Máj és epeút rendszer betegségei Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. sz. Belgyógyászati Klinika
A májsejt károsodás okai alkohol NAFLD, NASH gyógyszerek, toxinok, vegyszerek hepatitis vírusok: HBV, HDV, HCV autoimmun májbetegségek cholestaticus májbetegségek: PBC, PSC genetikai anyagcsere zavar: haemochromatosis, Wilson-kór
A májkárosodás klinikai diagnosztikája
Anamnézis Fizikális vizsgálat Biokémiai markerek Szerológiai vizsgálatok Immunológiai vizsgálatok Képalkotó eljárások (UH, CT, MRI, MRCP, ERC) Fibroscan Májbiopszia Endoszkópos vizsgálatok
Májsejt károsodás ALT AST GGT AP GLDH LDH5 bilirubin
Vírus diagnosztika Szerológiai vizsgálatok: HBsAg, antiHBs, antiHBc, HbeAg,, antiHDV, antiHCV Molekuláris biológiai módszerek: HBV-PCR, HCV-PCR (minőségi, mennyiségi), vírus genotípusok
A májfibrosis diagnosztikája 1. Májbiopszia – az “arany standard”
Non-invaziv eljárások: 2. Képalkotó vizsgálatok 3. Fibrosis tesztek 4. Tranziens elasztográfia (FibroScan)
FibroScan® A máj rigiditását (rugalmasságát) méri („liver stiffness - LF”) Transient elastography (TE) Lökéshullám terjedési sebességének meghatározása ultrahanggal
Májcirrhosis, valamint máj és epeúti rákos halálozás alakulása Magyarországon
cirrhosis
neoplasia
Alkoholbetegség problémája Magyarországon Statisztikai adatok Jelinek-formula szerint becsült alkoholbetegek 1 051 000 fő 778 000 férfi 273 000 nő Alkoholos májbetegség diagnózissal rendelkezők 130 700 fő 92 150 férfi 38 550 nő
Nyilvántartott alkoholbetegek 54 700 fő 40 700 férfi 14 000 nő Alkoholos májbetegség miatt elhaltak 7300 fő/év 5400 férfi 1900 nő
Az alkoholos májbetegség stádiumai alkohol fogyasztás akut intoxikáció reverzibilis krónikus intoxikáció: zsírmáj, alkoholos hepatitis irreverzibilis krónikus intoxikáció cirrhosis
Alkoholos steatohepatitis
Az alkoholfogyasztás kritikus mennyisége Férfiak : 40-60 g/nap Nők : 20-30 g/nap
Krónikus vírushepatitisek Hepatotrop vírusok (HBV, HCV, HDV) okozta gyulladásos májbetegségek, 6 hónapnál tovább tartanak,
Cirrhosishoz, hepatocelluláris carcinomához vezethetnek. A világon
több mint félmilliárd a krónikus vírushepatitises fertőzöttek száma.
HBV
HCV
Kompenzált Gyógyulás th Stabilizáció cirrhosis
Akut infekció
Krónikus hepatitis
Cirrhosis
Progressio Krónikus vírushordozó 30–50 év
HCC
Dekompenzált cirrhosis
HBV hepatitis 2 milliárd a HBV infekción átesettek, 370 - 400 millió a HBV hordozók száma. (Magyarországon 0.5% a HBV prevalencia).
Évente 0.5-1.0 millióra tehető a HBV-okozta cirrhosissal, vagy carcinomával (HCC) kapcsolatos halálozás a világon.
A HCC relatív kockázata 50-100-szoros HBV- pozitív egyénekben!
Prevalence of HBV and Incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC)
World prevalence of HBV carriers HBsAg carriers – prevalence <2% 2–7% >8% Poorly documented
Annual incidence of primary HCC
Cases/100,000 population 1–3 3–10 10–150 Poorly documented WHO
170 millió fertőzött világszerte, kb 4 millió új eset évente, az esetek 70-80%-a krónikussá válik.
Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed September 7, 2006.
HCV Infection: Worldwide Prevalence
<1% 1%–2.4% 2.5%–4.9% 5%–10% >10% No data available
WHO. Wkly Epidemiol Rec., 2000.
HCV Infection: Worldwide Genotype Distribution
1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a
1a, 1b 2a, 2b, 3a
2a
4 4
1b, 3a
1b
1b, 6 3b
1a, 1b, 2b, 3a 5a
1b, 3a
Fang et al. Clin Liver Dis. 1997.
HCV hepatitis 10 év
Gyógyulás (20-30%)
Krónikus hepatitis (70-80%)
20 év
Cirrhosis (15-20%)
30 év
Hepatocellularis carcinoma (4-8%)
HCV Infection: Extrahepatic Manifestations Ocular
Haematological • • • •
Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Immun thrombocytopenia Non-Hodgkin’s b-cell lymphoma
Dermatological • • • •
Porphyria cutanea tarda Lichen planus Prurigo Cutaneous necrotising vasculitis
Renal • Glomerulonephritis • Nephrotic syndrome
Endocrine • Anti-thyroid antibodies • IR, Diabetes mellitus
Salivary • Sialadenitis • Sicca syndrome
• Corneal ulcer • Uveitis
Vascular • Necrotising vasculitis • Polyarteritis nodosa • Pulmonary fibrosis • Raynaud’s syndrome
Neuromuscular • Weakness/fibromyalgia • Peripheral, Central neuropathy • Arthritis/arthralgia
Autoimmune Phenomena • CREST syndrome • Granuloma • Autoantibodies Módosítva: Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol., 1998.
Obesitas Az USA-ban: 65 % túlsúlyos (BMI>25 kg/m2) vagy elhízott (BMI>30 kg/m2) Magyarországon: 60 % túlsúlyos (BMI>25 kg/m2) vagy elhízott (BMI>30 kg/m2) Kialakulása: Genetikai tényezők: 40 – 70 % Környezeti tényezők: 30 – 60 % (csökkent energialeadás - túlzott energiabebitel)
Steatosis Előfordulás: Nyugati országok populációjának 20-30%-a – 2-3%-ban steatohepatitissel együtt 69-100% elhízott (BMI>30 kg/m²) 34-75% szenved 2-es típusú diabetes mellitusban 20-81% hyperlipidaemiás HCV fertőzöttek 40-86%-a Etiológia: Alkoholos /AFLD/ Metabolikus /NAFLD/ Másodlagos steatosis: táplálkozási zavarok, vegyszerek, gyógyszerek, hasi sebészeti beavatkozások, krónikus gyulladásos bélbetegségek, veleszületett anyagcserebetegségek HCV-indukált
Prevalence of NAFLD 100% % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
76%
16-20%
nonobese
obese
morbidly obese
Bellentani S. et al. Ann Intern Med. 2000, 132, 112.
Prevalence of Hepatic Steatosis by Ultrasound Dienysos study, 257 adults
%
95% 76%
46%
16%
Bellentani S. et al. : Ann Intern Med, 2000,132, 112. Bellentani S. et al. : J Hepatol, 2001, 35, 531.
The association of fatty liver and fibrosis Score of fibrosis
4 3
P < .0001
2 1 0
0
1-2
3-4
Grade of steatosis Adinolfi L, et al. Hepatology, 2001, 33, 1358-1364.
Connection between metabolic syndrome and nonalcoholic steatohepatitis Arteriosclerosis Environmental effects Visceral adipose tissue
Genetic factors
Adiponectin
Components of metabolic syndrome Obesity Hyperlipidaemia
Insulin resistance
Diabetes mellitus Hypertension
NAFLD/ NASH
Risk factors of NAFLD/ NASH
Insulin Resistance 1. 2. 3. 4. 5.
Fatty acid uptake by the hepatocytes b-oxidation of the fatty acids taken up by the hepatocytes Lipolysis in the peripheral tissue Insufficiency of the lipoprotein lipase. Decreased uptake of lipoproteins by the tissues Accumulation of TG in the hepatocytes + oxidative stress
NAFLD/ NASH
Compensatory hyperinsulinaemia Sympathetic activity
Vascular tonus Vasoconstriction
IC Ca Retens. of sodium and water
Type 2 DM
Hypertension
The b-cells of Langerhans’islets become exosted Hypoinsulinaemia
Hyperglycaemia
Glycation end products Oxidative stress Endothelial cell dysfunction
Components of metabolic syndrome
Ultrahang vizsgálat
Egészséges máj
Zsírmáj
Autoimmun májbetegségek Autoimmun hepatitis Primer biliaris cirrhosis Primer sclerotizáló cholangitis "Overlap szindrómák"
Autoimmun hepatitis (AIH)
ismeretlen aetiológia, női dominancia (3:1) periportalis lympho-plasmasejtes infiltratio, necro-inflammatio, ami cirrhosisba progrediál szerum transaminase (GOT) emelkedés hypergammaglobulinaemia
(> 20 g/l)
autoantitestek (ANA, SMA, LKM1, SLA) genetikai predispositio
(HLA B8, DR3, DR4)
Effect of corticosteroid on survival in AIH
Kirk et al., Gut,1980.
Primer biliaris cirrhosis (PBC) Dominálóan menopausa körüli nőkben előforduló, intrahepatikus cholestasissal, az epeutak destrukciójával járó májbetegség.
PBC Sokáig tünetszegény ! Cholestasis (ALP, GGT, hypercholesterinaemia), Átjárható epeutak (normális ERCP, MRCP ), AMA-pozitivitás, (PDC-E2 at).
hisztológia (I-IV. stádium)
Xanthelasma és xantomák PBC-ben
PBC Mononuclearis sejt infiltratio epeutak körül Epeút laesio Portalis tractus granuloma
PSC Gyakran (70%) fiatal (25-45 éves) férfiak betegsége colitis ulcerosával társul az esetek 70%-ában
sokáig tünetmentes lehet pruritus, fogyás, májtáji fájdalom icterus, lázas állapotok epekőbetegség
(30%) (70%) (50%) (30%)
PSC diagnózis cholestasis: szérum ALP, GGT tipusos ERCP / MRCP elváltozás hisztológia („small bile duct PSC” esetén!) autoantitestek, (pANCA,
ANA, anti-cardiolipin antitest
thyreo-peroxidase at,
rheumatoid factor)
PSC diagnózis - képalkotók
ERCP
MRCP
PSC diagnózis – májbiopszia
Epeutakat „hagymalevélszerűen” kötőszöveti rostok és nagyszámú lymphocyták veszik körül www.medscape.com
LIVER CANCER INCIDENCE: SIXTH MOST COMMON CANCER WORLDWIDE1 Lung
1,549,121
Breast
1,301,867
Colon/Rectal
1,167,020
Stomach
1,066,543
Prostate
782,647
Liver
711,128
Cervix Uteri
559,094
Esophagus
529,283
Leukemia
330,963
Bladder
314,256
Ovary
230,555
Corpus Uteri Oral Cavity
226,787 200,774
Non-Hodgkin's Lymphoma
196,298 0
200,000
400,000
600,000
800,000
1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000
HCC is the most common primary liver malignancy in adults2 1. Garcia M, et al. American Cancer Society, 2007. www.cancer.org. Accessed March 20, 2008. 2. Perz JF, et al. J Hepatol. 2006;45:529-538.
Elsődleges májrák 5. leggyakoribb daganat 3. leggyakoribb daganat okozta halálozás a leggyakoribb daganatos halálok cirrhosisban Európában 85-90% hepatocellularis carcinoma >500 000 új eset/év incidencia: 5,5-14,9/100 000 lakos ötéves túlélés 8,9%
A HCC KOCKÁZATA OBESITAS ESETÉN Kockázati ráta
1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 kontrol
obesitas
diabetes m.
Nair S.: Hepatology, 2002, 36, 150.
A DIABETES MELLITUS, MINT KOCKÁZATI TÉNYEZŐ A HCC KIALAKULÁSÁBAN
HCC kockázati ráta
Hassan MM et al.: Hepatology, 2002, 36, 1213.
A HCC KOCKÁZATI RATA HCC betegszám: 115, Kontroll: 230
Hassan MM et al.: Hepatology, 2002, 36, 1206.
