Medicijngebruik door ouderen met depressieve klachten

met een verdubbeling van het relatieve risico op hart- en vaatziekten gepaard gingen.6 Dit zou betekenen dat een geringe hyperhomocysteïnemie gevonden wordt bij 20% van de normale populatie. diagnostiek Aanvankelijk werd aangenomen dat een geringe of matige hyperhomocysteïnemie berust op dragerschap voor klassieke homocystinurie, maar later is gebleken dat dit slechts in sporadische gevallen het geval is.7 Het in de normale populatie relatief frequent voorkomende homozygote ‘thermolabiele’ methyleentetrahydrofolaatreductasegenotype kan wel bij ongeveer 30% van vasculaire patiënten met geringe of matige hyperhomocysteïnemie worden vastgesteld. Andere mutaties in de genen voor methyleentetrahydrofolaatreductase, methioninesynthase en betaïnehomocysteïnemethyltransferase worden momenteel getest op hun vóórkomen in de normale populatie en op hun homocysteïneverhogende effect. abstract From gene to disease; from homocysteine to hyperhomocysteinemia. – Homocysteine is a sulfhydryl containing amino acid which is produced as an intermediate product in the metabolism of the essential amino acid methionine. Apart from environmental factors such as the intake of folate and other B vitamins, the level of homocysteine in the blood is determined by the genetically based activities of several enzymes involved in the methionine or folate cycle. The well-known congenital defect homocystinuria is due to homozygosity for mutated cystathionine β synthase. It is characterized by severe hyperhomocysteinemia, which leads to arterial and venous disease

at a very young age. Mild to moderate hyperhomocysteinemia, due to either heterozygosity for severe mutations in the genes of enzymes involved or based upon homozygosity for more mild mutations, has also been recognised as a risk factor for vascular disease in the last decade. However, ongoing clinical intervention studies still need to demonstrate a causal role of mildly increased homocysteine levels in vascular disease.

1

2

3

4

5 6

7

literatuur Boers GHJ, Yap S, Naughten E, Wilcken B. The treatment of high homocysteine concentrations in homocystinuria: biochemical control in patients and their vascular outcome. In: Robinson K, editor. Homocysteine and vascular disease. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2000. p. 389-411. Boers GHJ. Mild hyperhomocysteinemia is an independent risk factor of arterial vascular disease. Semin Thromb Hemost 2000;26:2915. Vermeulen EGJ, Stehouwer CDA, Twisk JWR, Berg M van den, Jong SC de, Mackaay AJC, et al. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:517-22. Guldener C van, Stehouwer CDA. Hyperhomocysteinemia, vascular pathology, and endothelial dysfunction. Semin Thromb Hemost 2000;26:281-9. Gaustadnes M, Ingerslev J, Rüdiger N. Prevalence of congenital homocystinuria in Denmark [letter]. N Engl J Med 1999;340:1513. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattström LE, Ueland PM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277: 1775-81. Kluijtmans LAJ, Heuvel LPWJ van den, Boers GHJ, Frosst Ph, Stevens EMB, Oost BA van, et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996;58:35-41. Aanvaard op 15 januari 2001

Oorspronkelijke stukken

Medicijngebruik door ouderen met depressieve klachten m.d.van den berg, a.j.oldehinkel, f.m.haaijer-ruskamp en j.ormel Ouderen met depressies staan de laatste tijd erg in de belangstelling. Vooral de prevalentie van depressieve symptomen die gezamenlijk niet aan de kwalificatie ‘depressieve stoornis’ volgens DSM-IV1 voldoen, neemt bij ouderen toe; er is een stijging tot ongeveer 13% beschreven.2 Deze depressieve symptomen blijken net als een depressieve stoornis gepaard te gaan met aanzienlijke beperkingen, chronische ziekten, toegenomen neuro-

Rijksuniversiteit, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Disciplinegroep Psychiatrie: mw.M.D.van den Berg, arts; mw.dr.A.J. Oldehinkel, psycholoog; prof.dr.J.Ormel, epidemioloog. Disciplinegroep Klinische Farmacologie: mw.prof.dr.F.M.HaaijerRuskamp, medisch socioloog. Correspondentieadres: mw.M.D.van den Berg (m.d.van.den.berg@med. rug.nl).

958

Ned Tijdschr Geneeskd 2001 19 mei;145(20)

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

ticisme en depressieve stoornissen in de familie.3 Depressieve symptomen vergroten de kans op het krijgen van een depressieve stoornis4 en verhogen de frequentie van huisartsbezoek. Is de depressie ernstiger, dan vermindert deze frequentie.5 Depressie wordt bij ouderen vaak niet herkend, mede doordat ze gemaskeerd wordt door somatische klachten.6 Ouderen krijgen in vergelijking met patiënten jonger dan 60 jaar meer geneesmiddelen voorgeschreven.7 Hoewel de gezondheidstoestand hier een belangrijke rol in speelt, is dit niet de enige oorzaak: ouderen krijgen, ook wanneer zij hetzelfde klachtenpatroon hebben als

samenvatting Doel. In kaart brengen van het gebruik van niet-psychiatrische medicijnen en het gebruik van medicijnen met depressie als bijwerking door ouderen met een depressie. Opzet. Dwarsdoorsnedenonderzoek; zelfrapportage door respondenten. Methode. Van 183 depressieve respondenten en 96 controlerespondenten werden het medicijngebruik en de aanwezigheid van chronische ziekten in kaart gebracht. De patiënten waren  55 jaar en werden gerekruteerd in de periode april 1996-mei 1998 in Groningen, Drenthe en Friesland. Respondenten kwamen in het onderzoek via Regionale Instellingen voor Ambulante Geestelijke Gezondheidszorg (RIAGG’s) en via een psychiatrische polikliniek, via huisartsen verbonden aan de ‘Groningen longitudinal ageing study’ (GLAS), een onderzoek onder ouderen in de algemene bevolking, en via screening van personen uit het GLAS-basisbestand met de ‘Geriatric depression scale’ (score  6). Resultaten. De ouderen die via screening in het onderzoek terecht waren gekomen en leden aan depressieve klachten die niet ernstig genoeg waren voor de classificatie ‘(eenvoudige) depressieve stoornis’, kregen meer depressieveroorzakende medicijnen voorgeschreven (gemiddeld 3,26 geneesmiddelen per persoon, waarvan 45,6% depressieveroorzakend) dan de controlegroep (respectievelijke cijfers: 1,78; 26,1%) en de depressieve groepen aangemeld door huisartsen (2,77; 31,8%) en via RIAGG’s/polikliniek (2,60; 38,3%).

jongere patiënten, meer geneesmiddelen voorgeschreven.8 Chronische polyfarmacie (2 of meer middelen) komt voor bij eenderde van de ouderen in de huisartspraktijk.9 Depressieve symptomen zijn een voorspellende factor voor polyfarmacie bij ouderen10 11 en ze verho-

gen bij deze groep de kosten van de somatische gezondheidszorg.12 Ouderen zijn relatief gevoelig voor bijwerkingen van medicatie.13 Tot de mogelijke bijwerkingen behoren depressieve klachten. Dhondt heeft een lijst samengesteld van medicijnen die depressieve klachten als bijwerking kunnen hebben.14 In dit onderzoek richtten wij ons op de volgende vragen: – Gebruiken ouderen met depressieve klachten die niet door de huisarts herkend zijn meer geneesmiddelen dan niet-depressieve ouderen en ouderen van wie de depressieve klachten wel zijn onderkend? – Is bij de eerstgenoemde groep ook het gebruik van depressieveroorzakende medicijnen toegenomen? patiënten en methode In het onderzoek participeerden 183 depressieve respondenten en 96 controlerespondenten. De respondenten werden gerekruteerd in Groningen, Drenthe en Friesland in de periode april 1996-mei 1998. Een deel kwam uit de groep deelnemers aan de, in 1993 gehouden, ‘Groningen longitudinal ageing study’ (GLAS), een bevolkingsonderzoek onder niet in instellingen opgenomen ouderen van 57 jaar en ouder.15 Een ander deel werd gerekruteerd via behandelaars van een aantal Regionale Instellingen voor Ambulante Geestelijke Gezondheidszorg (RIAGG’s) en van een psychiatrische polikliniek (figuur). Huisartsen die participeerden in het GLAS-onderzoek rapporteerden via ‘International classification of primary care’(ICPC)-codes (P03 en P76) patiënten met

GLAS-basispopulatie (n = 5279) 3600 beschikbaar voor het onderzoek

screening – GDS-15, score  6 – waarschijnlijk kernsymptoom depressie – recent begin (n = 269)

RIAGG’s/psychiatrische polikliniek

huisarts – ICPC-score P03 of P76 (n = 83)

schatting van het aantal depressieve ouderen gezien door behandelaars (n = 200)

telefonisch interview – 1 kernsymptoom van depressie – 2 bijkomende klachten

namen doorgegeven aan onderzoeksstaf (n = 105)

diagnostisch interview (n = 188)

diagnostisch interview (n = 77)

depressie in de afgelopen maand (n = 106)

depressie in de afgelopen maand (n = 77)

Selectie van depressieve patiënten uit de populatie van de ‘Groningen longitudinal ageing study’ (GLAS),15 en uit een aantal Regionale Instellingen voor Ambulante Geestelijke Gezondheidszorg (RIAGG’s) en een psychiatrische polikliniek, die deelnamen aan een onderzoek naar medicijngebruik door ouderen met depressieve klachten (GDS-15 = 15-itemsversie van de ‘Geriatric depression scale’;17 ICPC = ‘International classification of primary care’16). In deze figuur staan niet de 96 controlerespondenten genoemd die afkomstig waren uit het GLAS-basisbestand. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 19 mei;145(20)

959

depressieve symptomen.16 Daarnaast werden de GLASdeelnemers gescreend met behulp van de ‘Geriatric depression scale’ (GDS-15),17 een vragenlijst die speciaal is ontwikkeld voor het opsporen van depressie bij ouderen (er geldt een drempelscore  3 voor de diagnose ‘depressieve klachten’). De respondenten met een score  6 op de GDS-15 en de respondenten die aangemeld werden door de huisarts kregen een kort telefonisch interview (non-respons: 83/352 (23,6%)); daarmee werd nagegaan of de depressieve symptomen vermoedelijk zouden voldoen aan onze criteria voor een depressieve episode. Dit was het geval bij 188 respondenten, bij wie vervolgens in een persoonlijk gesprek een interview werd uitgevoerd (diagnostisch interview). Behandelaars van de RIAGG’s en de psychiatrische polikliniek gaven, na toestemming van de betrokkenen, de namen van depressieve patiënten van 55 jaar of ouder aan ons door. Van de 105 aan ons doorgegeven respondenten weigerden 28 (27%) mee te werken aan het onderzoek. De controlerespondenten werden geselecteerd uit het GLAS-basisbestand. Dezen werden ‘at random’ geselecteerd uit de groep met het laagste (n = 52) of hoogste kwartiel (n = 44) van de neuroticismescore bij de ‘Eysenck personality questionnaire’ (EPQ),18 met het oog op andere onderzoeksvragen waarover hier niet wordt gerapporteerd. Diagnose. De diagnose werd gesteld met de ‘Schedules for clinical assessment in neuropsychiatry’ (SCAN),19 een instrument dat diagnosen levert volgens de criteria van de DSM-IV. Er werden 2 categorieën onderscheiden: (a) depressieve stoornis volgens DSM-IV en (b) depressieve klachten, een gecombineerde categorie bestaande uit óf een eenvoudige depressieve stoornis volgens de researchcriteria van de DSM-IV (2 tot 4 symptomen waaronder ‘depressieve stemming’, ‘verlies van interesse’ of ‘verlies van plezier’) óf minstens 3 symptomen in een mate die niet voldoende is om mee te tellen voor de classificatie ‘(eenvoudige) depressie’. Medicijngebruik en chronische ziekten. Er werd gevraagd naar het medicijngebruik op dat moment. Gegevens over de duur van het gebruik, de dosering en de

indicatie waren niet bekend. Het medicijngebruik werd geclassificeerd met de ‘Anatomisch-therapeutisch-chemische classificatie’ (ATC-classificatie).20 Om te bepalen of medicijnen mogelijk depressie veroorzaakten, werd de lijst gebruikt die samengesteld is door Dhondt.14 Voor de inventarisatie van chronische ziekten werd een lijst gebruikt met 18 chronische aandoeningen op het gebied van de respiratoire, cardiale, gastro-intestinale, endocrinologische, neurologische en dermatologische systemen, het bewegingsapparaat, de nieren, de prostaat en neoplasmata. Voor de ziekten diende men in de afgelopen 12 maanden medicijnen te hebben gebruikt of een arts bezocht te hebben, wilden ze worden meegeteld. Analyse. Verschillen in continue variabelen met een normale verdeling werden getoetst door middel van t-toetsen en variantieanalyse (ANOVA), en verschillen in categoriale variabelen met een beperkt aantal categorieën door middel van χ2-toetsen. Verschillen met een p-waarde < 0,05 werden als significant beschouwd. resultaten De 96 controlerespondenten kregen geen diagnostisch interview. Uit de score op de GDS-15 bleek echter dat zij aanzienlijk minder depressieve verschijnselen hadden (5 hadden een score > 3). Tussen de groep controlerespondenten uit het hoogneurotische kwartiel en die uit het laagneurotische was er geen verschil met betrekking tot het aantal chronische ziekten en het medicijngebruik; zij werden daarom als één groep beschouwd. Bij een indeling van het medicijngebruik naar groep van herkomst (tabel) was er in alledrie de groepen een significant verschil in het gebruik van somatische medicatie in vergelijking met de controlegroep (screeninggroep: p < 0,001; huisartsgroep: p = 0,048; RIAGG-/polikliniekgroep: p = 0,015). Na correctie voor geslacht en chronische ziekten bleef ten opzichte van de controlegroep een trend waarneembaar (p = 0,08) voor de groep die via screening in ons onderzoek kwam. Dit effect was vooral toe te schrijven aan de groep die depressieve klachten had die niet voldeden aan de classificatie ‘depressieve stoornis’. Deze groep had gemiddeld 3,75 medicijnen per persoon. Er waren tussen de groepen geen

Gebruik van somatische medicijnen en andere kenmerken bij ouderen in 4 verschillende groepen: controlegroep, groep gevonden bij screening, groep aangemeld door de huisarts, en poliklinische groep gevonden door RIAGG’s/psychiatrische polikliniek kenmerk

controlegroep (n = 96)

screeninggroep (n = 74)

huisartsgroep (n = 32)

RIAGG-/polikliniekgroep (n = 77)

leeftijd in jaren (SD) percentage vrouwen GDS-15-score (SD)* gemiddeld aantal chronische aandoeningen per persoon (SD) medicijngebruik; aantal medicijnen per persoon (SD) depressieveroorzakende medicijnen (in %)† antidepressiva (in %)† benzodiazepinen (in %)†

71,00 (7,22) 44,8 1,00 (1,47) 1,02 (1,00) 1,78 (2,00) 26,1 4,2 9,4

73,26 (6,67) 60,8 7,31 (3,06) 1,96 (1,43) 3,26 (2,75) 45,6 4,3 34,8

70,19 (7,25) 59,4 7,44 (3,24) 2,14 (1,15) 2,77 (1,88) 31,8 45,5 50

70,99 (7,99) 67,5 8,14 (3,39) 1,86 (1,81) 2,60 (2,34) 38,3 80,9 70,6

RIAGG’s = Regionale Instellingen voor Ambulante Geestelijke Gezondheidszorg. *GDS-15 = ‘Geriatric depression scale’17 (vragenlijst met 15 items speciaal ontwikkeld voor het opsporen van depressie bij ouderen); er geldt een drempelscore  3 voor de diagnose ‘depressieve klachten’. †Percentage patiënten dat deze medicijnen gebruikt.

960

Ned Tijdschr Geneeskd 2001 19 mei;145(20)

opvallende verschillen in de aard van de chronische aandoeningen. In de screeninggroep was het gebruik van depressieveroorzakende medicijnen toegenomen (p = 0,003) ten opzichte van de controlegroep. De huisartsgroep en RIAGG-/polikliniekgroep verschilden in het gebruik van deze medicijnen niet significant van de controlegroep (respectievelijk p = 0,77 en p = 0,19). Van de lijst van Dhondt werden de volgende medicijnen door patiënten in ons onderzoek gebruikt:14 cisapride, insuline, acetylsalicylzuur, triamtereen, propranolol, nifedipine, verapamil, captopril, enalapril, danazol, tamoxifen, ibuprofen, baclofen, carbamazepine, levodopa, pimozide, diazepam, flunarizine, theofylline, terfenadine, acetazolamide en timolol. Veel van de ouderen in ons onderzoek waren benzodiazepinen voorgeschreven. beschouwing De ouderen met depressieve klachten die niet door de huisarts herkend waren (de screeninggroep), gebruikten meer geneesmiddelen dan niet-depressieve ouderen (controlegroep) en ouderen van wie de depressieve klachten wel waren onderkend (huisartsgroep; zie de tabel). In diezelfde screeninggroep was ook het gebruik van depressieveroorzakende medicijnen toegenomen. Een mogelijke verklaring kan zijn dat ouderen met nietherkende depressieve klachten meer lichamelijke klachten uiten dan ouderen zonder depressieve klachten en ouderen met een herkende depressie. Ook kan de depressie een bijwerking zijn van de gebruikte medicijnen. Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen. Het is een dwarsdoorsnedenonderzoek, waardoor op grond van de resultaten over oorzaak-gevolgrelaties alleen gespeculeerd kan worden. Jammer is dat we met betrekking tot het medicijngebruik geen gegevens hadden over duur van gebruik en dosering. Tot slot betekent het feit dat respondenten via screening in het onderzoek terechtkwamen niet vanzelfsprekend dat de depressieve klachten niet herkend waren. Echter, dat deze groep even weinig antidepressiva gebruikte als de groep nietdepressieve ouderen (zie de tabel) suggereert dat deze klachten bij de meesten inderdaad niet waren herkend. De praktijk is dat er ouderen zijn die veel medicijnen gebruiken. Bij een oudere met depressieve klachten kan het zijn dat een deel van de medicijnen voorgeschreven is voor somatische klachten die een depressieve klacht maskeren. Een deel van de medicatie kan ook de depressieve klachten als bijwerking hebben gehad. In beide gevallen is het belangrijk de depressieve klachten te onderkennen. Bij de depressieve ouderen van wie de klachten wel waren herkend was het medicijngebruik, gecorrigeerd voor het aantal chronische ziekten, niet toegenomen ten opzichte van de niet-depressieve ouderen. De GDS met 15 items is een eenvoudig toe te passen instrument om depressieve klachten bij ouderen in kaart te brengen17 met een sensitiviteit van 79% en een specificiteit van 78% bij een drempelscore  3 voor de diagnose ‘depressieve klachten’. Polyfarmacie is in belangrijke mate een noodzakelijk fenomeen bij ouderen. Ouderen hebben namelijk rela-

tief veel lichamelijke ziekten en medicatie kan de kwaliteit van leven verbeteren. Hebben ouderen echter depressieve klachten, dan is het verstandig extra kritisch te kijken naar het medicijngebruik en zeker naar het gebruik van potentieel depressieveroorzakende medicijnen. abstract Medicine use by elderly people suffering from depression Objective. Obtain a picture of non-psychiatric medication use and depressogenic medication use by elderly people suffering from depression. Design. Cross-sectional, self-reported by respondents. Method. Information about medication usage and the presence of chronic diseases was obtained from 183 depressive respondents and 96 control respondents. The respondents were aged 55 years or over. They were recruited between April 1996 and May 1998 in the provinces Groningen, Drenthe and Friesland, the Netherlands. Recruitment was via Regional Institutes for Outpatient Mental Health Care (RIAGGs), a psychiatric outpatient clinic, general practitioners participating in the ‘Groningen longitudinal ageing study’ (GLAS), a survey under the elderly within the general population, and screening with the ‘Geriatric depression scale’ (score  6) in the GLAS main file. Results. Respondents with subsyndromal depression recruited via screening were prescribed more depressogenic medication (mean: 3.26 drugs per patient, of which 45.6% depressogenic) than the control group (respective figures: 1.78; 26.1%) and the depressive groups recruited via general practitioners (2.77; 31.8%) or those recruited via RIAGGs/psychiatric outpatient clinic (2.60; 38.3%).

1 2

3

4

5

6 7

8

9

10

11

literatuur American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, D.C.: APA; 1994. Beekman AT, Deeg DJ, Tilburg T van, Smit JH, Hooijer C, Tilburg W van, et al. Major and minor depression in later life: a study of prevalence and risk factors. J Affect Disord 1995;36:65-75. Berg MD van den, Oldehinkel AJ, Brilman EI, Bouhuys AL, Ormel J. Correlates of symptomatic, minor and major depression in the elderly. J Affect Disord 2000;60:87-95. Horwath E, Johnson J, Klerman GL, Weissman MM. Depressive symptoms as relative and attributable risk factors for first-onset major depression. Arch Gen Psychiatry 1992;49:817-23. Burvill PW, Knuiman MW. The influence of minor psychiatric morbidity on consulting rates to general practitioners. Psychol Med 1983;13:635-43. Mulsant BH, Ganguli M. Epidemiology and diagnosis of depression in late life. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 20:9-15. Bjerrum L, Sogaard J, Hallas J, Kragstrup J. Polypharmacy: correlations with sex, age and drug regimen. A prescription database study. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:197-202. Haaijer-Ruskamp FM, Dingemans CA. Wat krijgen ouderen aan geneesmiddelen, thuis en in het verzorgingstehuis? Geriatrie Informatorium 1989;E 3020:1-13. Veehof LJG, Stewart R, Haaijer-Ruskamp FM, Meyboom-de Jong B. Chronische polyfarmacie bij eenderde van de ouderen in de huisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:93-7. Simons LA, Tett S, Simons J, Lauchlan R, McCallum J, Friedlander Y, et al. Multiple medication use in the elderly. Use of prescription and non-prescription drugs in an Australian community setting. Med J Aust 1992;157:242-6. Laukkanen P, Heikkinen E, Kauppinen M, Kallinen M. Use of drugs by non-institutionalized urban Finns born in 1904-1923 and the association of drug use with mood and self-rated health. Age Ageing 1992;21:343-52.

Ned Tijdschr Geneeskd 2001 19 mei;145(20)

961

12

13

14 15

16

Druss BG, Rohrbaugh RM, Rosenheck RA. Depressive symptoms and health costs in older medical patients. Am J Psychiatry 1999; 156:477-9. Offerhaus L. Geneesmiddelen en bejaarden; recente vorderingen in de geriatrische klinische farmacologie. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:2315-20. Dhondt ADF. Iatrogenic origins of depression in the elderly. Int J Geriatr Psychiatry 1995;10:1-8. Ormel J, Kempen GI, Penninx BW, Brilman EI, Beekman AT, Sonderen E van. Chronic medical conditions and mental health in older people: disability and psychosocial resources mediate specific mental health effects. Psychol Med 1997;27:1065-77. Lamberts H, Wood ME. International classification of primary care (ICPC). Oxford: Oxford University Press; 1987.

17

18 19

20

Arthur A, Jagger C, Lindesay J, Graham C, Clarke M. Using an annual over-75 health check to screen for depression: validation of the short Geriatric Depression Scale (GDS15) within general practice. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:431-9. Eysenck SBG, Eysenck HJ. Manual of the Eysenck Personality Questionnaire. Londen: Hodder & Stoughton; 1975. World Health Organization (WHO). SCAN, schedules for clinical assessment in neuropsychiatry. (Ned. vert. Giel R, Nienhuis F, 1994.) Genève: WHO; 1992. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Anatomical therapeutic chemical (ATC) classification with defined daily doses (DDDs). Oslo: World Health Organization; 1999. Aanvaard op 7 februari 2001

Oorspronkelijke stukken

Autosomaal dominante cerebellaire ataxieën in Nederland: een nationale inventarisatie b.p.c.van de warrenburg* Ataxie is een stoornis in de coördinatie van het normale bewegingspatroon van extremiteiten, romp of gang, veroorzaakt door een cerebellaire aandoening of door een gestoorde sensorische terugkoppeling. De differentiële diagnose van een cerebellaire ataxie behelst onder andere degeneratieve ataxieën, waaronder niet-erfelijke vormen (bijvoorbeeld multipele systeematrofie) en erfelijke. Binnen de groep van erfelijke ataxieën wordt onderscheid gemaakt tussen aandoeningen met een autosomaal recessieve erfgang, onder andere de ataxie van Friedreich, en aandoeningen met een autosomaal dominante overerving, zoals de autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (ADCA’s). In het verleden werd op grond van pathologiebevindingen de term ‘olivopontocerebellaire atrofie’ (OPCA) gehanteerd. Dit begrip is echter obsoleet geworden, omdat de sporadische varianten nu worden geclassificeerd als het cerebellaire type van multipele systeematrofie en de dominant-erfelijke varianten als ADCA. De ADCA’s vormen zowel klinisch als genetisch een heterogene groep van neurodegeneratieve aandoeningen, met als belangrijkste gemeenschappelijke kenmerk een langzaam progressieve cerebellaire ataxie, meestal beginnend na de kinderleeftijd. Op grond van de beginleeftijd en additionele klinische karakteristieken heeft Harding in de jaren tachtig van de afgelopen eeuw de ADCA’s klinisch onderverdeeld in type I (het klassieke type), II (met retinale degeneratie) en III (een geïsoleerd cerebellair syndroom beginnend op late leeftijd).1 Inmiddels zijn er 14 genloci gevonden (SCA1-8, 10-15)

*Namens de werkgroep Spinocerebellaire Ataxieën Nederland (SCAN), waarvan de leden aan het einde van dit artikel vermeld staan. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Neurologie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. B.P.C.van de Warrenburg, assistent-geneeskundige ([email protected]).

962

Ned Tijdschr Geneeskd 2001 19 mei;145(20)

samenvatting Doel. Het inventariseren van het aantal families en patiënten met autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (ADCA’s) in Nederland om tot een schatting van de minimale prevalentie te komen en de relatieve frequentie van de verschillende SCAmutaties te bepalen. Voorts het bestuderen van genotype-fenotypecorrelaties. Opzet. Descriptief onderzoek en prevalentieberekening. Methoden. Analyse van spinocerebellaire-ataxie(SCA)-mutaties is gebaseerd op de detectie van verlengde cytosine-adenine-guanine(CAG)-‘repeats’ in de genen SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7. Gekeken werd naar het aantal getypeerde families per SCA-locus, het aantal gendragers en klinisch aangedane individuen per familie, beginleeftijd en repeatlengte. Ouder-kindkoppels werden op anticipatie onderzocht. De prevalentie werd berekend op grond van het minimale percentage ADCA-families dat (nog) niet te genotyperen is (36%). Resultaten. Op de peildatum, 1 mei 2000, waren 137 ADCAfamilies met 382 klinisch aangedane individuen gegenotypeerd. De aantallen per genotype waren: SCA1: 15; SCA2: 14; SCA3: 64; SCA6: 28; SCA7: 16 families. De geschatte minimale prevalentie van ADCA in Nederland was 2,8/100.000. De variatie in lengte van de trinucleotiderepeat op de pathologische allelen kwam overeen met die in eerdere onderzoeken. Anticipatie met toename van de repeatlengte werd waargenomen in SCA2en SCA3-families. Bij SCA3 verklaarde de repeatlengte 65% van de variantie in beginleeftijd van de ataxie.

en is in 9 gevallen het gemuteerde gen geïdentificeerd (tabel 1).2-13 CAG-‘repeat’-expansie. In het geval van SCA1 (‘SCA’ staat voor ‘spinocerebellaire ataxie’), SCA2, SCA3 (of ziekte van Machado-Joseph (MJD)), SCA6, SCA7 en SCA15 bestaat de mutatie uit een verlengde (geëxpandeerde) trinucleotideherhaalsequentie (‘repeat’) van cytosine-adenine-guanine (CAG) in het coderende deel van het betreffende gen, hetgeen wordt vertaald in een verlengde polyglutamineketen in het resulterende ei-