôkrôl h) Etanolos oldatban felvitt Itraconazol leadása papírkorongból i) Lakk formában felvitt Itraconazol leadása papírkorongból 1. Az ipari partner kérésére egyetemi bôrgyógyász szakvélemény beszerzése 2007 02. 05. (Dr. Somos Zsuzsanna az MTA doktora)

- A lakk és ecsetelô stabilitási vizsgálati terv átadása az iparnak: 2007. 06. 29. - A lakk mikrobiológiai in vitro kioldódási vizsgálatainak kezdete: 2007. 06. 11. - Az ipari partner jelzi, nem lehet kolofoniumot gyógyszerészeti minôségben beszerezni: 2008.01.23. 2. Megtörténik a szabadalmi bejelentés (bejelentés száma: P0700779) 2007.12.04. - Az ipari partnernek segítséget nyújtva megkezdtük a legkülönbözôbb gyártók megkeresését (2007. 11. hó – 2008. 01 hó). - Észrevételeink alapján hamarosan elkészül az elsô verzió. - Mikrobiológiai vizsgálatok lezárása a kolofonium (nem gyógyszerészeti minôségû) tartalmú lakk készítménnyel: 2007. 11. 15. 3. Új lágyító és lakk összetétel, valamint mikrobiológiai vizsgálatának lezárása: 2008. 01-03 hó az ipar által javasolt Eudragit –tal 4. Az OGYI konzultáció alapján elkészült a humán II fázisú vizsgálati protokoll végsô verziója.

PANNON PHARMA KFT Itraconazol ecsetelô Gyártástechnológiai és analitikai fejlesztés, stabilitásvizsgálatok Kidolgoztuk a késztermék specifikációját (PPD30SP145) és kifejlesztettük a készítmény hatóanyag tartalom, valamint bomlástermék mennyiségének meghatározásra szolgáló analitikai módszereket (PPD30AE145). A hatóanyagtartalom és bomlástermék meghatározására szolgáló módszerek validálását elvégeztük.

21

A rendelkezésünkre álló stabilitási adatok alapján 7 hónapos szobahômérsékleten történô tárolás után mindkét ecsetelô összetétel hatóanyagtartalma, egyedi- és összes szennyezô eredménye megfelel a tervezett követelményeknek (PPD35KGYZ037V00). A választott összetételbôl újabb – immár GMP körülmények között végzett – kísérleti gyártást hajtottunk végre (sarzsméret: 7 L, 250 db kiszerelési egység, PPD35KGYE037V01). Az elkészült oldatokat 30 ml-es barna folyadéküvegbe töltöttük, és két különbözô kupakkal zártuk le: cseppentôbetétes, valamint pipetta feltétes kupakot alkalmaztunk. A pipettás kupakok alkalmazhatósága várhatóan egyszerûebb, így felhasználóbarátabb terméket eredményez. A fenti csomagolású mintákból ICH szerinti, hosszú távú stabilitásvizsgálatot indítottunk (25°C 72 hónap/ 40°C, 6 hónap, PPD_ST_145_1_08). A stabilitásvizsgálatok során ellenôrizzük a készítmény paramétereit, valamint a csomagolóanyaggal szembeni kompatibilitását.

Preklinikai adatok A klinikai vizsgálatokat megelôzôen igazolni kell, hogy a készítmény nem okoz lokális irritációt. A gyógyszerhatóság számára ezt a nemzetközi szabványok szerint, GLP körülmények között, nyulakon végzett bôrirritációs vizsgálat elvégzésével lehet igazolni. A vizsgálatot a Gyógyszer Ellenôrzô és Fejlesztô Laboratórium Kft. végzi el, a hatóság által megkívánt körülmények között elindult.

Itraconazol lakk Összetétel kialakítása, gyártástechnológiai fejlesztés Laborméretû (500 ml) kísérleti gyártást végeztünk a PTE által javasolt formulációkra. Megállapítottuk, hogy a lakk tapadása, ellenálló képessége colophonium nélkül nem megfelelô, a fejlesztést így colophoniumot tartalmazó összetétellel folytattuk. A gyógyszerkönyvi minôségû alapanyag hiánya miatt az Európai Gyógyszerkönyv colophoniumra vonatkozó cikkelye alapján házi szabványt dolgoztunk ki (PPD32AE367), ez alapján minôsítjük a vásárolt alapanyagot. Kidolgoztuk a termék egyszerû alkalmazhatósága érdekében a kiszerelés módot és a techológiát.

Analitikai fejlesztés A gyógyszerkönyvi elôírásokat figyelembe véve meghatároztuk az itraconazol lakk késztermék specifikációját (PPD30SP146), valamint kidolgoztuk az analitikai vizsgálati elôiratot (PPD30AE146), mely a gyógyszerforma sajátos, „ragadós” tulajdonsága következtében speciális mintaelôkészítést igényelt és a mintaelôkészítés során problémát okozott a colophonium és az itraconazol elválasztása. Az analitikai problémák megoldását követôen a készítmény fejlesztési folyamatát az ICH szerinti stabilitásvizsgálatokkal folytatjuk.

Klinikai vizsgálatok dokumentációja A klinikai vizsgálatok engedélyeztetéséhez be kell nyújtani a vizsgálati készítmények CTD rendszer szerinti dokumentációit. Ennek megfelelôen a rendelkezésünkre álló adatok alapján összeállítottuk: - az Itraconazol ecsetelô és az Itraconazol lakk CTD szerinti preklinikai összefoglalóját (PPD60VP004 és PPD60VP005). - A vizsgálathoz a vizsgálói kézikönyvet (Investigator’s Brochure).

22


1.5. altéma: Gyógyszer hatóanyagok gyógyszerkészítményekben és biológiai mintákban történô meghatározása (Témavezetô: Dr. Perjési Pál) 1.5.1. részfeladat: Laborfejlesztés, dokumentációs rendszer kialakítása 1.5.2. részfeladat: Uregyt tabletta hatóanyaga bomlásának vizsgálata. Bomlástermékek szintézise.

1.5.3. részfeladat: Kiválasztott hatóanyagok irodalomban ismert bomlási folyamatainak elemzése. Etakrinsav, kapszaicin és N-acetilcisztein tartalmú készítmények stabilitásvizsgálata.

Résztvevôk Dr. Perjési Pál egyetemi docens – PTE Dr. Benkô András tudományos fômunkatárs – PTE Fodor Krisztina egyetemi tanársegéd – PTE Kuzma Mónika tudományos munkatárs – PTE Dancsné Német Nóra vegyésztechnikus – PTE Moravecz Zsuzsanna vegyésztechnikus – PTE Dr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTE

Dr. Past Tibor tudományos fômunkatárs – PTE Dr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTE Vas Viktória humán menedzser – PTE Dr. Janáky Tamás egyetemi docens – SzTE Pallos J. Péter ügyvezetô igazgató – Pannonpharma Kft Dr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgató – Pannonpharma Kft

1.5.1. részfeladat: Laborfejlesztés, dokumentációs rendszer kialakítása

Célok és áttekintés A PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet elsôdleges feladata a Pannonpharma Kft-vel közösen folytatott gyógyszerfejlesztési programok (lásd 1.4. és 1.8. alprogramok) elvégzéséhez szükséges analitikai mérési módszerek kidolgozása és alkalmazása volt. A Pannonpharma Kftvel történt munkamegosztás alapján a 2007. és 2008. évek során az Intézet elsôsorban az aktív hatóanyagok biológiai mintákból történô meghatározása céljából fejlesztett ki mérési módszereket. A gyógyszerfejlesztési folyamat hatósági igényeinek történô megfelelôség biztosítása érdekében a projekt célkitûzése egy, a GLP elôírásoknak megfelelôen mûködô laboratóriumi környezet kialakítása volt.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények A beszámolási idôszak folyamán a korábban megkezdett dokumentációs rendszer teljessé tétele megtörtént, a Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kialakított laboratóriumi környezet GLP akkreditációja iránti kérelme (Regisztrációs szám: 14/2008) 2008. októberében beküldésre került az Országos Gyógyszerészeti Intézethez. A 2008 év folyamán a GLP elôírásoknak megfelelôen mûködô laboratóriumban az intézetben kifejlesztett, validált HPLC-FLD módszer alkalmazásával elvégzésre került a kapszaicin hatóanyag (Capsaicin USP 27) toxikológiai vizsgálatainak toxokinetikai vizsgálata. A tervezett klinikai vizsgálatok (lásd 1.4. alprogram) analitikai hátterének biztosítása érdekében kidolgozásra került az acetilszalicilsav és szalicilsav gyógyszerkészítményekbôl, valamint humán plazma mintákból történô meghatározására alkalmas HPLC-DAD módszer, melynek validálása folyamatban van.

További lépések A laboratórium Országos Gyógyszerészeti Intézet által történô inspekcióját 2009. második negyedévére tervezzük. 1.5.2. részfeladat: Uregyt tabletta hatóanyaga bomlásának vizsgálata. Bomlástermékek szintézise.

Célok és áttekintés Korábban az Uregyt tabletta hatóanyagának (etakrinsav) mennyiségi meghatározására a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben (PTE ÁOK GYKI) egy HPLC-DAD módszer került kidolgozásra, mely alkalmas nemcsak a hatóanyag, hanem a hatóanyag fô bomlástermékeinek elválasztására és mennyiségi meghatározására is. A munka folytatásaként vizsgálatra került több, az eredeti gyártástechnológia módo-

23

sításával készült tabletta hatóanyag tartalmának és bomlástermék-profiljának meghatározása. Mivel az Intézet és a Pannonpharma Minôségbiztosító Osztály laboratóriumának módszereivel elvégzett vizsgálatok különbözô eredményekhez vezettek, célul tûztük ki az alkalmazott módszerek (VRK (Ph. Eur), UV-VIS (Ph. Eur) és HPLC-UV/VIS (Ph. Eur. és PTE ÁOK GYKI)) mindkét laboratóriumban történô beállítását, és a gyártási tételek hatóanyag tartalmának párhuzamos meghatározását. Ugyancsak a munka célkitûzési között szerepelt a bomlástermékek szerkezetének azonosítása és így a bomlási folyamat mechanizmusának alaposabb megismerése.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények Az etakrinsav hatóanyag és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények hatóanyag tartalmának meghatározására alkalmazott analitikai módszerek összehasonlítása alapján a két laboratórium a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kifejlesztett HPLC módszert fogadta el, mint a hatóanyag és a keletkezô bomlástermékek mennyiségi meghatározására legalkalmasabb analitikai eljárást. A módosított technológiával készült tabletták hatóanyagtartalmának meghatározását mindkét laboratórium a jelenleg érvényes DMF-ben szereplô VRK (Ph. Eur.) és a kiválasztott HPLC (PTE ÁOK GYKI) módszerrel is elvégezte. Az eredetei technológia módosítása a tabletták stabilitásának növekedését eredményezte. A kimunkált HPLC-DAD módszert alkalmaztuk az etakrinsav tartalmú szemészeti készítmény (lásd 1.8. alprogram) elôzetes stabilitásvizsgálata során is. A szilárd fázisban (tabletta), valamint az oldatban (szemészeti készítmény) megfigyelhetô bomlási folyamatok különbözô bomlásprofilt mutattak. A bomlástermékek HPLC-MS vizsgálata megtörtént, a feltételezett szerkezetû bomlástermékek szintézise folyamatban van.

További lépések A bomlástermékek szerkezetigazolását követôen kvantummechanikai számítások és preparatív vizsgálatok eredményei alapján tovább finomíthatók a bomlási folyamatok eddigi eredmények alapján feltételezett mechanizmusai, ami a jelenleginél stabilabb etakrinsav tartalmú készítmények gyártását teheti lehetôvé.

1.5.3.részfeladat: Kiválasztott hatóanyagok irodalomban ismert bomlási folyamatainak elemzése. Etakrinsav, kapszaicin és N-acetilcisztein tartalmú készítmények stabilitásvizsgálata.

Célok és áttekintés A 2006-2007 évek során a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben 7 darab analitikai módszer került kidolgozásra és alkalmazásra kapszaicin, itrakonazol, valamint etakrinsav tartalmú, fejlesztés alatt álló gyógyszerformákban a hatóanyag tartalom meghatározására, illetve elôzetes stabilitásvizsgálatára. E munkák folytatásaként célul tûztük ki a kapszaicinoidok biológiai mátrixokból (kísérleti kutya plazma) történô meghatározása céljából kifejlesztett HPLC-FLD módszer validálását és a módszer alkalmazását a kapszaicin gyógyszeralapanyag (Capsaicin USP27) toxokinetikai vizsgálata során. A korábbi munkák folytatásaként célkitûzésünk volt az Uregyt tabletta és a tabletta gyártási technológiájának megváltoztatásával készült etakrinsav tartalmú, kísérleti fejlesztés alatt álló tabletták stabilitásvizsgálatának párhuzamos, összehasonlító elvégzése a PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézet és a Pannonpharma Minôségbiztosítási Osztály laboratóriumában.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények A kapszaicinoidok meghatározására kidolgozott HPLC-FLD módszer alkalmazásával 2008. évben befejezôdött a kapszaicin hatóanyag (Capsaicin USP27) toxokinetikai vizsgálata plazma mintáinak analízise. A mintegy 800 plazmaminta analízisének eredménye részét képezi a kapszaicin + nemszteroid gyulladáscsökkentôk humán fázis I és II vizsgálatai protokolljainak. Az itrakonazol hatóanyag meghatározására kifejlesztett HPLC módszert sikerrel alkalmaztuk az itrakonazol tartalmú készítmény technológiai fejlesztésének elôsegítésére (pl. oldékonyság meghatározás különbözô oldószerekben és oldószerelegyekben, elôzetes stabilitásvizsgálatok végzése). Etakrinsav hatóanyag alkalmazásával a PTE ÁOK GYKI és a Pannopharma Minôségbiztosítási Osztály laboratóriumában elvégeztük az Uregyt tabletta hatóanyag tartalmának meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (VRK (Ph. Eur), UV-VIS (Ph. Eur) és HPLCUV/VIS (Ph. Eur. és PTE ÁOK GYKI)) mindkét laboratóriumban történô beállítását és a gyártási tételek hatóanyag tartalmának párhuzamos meghatározását.

24


További lépések

További, a szilárd és folyadék gyógyszerformákban alkalmazott etakrinsav hatóanyag stabilitásának növelése céljából folytatott kísérletek folyamatban vannak. Analitikai módszerek Kuzma M., Fodor K., Past T., Perjési P.: Kapszaicin és dihidrokapszaicin kutya plazmából történô meghatározása HPLC-FLD módszer alkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190 pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008) Kuzma M., Benkô A., Past T., Perjési P.: Acetilszalicilsav és szalicilsav humán plazmából történô meghatározása HPLC-DAD módszer alkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).

Egyéb Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Az etakrinsav gyógyszerkészítményekben történô meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (TLC, UV, HPLC-DAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata (PTE ÁOK GYKIPannonpharma összefoglaló), 2008. Janáky T.: Etakrinsav bomlástermékek LC-MS vizsgálata. (Vizsgálati jegyzôkönyv), Szeged, 2008.

1.6. altéma: Povidon-jód szemcsepp gyártástechnológiai fejlesztése, Melfen drazsé (Témavezetô: Dr. Dévay Attila) Résztvevôk PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet részérôl Dr. Dévay Attila habil. egyetemi docens, PhD, intézetigazgató Dr. Mayer Klára adjunktus, szakgyógyszerész, Dr. Nagy Sándor vegyészmérnök, tanársegéd Pál Szilárd gyógyszerész, tanársegéd Bozó Tamás gyógyszerész, tanársegéd PannonPharma Kft. részérôl Pallos József Péter okleveles vegyészmérnök, ügyvezetô igazgató Lahner Marianna okleveles gyógyszerész, toxikológiai szakgyógyszerész, törzskönyvezési és fejlesztési vezetô Dr. Blazics Gyula gyógyszerész, minôségellenôrzési és gyógyszertechnológus szakgyógyszerész; minôségbiztosítási igazgató Máté Márta okleveles vegyészmérnök, termelésvezetô Csaba János okleveles vegyészmérnök, minôségellenôrzési vezetô Dr. Füredi Réka általános orvos, fejlesztô munkatárs Kiss Katalin okleveles biomérnök, gyógyszerkutató, fejlesztô szakmérnök; törzskönyvezési munkatárs Pénzes Ágota okleveles biológus, fejlesztési munkatárs Sefferné Szalai Mária okleveles biomérnök, gyógyszerkutató, fejlesztô szakmérnök; fejlesztési munkatárs

25

Povidon-jód szemcsepp Elôzmények, célok, rövid áttekintés Egy Magyarországon még nem alkalmazott szemcsepp fejlesztése ;a PannonPharma Gyógyszergyártó Kft. termékprofiljának kiszélesítése. A jód baktericid, fungicid, szelektív virucid és protozoocid hatása miatt „piacképes” A külföldi orvosi gyakorlatban preoperatív elôkészítésre 5,00%-os povidon-jód oldatot, a posztoperatív terápiában pedig 1,25-2,50%-os povidon-jód oldatot alkalmaznak. A klinikai gyakorlatban jelenleg használt oldatok nem megfelelô biofarmáciai paraméterei miatt még az 1,25%-os oldat is szúró érzést kelt.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények A szemcsepp formulálását, megfelelô összetételû, biokompatibilis, stabil készítmény kidolgozását végeztük el. Az eddig ismeretes, szemészetben alkalmazott povidon-jód tartalmú szemészeti oldatok biofarmáciai szempontból javításra szorulnak. A jód-oldatok optimális hatásértékét megtartva, megfelelô összetételû oldatok készítésére törekedtünk. Két szemcsepp összetételére tettünk javaslatot és 6 féle (0,05%; 0,1%; 0,5%; 1,0%, 2,5% és 5,00% koncentrációjú) povidon-jód hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkönyvi minôségû szemcseppet készítettünk. Gyógyszertechnológiai-biofarmáciai követelmények betartásával kiegészítve hatóanyagtartalom meghatározással, mikrobiológiai vizsgálatokkal továbbá elvégeztük a készítmények stabilitásvizsgálatát is 25°C és 40°C-on (1-6 hónap). A fentiek alapján megfogalmazott kritériumrendszer szerint javaslatot tettünk a termék biotechnológiai paramétereinek biztosítására.

További lépések Következô lépésben szükséges a povidon-jód tartalmú szemcsepp gyártásának üzemesítése mivel a PannonPharma Gyógyszergyártó Kft célja egy forgalombahozatali engedéllyel rendelkezô szemészeti készítmény bevezetése a Magyarországi gyógyszerpiacra. A következô lépés a szemcsepp üzemi gyártásának megvalósítása.

Melfen drazsé Célkitûzés, elôzmények A PTE ÁOK Gyógyszertechnológiai Intézettel közösen gyógyszerkészítményekhez kapcsolódó technológiai fejlesztések megvalósítását tûztük ki célul. Ezen belül 2006 és 2007-ben sikerrel elvégeztük a Melfen 200 mg drazsé mag gyártástechnológiai korszerûsítését.

Elvégzett feladatok

Melfen 400 mg drazsé A Clonmeltôl átvett Melfen 400 mg drazsé készítmény magjának elôállítása a szerves oldószerek használata miatt nem volt megvalósítható. A PTE Gyógyszertechnológiai intézete kidolgozta a drazsémag vizes granulálásos technológiával történô elôállítását, melynek üzemesítését sikerrel elvégeztük. A mûveleti paraméterek tervezésénél figyelembe vettük a Melfen 200 mg drazsémag félüzemi megvalósítása során kapott eredményeket (granuláló desztillált víz mennyisége, hômérséklete, gyúrási idôk, szárítás, regranulálás szitamérete, nedvességtartalom meghatározás paraméterei). Az üzemesítési kísérleti sarzs összetétele, paraméterei, a kapott eredmények a MELFEN 400 mg DRAZSÉMAG Kísérleti Gyártási Engedély (PPD35KGYE048V00), valamint a Kísérleti Gyártási Zárójegyzôkönyv (PPD35KGYZ0348V00) dokumentumokban részletesen megtalálhatók.

Értékelés Az elôállított drazsémag paraméterei megfelelnek az elôírásnak. A drazsírozási mûvelet miatt azonban kívánatos a tabletta magok szilárdságának növelése. Ennek érdekében, valamint a lemezesedés elkerülése miatt elôpréses tablettázó gépen való tablettázás kipróbálását fogjuk elvégezni a jövôben.

26


Összességében elmondható, hogy a PTE által kidolgozott technológia üzemesítése sikeres volt. Környezetbarát, vizes granulálással elôállítható olyan készítmény, mely az eredeti tulajdonságainak megtartása mellett alkalmas további feldolgozásra, bevonásra.

Melfen 200 mg drazsé 2007-ben sikeresen elvégeztük a Melfen 200 mg drazsémag üzemesítését. 2008-ban a bevonási kísérletek megindításához lencse alakú placebo magokat préseltünk.

1.7. altéma: A PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet által elvégzett tevékenységek (Témavezetô: Dr. Botz Lajos) Résztvevôk Dr. Botz Lajos egyetemi tanár – PTE Dr. Somoskeöy Szabolcs klinikai orvos-informatikus – PTE Szücs Ferenc szakgyógyszerész – PTE Nyaka Bernadett szakgyógyszerész – PTE Fittler András egyetemi tanársegéd – PTE Tóvölgyi Zsuzsa egyetemi tanársegéd – PTE I. Farmakogenetikai vizsgálatok depressziós betegek körében, vizsgálatok tervezése, indítása; CYP2D6 ás CYP2C19 polimorfizmusok vizsgálata; gyógyszerdózis és kölcsönhatás, antidepresszáns gyógyszerek alkalmazása A populáció genetikai háttere (a variáns allélok diverzitása és gyakorisága, a különbözô genotípusok megoszlása) jelentôsen befolyásolja az antidepresszáns gyógyszerekkel történô kezelés hatékonyságát és költségvonzatát.

Kutatási cél 1. CYP2D6/CYP2C19 fenotípus meghatározására alkalmas módszer bevezetése és geno- és fenotípusok megoszlásának vizsgálata egészséges önkéntesekbôl álló reprezentatív hazai népességmintában. 2. A CYP2D6/CYP2C19 geno- és fenotípusok megoszlásának vizsgálata egy magas rizikó faktorú betegcsoportban, ahol a CYP2D6/CYP2C19-dependens antidepresszív gyógyszerek alkalmazása gyakori.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények Ad1. A fenotípizáló módszer kiválasztása és bevezetése megtörtént (metoprolol/5-OH-metoprolol and omeprazol/·-OH-omeprazole 3 órás post-dose plazmakoncentrációjának meghatározása). A nagyobb specifikusság és alacsonyabb mérési küszöb elérése érdekében a korábbi HPLC módszert továbbfejlesztettük, és tömegspektrométerrel egészítettük ki. Ezen túlmenôen a vizsgálati protokoll módosítását a RKEB 2008. június 27-i ülésén jóváhagyta. Az LC/MS/MS metodika kifejlesztését és validálását a tesztvegyületek és metabolitjaik plazmakoncentrációjának mérésére az AIDR Auricoop Gyógyszerkutató N K Kft. végezte. Jelenleg 30 egészséges önkéntestôl származó mintával rendelkezünk és további 100-120 alany bevonását tervezzük 2009-ben. A DNS minták izolálása a késôbbi AmpliChip CYP450 mérésekhez valamint a plazmaminták metoprolol/5-OH-metoprolol és omeprazol/·-OH omeprazole koncentrációjának mérése megtörtént. Az eddigi adatok alapján a kiválasztott metodika megfelelôen differenciál a 3 fenotípus között mind a metoprolol (CYP2D6), mind pedig az omeprazol (CYP2C19) esetében és a kalkulált MR értékek a normál megoszlás irányába mutatnak. Ad2. A vizsgálatokba 2004. január – 2008. október között bevont 204 betegbôl 66 terápia-rezisztens depressziós beteget választottunk ki AmpliChip CYP450 teszttel történô genotípus meghatározásra és kiegészítô fenotípizálásra. A terápia-rezisztencia kritériumait a 2002-es CPMP irányelveknek megfelelôen határoztuk meg és a betegek további osztályozásához az 1997-es Thase és Rush klasszifikáció módosított változatát használtuk. 54 beteg esetében történt AmpliChip CYP450 mérés és a már genotípizált betegeknél a fenotípizálás

27

is megkezdôdött. Az allélok gyakoriságát és a genotípusok megoszlását mutatja az 1. és 2. ábra. Elôzetes eredményeink alapján a lassú metabolizálók prevalenciája (0.15) szignifikánsan magasabb bizonyult ebben a betegcsoportban, mint az egészséges magyar népességben (0.08), ami felhívhatja a figyelmet a fel nem fedezett mellékhatások és a pszeudorezisztencia lehetôségére. A vizsgálatok a III. számú Belgyógyászati Klinikán és a Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikán történnek; a Laboratóriumi Medicina Intézet, az AIDR Auricoop Gyógyszerkutató N K Kft. és a Gyógyszerészeti Intézet együttmûködésével. Összesen 187 beteg demográfiai, gyógyszerelési adatai állnak rendelkezésünkre. Az év folyamán az eddigi betegek mellett újabb 50 beteg mintájának elemzése már megtörtént, a még hátralévô 52 beteg DNS mintájának meghatározására a befejezés tervezett idôpontja 2009. január vége. 137 beteg gyógyszerelési adatainak feldolgozása befejezôdött. A feldolgozás során a pályázat keretein belül megvásárolt Micromedex© gyógyszer-információs program segítségével kiemelten a gyógyszer-gyógyszer interakciók irányában végeztünk elemzést. Elsôsorban a metabolizáló enzimeken (CYP450) keresztül létrejövô interakciókat vizsgáltuk. A másodikként alkalmazott elemzô szoftver az intézetben fejlesztés alatt lévô gyógyszer-interakciós program volt. A DNS-chip meghatározás segítségével és a LightCycler© módszerrel kapott eredmények alapján prediktív fenotípust határozunk meg, amelyet a kinetikai módszerrel kapott fenotípus eredményekkel tervezünk összevetni. Kiemelten vizsgálva a betegek gyógyszerelésében tapasztalható interakciók okozta hatásokat, mellékhatásokat és hatástalan gyógyszerterápiás eseményeket. Végsô cél a farmakoökonómiai elemzésekkel a depressziós betegek antidepresszáns gyógyszeres terápiájának optimalizálása.

További lépések A folyamatban lévô vizsgálatok befejezése és az eredmények értékelése. II. Hazánkban elôforduló kölcsönhatások jellemzése, értékelése. A kölcsönhatások szakmai adatbázisának és szoftverének továbbfejlesztése; a CYP 450 alapú interakcióinak informatikai alapjainak kidolgozása. Gyógyszerhatóanyagok bioinformatikai-hálózati mátrixának létrehozása. A HC Pointer Kft.-vel együttmûködve végeztük el a gyógyszerek hazai, hivatalos alkalmazási elôiratának elemzését, majd a gyógyszerkölcsönhatások preventív szûrésére alkalmas szoftver-termék továbbfejlesztését. A kialakított adatbázis és szoftver 1. ábra A CYP2D6 allélok megoszlása

környezet biztosítja azt is, hogy egy valóban „egyedülállóan” új bioinformatikai felületet is kialakítsunk. Az elôzô munkaszakaszban elkezdtük a gyógyszerterápia során releváns, klinikai jelentôséggel is bíró kölcsönhatásokat okozó interakciós hatóanyag párok szelektált nemzetközi szakirodalmak szerinti frissítését (279 hatóanyag pár ellenôrzését jelentette). Elôször a továb2. ábra A CYP2D6 genotípusok prevalenciája bi kiemelt hatóanyag párra vonatkozó adatgyûjtést – és így adatbázis-frissítést – folytattuk és fejeztük be. Így mindösszesen 1095, korábban súlyos („0”) besorolású párra vonatkozó információt újítottunk meg; majd az adatbázis nemzetközi szakirodalmi részének további kiegészítése / átnézése is megtörtént. Ez további 1681 hatóanyagpár értékelését, meghatározását jelentette, melyet 2008. decemberig feldolgoztunk. A gyógyszerhatóanyagok bioinformatikai-hálózati mátrixának kialakítása kapcsán a szakmai elemzés, kölcsönhatás elôrejelzés egyik fontos lehetôsége az elemzési célnak megfelelôen elôzetesen választott clusterek (gyógyszerhatóanyag-csoportok) kijelölése, majd elemzése. A gyógyszerhatóanyagok kapcsolatát a hatóanyagpár-adatbázison alapuló komplex hálózattal írtuk le. A hatóanyagpárok kapcsolati eloszlás-függvényének általános leírását követôen szükségét láttuk további szakmai szempontok alapján történô vizsgálatoknak is. Ilyen szempontok a hatóanyaginterakciós párok (1.) kölcsönhatás-súlyosság szerinti osztályozása, vagy (2.) a nemzetközi ATC kód szerinti csoportok és alcsoportok szerinti vizsgálata. A komplex hálózati modellben ezeket a tulajdonságokat, mint további hatóanyag-attribútumokat használtuk és hatóanyagpár-cluster(ek) kiés leválasztásában kaptak szerepet. Így a cluster(ek) tagjainak a komplex hálózat kapcsolati eloszlás-függvényének megváltozására gyakorolt hatásai is elemezhetôvé váltak, mely alapját képezi a szoftver-termék bevezetésének.

28


1.8. altéma: Aszeptikus technológiával gyártható készítmények kifejlesztése 1.8.1 részfeladat: Új antibakteriális hatású szemcsepp és szemkenôcs kifejlesztése (Témavezetô: Pallos József Péter)

Résztvevôk Pallos József Péter – ügyvezetô igazgató, PPh. Kft Dr. Pesti Miklós tanszékvezetô egy. tanár – PTE-TTK Körny. Mikrob. Tanszék Dr. Fekete Csaba – egyetemi docens PTE-TTK Ált. és Körny. Mikrob. Tanszék Dr. Juhász Ákos – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Gazdag Zoltán – egyetemi adjunktus, PTE-TTK Ált. és Körny. Mikrob. Tanszék Kocsubé Sándor – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Nyilasi Ildikó – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Péteri Zsanett Adrienn – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Papp Gábor – PPh. Kft

Virág Eszter Andrea – okl. biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Feiszt Péter – okl. biológus, fejl. biológus, PPh. Kft Dr. Füredi Réka – ált. orvos, fejl. munkatárs, PPh. Kft Kiss Katalin – okl. biomérnök, törzskönyv. m.társ, PPh. Kft Lahner Marianna – okl. gyógysz., törzskönyv. fejl. vez. PPh. Kft Pénzes Ágota – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. Kft Seffer Dénes – okl. biomérnök, külsô gyárt.vez., PPh. Kft Sefferné Szalai Mária – okl. biomérnök, fejl. mt., PPh. Kft

A projekt célja Bakteriális conjunctivitis kezelésére szolgáló, primycin-szulfát hatóanyagú szemészeti készítmény(ek) fejlesztése. A készítmény hatósági engedélyezéséhez szükséges az antibiotikummal és a termelô törzzsel kapcsolatos tudományos adatok 21. századi szintre hozása, ezért célunk - a primycin termelô mikroorganizmus pontos fajmeghatározása klasszikus és molekuláris biológiai módszerekkel; - a primycin hatásmechanizmusának vizsgálata, a korábbi szakirodalmi ismeretek kiegészítése korszerû módszerek alkalmazásával; - az antibiotikum széleskörû hatásvizsgálata terápiás szempontból kiválasztott mikrobapopuláción.

Elvégzett tevékenységek A PTE-TTK Általános és Környezeti Mikrobiológiai Tanszék és a PannonPharma közös fejlesztéseként megállapítottuk: Az antibiotikumot termelô törzs a Pseudonocardiaceae család tagja. A törzzsel végzett antibiotikum termelési eljárás jelenleg szabadalmazási folyamat alatt áll. A fermentációs termékek esetén ipari-gazdaságossági szempontból kulcskérdés a termelô törzs antibiotikum termelô képességének hosszútávú megôrzése, és a fermentáció kiindulásának számító oltóanyag megfelelô minôsége. A feladatot a PTE-TTK szakemberei végzik. Új gyógyszer törzskönyvezése esetén a hatásmechanizmus ismerete szükséges. Ennek érdekében a munkacsoport folytatta a primycin plazmamembránra, sejtfalszintézisre, valamint DNS-re gyakorolt hatásának viszgálatát. A PTE ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézetével együttmûködésben történtek a primycin antimikrobiális sprektumával kapcsolatos viszgálatok. A bakteriális conjunctivitises esetek több mint 90%-áért felelôs Gram-pozitív kórokozókkal, köztük multirezisztens patogén törzsekkel szemben. A jelenleg szemészeti készítményekben alkalmazott antibiotikumoknál a primycin hatásosabbnak bizonyult, a primycin szemcsepp bevezetése sokkal jobb terápiás alternatívát biztosítana a bakteriális conjunctivitis kezelésében. A toxikológiai tesztek közül elvégzett AMES és DEL tesztek alapján a primycin nem mutagén. A SZTE, valamint a SOTE Gyógyszerésztudományi Intézetével együttmûködve európai gyógyszerkönyvi elôírásokat kielégítô, a primycin tartalmú szemcsepp és szemgél összetételeket fejlesztettünk ki. A lokális tolerálhatóság igazolására akut szemirritációs vizsgálatot indítottunk nyúlon, a Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézetnél. A humán klinikai vizsgálatok engedélyezéséhez szükséges dokumentációt a rendelkezésünkre álló adatokból összeállítottuk.

29

Fontosabb eredmények Két preklinikai fejlesztés fázisában lévô primycin tartalmú szemészeti készítmény létrehozása: szemcsepp és szemgél. A primycin termelô törzs fajszintû azonosítása klasszikus és molekuláris biológiai módszerekkel. Egy szabadalom beadás alatt. Az antibiotikum ipari termeléséhez folyamatos oltóanyag ellátás biztosítása, a törzsfenntartás megoldása minôségbiztosított körülmények között. A projekt ezzel nagyban hozzájárult az primycin hatóanyagú külsôleges készítmény, az Ebrimycin® gél ismételt piacra kerüléséhez. Farmakodinámiai és toxikológiai adatok a hatóanyagról (hatásmechanizmus, antibakteriális hatás, mutagenitás, lokális tolerálhatóság) A primycin antimikrobiális hatásáról szerzett új ismeretek új, parenterális készítmény fejlesztését alapozták meg.

1.8.2 részfeladat: Glaukóma ellenes, helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése (Témavezetô: Dr. Perjési Pál)

Résztvevôk Dr. Perjési Pál egyetemi docens – PTE Dancsné Német Nóra vegyésztechnikus – PTE Moravecz Zsuzsanna vegyésztechnikus – PTE Tálas János vegyésztechnikus – PTE Dr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTE Dr. Past Tibor tudományos fômunkatárs – PTE Dr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTE

Vas Viktória humán menedzser – PTE Dr. Kovács Bálint egyetemi tanár – PTE Dr. Ajtony Csilla egyetemi tanársegéd – PTE Dr. Janáky Tamás egyetemi docens – SzTE Pallos J. Péter ügyvezetô igazgató – Pannonpharma Kft Dr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgató – Pannonpharma Kft

Célok és áttekintés Az elsôdleges feladat glaucoma kezelésére szolgáló etakrinsav tartalmú szemészeti készítmény fejlesztése volt. E munka során eredményesen alkalmazhatók az etakrinsav tartalmú Uregyt tabletta stabilitásvizsgálata (1.5. altéma során alkalmazott analitikai módszerek (pl. VRK és HPLC-DAD módszerek) és kísérleti tapasztalatok. Az alprogram keretében folytatott kutatások legfontosabb célkitûzése az etakrinsav tartalmú oldatok stabilitásának megoldása és a fejlesztés alatt lévô gyógyszerformák in vivo szem belnyomását csökkentô hatásának vizsgálata volt.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények A beszámolási idôszak folyamán folytatódtak az etakrinsav oldatbeli stabilitásának korábban megkezdett vizsgálatai, melyek során részletesen vizsgáltuk az etakrinsav oldatok stabilitását és a maszkírózószerek és az etakrinsav között esetlegesen lejátszódó kémiai reakció természetét és azok pH-függését. A bomlástermékek egy részének HPLC-MS módszerrel történô azonosítása megtörtént, a feltételezett szerkezetû bomlástermékek szintézise folyamatban van. A vizsgálatok eredményeképpen szemészeti alkalmazásra alkalmas, stabil etakrinsav tartalmú oldatkészítményt kaptunk, melynek szem belnyomást csökkentô hatását in vivo kísérletekkel igazoltuk. Az etakrinsavval várhatóan szinergista hatású társhatóanyagokat tartalmazó készítmények in vivo vizsgálatai folyamatban vannak.

További lépések Az etakrinsav szem belnyomást csökkentô hatásával legoptimálisabb szinergizmust mutató hatóanyagot tartalmazó készítmény összetételének meghatározása, a fejlesztés eredményének szabadalmaztatása, majd a kísérleti készítmény klinikai vizsgálata. A fejlesztés eredményeinek szabadalmaztatása folyamatban van.

30


2. alprogram: Diagnosztikai eljárások fejlesztése a gyógyszeres-terápia és egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítása érdekében (Alprogram vezetô: Dr. Kovács L. Gábor)

2.1. altéma: Ultraszenzitív laboratóriumi technikák kifejlesztése bioaktív anyagok kimutatása céljából (Témavezetô: Dr. Kovács L. Gábor) Résztvevôk Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Kôszegi Tamás egyetemi docens – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Sántha Gergô PhD hallgató – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Orosz Ibolya vegyésztechnikus – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Kovács Szilvia laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Györgyi Erzsébet tudományos segédmunkatárs – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Az SPR (Surface Plasmon Resonance) berendezés prototípusa az amerikai gyártmányú mérôcella felhasználásával sorozatmérésre alkalmatlannak bizonyult. A legnagyobb hibát a bioszenzorra illeszkedô mûanyag áramlási cella anyagának kopása és felületének megkarcolódása okozta, mely a tömítés nélküli illeszkedést olyan mértékben lerontotta, hogy a rendszer a mérések alatt szivárogni és buborékosodni kezdett. A másik igen fontos hiányosság a rendszer termosztálatlansága volt. Ezért a Diagnosticum Zrt. részérôl a készülék további fejlesztést igényelt. A fejlesztés során új szenzorházat és áramlási cellát terveztek, mely a tesztelések alapján megfelelônek bizonyult (1-4. ábrák). A tesztelés a Diagnosticum Zrt. fejlesztô laboratóriumában történt. A hardware-s fejlesztéssel párhuzamosan új, saját mérô software fejlesztés is történt (5-6. ábrák).

A PTE LMI-ben 3 vizsgálati modellben végeztünk citokin méréseket. 1.ábra. A termosztált új szenzorház (szenzor)

2.ábra. Az új áramlási cella függôleges hosszmetszete (Közlekedô csatornák 0,3 mm átmérôvel)

1. Kritikus állapotú betegektôl (kiterjedt hasi mûtét, szeptikus, hematológiai immun-szuppresszált) nyert szérum minták citokin analízisét (prokalcitonin, TNF-alfa, IL-6, IL-8) az SPR módszer referenciájának tekintett kemilumineszcens immuno-esszé módszerrel végeztük. A vizsgált betegcsoportokban a mûtéti beavatkozás hatására jellegzetes eltéréseket tudtunk kimutatni a citokin válaszban (7-8. ábrák). 2. Betegek szérumából savas kicsapással izoláltuk az albuminnál kisebb fehérjéket. Kemilumineszcens immuno-esszével csak nagyon kismennyiségû citokint tudtunk kimutatni az extraktumokban. SDS-PAG elektroforézissel is szeparáltuk az izolált kismolekulasúlyú fehérjéket, majd western blot vizsgálatot végeztünk kemilumineszcenciás elôhívással. Ezzel a módszerrel citokineket szintén csak nyomokban tudtunk kimutatni a mintákban. 4.ábra. Az új rendszer mérés közben

3. Sejtes modellt alakítottunk ki szövetkultúrákban. A különbözô (kitapadó és szuszpenziós) kultúrákat endotoxinnal és egy mikotoxinnal (ochratoxin A) stimuláltuk. Mértük a toxinok dózisfüggô sejtkárosító hatását (energetikai hatás, ATP szint csökkenés) és a kezelésre bekövetkezô citokin válasz mértékét. Immuno-esszével endotoxin hatásra prokalcitonin termelôdést tudtunk kimutatni transzformált májsejt kultúrákban. 3.ábra. Az új rendszer összeszerelt állapotban

5.ábra. Új szoftver képernyô felület

31

7.ábra.

7.ábra. Kiterjedt hasi mûtéten átesett betegek citokin válasza, mintavétel naponta (n=21) 8.ábra. Nyelôcsô reszekción átesett betegek citokin válasza, mintavétel naponta (n=23)

32

8.ábra.


2.2. altéma: Gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia megítélése a P-glycoproteinen (MDR1) és a citokróm P-450-en alapuló gén-polimorfizmusok azonosításával (Témavezetô: Dr. Miseta Attila) Résztvevôk Dr. Miseta Attila egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Magyarlaki Tamás egyetemi docens – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Tôkés-Fûzesi Margit szakorvos – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Rideg Orsolya PhD hallgató – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Pappné Bácskai Sarolta szakasszinsztens – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Lamár Ibolya laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Ács Orsolya – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Gáspár Zsuzsanna – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Koch Lajosné – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Célok és rövid áttekintés A projekt alapja az a felismerés, hogy a gyógyszeres terápia hatékonyságát jelentôsen csökkenti, ill. megakadályozza a többszörös gyógyszer-rezisztencia kialakulása, amelynek fô oka két membránfehérje, az MDR1 (P-glycoprotein) és az MRP1 felszaporodása ill. megnövekedett funkciója. Ezek a fehérjék aktív transzporttal eltávolítják a sejtekbôl a gyógyszerekként bevitt citosztatikus anyagokat, megakadályozva azok hatását. Az is ismert, hogy a sejtbe bejutott gyógyszerek metabolizmusa is eltérô lehet. Ennek egyik fontos eleme a citokróm P-450 rendszere mûködése. Ebben az esetben a mért polimorfizmusok a gyógyszerek metabolizmusának a sebességében okoznak eltérést (lassú, gyors és szupergyors metabolizálók). Célkitûzésünk a genetikai prediszpozíció vizsgálata ill. a kezelés során szerzett gyógyszer-rezisztencia mérése, az utóbbi esetben a lehetséges elôrejelzés is. A projekt elôsegíti az egyénre szabott gyógyszeres terápia kialakítását ill. csökkenti a gyógyszeres kezelés költségét.

Elvégzett tevékenyég A projekt keretében, 2008-ban folytattuk a ROCHE LightCycler készüléken végzett valós idejû kvantitatív MDR1 mRNS mérések és MDR1 genotípussal kapcsolatos méréseket. Ez utóbbi tekintetben bevezettük a G2677T/A polimorfizmus méréseit. Az irodalmi adatok szerint ez szinergetikusan hat a korábban beállított és vizsgált 26-os exon C3435T polimorfizmussal. Párhuzamosan a gén-expresszió és genetikai polimorfizmus mérésekkel a P-glycoprotein sejtfelszíni mennyiségét is mérjük áramlásos citometriával. A projektelemben a ROCHE Diagnosticum KFT egy Ampliprep (DNS, RNS izoláló) egy TAQMAN (DNS sokszorozó technika, amely a templáthoz asszociált oligonukleotid próbába épített sugárzó fluoreszcens próba és az azt semlegesítô (quencher) próba közötti jelenség alapján detektál) helyezett el. A program keretében sor került a készülékek mûszaki beüzemelésére, elkezdôdött a személyzet kiképzése, megtörtént a próbaüzem. Elkezdtük a mintagyûjtést a hosszú idôtartamon keresztül kezelt pszichiátriai betegek gyógyszer-rezisztencia paramétereinek a vizsgálatára.

33

Fontosabb eredmények Több, mint száz myeloid leukémiás beteg esetében –közöttük egy Glivec-kel kezelt csoport - végeztünk méréseket az MDR1 polimorfizmusok ill. gén-expresszió tekintetében. Ugyancsak mértük a P-glycoprotein expressziót. Eredményeink segítették e megfelelô gyógyszeres protokoll beállítását. Azt találtuk, hogy az MDR1 expresszió megemelkedése úgyszólván elôrejelzi a gyógyszeres terápia hatástalanná válását.

További lépések A vizsgálatba bevontak körének a bôvítése. Publikáció.

2.3. altéma: Szteroidok elemzése GC-MS eljárással; elektroforézis chip-technológia kidolgozása (Témavezetô: Dr. Kilár Ferenc) Résztvevôk Dr. Kilár Ferenc egyetemi tanár – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Dr. Kocsis Béla egyetemi docens – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Bufa Anita Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Makszin Lilla Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Kilár Anikó Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Bognár Eszter adminisztrátor – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Szabó Dávid egyetemi hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet Buzási Péter egyetemi hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet

Elôzmények, célok rövid áttekintése Bioanalyzer készülék beszerzése. Lamináris fülke beszerzése. Készülékek, módszerek beállítása Mérések mindhárom klinikai projekt beteganyagán Minôségbiztosítási rendszer felállítása. Megtörtént a közlemények elkészítése, szabadalmi bejegyzések adminisztratív és szakmai elôkészítése. Mért eredmények statisztikai értékelését Dr. Poór Vikória Szteroidok profilok endokrin és idegrendszeri kórképekben címû értekezésében foglalja össze. Mérések folytatása minôségirányított körülmények között. Akkreditáció folyamatban

Elért eredmények A Pályázat kapcsán 3 területen dolgoztunk ki ill. fejlesztünk diagnosztikai módszereket: 1. Szövettenyésztô laboratórium, sejt-elektroforézis mikroszkóppal A saját fejlesztésû technika és technológia ill. módszer neve vizuális kapilláris elektroforézis. Az ismert elektroforetikus módszerektôl eltérôen ebben a rendszerben a megszokottnál nagyságrendekkel alacsonyabb (ezred annyi) feszültséggel és mérési gyorsasággal tudunk látható mintákon mikroszkóp alatt elektroforetizálni. A kísérlet célja sejtek mobilitásának meghatározása, és az ezt befolyásoló tényezôk változtatásával annak további vizsgálata. A mérések során sejtek vándorolnak elektromos térben, amit egy tápegység szolgáltat. A futtatáshoz négyzet keresztmetszetû kapil-

34


lárist használunk, hogy jobb képet kapjunk. A méréseket videotechnikával végezzük. Ehhez szükséges egy Zeiss inverz mikroszkóp, ami fáziskontraszt-technikával van bôvítve. A videokamera egy CCD adapteren keresztül rögzül a mikroszkóphoz, ennek a képét computer monitorán követjük, a mozgó sejtek sebességét a megfelelô software segítségével grafikusan mérjük. Az általunk mért sejtek, baktérium- és gombatörzsek. Ezen sejtek elektroforetikus sebességei között különbségeket fedeztünk fel, speciális környezetben a mozgásuk iránya ellentétes volt. A kísérleteink során tanulmányozhatjuk a sejtek hidrodinamikai tulajdonságait is. A kapillárisban folytatott mérés elônye, hogy kevés mintamennyiségre van szükség. A kapilláris elektroforézis egy futtatóblokkban történik, amely egy plexilemez, belemarva két puffertartállyal, erre kapcsolódik az elektromos fezsültség. Az áram platinaelektródokon jut el a rendszerbe, ezek szintén a blokkba vannak építve. A két puffertartály közötti vályúba illeszthetô a kivehetô kapilláris. Maga a futtatóblokk is saját tervezésû szerkezet. A rendszer elônye a már említetteken kívül (gyorsaság, alacsony feszültség), hogy a futtatás minden lépése vizuálisan követhetô mikroszkóp alatt, a technikához használt készülékek (PC, mikroszkóp, videocamera) a labormunka más területein is használhatóak. A technika folyamatos fejlesztés alatt áll. A sejtek vizsgálata a jövôben számos lehetôséggel kecsegtet: a mikrobiológiai diagnosztikai módszerfejlesztésen túl a tervek között szerepel a vér alakos elemeinek vizsgálata, és rákos sejtkultúrákkal végzett kísérletek.

1.kép

3.kép.

2.kép.

1.kép: felszerelés 2.kép: futtató blokk 3.kép: kapillárisban vándorló sejtek

2. Bakteriális endotoxinok gyors és érzékeny microchip elektroforetikus kimutatása: Az endotoxin a Gram-negatív baktériumok külsô membránjának állandó alkotóeleme, lipopoli- vagy lipooligoszacharid (LPS vagy LOS) jellegû, biológiai és orvosi szempontból is fontos toxikus anyag. A baktériumból való kiszabadulása után a véráramba kerülô endotoxin lázat, sokkos állapotot, sôt olykor halált is okozhat. Az LPS-ek kémiailag 3 részbôl állnak: egy apoláris lipidbôl („lipid A”), egy „core” oligoszacharidból és egy heteropoliszacharidból („O-oldallánc”, mely különbözô számú oligoszacharidok ismétlôdô egységeit tartalmazza). Szerkezetükbôl következôen az LPS molekulák nem tartalmaznak UV-elnyelô csoportot, továbbá amfifil jellegük miatt vizes oldatokban aggregálódnak: ezen tényezôk megnehezítik elektroforetikus futtatását, optikai detektálását. Célunk a változatos szerkezetû LPS molekulák nagy érzékenységgel és gyorsasággal való kimutatása microchip elektroforézis készülékkel (Bioanalyzer, Agilent), egy, az eredetileg fehérjék kimutatására alkalmas módszer átdolgozásával. Az endotoxinokat fluoreszcens festék segítségével dodecil-szulfát jelenlétében detektáljuk LIF (lézer-indukált fluoreszcencia) detektorral.

35

Agilent 2100 Bioanalyzer High Sensitivity Protein 250 microchip

A kidolgozott technika gyors (11 minta futtatása 30 percet igényel), érzékeny (egy minta futtatásához kevesebb, mint 1 nanogram LPS elegendô), kvantitatív (az összes LPS komponens relatív mennyiségének meghatározása lehetséges) és fontos szerkezeti információt nyújt az endotoxinokról (alkalmas az S és R típusú LPS-ek megkülönböztetésére). Az említett elônyök miatt módszerünk kiválthatja a hagyományosan használt, ám idô- és munkaigényes ezüstözéssel kombinált SDS-poliakrilamid gélelektrofozérist, ami kétségkívül nagy elôrelépést jelent az endotoxinok analízisében. 3. Szteroid-hormon metabolizmus, szteroid-profil meghatározása GC-MS készülékkel, diagnosztikai módszer kidolgozása Vizeletben ürülô szteroid metabolitok mennyiségi meghatározása minta-elôkészítés után gázkromatográfia-tömegspektrometriás módszerrel. 24 órán át gyûjtött vizeletbôl minta-elôkészítés után gázkromatográf-tömegspektrométerrel végezzük a szteroid metabolitok mennyiségi analízisét. A minta-elôkészítés 2 napot vesz igénybe, melynek fôbb lépései: - szteroid metabolitok kivonása szilárd fázisú extrakcióval a vizeletbôl - szteroid metabolitok felszabadítása konjugált formáikból - a metabolitok kémiai átalakítása a gázkromatográfiás analízishez Az elôkészítést követôen a mintákat elôzetes kalibráció után gázkromatográf4. ábra tömegspektrométerrel mérjük SIM módban. E. coli O83 microchip elektroforetikus A 24 órán át gyûjtött vizeletbôl történô mérés átfogó képet nyújt egy napi szteroid gél-képe illetve SDS-PAGE képe anyagcserérôl, a szteroidok metabolikus útjairól és a szintézisben résztvevô enzimek mûködésérôl is, kiküszöbölve az egyes szteroidokra jellemzô napi ingadozásokból adódó mérési eltéréseket. A technika lehetôvé teszi a különbözô metabolitokká alakuló szteroidok relatív mennyiségében bekövetkezô változások detektálását, különleges jelentôsége, hogy kimutathatóvá válik a prekurzor és a végtermék metabolitok közötti egyensúly felborulása alapján a szintézisben szerepet játszó enzimek mûködésének megváltozása, vagy inaktiválódása.

További célok A fent bemutatott diagnosztikai módszerek és eljárások felhasználása több más pályázathoz (pl.: GVOP) és európai szintû konzorciumhoz is lehetséges. ( Quorum Sensing- Eu-6os pályázat). Ezen a kutatási és diagnosztikai területen 2 Ph.D. munka van folyamatban, melyek a következôk: Szteroid profilok vizsgálata nôgyógyászati megbetegedésekben címû PhD dolgozathoz szükséges mérések befejezése. (Bufa Anita). Vizeletszteroid profil mérések elvégzése meddô betegek vizelet mintáiból, PhD dolgozathoz (Bíró Ildikó).

36


2.4. altéma: Diagnosztikai laboratóriumok akkreditálása Résztvevôk A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet és a PTE ÁOK Immunológiai és Biotechnológiai Intézet munkatársai

Célok és rövid áttekintés A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet, valamint az Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Minôségirányítási rendszerének (=MIR) kiépítése az MSZ EN ISO / IEC 17025:2005 (Vizsgáló- és kalibrálólaboratóriumok felkészültségének általános követelményei), és az MSZ EN ISO 15189:2003 (Orvosi laboratóriumok. A minôségre és a felkészültségre vonatkozó külön követelmények) szabványok szerint. A Nemzeti Akkreditáló Testület általi akkreditálásra való felkészülés. Az akkreditálási dokumentumok elkészítése, jelentkezés az akkreditálásra, sikeres akkreditálás. Akkreditált státusz birtokában az átlátható, szabályozott, meghatározott, nevesített felelôsségi szintekkel mûködô, követhetô, ellenôrizhetô számon kérhetô, és nem utolsó sorban összehasonlítható MIR eszköz és lehetôség arra, hogy a két akkreditált laboratórium összehasonlithatatlanul jobb helyzetbôl startoljon a labordiagnosztikát érintô egészségügyi piacon, a szakmai stabilitás és megbízhatóság bizonyítható fokozásával. Az összehasonlíthatóság és ezen keresztül a jobban pozicionált versenyképesség nem csak hazai környezetben érvényesül, tekintettel arra, hogy az európai laborfolyamatokra kidolgozott szabványok betartásával építették fel a laboratóriumok MIR-üket.

Elvégzett tevékenység 2007. 10. 02-án mindkét intézet beadta a Nemzeti Akkreditáló Testülethez az akkreditálási kérelmet. Ettôl az idôponttól elkezdôdött az akkreditálási eljárás. Az akkreditálási eljárás 90 napos vizsgálati és 90 napos minôsítési szakaszból áll. Az eljárás egyes szakaszait az alábbi táblázat foglalja össze. Az egyes lépésekhez kapcsolódó dokumentumokat mellékeljük. LMI

IBI

Eljárás megkezdése, minôsítô csoport kijelölése

2007. 11.16. – 1. melléklet

2007.10.15. – 6. melléklet

Dokumentum átvizsgálás, javítás

2007.11.16 – 2008.02.05.

2007.10.15 – 2007.

Helyszíni szemle idôpontjának kijelölése

2008. 02.07. – 2. melléklet

2008.01.16. – 7. melléklet

Helyszíni szemle

2008.02.14. – 3. melléklet

2008.01.23. – 8. melléklet

Helyszíni szemlén feltárt nem megfelelôségek javítása

2008.02.15 – 2008.03.13.

2008.01.23 – 2008.02.22.

Akkreditált státusz odaítélése

2008.04.23. – 4., 5. melléklet

2008.03.14. – 9.,10. melléklet

Akkreditálási eljárás lépései Vizsgálati szakasz

Minôsítési szakasz

Fontosabb eredmények Mûködô, a dolgozók által elfogadott minôségirányítási rendszer. Az elkészült dokumentumok terjedelme 40-40 oldal minôségirányítási kézikönyv +18, illetve 20 melléklettel, 8-8 minôségirányítási eljárás, összesen ~300-350 munkautasítás, ~150 bizonylati formula. A dokumentumok átlag oldalszáma ~10 oldal. A teljes dokumentáció átvizsgálása,harmonizálása belsô auditban évente. A laboratóriumi szolgáltatást igénybevevôk téjékoztatásának és elégedettségi felmérések eredményeként csökkent, gyakorlatilag megszûnt az írásbeli reklamáció. A kitûzött célt mindkét intézetben elértük. A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet a NAT-1-1553/2008, a PTE OEKK KK Immunológiai és Biotechnológiai Intézet a NAT-1-1552/2008 számon nyilvántartott vizsgálalóboratórium.

További lépések Az akkreditált státusz megtartása mindkét laboratóriumban. A MIR dokumentumainak módosítása az MSZ EN ISO / IEC 15189:2007 szabványnak megfelelôen a felülvizsgálati eljárásig.

37

2.5. altéma: Szakmai-gazdasági szempontból koordinált, hatékony regionális laboratóriumi ellátórendszer kialakítása, a regionális diagnosztikai betegutak modelljének kimunkálása Résztvevôk Dr. Miseta Attila egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Lukács Melinda laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet Dr. Nagy Tamás tanársegéd – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Célok és rövid áttekintés A Dél-Dunántúli régió laboratóriumi ellátottságának a fôbb jellemzôi megfelelnek az országos vidéki átlagnak. Azaz: a meglevô (erô)források gazdaságtalan felhasználása, elosztása. Gyatra együttmûködés a vizsgálatok megosztásában. A minôségbiztosítás nem megfelelôsége, kevés szakember és gyenge érdekérvényesítô képesség. A háttérkörnyezetet a rossz finanszírozási struktúrában relatív alulfinanszírozottság jellemzi a legjobban. A betegbiztosító egyelôre központi restrikciós intézkedésekkel reagál (pontleértékelés, zárt kassza). Célunk a betegek érdekeit jobban szolgáló, megfelelô minôségbiztosítási standardok mellett költséghatékonyan mûködô laboratóriumi rendszer létrehozása.

Elvégzett tevékenyég Mintegy 50 oldal terjedelmû összefoglaló készült a projekt keretében. Az összefoglaló fô céljai, hogy 1. a Dél-Dunántúli régióban az elmúlt három év során lezajlott változásokat leírja, és elemezze. 2. A Pázmány Péter pályázat keretében megvalósult laboratóriumi beruházás és fejlesztések hatásait leírja és elemezze a tárgyidôszakban 2005-2007. Elvégeztük az ezekhez szükséges adatok gyûjtését és statisztikai feldolgozását. Jelentôs koordinatív tevékenységet folytattunk a régió laborvezetôivel, ill. intézményi vezetôivel. A régió szinte minden laboratóriumában személyes látogatást tettünk, felmértük ill. javaslatokat tettünk a minôségbiztosítás fejlesztésére. A pályázatban résztvevô partner cégek diagnosztikai analizátorait (Roche, Csertex) a folyamatosan üzemeltettük. Befejezôdött a Glimse laboratóriumi informatikai rendszer beüzemelése, illesztése az E-MedSol szisztémához.

Fontosabb eredmények Megállapítottuk, hogy a régió fekvô- és járóbeteg-ellátásokhoz kapcsolt laboratóriumaiban az elmúlt három évben általános visszaesés volt mind a vizsgálati számok, mind pedig a teljesített pontértékek tekinteteiben. A visszaesés erôteljesebb volt a járóbeteg szektorban a fekvôbetegeken végzett vizsgálatokhoz képest. A visszaesés erôsen fokozódott a TVK bevezetése után a 2007-es évben. A Dél-Dunántúli Régióban viszonylag magas maradt, ill. a korábbi évekéhez képest ellentétes irányban mozdult el a járó/fekvô laboratóriumi vizsgálati arányszám, ami legvalószínûbben az elônytelen TVK leosztásnak tudható be. A megszorításoknak pozitív vetülete lehet az átgondoltabb vizsgálatkérési koncepció, aminek számos jele van az egyes szakmai vizsgálati csoportokban.

További lépések Kiadvány megjelentetése megtörtént, beszámoló a Tudományos Szakosztályban, ill. regionális konferencia szervezése.

38


2.6. altéma: Klinikai biokémikus szakirányú szakképzés (Témavezetô: Dr. Kovács L. Gábor) Résztvevôk Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE LMI Dr. Liszt Ferenc egyetemi docens – PTE LMI Vassné Lakatos Ágnes egyetemi docens – PTE LMI

Istenesné Rózsai Ágnes vegyész-fizikus operátor – PTE LMI Gerdei Zsuzsanna vegyész-fizikus operátor – PTE LMI Horváth Beáta szakasszinsztens – PTE LMI

Célok és rövid áttekintés A szakképesítési rendszer jogi hátterének kialakítása „A klinikai biokémikus, klinikai mikrobiológus, valamint a molekuláris biológiai diagnosztikus egészségügyi felsôfokú szakirányú szakképesítésrôl” szóló 41/2005. (IX.22) EüM rendelet megjelenésével valósult meg.

Elvégzett tevékenység A klinikai biokémikus képzési programok és a kurrikulum kialakításában támaszkodtunk a laboratóriumi szakorvos képzés, az Európai Unió EC4 ajánlásaira, az angol, az ausztrál és USA hasonló tematikák alapján szervezett szakképesítések kurrikulumaira is. A képzési programok szervezésében együttmûködtünk a Magyar Laboratóriumi Diagnosztikai Társasággal, 2007-2008-ban a jelentkezett hallgatók összesen öt tanfolyamon részt vehettek. A Pécsi Tudományegyetem Továbbképzési Központjába kis számban jelentkeztek „klinikai biokémikus” szakirányú továbbképzésre hallgatók, a továbbképzés tovább folytatódik.

Tanfolyamok Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008. szeptember 17-18. Hogyan értékeljük a laboratóriumi eredményeket? 2008. november 4-7.

MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont technológia-transzfer A Tudásközpont kezelésében lévô szellemi tulajdon portfolió iparjogvédelmi feladatai: 1.Szellemi tulajdonvédelem, hasznosítás 2.Spin-off vállalkozások bejegyzése; 3.Technológia-transzfer módszertani fejlesztés; 4.Forrásabszorpció; 5.Konferenciák 6.Oktatás – képzés 1. A 2008-as technológia-transzfer gyakorlat a Tudásközpont eredeti iparjogvédelmi stratégiája. Ugyanakkor a középtávú innovációs folyamatok a K+F területén több év távlatában teszik lehetôvé, hogy a fejlesztést végzôk új originális hatóanyagok kifejlesztôivé válva helyet találjanak maguknak az innovatív gyógyszeripar területén. A Tudásközpont szellemi tulajdon hasznosítási stratégiájában az iparjogvédelmi oltalomszerzés minden olyan esetben megjelenik, ahol a szabadalom megszerzésére és hasznosítására reális esély kínálkozik. A 2006-2007. idôszakban a találmányok szabadalmazhatósági tesztjei és prior art kutatásai elkészültek, így egyes kutatási eredmények tekintetében a szabadalmi bejelentés benyújtása vált lehetôvé: 1.1. A capsaicinoidokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi tevékenységrôl Magyar bejelentés száma: P0700755 (2007. november 26.) PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000136 (2008. november 26.)

39

1.1.1. A bejelentés kidolgozása 2007. március 14-én kezdôdött. 2007. november 26-án jelentettük be a Magyar Szabadalmi Hivatalnál (bejelentési szám: P0700755). 1.1.2. 2008. január 9-én kérelmeztük az írásos véleménnyel kiegészített kutatási jelentés kibocsátását (ezen kutatási eredmény alapján jobban megbecsülhetô a találmány újdonsága, szabadalmazhatósága, és így ez támpontként szolgál a nemzetközi fázis megindításával kapcsolatos döntés meghozatala során). 1.1.3. A kért írásos véleményt 2008. május 14-i dátummal bocsátotta ki a Magyar Szabadalmi Hivatal. Az abban felhozott anterioritásoktól (D1: US 4681897, D2: US 4812446 és D3: HU 225044) elhatárolhatónak ítéltük a találmányt, azonban – részben a saját korábbi publikációk újraértékelése folytán – a leírás komoly átdolgozását határoztuk el. A leírás átdolgozása során arra koncentráltunk, hogy a hangsúly csak a capsaicinoidok kis dózisban való alkalmazásán legyen, hanem azon a további felismerésen, hogy a kis dózisnak a gyomornyálkahártyán való biztosítása komoly mûszaki problémákat vet föl, annak megoldási találmányi szintû megfontolásokat igényelt. Ezen megközelítés szerint a találmány tárgyát alapvetôen egy olyan hordozórendszer képezi, amely képes a nyálkahártyán biztosítani a hatóanyag kis koncentrációját, egyenletes eloszlását és stabilitását. Természetesen lényeges pont maradt a bejelentésben, hogy a találmány segítségével nem szteroid típusú véralvadásgátlók nem kívánatos gasztrointesztinális mellékhatásait lehet csökkenteni vagy kivédeni. 1.1.4. A nemzetközi fázist a magyar elsôbbség egy éves évfordulóján PCT bejelentéssel indítottuk meg (PCT/HU2008/ 000136). A PCT bejelentéssel fenntartjuk a jogot arra, hogy 2010. május 26-ig (30 hónapos határidô lejárta) dönthessünk arról, hogy mely PCT tagországban kívánunk oltalmat szerezni (jelenleg több, mint 150 ország tagja a PCT egyezménynek). A PCT bejelentés a fentiek szerint átalakított magyar bejelentés angol változatával indult. A PCT fázisból a következô nemzeti és regionális hivatalok elôtt indul majd meg eljárás: Európai Szabadalmi Hivatal (EPO), USA, Japán, Dél-Korea, Kína, Kanada, Ausztrália, India. A megadott európai szabadalom alapján a következô országokba kérünk érvényesítést (az országok kétbetûs kódját alkalmazzuk): AT, BE, CH, TZ, BE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, HR, IE, IT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SI, SI, SK, TR. 1.1.5. Tervezzük továbbá, hogy a PCT bejelentésen belül kérelmezzük az ún. nemzetközi vizsgálatot, amelynek eredménye segítséget ad a végsô országkör meghatározásához (és pozitív eredménye természetesen jó hatást tesz az esetleges befektetôkre). 1.2. Az itraconazolt tartalmazó ecsetelô és lakk készítményekre vonatkozó találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi tevékenységrôl A magyar bejelentés száma: P0700779 (2007. december 04.) A magyar bejelentés száma: P0800602 (2008. október 03.) PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000144 (2008. december 03.) 1.2.1. Az 1. bejelentés kidolgozását 2007. április 11-én kezdtük meg. A végsô változatát 2007. december 04-én jelentettük be a Magyar Szabadalmi Hivatalnál (bejelentési szám: P0700779). 1.2.2. 2008. január 9-én kérelmeztük az írásos véleménnyel kiegészített kutatási jelentés kibocsátását (ezen kutatási eredmény alapján jobban megbecsülhetô a találmány újdonsága, szabadalmazhatósága, és így ez támpontként szolgál a nemzetközi fázis megindításával kapcsolatos döntés meghozatala során). 1.2.3. A kért írásos véleményt 2008. június 10-i dátummal bocsátotta ki a Magyar Szabadalmi Hivatal. Az abban felhozott anterioritásoktól (D1: WO 9630011, D2: WO 0320250 és D3: WO 0320248) elhatárolhatónak ítéltük a találmányt, azonban – tekintettel arra, hogy a felhozottak részben érintették eredeti igényünket – a leírás komoly átdolgozását határoztuk el. A leírás átdolgozása során arra koncentráltunk, hogy a hangsúlyt a készítmények relatíve kis DMSO tartalmára helyezzük. Tekintettel a jelentôs átdolgozásra, új (2.) bejelentést nyújtottunk be (bejelentési szám: P08 00602), amely belsô elsôbbségként igényelte a korábbi bejelentés elsôbbségét 1.2.4. A nemzetközi fázist a magyar elsôbbség egy éves évfordulója elôtti napon PCT bejelentéssel indítottuk meg (PCT/ HU2008/000144). A PCT bejelentéssel fenntartjuk a jogot arra, hogy 2010. június 4-ig (30 hónapos határidô lejárta) dönthessünk arról, hogy mely PCT tagországban kívánunk oltalmat szerezni (jelenleg több, mint 150 ország tagja a PCT egyezménynek). A PCT bejelentés a fentiek szerint átalakított magyar bejelentés angol változatával indult. A megbízók még nem hoztak arról döntést, hogy a PCT fázisból mely nemzeti és regionális hivatalok elôtt folytatják a szabadalmaztatási eljárást. 1.3. Glaukóma ellenes helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése tárgyban szabadalmi bejelentés tétele A találmány tárgya glaukóma kezelésére szolgáló kombinációs gyógyszerkészítmény. A találmány tárgya továbbá a készítmény gyógyszerformája, valamint eljárás a készítmény elôállítására. A találmány tárgyát lépezi továbbá a készítmény alkalmazása – egyéb indikációk mellett – glaukóma kezelésére. A találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi elôkészítô tevékenység 2007 II. negyedévben kezdôdött meg. Ekkor elvégeztük a találmány szerinti mûszaki megoldás szabadalmazhatósági tesztjét, amely szerint a találmány – amennyiben kielégíti az újdonság és feltalálói tevékenység kritériumait is – szabadalmazható. A szabadalmi irodalom kutatása azt az eredményt hozta, hogy a megoldás formálisan új, és a feltalálói tevékenységgel kapcsolatos általános szakmai elvárásokat is kielégíti (ez nem jelenti azt, hogy az eljáró szabadalmi hivatalok is

40


feltétlenül azonos véleményen lesznek ezzel az állásponttal). A fentiek alapján 2007. III. negyedévében megkezdôdött a szabadalmi bejelentés szövegének kidolgozása. A kutatási munka a találmány tökéletesítésére akkor még javában zajlott, és – részben – még ma is tart. Ezért a találmány reprodukálhatóságához és mûszaki többlethatásának a bizonyításához szükséges kísérletes információ hiányában a bejelentés kidolgozási munkálatait – a szabadalmi ügyvivôi kérdésekre való válasz megérkezéséig felfüggesztettük. 2007 és 2008 években a találmány tökéletesítésére irányuló kísérleti munka két jelentôs eredményt hozott: 1. a feltalálók megoldást találtak a készítmény stabilizálására; 2. megkezdôdtek a kísérletek a kombinációs készítmény szinergetikus hatásának a bizonyítására.

A 2. pontban foglalt kísérleti munkát két körülmény is hátráltatta: egyrészt késett a szemnyomás növekedését szolgáló eszköz (tonométer) leszállítása, másrészt az idôközben egyre szigorúbbá váló, állatkísérletezésre vonatkozó etikai engedélyezési szabályok rendkívüli adminisztrációs terhet és idôveszteséget róttak a feltalálókra. A fenti feladatok maradéktalan megoldásra 2009. I. negyedévére várható, ekkor a szabadalmi bejelentés is benyújtható lesz. Ami a bejelentési stratégiát illeti, a szokásos modellt alkalmazva magyar szabadalmi bejelentést teszünk, amit az elsô költségek jelentkezésekor ejtünk és a magyar territóriumot Európán keresztül fogjuk érvényesíteni. Az elsôbbségi év lejártakor a PCT eszközével nemzetközi bejelentést teszünk, ahonnan az elsôbbségi naptól számított 30-31. hónapban a legfontosabb innovációs rendszerekbe indítunk nemzeti fázisokat. Idôközben az iparjogvédelmi stratégiát összehangoljuk a termékesítés és technológia-transzfer követelményeivel. 1.4. „Gyógynövény-kivonatokat tartalmazó italok” A magyar szabadalmi bejelentés elsôbbségén alapuló, alábbiakban megnevezett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés illetve az abból származtatott minden további nemzeti vagy nemzetközi bejelentés: Szolcsányi János, Zoltai Attila: „Novel use of capsaicin” Feltalálók: Lévainé Papp Szilvia, Papp Judit, Zoltai Attila, Szolcsányi János Bejelentési szám: PCT/HU2007/000058, Bejelentés napja: 2007. június 29. 1.4.1. nemzetközi PCT és nemzeti (Kanada, USA, Európa) szabadalmi eljárások lefolytatása és az oltalom megszerzése szabadalmi ügyvivô közremûködésével 1.4.2. iparjogvédelmi stratégia kialakítása a kanadai és USA piacon 1.4.3. “freedom to operate” szabadalom, védjegy és más kapcsolódó kutatások végrehajtása a jogi tisztaság megállapításához a piaci tevékenység megkezdése elôtt 1.4.4. üzleti modell kialakítása, majd annak megfelelô piackutatás és elemzés elvégzése a találmány széleskörû hasznosítására; potenciális hasznosítók felkutatása és megnevezése 1.4.5. a találmány alapján elôállítható termékek (különösen a capsaicin tartalmú italok és ásványvíz) piaci bevezetésének elôkészítése; szakhatósági és egészségügyi, forgalmazási, gyártástechnológiai feltételek meghatározása a célpiacokon 1.4.6. biztosított vagy elôállított minták vizsgálatának lefolytatása 1.4.7. promóciós rendezvényeken való részvétel, 1.4.8. hasznosítási tárgyalások lefolytatása a lehetséges hasznosítókkal, megállapodások elôkészítése 1.4.9. Pécsi Tudományegyetem Innovációs Bizottságának határozata: 23.IBh. 1/(2008.12.17.) számú 2. Spin-off vállalkozási és partnermenedzsment A Tudásközpont eredeti célkitûzéseinek megfelelôen a program során prioritást kapott a találmányhasznosító vállalkozások létrehozása és kutatási folyamatba kapcsolása, valamint a Tudásközponthoz csatlakozó partnervállalkozások integrálása. A szellemi alkotások hasznosításának elôkészítése során felmértük, hogy az egyes kutatási eredmények milyen formában lesznek hasznosíthatók: a szellemi tulajdon zöme licenciaügylet formájában hasznosulhat, míg az önálló termékprofillal rendelkezô eredmények esetében spin-off vállalkozás alapítását kezdeményeztük. A Tudásközponthoz csatlakozó spin-off vállalkozás: PharmInVivo Kft. A Tudásközpont által megjelenített tudományos és gazdasági filozófia életképességét, versenyképességét jelzi, hogy a Konzorciumhoz csatlakozási szándékkal folyamodó vállalkozások, szervezetek száma folyamatosan nô. Az elmúlt idôszakban hét társaság kérte társult tagi státuszának elismerését, melyet minden esetben a tudományos és gazdasági illeszkedés, a közös jövôkép és célkitûzések tüzetes elemzése elôzött meg. A társult tagi státusz megadásánál célként fogalmazódott meg a Tudásközpont hazai és nemzetközi szakmai és gazdasági hasznosságának, súlyának és hírnevének emelése. Társult tagi státuszt kaptak az alábbi szervezetek, vállalkozások.

41

NEURO CT Pécsi Diagnosztikai Központ Kft. Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdôkórház Kht. InnovAID Kft. Mineral-Kies Kft. Pro-Pharma Kft. Supertech Kft. Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Non-profit Kft. A társult tagi rendszer fontos célkitûzése a közös kutatási aktivitás nyomán kibontakozó új, életképes termékfejlesztési programok indítása. A társult tagi kollaboráció nyomán kibontakozó eredmények a Mineral-Kies Kft. által bejelentett szabadalom tekintetében már jelentkeznek, az öt nemzetközi díjjal kitüntetett capsaicin tartalmú ásványvíz (Herbaqua) üzemszerû termelése és a továbbfejlesztési lehetôségek kialakítása a Tudásközponttal való együttmûködés keretein belül valósulhat meg. Az új ipari kapcsolatok bôvülése mellett a tárgyidôszakot a meglévô kutatási kollaborációk mélyülése jellemezte, a Tudásközpont elmozdult egy jövôbeli közös kutatási kapacitást létesítô, a tudományos vérkeringésbe egyként belépô, közös gazdasági célrendszerrel rendelkezô struktúra irányába. Az Egyetem innovációs központként a menedzsment szervezetein, köztük a TTI keresztül hatékony együttmûködésre törekszik az egyetemi kutatóhelyek és az ipari partnerek között, így a gazdasági folyamatokkal összhangban álló szervezeti megoldások az Egyetem célkitûzéseivel is összhangban állnak. A Technológia-transzfer Iroda mint közvetítô szervezet mûködik a tudásbázist nyújtó felsôoktatási intézmény, kutatóhely és a vállalkozó szféra között, a tartós és minden érintett fél számára elônyös együttmûködés kialakítására az életminôséget javító gyógyszerek és gyógyító eljárások fejlesztése területén. 3. Technológia-transzfer módszertani fejlesztés A kutatási és technológiamenedzselési folyamatok szabályozottá tételéhez, az eredmények mérhetô, számszerûsíthetô nyomon követhetôségéhez elkészítettük a szellemi tulajdon menedzseléshez nélkülözhetetlen módszertani kézikönyvek rendszerét. A technológia-transzfer gyakorlat módszertani fejlesztéseként megjelentetésre kerültek „Az egyetemi szellemi tulajdon menedzsment és technológia-transzfer” képzési anyagok, melyek a Tudásközpont keretében zajló oktatási programok alapjait képezik. 4. Forrásabszorpció A Tudásközpont hosszú távú célkitûzéseinek elérését segítik a bevonható kutatásfinanszírozási források. A Tudásközpont további mûködése során tervezzük további források bevonását és a kutatási programok forrásszerkezetének további erôsítését. 4.1. Idegrendszeri betegségek megelôzésében, diagnózisában és optimális kezelésében alkalmazott mágneses rezonanciás képalkotáson alapuló kutatási program megvalósítása; 4.2. Hatékony és biztonságos fájdalomcsillapítási gyakorlat megalkotása funkcionális MR segítségével; 4.3. „Látható fájdalom” - Új fMRI módszerek a fájdalomkutatásban és kezelésben; 4.4. „Menteni a menthetôt” - Nagy térerejû mágneses magrezonancia képalkotással végzett neurológiai alkalmazott kutatások. 5. Konferenciák A Tudásközpont az alábbi kutatási és technológiamenedzselési programokban vett részt: 5.1. Patent Library központ megnyitása – Magyar Szabadalmi Hivatal támogatásával 5.2. E marks projekt bemutató 5.3. IP4Inno képzés – Magyar Szabadalmi Hivatal képzése 5.4. UNITECH Technológia Transzfer képzés 5.5. Innovációs Fórum – Dél-Dunántúli Regionális Ügynökség támogatásával 5.6. Innováció a Dél-Dunántúli Régióban konferencia 5.7. Enterprise Europ Network – Lánchíd palota 5.8. Workshop on intellectuel property Manegement and succesful technology licensing – Szeged 5.9. Iparjogvédelmi konferencia a Pécsi Tudományegyetemen 5.10. Megjelenés az EU Tudakozó honlapján 6. Oktatási és képzési program 6.1. Innovációs Kutató Fórum 6.2. Szellemi tulajdon menedzsment és technológia transzfer 6.3. Iparjogvédelmi oktatás Eredmények egyetemi oktatásba, képzésbe történô beépítése: PhD hallgatók – orvos, gyógyszerész és természettudományi hallgatók számára számára: Szellemi tulajdonjog képzés Egyetemi graduális képzés keretében orvos, gyógyszerész hallgatók részére:Szellemi alkotások és jogi ismeretek az innovatív kutatásban Speciális kurzusok kutatók és spin-off vállalkozások számára

42


A projekt megvalósításában résztvett személyek Név

Konzorciumi tag

Munkaidô

Altéma

Név

Konzorciumi tag

Munkaidô

Altéma

Dr. Szolcsányi János Dr. Szôke Éva Dr. Pintér Erika Dr. Helyes Zsuzsanna Dr. Bánvölgyi Ágnes Dr. Sándor Katalin Dr. Elekes Krisztián Bagoly Teréz Olasz Istvánné Gógl Csabáné Gyulai Katalin Gáspár Attila Rabovszky Helga Dr. Lénárd László Dr. Karádi Zoltán Berta Beáta Dr. Gálosi Rita Dr. László Kristóf Dr. Nagy Bernadett Petykó Zoltán Dr. Szalay Csaba Takács Gábor Tóth Attila Dr. Mózsik Gyula Dr. Past Tibor Vas Viktória Dr. Szabó Leventéné Dr.Perjési Pál Kuzma Mónika Fodor Krisztina Dancs Károlyné Moravecz Zsuzsanna Tálas János Dr. Dévay Attila Dr. Mayer Klára Dr. Nagy Sándor Pál Szilárd Bozó Tamás Dr. Botz Lajos Dr. Somoskeövy Szabolcs Nyaka Bernadett Szücs Ferenc Fittler András Tóvölgyi Zsuzsa Ács Orsolya Bekk Tamás Rudolfné Cipudisz Kosztaszné Csolosz Judit

PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE

26 260 40 40 260 240 260 195 90 90 20 20 40 10 20 26 20 26 26 20 26 26 20 78 65 260 150 50 108 108 108 72 36 46 40 22 24 24 42 14 90 24 28 90 6 6 6 3

1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.1 és 1.3 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.4 1.4 1.4 1.4 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.6.1 1.6.1 1.6.1 1.6.1 1.6.1 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 2.2 2.4 2.5 2.5

Frank Beáta Garzóné Tóth Beáta Gáspár Zsuzsanna Gerdei Zsuzsanna Gombár Adél Györgyi Erzsébet Hantosi Márta Horváth Beáta Horváthné Weisz Mónika Istenesné Rózsai Ágnes Koch Lajosné Kocsis Lászlóné Dr. Kovács L Gábor Kovács Szilvia Dr. Kôszegi Tamás Lamár Ibolya Lauer Éva Dr. Liszt Ferenc Lukács Melinda Dr. Miseta Attila Molnár-Székely Eszti Nagy András Nagy Csilla Orosz Ibolya Pappné Bácskai Sarolta Szabóné Tari Eleonóra Szekszárdiné Kovács Gabriella Szilasné Szalai Edit Szôtsné Dobos Ágnes Tamásné Beck Anikó Tarrné Szijártó Piroska Tóth Ágnes Tölgyfa Margit Varga Lászlóné Dr. Kilár Ferenc Dr. Kocsis Béla Bufa Anita Makszin Lilla Kilár Anikó Bognár Eszter Szabó Dávid Buzási Péter Dr.Kiefer Éva Dr.Vass Orsolya Dr. Lengvári István Dr. Szekeres Péter Szabó Jenôné Petô Gabriella

PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE PTE

3 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 32 6 21 6 6 21 50 32 6 6 6 6 6 6 3 6 6 6 6 6 6 6 40 20 70 25 20 20 15 15 260 195 65 26 39 260

2.4 2.4 2.2 2.6 2.5 2.1 2.4 2.6 2.4 2.6 2.2 2.4 2.1-2.6 2.1 2.1 2.2 2.4 2.6 2.2, 2.4, 2.5 2.2, 2.5 2.4 2.4 2.4 2.1 2.2 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 2.3.8/2.3.9 TTI TTI Projektmenedzsment Projektmenedzsment Projektmenedzsment Projektmenedzsment

43

Publikációk (altémák szerint) 1.1 és 1.3 altémák Könyvfejezet Bölcskei, K. Pethô, G., Szolcsányi, J.: Novel animal models of thermal pain. In: in press. Helyes Zs., Börzsei R., Reglôdi D.: Role of Pituitary Adenylate-Cyclase Polypeptide in Inflammatory and Immune-mediated Processes. (invited minireview). Pituitary Adenylate-Cyclase Polypeptide, Ed: Tuncel N. 2008. in press Helyes Zs., Pintér E., Szolcsányi J.: Regulatory role of sensory neuropeptides in inflammation. (invited review), Peptide Reviews Vol. 7, Ed: Kovács M. 2008., in press Pethô, G., Reeh, P.W.: Effects of bradykinin on nociceptors. Neuroimmune Biology Vol. 8: Neurogenic inflammation in health and disease. Jancsó, G. (ed.) Elsevier, in press. Pintér E., Helyes Zs., Németh J., Szolcsányi J.: Somatostatin as an anti-inflammatory neuropeptide: from physiological basis to drug development. (invited review). Neurogenic Inflammation in Health and Disease, pp. 124-135, Ed: Jancsó G. Elsevier, 2009., in press Szolcsányi János: A fájdalomcsillapítás újszerû megközelítése. In: Összefogás az Agykutatásért és Betegeinkért, szerk.: Dr. Vécsei László (közlés alatt) 2008. Szolcsányi, J., Pethô, G.: History of ion channels in the pain sensory system. Current Topics in Membranes, Vol. 57: The nociceptive membrane, Oh U. (ed.) Elsevier Academic Press, pp. 21-72, 2006.

Lektorált nemzetközi folyóirat közlemény Almási, R., Szôke, É., Bölcskei, K., Varga, A., Riedl, Zs. Sándor, Z., Szolcsányi, J., Pethô, G.: Actions of 3-methyl-N-oleoyldopamine, 4-methyl-N-oleoyldopamine and N-oleoylethanolamide on the rat TRPV1 receptor in vitro and in vivo. Life Sciences, 82:644-651, 2008. Antal A., Németh J., Szolcsányi J., Pozsgai G. and Pintér E.: Abdominal surgery under general anesthesia increases somatostatin-like immunoreactivity in human serum Neuroimmunomodulation 15:153-156. 2008 (IF: 1.7) Börzsei R., Pozsgai G., Bagoly T., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Inhibitory action of endomorphin-1 on sensory neuropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice. Neuroscience 152:82-8, 2008. (IF: 3.43) Füredi, R., Bölcskei, K., Szolcsányi, J. Pethô, G.: Effects of analgesics on the plantar incision-induced drop of the noxious heat threshold measured with an increasing-temperature water bath in the rat. European Journal of Pharmacology, accepted for publication (to be published in 2009). Kanizsai P., Garami A., Solymár M., Szolcsányi J., Szelényi Z.: Energetics of fasting heterothermia in TRPV1-KO and wild type mice. Physiol. Behav. 96(1), 149-54, 2009. Pethô, G., Reeh. W.P.: Effects of bradykinin and related mediators (prostanoids, nitric oxide and cytokines) on peripheral nociceptors. Invited paper by Physiological Reviews, to be published in 2009. Reglôdi D., Börzsei R., Bagoly T., Boronkai A., Rácz B., Tamás A., Kiss P., Horváth G., Brubel R., Németh J., Tóth G., Helyes Zs.: Agonistic Behavior of PACAP638 on Sensory Nerve Terminals and Cytotrophoblast Cells. J. Mol . Neurosci. 2008., in press (IF: 3.58) Sándor K., Bölcskei K., McDougall J.J., Schuelert N., Reglôdi D., Elekes K., Pethô G., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Divergent peripheral effects of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38 on nociception in rats and mice. Pain 141:143-150, 2009. (IF: 5.249) Sándor K., Helyes Zs., Gyires K., Szolcsányi J., László J.: Static magnetic field-induced anti-nociceptive effect and the involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves in this mechanism. Life Sciences 81:97-102, 2007. (IF: 2.51) Szabó Á., Czirják L., Sándor Z, Helyes Zs., László T., Elekes K., Starr A., Brain S.D., Szolcsányi J., Cömpöly T., Pintér E.: Investigation of sensory neurogenic components in bleomycin-induced scleroderma model using TRPV1 receptor and CGRP knockout mice. Arth. Rheum., 58:292-301, 2008. (IF: 7.74) Szolcsányi, J.: Hot target on nociceptors: perspectives, caveats and unique features. Br. J. Pharmacol. 155, 1142-4, 2008. (IF: 3.767)

Hazai konferenciák Bánvölgyi, Á., Pintér E., Sándor K., Borbély É., Perkecz A., Szolcsányi J., Quinn J. P., Helyes Zs.: A neurokinin-1 receptor és a preprotachykinin-A gén szerepének vizsgálata allergiás kontakt dermatitisz és krónikus ízületi gyulladásmodellekben. A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság és a Magyar Élettani Társaság LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen 2008. Bánvölgyi Á., Zádor C., Perkecz A., Pintér E., Sebôk B.: A harkányi gyógyvíz allergiás kontakt dermatitiszre kifejtett hatásának vizsgálata egérmodellben. Magyar Balneológiai Társaság Konferenciája, Zalakaros 2008. Helyes Zs., Pintér E., Sándor K., Pozsgai G., Szolcsányi J.: A szomatosztatin 4 receptor (sst4) gátló szerepe rágcsálókban carrageeninnel kiváltott gyulladásmodellekben. A Magyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007 Pozsgai G., Sándor K., Perkecz A., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Brain S.D., Pintér E.: Lokális aceton kezelés képes neurogén ödémát okozni érzékenyített egérfülön. In vivo vizsgálat TRPV1 receptor knockout egereken. A Magyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007 Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D., Szolcsányi J., Helyes Zs.: A PACAP-38 perifériás antinociceptív hatása egérben és patkányban. A Magyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007 Tóth Dániel Márton, Szôke Éva, Bölcskei Kata, Tékus Valéria, Dézsi László, Sándor Zoltán, Szolcsányi János: Patkány TRPV1 receptor expressziójának gátlása RNS interferenciával 38. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg 2008 Tékus Valéria, Dézsi László, Bölcskei Kata, Szolcsányi János: TRPV1 receptor antagonisták hatása a fájdalmas hôküszöbre patkány termális hiperalgézia modellekbenMKKFT-MÉT Vándorgyûlés, Debrecen 2008 Dézsi László, Bölcskei Kata, Tékus Valéria, Szolcsányi János: Kapszaicin (TRPV1) receptor blokkolók hatása a nociceptív hôküszöbre patkány termális hiperalgézia modellekben Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium `08, Zalakaros, 2008 Dézsi László, Bölcskei Kata, Sándor Zoltán, Dezsô-Tékus Valéria, Szôke Éva, Tóth Dániel Márton és Szolcsányi János: Kísérletes mérési módszerek alkalmazása a fájdalomcsillapítók kutatásában BUDAMED ’08 14. MATE, 5 MEDING Orvostechnikai Konferencia, Budapest 2008

44


Külföldi konferenciák Bánvölgyi Á., Pintér E., Helyes Z., Perkecz A., Szolcsányi J.: Somatostatin acting on the sst4 receptors inhibits oxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice. Immune-Mediated Deseases Congress 2007. (Abstract: Allergology and Immunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.36., 2007.) Bánvölgyi Á., Pintér E., Perkecz A., Szolcsányi J., Quinn J. P., Helyes Zs.: The role of NK1 receptors and preprotachykinin A gene products in allergic contact dermatitis and chronic arthritis in mice. EOC-ENC 2008 joint Meeting, Ferrara, 2008 Börzsei R., Szôke E., Tóth D.M., Bagoly T., Helyes Zs., Sándor Z., Szolcsányi J.: Effect of lipid raft disruption by methyl b-cyclodextrin on TRPV1 receptor activation in distinct experimental systems. Joint Meeting of the European Neuropeptide Club and the European Opioid Conference, 18th Annual ENC Meeting, Ferrara, Olaszország, 2008. Elekes K., Sándor K., Kereskai L., Börzsei R., Pintér E., Szolcsányi J., J.P. Quinn, Helyes Zs.: Involvement of the neurokinin 1 receptor and preprotachykinin A geneencoded peptides in endotoxin-induced murine airway inflammation. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara, Olaszország, 2008 Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of the somatostatin receptor subtype 4 (sst4) in endotoxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. (Abstract: Neuropeptides 42(4), p.468., 2008. (IF: 2.492) Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Protective role of the somatostatin receptor subtype 4 (sst4) in endotoxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. International Congress on Immune-Mediate Diseases, Moszkva, Oroszország, 2007. (Abstract: Allergology and Immunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.25., 2007.) Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of somatostatin receptor subtype 4 (sst4) in endotoxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. 7th International Conference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazília, 2008 Helyes Zs., Sándor K., Borbély É., Pintér É., Kereskai L., Szolcsányi J., J.P. Quinn: Role of preprotachykinin gene-derived neuropeptides and the neurokinin 1 receptor in adjuvant-induced arthritis: in vivo studies on gene-deficient mice. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara, Olaszország, 2008 (IIIrd poster prize) Pintér E., Sándor K., Helyes Zs., Pozsgai G., Szolcsányi J.: Somatostatin 4 (sst4) receptor mediates inhibitory effects on carrageenan-induced paw inflammation in rodents. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. absztrakt: Neuropeptides 42(4), p.474., 2008. (IF: 2.492) Pintér E., Szabó Á., Czirják L., László T., Helyes Zs., Perkecz A., Szolcsányi J.: Role of CGRP and TRPV1 receptors in bleomycin-induced scleroderma using genedeficient mice. Second International Congress on Immune-Mediate Diseases: from Theory to Therapy, Moszkva, Oroszország, 2007. (Abstract: Allergology and Immunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.36., 2007.) Pintér E.,Helyes Zs., Pozsgai G., Sándor K., Szolcsányi J.: Somatostatin 4 (sst4) receptor mediates inhibitory effects in mouse inflammation models. 7th International Conference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazilia, 2008 Pozsgai G., Sándor K., Perkecz A., Szolcsányi J., Helyes Zs., S.D. Brain, Pintér E.: Topical acetone treatment induces neurogenic oedema on the senzitized mouse ear: an in vivo study using transient receptor potencial vanilloid 1 (TRPV1) receptor. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. absztrakt: Neuropeptides 42(4), p.475., 2008. (IF: 2.492) Reglôdi D., Németh J., Pozsgai G., Sándor K., Börzsei R., Bagoly T., Elekes K., Pintér E., Kiss P., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Effect of PACAP-38 on sensory neuropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice. 7th International Conference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazilia, 2008 Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D. Szolcsányi J.,Helyes Zs.: Peripheral anti-nociceptive effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-38 in rats and mice. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. Abstract: Neuropeptides 42(4), p.476., 2008. (IF: 2.492) Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D. Szolcsányi J.,Helyes Zs.: Peripheral anti-nociceptive effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-38 in rats and mice. 8th Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides, Manchester and Burlington, Vermont, USA, 2007. Abstract: Journal of Molecular Neuroscience 33, p.340., 2007 (IF: 2.965) Sándor K., McDougall J.J., Tóth D.M., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Inflammation and nociceptive actions of the PAR2-activating peptide in the rat knee joint and mouse paw. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara, Olaszország, 2008 Szolcsányi J.: Advent of pharmacology of nociceptors initiated by capsaicin has opened also a new world in neurohumoral regulation. EHRLICH II-2nd World Conference on Magic Bullets Celebrating the 100th Anniversay of the Nober Prize Award Paul Ehrlich Nürnberg, October 3-5, 2008. Szolcsányi J.: TRP channels and pain. European Opioid Conference European Neuropeptid Club Joint Meeting Ferrara 2008. 8-11 April. Valéria Tékus, Kata Bölcskei, László Dézsi, János Szolcsányi: Effects of the TRPV1 receptor antagonists SB705498, BCTC, AMG9810 in rat models of thermal hyperalgesia using noxious heat threshold measurements 12th World Congress of Pain, Glasgow, 2008

1.2 altéma Könyvrészletek, proceedings Lénárd L., Tóth K., László K., Takács G., Szalay Cs., Gálosi R., Karádi Z.: Reward, learning and addiction. (In press: Int. Cong. Series)

Lektorált nemzetközi folyóirat közlemény Cserjési R., Luminet O., Poncelet A., Lénárd L.: Altered executive function in obesity: Exploration of the role of the negative mood on cognitive abilities. (Under revision: Appetite). Cserjési R., Vermeulen N., Luminet O., Marechal C., Nef F., Simon Y., Lénárd L.: Explicit versus implicit body image evaluations in restrictive anorexia nervosa (Under revision: Psychiatry Res.). Cserjési R., Luminet O. Lénárd L.: Execitive functioning and egocentric mental rotation in anorexia nervosa. Do negative attitudes and mode moderate congnitive capacities? (submitted: Int. J. Eating Disorders) Kertes E., László K., Berta B., Lénárd L.: Effects of substance P microinjections into the globus pallidus and central nucleus of amygdala on passive avoidance learn-

45

ing in rats. (under revision; Behavioural Brain Research) Shugaljev N.P., Stavrovskaya A.V., Ol’shanskij A.S. Hartmann G., Lénárd L.: Serotoninergic mechanisms of the effects of neurotensin on passive avoidance behavior in rats. Neurosci. Behav. Physiol., 38(5): 517-521, 2008. Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Karádi Z.: Taste reactivity alterations after IL-1‚ microinjection into the ventromedial hypothalamic nucleus of the rat. Neurosci. Res., 62: (2) 118-122, 2008. Tóth A., Máthé K., Petykó Z., Szabó I., Czurkó A.: Implementation of a galvanically isolated low-noise power supply board for multi-channel headstage preamplifiers. J. Neurosci. Methods, 171: 13-18, 2008. Tóth K., László K., Bagi É.E., Lukács E. Lénárd L.: Effects of intraamygdaloid microinjections of acylated-ghrelin on liquid food intake of rats. Brain Research Bulletin, 77(2-3): 105-111, 2008.

Elôadás és poszterkivonatok Gálosi R., Petykó Z., Tóth A., László K., Karádi Z., Lénárd L.: A mediális prefrontális kéreg noradrenerg és dopaminerg beidegzésének szerepe az éhség motiválta magatartásban. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 60, 2008. Hangodi O., Lukáts B., Inkô P., László K., Lénárd L., Oomura Y., Aou S.: Behavioral role of orexin-A in the amygdaloid body. J. Physiological Science, 58 (suppl.): S148, 2P-G-127, 2008. Karádi, Z., G. Takács, Cs. Szalay, B. Nagy, Sz. Papp, B. Lukáts and Lénárd, L.: Complex homeostatic attributes of the forebrain glucose-monitoring neuronal network Appetite, Vol. 51, No. 2. 376, 2008. László K., Bárdosi R., Molnár A., Sánta S., Tóth K., Kertes E., Oláh-Várady K., Lénárd L.: Effects of neurotensin and D2 dopamine receptor antagonist in amygdaloid reinforcing mechanisms. FENS Abstract, Vol: 4, 093.5, p.: 275, 2008. László K., Bárdosi R., Péczely L., Molnár Á., Sánta Sz., Oláh-Várady K., Kertes E., Tóth K., Lénárd L.: Neurotenzin-dopamin interakciók jelentôsége a megerôsítés folyamataiban. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 86, 2008. Lénárd L., Tóth K., László K., Takács G., Karádi Z.: Gut-brain axis. Int. J. Obesity, 32: Suppl. 1: S5, T1: RS4.2, 2008. Lukáts B., Inoue T., Mizuno M., Lénárd L., Oomura Y., Karádi Z., Aou S.: Electrophysiological neurochemical behavioral studies integrative mechanism of macaque orbitofrontal cortex using visual catogery discrimination task. J. Physiological Science, 58 (suppl.): S147, 2P-G-122, 2008. Máthé K., Petykó Z., Tóth A., Gálosi R., Szabó I., Lénárd L.: 64-channel recording of medial prefrontal cortex neurons during glucose solution intake in freely moving rats. FENS Abstract, Vol: 4, 225.7, p.: 633, 2008. Nagy B., Papp Sz., Takács G., Szalay Cs., Lukáts B., Rábai M., Fotakos D., Keresztes D., Németh L., Karád Z.i: A mediodorsalis prefrontalis kéreg idegsejtjeinek neurokémiai sajátosságai. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 250, 2008. Szalay Cs., Aradi M., Auer T., Schwarcz A., Kotek Gy., Nagy B., Takács G., Lénárd L., Karádi Z.: Intravenous glucose load elicited brain activation changes in the monkey: an fMRI study. FENS Abstract, Vol: 4, 130.17, p.: 376, 2008. Szalay Cs., Aradi M., Auer T., Schwarcz A., Kotek Gy., Nagy B., Takács G., Lénárd L.: Glükóz homeosztázissal összefüggô agyi aktivitásváltozások rhesus majomban: fMRI vizsgálatok. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 112, 2008. Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Nagy B., Fotakos D., Hanna S., Karádi Z.: Interleukin-‚ mechanizmusok patkány nucleus accumbensben a homeosztázis szabályozásában. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 124, 2008. Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Nagy B., Fotakos D., Hanna S., Karádi Z.: Nucleus accumbens interleukin-1‚ mechanisms in the control of homeostasis. FENS Abstract, Vol: 4, 094.13, p.: 280, 2008. Tóth K., László K., Lukács E., Lénárd L.: Intraamygdaloid acylated-ghrelin potentiates place-and avoidance learning. FENS Abstract, Vol: 4, 158.30, p.: 460, 2008. Tóth K., László K., Lukács E., Lénárd L.: Intraamygdaloid ghrelin vércukorszint emelô és táplálékfelvételt csökkentô hatása. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 127, 2008.

1.4 altéma Reports Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (Analytical method report) (Pécs 2008). Mózsik Gy., Past T., Abdel Salam OME, Kuzma M., Perjési P.: Interdisciplinary review for correlation between the plan origin capsaicinoid, nonsteroidal antiinflammatory drugs, gastrointestinal mucosal damage and prevention in animals and human beings (review). Inflammopharmacology (közlésre elfogadva) (2009) Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text nad 190 pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008) Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VI. 28-Day Oral Toxicity Study of Capsaicin Natural USP 27 in Rats (Final Report). Toxic-Coop Kkt. Dunakeszi by the date of final report 21 May 2008. Study Code: 07/018-100P. This report consists of 31 pages text and 166 pges as Appendix. Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 135 in text nad 190 pages in Appendices. Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VIII. Amendment 2 to Study Plan. 28-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs. LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 03 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-4

Validált kémiai prtokollok Boros B., Dörnyei Á., Felinger A.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (Analytical

46


method report) PTE TTK Analitikai Kémiai Tanszék, Pécs (2008). Kuzma M., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-DAD method (Modification of the USP30-NF25 Method) Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of solutions of Capsaicin USP 27 by HPLC-DAD method (Modification of the USP30-NF25 Method). PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Kuzma M., Fodor K., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-FLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Kapszaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Kapszaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190 pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)

Könyv Mózsik Gy., Dömötör, A., Past, T., Vas V., Perjési, P., Kuzma, M., Blazics Gy., Szolcsányi J.: Capsaicinoids: From the Plant Cultivation to the Production of the Human Medical Drug. Akadémiai Kiadó, Budapest(2007)

1.5 altéma Közlemények, összefoglalók Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Comparison of sensitivity, selectivity ad precisison of the analytical methods (TLC, UV, HPLC-DAD) used for determination of ethacrynic acid in pharmaceutical compositions (in preparation).

Elôadások Kuzma M, Molnár Sz., Perjési P.: Kapszaicinoidok meghatározására alkalmas gázkromatográfiás módszer kidolgozása és alkalmazása, MGYT Gyógyszer az Ezredfordulón VII – Továbbképzô Konferencia, Sopron, 2008. Kuzma M, Molnár Sz., Perjési P.: Kapszaicinoidok meghatározására alkalmas gázkromatográfiás módszer kidolgozása és alkalmazása, Magyar Epidemiológiai Társaság IV. Nemzetközi Kongresszusa, Pécs, 2008. november 28-29. Kuzma M., Benkô A., Perjési P.: Az acetilszalicilsav és metabolitjainak összehasonlító vizsgálata különbözô extrakciós eljárásokkal, humán plazmából, PDA HPLC segítségével”, Magyar Elválasztástudományi Társaság Vándorgyûlése, Sárvár, 2008.

Analitikai módszerek Kuzma M., Fodor K., Past T., Perjési P.: Kapszaicin és dihidrokapszaicin kutya plazmából történô meghatározása HPLC-FLD módszer alkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008). Kuzma M., Benkô A., Past T., Perjési P.: Acetilszalicilsav és szalicilsav humán plazmából történô meghatározása HPLC-DAD módszer alkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).

Egyéb Janáky T.: Etakrinsav bomlástermékek LC-MS vizsgálata. (Vizsgálati jegyzôkönyv), Szeged, 2008. Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Az etakrinsav gyógyszerkészítményekben történô meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (TLC, UV, HPLCDAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata (PTE ÁOK GYKI-Pannonpharma összefoglaló), 2008.

1.6 altéma Dévay A., Kocsis B., Pál S., Mayer K., Nagy S.: Az ibuprofen és a PVP közötti inkompatibilitás csökkentése co-freeze drying módszerrel. Gyógyszerkutatási szimpózium – poszter. Szeged, 2007.november 9-10. Dévay A., Mayer K., Pál S., Bozó T., Nagy S.: PVP-jód tartalmú gyógyszerkészítmény formulálásának analitikai problémái. Gyógyszer az ezredfordulón VII. „Szakmai kihívásaink a XXI.század elején” – poszter. Sopron, 2008.szeptember 25-27. Nagy S., Pál S., Mayer K., Dévay A.: Ibuprofent és polividont tartalmazó szilárd gyógyszerformák inkompatibilitásának koncentráció függése. Gyógyszerkutatási szimpózium – poszter Szeged, 2007.november 9-10.

1.7 altéma Háber Á., Szücs F., Osváth P., Fekete S., Rideg O., Hornung E., Botz L.: CYPD6/CYP2C19 geno- és fenotípus meghatározás a hazai antidepresszív farmakoterápiában. A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság X. Kongresszusa, Debrecen 2008. 12. 11.-13. Háber Á.: A CYP2D6 / CYP2C19 genotipizálás potenciális jelentôsége az antidepresszív farmakoterápiában. CME (Continuous Medical Education), PTE KK Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Pécs, 2008. június 05. Nyaka B., Botz L.: A gyógyszerkölcsönhatások klinikai relevanciái. (poszter) Kórházi Gyógyszerészek XVI. Kongresszusa, Pécs, 2008. április 17-19. MGYT Kórházi

47

Gyógyszerészek Kongresszusa, P-9, Pécs, 2008. április 17-19. Nyaka B., Botz L.: A gyógyszerkölcsönhatások klinikai relevanciája (elôadás). Nyaka B., Somoskeöy Sz., Szücs F., Botz L.: Drug interaction analysis by bioinformatic tools (poszter) 13th EAHP Congress, Maastricht, the Netherlands, 27-29 February 2008. Nyaka B., Somoskeöy Sz., Szücs F., Botz L.: Investigation of drug interactions based on the analysis of 1.2 million prescriptions. EJHP Practice 14 (4), 30-34, 2008. Szücs F., Fekete S., Osváth P., Nyaka B., Botz L.: Framing a method for optimizing drug therapy by analysing data from patients on antidepressants drug treatment. ECNP-AEP Interactive Seminar in Neuropsychopharmacology, Siófok, Hungary, 10-12 April 2008. Szücs F., Háber Á., Nyaka B., Osváth P., Fekete S., Botz L.: Analysis of pharmacokinetic drug interactions in a major depressive disorder (MDD) patient population: do drug-drug interactions influence CYP2D6 metabolisms have clinically important effect? Under publication Szücs F., Háber Á., Nyaka B., Osváth P., Fekete S., Botz L.: Antidepresszáns gyógyszerek használatának elemzése, farmakogenetikai összefüggések. XI. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Tihany, 2008. október 02-04. A 35 év alatti fiatal magyar pszichofarmakológusok közül a legjobb elôadói díj nyertese: Szücs Ferenc

1.8 altéma

(ld. 1.5. altéma alatt is)

PannonPharma Kft. Feiszt P., Emôdy L.: In vitro efficacy of primycin against multiresistant Gram-positive pathogens. (elôkészületben). (2008) Galgóczy L., Kovács L., Krizsán K., Papp T. Vágvölgyi Cs.: Inhibitory effect of cysteine and cysteine derivatives on germination of sporangiospores and hyphal growth of different Zygomycetes. Mycol. Progress (benyújtva). (2008) Galgóczy L., Papp T., Kovács L., Ördögh L., Vágvölgyi, Cs.: Activity of phenothiazines and their combinations with amphotericin B against zygomycetes causing rhinocerebral zygomycosis. Med. Mycology (in press). (2008) (IF: 1.670) Galgóczy L., Papp T., Vágvölgyi Cs.: In vitro interaction between suramin and fluvastatin against clinically important Zygomycetes. Mycoses (in press). (2008) (IF: 1.327) Nyilasi I., Papp T., Vágvölgyi Cs.: In vitro interaction between primycin and different statins against clinically important fungi. (elôkészületben). (2008) Pénzes Á., Péteri Zs., Juhász Á., Fekete Cs., Pesti M.: Taxonomical reclassification of "Thermopolyspora. galeriensis" a primycin producing industrial strain (elôkészületben). (2008) Virág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: The mode of action of primycin antibiotic: membrane dynamic examination by EPR spectorscopy (elôkészületben). (2008)

Elôadás, poszter Virág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: A primycin antibiotikum hatásmechanizmusa: membrán dinamikai vizsgálatok EPR-rel. Magyar Mikrobiológiai Társaság 2008. évi nagygyûlése és a XI. Fermentációs Kollokvium, 2008. 10. 15-17. Keszthely Virág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: A primycin hatásmechanizmusa: membrán dinamikai vizsgálatok EPR és steady-state fluorimetriás módszerekkel. Magyar Mikrobiológiai Társaság 2008. évi nagygyûlése és a XI. Fermentációs Kollokvium, 2008. 10. 15-17. Keszthely

2.1 altéma Hazai kongresszusi részvétel Dékány H., Hartmann Á., Ludány A., Kôszegi T., Kovács L. G.: A könny mint vizsgálati anyag a laboratóriumi medicinában. MLDT 54. Kongresszusa, Debrecen, 2008. szeptember 3-6. (poszter)

Közlemények Boncz I., Kovács G.L.: The effect of health care reform of April 1st 2007 on the market share of hospitals in the South-Transdanubian Region. Egészségtudomány 52: 45-54, 2008. Csutora P., Karsai A., Nagy T., Vas B., Kovács G. L., Rideg O., Bogner P., Miseta A.: Lithium induces phosphoglucomutase activity in various tissues of rats and in bipolar patients. Int J. Neuropsychopharmacol. 9: 613-619, 2006. (IF 5.184) Debreczeni L., Kovács G. L. (szerk.): Gyakorlati laboratóriumi medicina. Budapest: Literatura Medica Kiadó, 1-537, 2008. Lôcsei Z., Toldy E., Szabolcs I., Rácz K., Kovács G.L.: The Effect of sample storage on the reliability of thyroglobulin and thyroglobulin-antibody measurements. Clin. Biochem. 42:225-228, 2009. (IF: 2,072) Plander M., Salamon A., Toldy E., Kiss G., Kovács G.L.: Cellular immune response in Dupuytren's disease. Biochemica Medica 18:193-200, 2008. Szendrei T., Magyarlaki T., Rideg O., Tôkés –Füzesi M., Kovács G., Nagy Á., Szomor Á., Molnár L., Dávid M., Pótó L., Pajor L., Losonczy H.: Multidrog-rezisztencia vizsgálatok chronicus lymphoid leukémiában. Orvosi Hetilap 4: 161-167, 2008.

2.2 altéma Balasa A., Nagy T., Rab A., Kovács L. G., Miseta A., Csutora P.: O-típusú protein-glikoziláció szerepének vizsgálata a sejt-térfogat szabályozásában. Membrán-transzport Konferencia 2008. május 20-23, Sümeg Magyarlaki T., Tôkés-Füzesi M., Rideg O., Rab A., Kovács L. G.: Multidrog-rezisztencia (MDR) laboratóriumi vizsgálata onko-hematológiai betegeken Elôadás, MLDT 54. Nagygyûlése, Debrecen 2008 szeptember Rideg O., Tôkés-Füzesi M., Magyarlaki T., Miseta A., Kovács G.L.: Janus-Kináz 2 gén VAL617PHE mutáció detektálása krónikus myeloproliferatív kórképekben lightcycler PCR technikával & &:(&) &- p. (2008)

48


2.3 altéma Nemzetközi kongresszusi szereplés (poszter) Bufa A, Poór V., Kilár F., Gôcze P.: Endogenous urinary steroids in postmenopausal women with cervical cancer, 32nd International Symposium on Capillary Chromatography and 5th GCxGC Symposium, Riva del Garda, Italy, 26-30 May 2008

Nemzetközi közlemények Gagyi L., Gyéresi Á., Kilár F.: Role of chemical structure in stereoselective recognition of ‚-blockers by cyclodextrins in capillary zone electrophoresis. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 70:1268-1275(2008), (IF 1.338) Rezeli M., Kilár F., Hjertén S.: A new approach for on-line enrichment and electrophoresis of dilute protein solutions. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 70:1098-1103, (2008) (IF 1.338) Hjertén M., Rezeli M., Kilár F., Hjertén S.: Renewable enzyme reactors based on beds of artificial gel antibodies. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 70:1188-1191, (2008) IF 1.338) Kilár A., Farkas V., Kovács, K., Kocsis B., Kilár F.: Novel, quantitative electrophoretic analysis of endotoxins on microchips. Electrophoresis, 29:1713-1722, (2008) (IF 3.650) Bui A., Kocsis B., Kilár F.: Methodology to label mixed carbohydrate components by APTS. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 70:1313-1316, (2008) (IF 1.338) Surowiec I., Pawelec K., Rezeli M., Kilar F., Trojanowicz M.: Capillary electrophoretic determination of main components of natural dyes with MS detection. J. Sep. Science 31:2457-2462, (2008) (IF 2.632) Bufa A., Poór V., Bálint A., Molnár Sz., Jeges S., Pótó L., Gôcze P., Kilár F.: Endogenous urinary steroids in postmenopausal women with epithelial ovarian cancer. Chromatographia 68:S131-S135 (2008) (IF 1.145) Bacskay I., Góra R., Szabó Z., Kiss I., Kasicka V., Peltre G., Kilár F.: Seasonal Variations of Polynuclear Aromatic Hydrocarbons in Air Particulate Extracts. Chromatographia 68:S113-S117 (2008) (IF 1.145) Kilár A., Péterfi Z., Csorba E., Kilár F., Kocsis B.: Capillary electrophoresis chips for screening of endotoxin chemotypes from whole-cell lysates. J. Chromatogr. 1206:21-25(2008) (IF 3.641) Farkas V., Rezeli M., Végvári Á., Kilár F., Stellan Hjertén, S.: Novel Approaches for Quantitative Determination of the Reversible and Irreversible Adsorption of Analytes onto the Capillary Wall in CE with Electroosmotic Flow, submitted to Analytical Chemistry (2008) (IF 5.287)

2.4. altéma Liszt F., Tölgyfa M., Kovács L. G.: Minôségirányítási rendszer kialakítása a PTE Laboratóriumi Medicina Intézetben. MLDT 54. Nagygyûlése, Debrecen, 2008. szeptember 3-6. Kovács L. G.: Magyar Egészségügyi Társaság: „A diabetes mellitus klinikuma, terápiája és szövôdményei” 2008. március 1.: A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája Kovács L. G.: Román Laboratóriumi Diagnosztikai Társaság Kongresszusa, 2008. június 18-21.: The Bologna process in laboratory training Kovács L. G.: MLDT 54. Nagygyûlése 2008. szeptember 3-6.: Hazai tapasztalatok a vizeletüledék vizsgálat automatizálásában Kovács L. G.: OFTEX: Aktualitások a laboratóriumi diagnosztikában, 2008. október-november: A laboratóriumi diagnosztika fôbb fejlôdési irányai

2.6 altéma Tanfolyamok Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008. szeptember 17-18. Hogyan értékeljük a laboratóriumi eredményeket 2008. november 4-7.

Elôadások Liszt F., Kovács L. G.: Minôségirányítási rendszer kialakítása a PTE Laboratóriumi Medicina Intézetben MLDT 54. Nagygyûlés elôadás, Debrecen 2008. szeptember 3-6. Liszt F.: A laboratóriumi diagnosztika fôbb fejlôdési irányai, elôadás Budapest, 2008. szeptember 17. Lakatos Á., Kovács L. G.: Csoportos önmérgezések laboratóriumi diagnózisa MLDT 54. Nagygyûlés poszter, Debrecen 2008. szeptember 3-6. Porpáczy Z., Lakatos Á., Kovács L. G.: Mérgezések, gyógyszerabúzusok kiskorúak körében, poszter TOX-2008, Sopron, 2008. október 15-17.

49

A tudásközpont médiaszereplései IPM Medical Tribune Hálózat TV Magyar Televízió Univ Pécs Dunántúli napló Univ Pécs Mediterrán Rádió Mediterrán rádió hír on-line MTV Pécsi körzeti stúdió Regionális híradó Pécs Tv. Pécs Tv. on-line Pécsi Hírek KOINE Dél-dunántúli régió Dunántúli napló Univ TV Hálózat TV Enterprise europe network Innokaszter Webdoki Univ Pécs

Innováció – MEDIPOLISZ küldetése Hazai orvostudományi szabadalmak Szemcsepptôl a gyógyító fényig Jövô záloga – hazai tudásközpontok „ A Tudás Hazája” címû mûsor A kutatók köztünk vannak Regionális Innovációs Fórum Regionális Innovációs Fórum Innováció a Dél-Dunántúli régióban Innováció a Dél-Dunántúli régióban Regionális Innovációs fórum-tudásbázisok Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Nonprofit Kft. és a MEDIPOLISZ RET együttmûködése Együttmûködési megállapodás, DDRIÜ és a MEDIPOLISZ RET között Regionális Innovációs Fórum Regionális Egyetemi Tudásközpontok és Kutatóközpontok Stratégiai fontosságú a régiós vállalkozások innovációs helyzetének javítása A találmányok katalizátora MEDIPOLISZ konferencia Tudásközpontok jövôje Tudomány, gazdaság, innováció Üzletfejlesztés karnyújtásnyira rendezvény Innovációs adatbázis Együttmûködési megállapodás Pécsett Vállvetve az Innovációért

A MEDIPOLISZ 2008 évi monitoring mutatói 1. A projekt hasznosítható eredménye

2008 vállalt

Teljesített

termék (db)

2

16

szolgáltatás (db)

2

5

szolgáltatás (db)

2

21

alkalmazás (db)

2

8

hazai (db)

2

6

PCT (db)

2

3

Kifejlesztett új

Benyújtott szabadalmak száma

50


2. Tudományos eredmények

2008 vállalt

Teljesített

hazai (db, impact factor)

4

24

nemzetközi (db, impact factor)

2

58, 115.404

PhD (db)

2

21

MTA Doktora (db)

1

1

2008 vállalt

Teljesített

egyetemi hallgatók száma (db)

13

20

PhD hallgatók száma (db)

5

22

fiatal kutatók száma (db)

3

11

a projekt révén tudományos fokozatot szerzett kutatók száma (db)

2

9

Publikációk (elôadásokat is beleértve)

Benyújtott szabadalmak száma

3. Emberi erôforrás

A projektbe bevont

A projekt révén létrejött munkahelyek száma (db) vállalkozásokban (db)

20 2

10

kutatóhelyeken (db) ebbôl kutatói munkahely (db)

10

1

17

teljes munkaidôben foglalkoztatottak

29

részmunkaidôben foglalkoztatottak

114

részmunkaidôben foglalkoztatottak

65

51

4. Gazdasági hasznosítás

2008 vállalt

Teljesített

kutatóhelyek száma (db)

3

15

a létrejött új vállalk.száma (db)

1

1

az eredményt hasznosító cég(ek) száma (db)

1

1

A központ tevékenységében résztvevô

A monitoringmutatók részletezése Termék 1. Capsaicin tabletta 2. Capsaicin+ ASA tabletta 3. Capsaicin+ Diclofenac tabletta 4. Capsaicin+ Naproxen tabletta 5. Itraconazole gombaellenes ecsetelô 6. Itraconazole gombaellenes lakk 7. Etrakinsav glaukoma ellenes szemcsepp 8. A 400 mg ibuprofen hatóanyagú drazsémag üzemesítése 9. Két különbözô koncentrációjú povidon-jód hatóanyagú szemészeti készítmény 10. Gyógyszerterápiás tényadatokon nyugvó, minden szûrési szakmai szempontot magában foglaló, a gyógyszerkölcsönhatások preventív szûrésére alkalmas és teljeskörûvé tett szoftver (1) 11. Az alkalmazott gyógyszerhatóanyagok bioinformatikai alpokon nyugvó hálózati kapcsolati mátrixán nyugvó SZOFTVER (2). 12. Egy „kritikus” gyógyszer- és betegcsoportra vonatkozóan a gyógyszerterápia költséghatékony optimálására alkalmas komplex metodika (3.) kidolgozása 13. Primycin szemcsepp 14. Primycin szemgél 15. Etakrinsav tartalmú, glaucoma kezelésére alkalmazható készítmény fejlesztése 16. SPR berendezés

Szolgáltatás 1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet GLP és GMP szerinti akkreditációja folyamatban, PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék LC-MS módszerek beállítása validálása capsaicin, itraconazole és etacrinsav meghatározására kémiai és biológiai mintákból 2. Egy négy helyiségbôl álló, a RET 1.4 és 1.8 altémák keretében folyó gyógyszerfejlesztési munkákat támogató laboratóriumi egység kialakítása a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben 3. A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kialakított laboratóriumi egységének GLP akkreditációja iránti kérelem beküldésre került (2008. október 18.) az Országos Gyógyszerészeti Intézethez (Regisztrációs szám: 14/2008). 4. Szteroid-profil vizsgálat vizeletbôl 5. Klinikai biokémikus képzés

Technológia 1. GC-MS (tömegspectrometriával kapcsolt gázkromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicinoidok meghatározására (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 2. HPLC-DAD (diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású kromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicin és dihydrocapsaicin meghatározására és a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 3. HPLC-FLD (fluoreszcencia detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicin és dihydrocapsaicin meghatározására és a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 4. Az 1-3 módszerek alkalmazása a hatóanyagok készítményekbôl, valamint biológiai mintákból történô meghatározása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 5. LC-MS (tömegspektrometriával kapcsolt nyagnyomású folyadék kromatográfiás) módszer beállítása és validálása capsaicin biológiai mintákból (kutya plasma) való

52


meghatározására (PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék) 6. Capsaicin hatóanyag azonossági vizsgálata vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) módszerrel (vizsgálat USP 29 szerint) és gyógyszerformából történô capsaicin hatóanyag meghatározása nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC). Vizsgálati protokoll. (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 7. HPLC-DAD (diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás) módszer kidolgozása itraconazole meghatározás és módszer validálása. (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 8. Microbiológiai módszerek beállítása és validálása a körömlakkból és az ecsetelôbôl itraconazole kioldódása (PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet) A teszt gomba kiválasztása lemezöntéssel Az oldószer hatás vizsgálata lemezöntéssel Grid alkalmazása a kioldódás vizsgálatához Papírkorong alkalmazása a kioldódás nyomon követéséhez Az optimális minta mennyiség meghatározása papírkoronghoz A leadás idôtartamának a meghatározása korong áthelyezéssel Jelentés az eddig végzett munkáról és a további teendôkrôl Etanolos oldatban felvitt Itraconazol leadása papírkorongból Lakk formában felvitt Itraconazol leadása papírkorongból 9. Különbözô kémiai módszerek beállítása az etacrinsav és az etacrinsav bomlástermékeinek a meghatározására (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet) 10. HPLC-DAD módszer kidolgozása acetilszalicilsav és szalicilsav hatóanyagok meghatározására biológiai mintákból (humán plazmából) (PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet) 11. Szemészeti készítmények kidolgozása 12. Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) módszer kidolgozása etakrinsav tartalmú tabletták vizsgálata céljából (PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet). 13. HPLC-DAD módszer kidolgozása etakrinsav hatóanyag meghatározására szilárd és folyékony gyógyszerformákból (PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet). 14. Kísérleti protokoll beállítása kísérleti nyulak szem belnyomásának vizsgálatára. 15. Primycin szemcsepp laboratóriumi méretû gyártási technológiája 16. Primycin szemgél laboratóriumi méretû gyártási technológiája 17. Primycin termelô törzs fenntartására szolgáló eljárás kidolgozása, -80°C-os biztonsági letétét elôállítása 18. Eljárás primycin ipari fermentáció oltóanyagának elôállítására 19. Citokinek mérése SPR berendezéseel 20. Citokróm P450 mérése Amplichip berendezésen 21. BD Flowcytometer Alkalmazás 1. Kapszaicinoidok meghatározása kutyaplazmából a Capsaicin Natural (USP 29) hatóanyag Beagle kutyákon végzett krónikus toxikológiai vizsgálata során. 2. Az etakrinsav meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (TLC, UV, HPLC-DAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata. 3. Kapszaicinoidok, acetilszalicilsav és szalicilsav meghatározása humán plazmából (elôkészületek a humán fázis I-II vizsgálatok végzésére) 4. Etakrinsav hatóanyag elôzetes stabilitásvizsgálata szemészeti céllal alkalmazandó fejlesztés alatt álló gyógyszerformákban 5. Etakrinsav tartalmú, szemészeti alkalmazás céljából fejlesztett készítmények kísérleti nyulak szem belnyomására gyakorolt hatásának vizsgálata. 6. Elôkészületek a humán I-II vizsgálatok végzésére 7. Fázis I-II protokollok szakmai elkészítése (4db), valamint az Országos Gyógyszerészeti Intézethez (OGYI-hoz) és Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Bizottságához (ETT KEOB-hoz) való benyújtása 8. SeptiFast- baktériumok és gombák molekuláris biológiai kimutatása Szabadalmak – hazai 1. Capsaicinoidot tartalmazó gyógyszerkészítmények (P0700755 magyar szabadalom) 2. Gombás fertôzések kezelésére alkalmazható, itraconazole tartalmú ecsetelô és lakk készítmény, valamint eljárás ezen készítmények elôállítására (P0700779 magyar szabadalom) 3. Glaukóma ellenes helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése. Glaukóma kezelésében alkalmazható, etakrinsav tartalmú szemészeti készítmények fejlesztése és alkalmazása (benyújtása elôkészületben) 4. Gombaellenes hatóanyagot és sztatint tartalmazó kombinációs készítmények és alkalmazásuk”, P0800305 számon a Magyar Szabadalmi Hivatalnál nyilvántartásba vett bejelentés. (2008. május) 5. Elôkészületben 2 db: „Eljárás primycin termeltetésére” 6. Primycin tartalmú készítmények és alkalmazásuk multirezisztens kórokozók okozta fertôzések kezelésére PCT 1. A capsaicinoidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Magyar bejelentés száma: P0700755 (2007. november 26.) PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000136 (2008. november 26.)

53

2. Az itraconazolt tartalmazó ecsetelô és lakk készítmények A magyar bejelentés száma: P0700779 (2007. december 04.) A magyar bejelentés száma: P0800602 (2008. október 03.) PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000144 (2008. december 03.) 3. Gyógynövény-kivonatokat tartalmazó italok A magyar szabadalmi bejelentés elsôbbségén alapuló, alábbiakban megnevezett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés illetve az abból származtatott minden további nemzeti vagy nemzetközi bejelentés:„Novel use of capsaicin” Bejelentési szám: PCT/HU2007/000058 Publikációk Ld.: aa-aa oldal Disszertációk PhD Sándor Katalin, Elekes Krisztián, Dr Almási Róbert, Dr Papp Szilárd, Dr Cserjési Renáta, Dr Lengyel Ferenc, Dr. Ajtony Csilla; Kürthy Mária; Dr Nagy Tamás Folyamatban: Kuzma Mónika, Dr Dömötör András, Fodor Krisztina,Szücs Ferenc, Dr Baliné Dr Háber Ágota, Nyaka Bernadett, Fittler András, Tóvölgyi Zsuzsa; Dr Rideg Orsolya; Bufa Anita;Kilár Anikó,Maxin Lilla MTA Doktora Dr Perjési Pál (folyamatban) Gazdasági hasznosítás A központ tevékenységében résztvevô kutatóhelyek: 1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet 2. PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék 3. PTE TTK Szervetlen Kémiai és Technológiai Tanszék 4. PTE TTK Általános és Környezeti Mikrobiológia Tanszék 5. PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet 6. PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet 7. PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika 8. Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest 9. PTE OEKK Szemészeti Klinika 10. PTE ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet 11. SZTE TTK Mikrobiológiai Tanszék 12. SZTE Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszertechnológia Intézet 13. SZTE Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet 14. PTE ÁOK Sebészeti Oktató és Kutató Intézet 15. PannonPharma Kft, Pécsvárad Létrejött új vállalkozások

PHARMINVIVO KFT 2. A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kialakított laboratóriumi egység GLP akkreditációs folyamata elindult, melynek a sikeres befejezését követôen egy spin-off cég létrehozása reálisnak látszik Hasznosító cégek PannonPharma Kft, Pécsvárad

54


Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók Pécsi Tudományegyetem Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Dologi számlák Külsô dologi Beruházás, felújítás Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Biostatin Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Csertex Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Diagnosticum Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

HC Pointer Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

PannonPharma Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Richter Gedeon Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Roche Magyarország Személyi juttatások Munkaadókat terhelô járulékok Külsô megbízás Egyéb dologi Immateriális javak Eszközbeszerzés Összesen

Támogatás 47,857,000 14,463,000 83,501,000 33,725,000 3,692,000 250,000 17,430,000 200,918,000

Költségek (Ft) RET költés 60,636,640 18,163,144 60,568,737 42,864,698 2,087,042 1,494,180 15,103,559 200,918,000

Egyéb forrás

0

Összesen -12,779,640 -3,700,144 22,932,263 -9,139,698 1,604,958 -1,244,180 2,326,441 0

Költségek (Ft) Támogatás 0 0 23,610,000 0 0 0 23,610,000

RET költés 0 0 47,738,820 0 0 0 47,738,820

Saját forrás 0 0 25,270,142 0 0 0 25,270,142

Összesen 0 0 1,141,322 0 0 0 1,141,322

Támogatás 3,750,000 1,250,000 0 15,000,000 0 0 20,000,000

Költségek (Ft) RET költés 3,750,000 1,250,000 0 15,000,000 0 0 20,000,000

Saját forrás 0 0 0 0 0 0 0

Összesen

Támogatás 3,930,000 1,310,000 0 4,340,000 0 0 9,580,000



Összesen -96,000 -66,498 0 162,498 0 0 0

Saját forrás 0 0 1,450,000 1,550,000 0 0 3,000,000

Összesen

0 0 0 0 0 0 0

Költségek (Ft) Támogatás 0 0 1,750,000 1,250,000 0 0 3,000,000 Támogatás 16,700,000 5,000,000 10,000,000 19,000,000 0 0 50,700,000

RET költés 0 0 3,200,000 2,800,000 0 0 6,000,000

Költségek (Ft) RET költés Saját forrás 16,908,000 0 5,261,000 0 14,726,516 0 15,338,410 883,000 138,827,432 117,290,000 19,472,642 41,661,000 210,534,000 158,951,000

0 0 0 0 0 0 0 Összesen -208,000 -261,000 -4,726,516 4,544,590 -21,537,432 22,188,358 0

Támogatás 0 0 0 10,000,000 0 0 10,000,000


Saját forrás 11,500,000 3,500,000 0 2,000,000 0 0 17,000,000

Összesen -9,483,940 -3,473,685 0 380,004 0 0 -12,577,621

Támogatás 1,500,000 500,000 2,000,000 1,500,000 0 0 5,500,000

Költségek (Ft) RET költés 1,500,000 502,500 1,650,000 1,847,500 0 0 5,500,000


Összesen 0 -2,500 350,000 -347,500 0 0 0

55

PTE MEDIPOLISZ RET 7624 Pécs Szigeti út 12. Tel/fax: 06 72/536-071, 72/536-00/6217 http://medipolisz.pte.hu [email protected] [email protected]

MEDIPOLISZ. Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont ÉVES JELENTÉS. Életminôséget Javító Gyógyszerek és Gyógyító Eljárások Fejlesztése

Recommend Documents