LUPUS – AZ EZERARCÚ BETEGSÉG
2014. évi Lupus Nap Szeged Dr. Kovács László SZTE Reumatológiai Klinika
Systemás lupus erythematosus „Prototípus” Nő:férfi: 10:1 Gyakoriság: 1:2000 Jellemző kezdeti életkor: 20-30 év
Ízületi gyulladás (arthritis)
Korrigálható deformitás Jaccoud arthropathia: szalaglazaság, hypermobilitás
SLE – pillangó erythema
SLE – photosensitiv erythema
SLE – érgyulladás (vasculitis) az ujjakon
Raynaud jelenség
Súlyos vérkeringési zavar az ujjak hajszálereiben
Nephritis (vesegyulladás) Vizeletben fehérje, vörösvérsejt, magas vérnyomás, gyakran romló vesefunkció Tünete sokszor nincs! De így is végstádiumú veseelégtelenség alakulhat ki Máskor a magas vérnyomás az egyetlen tünet Vizelet fehérjeürítés pontosan csak gyűjtött vizeletből mérhető
Súlyos vesegyulladás prognózisa Kezelés nélkül nagy valószínűséggel veseelégtelenség Erőteljes immunoszuppresszív kezeléssel ○ Teljes vagy részleges remisszió: 75-90% ○ Végstádiumú veseelégtelenség 5 éven belül: 10-
25% ○ 5 éven belüli halálozás: 10-20% ○ Relapsus (visszaesés): kb. 50%
SLE – idegrendszeri érintettség Központi idegrendszeri Epilepsia, stroke, fejfájás Psychosis, hallucináció, zavartság Depresszió Fokozatos memóriaromlás, személyiségváltozás
Perifériás neuropathia Végtagzsibbadások, égő erős fájdalmak, körülírt izomcsoportok bénulása
SLE – szervi érintettség Mellhártya, szívburok gyulladása, szívizomgyulladás Láz, hőemelkedés Fogyás, krónikus fáradtság syndroma Izomgyulladás Néha tüdőgyulladás Szem- és szájszárazság Vérképzési zavar
Antiphospholipid syndroma SLE-ben gyakori, vagy anélkül is lehet (primer antiphospholipid syndroma) Anti-cardiolipin antitest pozitív vagy a lupus anticoaguláns Thrombosis-hajlam (agyi, coronaria, mély vénás, pulmonalis embolia), vagy ismétlődő spontán vetélés vagy intrauterin elhalás Ha ilyen antitestjük van, minimum aspirin vagy Plavix, de ha volt thrombosisuk már, tartósan Syncumar/Marfarin
Laboratóriumi vizsgálatok SLEben Süllyedés magas, CRP típusos esetben normális Vérszegénység, alacsony fehérvérsejt, vérlemezke Vizeletvizsgálat fontossága! ANA – antinuclearis antitest Anti-SSA, anti-SSB, anti-U1RNP, anti-Sm
Anti-dsDNS, anti-nucleosoma Anti-cardiolipin, -béta2-GPI, -annexin-V, lupus anticoaguláns
SLE „oka” ???? Programozott sejthalál (apoptosis) megváltozása – ultraibolya fény, fertőzés, gyógyszer, védőoltás, vegyszerek Genetikai hajlam (legalább 40 gén) Immunrendszer fokozott ingerlékenysége Saját struktúrákat felismerő sejtek túlzott aktivitása, elszaporodása (pl. túlzott B-sejt aktivátor termelődés hatására) Immunológiai tolerancia elromlása
Kezelés, megelőzés Ultraibolya sugárzás (napozás) kerülése Nemcsak az erős napfény, hanem a szórt fény is Nemcsak a bőr, hanem a belszervi tünetek is fellobbanhatnak Naptej (50 faktor) tavasztól őszig Hosszú ujjú ruha, kalap
D-vitamin és SLE D-vitamin hiány gyakoribb szisztémás autoimmun betegekben SLE-ben alacsonyabb D-vitaminszint egyenesen arányos sok immunológiai paraméterrel és betegség-aktivitással is Ritterhouse, ARD 2011. May 17
Fokozódó D-vitamin hiány korrelál: antidsDNS és anti-Sm antitesttiter, alacsony C3 complement Szodoray, Scand J Rheumatol 2011; 40:122 D-vitamin javasolt minden SLE-s betegnek, sőt SLE kockázata esetén is
SLE – kezelés Enyhe esetekben (enyhe bőr-, ízületi érintettség): nem-steroid gyulladásgátlók, helyi kezelés, chloroquin (Delagil) Delagil mindenkinek (kevesebb visszaesés, kisebb steroid igény, jobb érrendszeri protekció, csökkenő antiphospholipid antitestek) Középsúlyos esetek (savós hártyák gyulladása, vérképzőszervi zavar, kifejezett bőr-, ízületi érintettség): corticosteroid (12-64 mg methylprednisolon), azathioprin (Imuran), methotrexat
Steroid kezelés Gyors hatású gyulladásgátló, nagyon hatékony Az induló adag után fokozatos csökkentés Gyakran alternáló adagolás (kevesebb mellékhatás, kevesebb mellékvese suppressio) Hirtelen elhagyás tilos (műtétek, fertőzések esetén sem!!!)
Steroid mellékhatások Elhízás (arc, nyak, has) Bőrtünetek Magas vérnyomás, magas vércukor, magas koleszterin Csontritkulás, izomgyengeség Vízvisszatartás, káliumszint-csökkenés Gyomornyálkahártya-károsodás Szemészeti tünetek (szemnyomás, szürkehályog) Dózistól függenek leginkább
Mellékhatások kivédése Gyomorvédő Kálium Calcium + D-vitamin, szükség esetén csontritkulás elleni gyógyszer Szükség esetén vízhajtó, vérnyomáscsökkentő, béta-blokkoló, koleszterin-, vércukorcsökkentő tabletta, diéta Izomerősítő torna Csak a szükséges ideig és adagban!
Imuran, Trexan, Arava Lassan ható gyulladásgátló, sejtosztódást gátló („cytostaticus”) szerek Cél: steroid spórolás, éveken át tartó fenntartó kezelés Hatásuk: gyorsan osztódó fehérvérsejtek (gyulladásban részt vevők) osztódásának gátlása, + még egyéb Mellékhatás: hányinger, hasmenés, hajhullás, vérkép-, májfunkció károsítás, fertőzések. Speciális mellékhatások: Trexan: akut tüdőgyulladás (steril), szájnyálkahártya-fekélyek, Arava: hypertonia Kezdetben gyakori (kb. kéthetente) majd 4-6 hetenkénti vérkép, máj-, vesefunkció-ellenőrzés!
Súlyos szervi érintettség kezelése Szív-, vese-, idegrendszer, tüdő gyulladása: nagy adag infúziós corticosteroid + iv. cyclophosphamid 250-1000 mg Solu-Medrol Nagy vérnyomásemelkedést, agyoedemát csinálhat, lappangó fertőzés fellobbanhat
Endoxan, Cytoxan Erősebb sejtosztódásgátló szer – súlyosabb esetekben indokolt Mellékhatások: hányás, se Na csökkenés → agyoedema, vérképromlás, főleg fehérvérsejtszám akut csökkenése (10. napon a legalacsonyabb → következő infúzió adagját ehhez kell igazítani), fertőzések, nagy kumulatív adagok esetén peteérés megszűnése, daganat-rizikó (ezért számoljuk az összdózist), teratogén (terhesség kizárása!)
ALMS vizsgálat – cyclophosphamid és mycophenolát összehasonlítása
©2009 by American Society of Nephrology Appel
G B et al. JASN 2009;20:1103-1112
Remisszió indukció – mycophenolat mofetil Meta-analízis: 4 nagy kontrollált vizsgálat, 618 beteg MMF hasonlóan hatékony, mint az iv. CYC-nél remisszió-indukció céljából De: feketékben, Hispano-amerikaiakban igen Kevesebb vérképeltárás, hajhullás, amenorrhaea Második vonal? Touma, Gladman, Urowitz et al J Rheumatol 2011
Fenntartó kezelés – MMF vs AZA MAINTAIN vizsgálat
Alacsony fehérvérsejt ritkább Rheum Dis 2010
Houssiau et al Ann
Rituximab (anti-CD20) – tartós B-sejt depléció
A thrombocytaszám gyorsan növekszik rituximab adása után terápiarezisztens SLE esetében
Lindholm et al J Rheumatol 2008
EXPLORER vizsgálat (RTX vs placebo extrarenalis SLE-ban)
Nincs különbség az elsődleges végpontban, csak a színesbőrű betegeknél
Merrill et al Arthritis Rheum 2010
Rituximab SLE-ban Számos pozitív nyílt vizsgálati eredmény Több ezer lupusos beteg kapta világszerte Korábbi terápiákra nem reagáló betegek jelentős részében hatékony volt
Randomizált kettős vak vizsgálatok sikertelenek Off-label továbbra is felmerülhet használata Immun-cytopeniák (súlyos vérképzőszervi eltérések) Terápiarezisztens arthritis – SLE/RA overlap Vese, központi idegrendszeri SLE Rossz csontvelői rezerv (alacsony vérsejtszámok) esetén Antiphospholipid syndroma, főleg a katasztrofális forma
Belimumab (anti-BLyS), az első biologikum lupusban
A Belimumab International SLE Study (BLISS) Fázis 3 Program
Austria Belgium Czech Republic France
US Puerto Rico
Germany Israel
Canada Mexico
Italy The Netherlands
Costa Rica
Poland Romania/Romania Russia Slovakia
BLISS-52 BLISS-76
Argentina Brazil
Spain Sweden
Chile Colombia
UK
Australia Hong Kong India Korea The Philippines Taiwan
Peru
1,693 beteg, 223 centrum, 31 ország 865 (BLISS-52) és 819 (BLISS-76) beteg
32
BLISS-52: Mindkét belimumab dózis elérte az elsődleges végpontot (nagyobb válaszarány az 52. héten) Placebo
1 mg/kg
# P<0.001
+ P<0.01
10 mg/kg * P<0.05
SLE Responder Index % Responders
60
57.6% 51.4% 43.6%
40
20
0 0
4
8
Navarra S et al. ACR 2009. Abstr LB1.
12
16
20
24 28 32 Visit Week
36
40
44
48
52
33
BLISS-76: A SELENA-SLEDAI index javulása
-27.8% -36.1% -37.0%
Visit Wk +: P <0.01 *: P <0.05 van Vollenhoven RF et al. EULAR 2010 Abstr OP0068
34
BLISS-76: Biomarkerek alakulása Anti-dsDNA, % Change Anti-dsDNA + at Baseline
C4, % Change Low C4 at Baseline
51.9% -9.7%
38.5%
-43.3% -49.5%
Visit Wk
16.7%
Visit Wk
#: P <0.001 +: P <0.01 *: P <0.05
1.Petri M et al. APLAR 2010 Abstr 0281. 2.Furie R et al. ACR 2010 Abstr 1454
35
Jelenlegi kutatási stratégiák Krónikus fáradtság kezelése Olyan előrejelző tényezők keresése, melyek korán jelzik súlyos szervi érintettségek kialakulását Steroid-mentes kezelési stratégiák Tüdőereket tágító új gyógyszerek alkalmazása SLE-ben Új biológiai és nem-biológiai készítmények
