Universa Medicina
Januari-Maret 2006, Vol.25 No.1
Low density lipoprotein padat kecil sebagai faktor risiko aterosklerosis Pusparinia Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRAK Berbagai penelitian epidemiologi menunjukkan kolesterol low density lipoprotein (LDL) merupakan faktor risiko terpenting terjadinya aterosklerosis pada penyakit jantung koroner (PJK) dan LDL tetap merupakan sasaran utama untuk pencegahan dan pengobatan PJK. PJK sering terjadi pada subyek dengan kadar kolesterol LDL normal. Pada sebagian pasien, kadar trigliserida dalam serum yang dahulu kurang diperhitungkan saat ini menjadi faktor yang penting pada PJK. Peningkatan trigliserida ternyata berhubungan dengan penurunan ukuran LDL. Partikel LDL mempuyai ukuran, densitas dan komponen kimia yang heterogen. Pola kolesterol LDL dibagi menjadi fenotip A dan fenotip B. Fenotip B merupakan fenotip yang disebut aterogenik lipoprotein fenotip. Hubungan antara fenotip dengan LDL padat kecil lebih terlihat bermakna sesudah diperhitungkan faktor umur, sex dan obesitas. LDL fenotip B ditemukan pada 30-44% pria dewasa, sedangkan pada pria berumur kurang dari 20 tahun dan wanita menopause, prevalensinya jauh lebih rendah yaitu 5-10%. Prevalensi pada wanita pasca menopause sekitar 15-25%. Informasi tentang diameter LDL dapat memperbaiki kemampuan untuk meramalkan faktor risiko dari PJK secara lebih teliti dibandingkan variabel lipid yang tradisional. Kata kunci : Low density lipoprotein, risiko, aterosklerosis
Small dense low density lipoprotein as a risk factor of atherosclerosis ABSTRACT Some epidemiological studies showed that low density lipoprotein (LDL) cholesterol is the most important risk factor for atherosclerosis and LDL cholesterol remains the primary target of therapy for the prevention of coronary heart disease (CHD). CHD often occurs in subject with normal LDL cholesterol levels. In such patients, serum triglyceride, is now considered to be an important factor in the disease. Increasing triglyceride levels was associated with decreasing LDL size. LDL particles have variety in size, density and chemistry component. LDL cholesterol pattern has divided into phenotype A and phenotype B. Phenotype B was the phenotype called an atherogenic lipoprotein phenotype. Association between phenotype and small dense LDL showed greater significant if we estimate age, sex and obesity. About 30-44% adult men have been reported to have Phenotype B LDL, although in men aged under 20 year and menopause women the prevalency are about 5-10% The prevalency in post menopause women are about 15-25%. Information on LDL diameter may inprove the ability to predict CHD risk accurately over traditional lipid variables. Keywords : Low density lipoprotein, risk, atherosclerosis
22
Korespondensi : aPusparini Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran, Universitas Trisakti Jl. Kyai Tapa No.260, Grogol Jakarta 11440 Tel. 021-5672731 eks. 2404, Fax. 021-5660706 E-Mail :
[email protected]
Universa Medicina
PENDAHULUAN Penyakit vaskuler aterosklerotik dengan manifestasi klinik berupa penyakit jantung koroner (PJK) dan stroke, saat ini merupakan penyebab kematian nomor satu di dunia. Dari studi klinik maupun eksperimental telah terbukti adanya hubungan antara kadar lipoprotein densitas rendah dalam darah dan p e r k e m b a n g a n a t e r o g e n e s i s . (1) K a d a r kolesterol LDL yang tinggi merupakan risiko terjadinya PJK. Namun demikian pada sebagian penderita PJK ditemukan kadar kolesterol LDL masih dalam batas normal. (2) St Pierre et al melaporkan, pasien laki-laki dengan LDL ukuran kecil dan densitas tinggi yang disebut small dense (padat kecil) LDL insidens terjadinya PJK meningkat enam kali lipat dibandingkan pasien dengan LDL ukuran normal. (3,4) Pada sebagian pasien, kadar trigliserida dalam serum yang dahulu kurang diperhitungkan saat ini menjadi faktor yang penting pada PJK. Peningkatan trigliserida ternyata berhubungan dengan penurunan ukuran LDL. Hasil penelitian epidemiologi menunjukkan pada kasus hiperkolesterolemia dengan kadar yang sama, makin tinggi kadar trigliserida serum semakin tinggi pula insidens PJK. Beberapa peneliti berpendapat prevalensi LDL padat kecil pada diabetes tipe 2 dan obesitas menunjukkan bahwa LDL ini merupakan suatu tanda sindroma resistensi insulin dan merupakan faktor utama pada PJK. (5) Partikel LDL mempunyai ukuran, densitas dan komponen kimia yang heterogen. (2) Pola kolesterol LDL dibagi menjadi dua yaitu fenotip A dan B. Hubungan antara fenotip dengan LDL padat kecil lebih terlihat bermakna sesudah diperhitungkan faktor umur, seks dan obesitas. (2) Hipotesis yang menyatakan bahwa untuk menjadi aterogenik LDL harus mengalami modifikasi melalui proses oksidasi
Vol.25 No.1
yang melibatkan radikal bebas telah dibuktikan dengan penelitian biokimiawi, percobaan binatang maupun studi epidemiologi. (3,4) LDL fenotip B ditemukan pada 30-44% pria dewasa, (4,6,7) sedangkan pada pria berumur kurang dari 20 tahun dan wanita menopause, prevalensinya jauh lebih rendah yaitu 5-10%. Prevalensi pada wanita pasca menopause sekitar 15-25%. (6) Pada makalah ini akan dibahas mengenai struktur, komposisi, karakteristik metabolik dan hubungan LDL padat kecil dengan PJK. METABOLISME LIPOPROTEIN Lipid plasma berasal dari makanan (eksogen) atau disintesis dalam badan ( e n d o g e n ) . L i p i d s u k a r l a r u t d a l a m a i r, pengangkutannya dalam tubuh berbentuk kompleks dengan protein yang disebut lipoprotein. Lipoprotein tersusun atas inti yang sukar larut (non polar) yang terdiri atas ester kolesterol dan trigliserida serta bagian yang mudah larut (polar) yang terdiri dari protein, fosfolipid dan kolesterol bebas. (8) Klasifikasi lipoprotein didasarkan pada densitas yang menggambarkan ukuran partikel. Semakin besar rasio lipid/protein maka semakin besar ukurannya dan makin rendah d e n s i t a s n y a . Te r d a p a t l i m a k e l a s u t a m a lipoprotein yaitu kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL) dan high density lipoprotein (HDL). Kilomikron, VLDL dan IDL merupakan partikel yang kaya akan trigliserida. Kilomikron berfungsi membawa lipid eksogen dari usus ke semua sel, sedangkan VLDL membawa lipid endogen dari hati ke sel. Selain kaya trigliserida, VLDL juga mangandung apolipoprotein B (apoB), apolipoprotein C (apo C) dan apolipoprotein E (apo E). IDL adalah lipoprotein antara yang terbentuk pada saat 23
Pusparini
Low density lipoprotein
konversi VLDL menjadi LDL. Lipoprotein ini hanya terdapat untuk sementara dan tidak d a p a t d i d e t e k s i p a d a p l a s m a n o r m a l . (8) Lipoprotein dibentuk di usus dan hati. Lipoprotein akan mengalami modifikasi oleh enzim setelah disekresi, dan remnant yang terbentuk diambil oleh reseptor pada permukaan sel. Proses ini diatur oleh komponen protein yang terdapat pada partikel yang disebut apolipoprotein.(8) Kelas lipoprotein yang lebih kecil dan sebagian besar terdiri dari kolesterol adalah HDL dan LDL. LDL dibentuk dari VLDL dan IDL, berfungsi untuk membawa kolesterol ke sel, sedangkan HDL berfungsi membawa kolesterol dari sel ke hati. (8) LDL dibentuk melalui jalur endogen (Gambar 1). Hati merupakan sumber utama lipid endogen. Trigliserida disintesis dari gliserol dan asam lemak yang berasal dari cadangan lemak atau glukosa. Kolesterol dapat berasal
dari hati atau dari lipoprotein seperti remnant kilomikron. Lipid ini dibawa dari hati dalam bentuk VLDL yang mengandung apo B, apo C dan apo E. Setelah disekresi VLDL akan mendapat tambahan apo C dari HDL. Pada jaringan perifer, trigliserida VLDL berkurang karena dihidrolisis oleh lipoprotein lipase. Remnant VLDL atau IDL yang mengandung trigliserida dan kolesterol selain apo B dan apo E, dapat dengan segera diambil oleh hati atau menjadi LDL akibat hilangnya trigliserida dan apo E. LDL akan bertahan lebih lama dalam plasma. Lipoprotein ini akan melekat pada reseptor spesifik pada permukaan sel (resptor LDL atau reseptor apo B/E). Reseptor ini terdapat di semua sel tetapi yang paling banyak adalah di hati. Setelah masuk ke dalam sel, partikel LDL akan dipecah oleh lisosom dan kolesterol yang dilepaskan digunakan untuk pembentukan membran sel atau untuk sintesis steroid. (8)
Gambar 1. Jalur metabolisme lipid endogen dan eksogen. (8) 24
Universa Medicina
Vol.25 No.1
Gambar 2. Struktur LDL (11) STRUKTUR dan PARTIKEL LDL
PENGUKURAN
LDL mempunyai densitas 1,019 – 1,063 g/ mL dan diameter 20-30 nm. Pada elektroforesis kertas atau agarose, LDL mempunyai mobilitas β. (9-11) Partikel LDL mempunyai inti hidrofobik yang terdiri dari kolesterol ester (35-40%) dengan sedikit trigliserida (8-12%). Lapisan polar permukaan terdiri dari fosfolipid (20-25%), kolesterol bebas (5-10%) dan apolipoprotein B (apo B-100) (20-24%) (Gambar 2). Apolipoprotein B berfungsi menjaga intergritas struktural dari LDL serta sebagai receptor interaction (LDL) dengan sel reseptor apo B dan apo E. (10,11) LDL merupakan turunan VLDL yang kehilangan inti trigliserida sehingga menghasilkan zat baru dengan berat jenis antara 1019 – 1063 g/mL. Krause et al mengukur diameter rata-rata partikel LDL dengan gradient gel electrophoresis (GGE) dan menemukan LDL kecil dengan diameter <255 Å sebagai LDL padat kecil. Orang
dengan LDL padat kecil menunjukkan pola B sedangkan orang yang LDL-nya berdiameter >225 Å menunjukkan pola A. Terdapat korelasi kuat antara ukuran partikel LDL yang diukur dengan GGE dan densitas partikel yang diukur dengan ultrasentrifugasi gradien. (5,11) LDL padat kecil pada analisis ultra sentrifugal dihubungkan dengan LDL subkelas III dan memiliki berat jenis yang tinggi (1044– 1060). Secara struktur LDL yang lebih kecil merupakan tipe yang mengandung makin sedikit ester dan kolesterol bebas. Penurunan persentase kolesterol atau komponen lipid dibandingkan dengan apo B atau komponen protein merupakan karakteristik LDL padat kecil. (5) Sampai saat ini metode pengukuran partikel LDL belum memungkinkan. Saat ini informasi mengenai LDL didapat dari komposisi lipoprotein. LDL padat kecil mengandung kolesterol dalam jumlah sedikit dan kaya apo B. Kita dapat melakukan identifikasi adanya LDL padat kecil pada seseorang karena pada umumnya pada orang tersebut menunjukkan kadar apo B yang 25
Pusparini
meningkat walaupun kadar kolesterol LDL normal. Selain itu dapat juga digunakan dengan cara melakukan pembagian antara kadar kolesterol LDL dengan kadar apo B. Nilai hasil pembagian yang kurang dari 1,2 menunjukkan adanya LDL padat kecil (Gambar 3). (5) Teknik yang banyak dipergunakan pada laboratorium penelitian untuk pengukuran subkelas LDL adalah GGE dan density ultra centrifugation (DGUC). (3) GGE merupakan teknik pemisahan subkelas LDL berdasarkan perbedaan ukuran partikel sedangkan DGUC pemisahan subkelas LDL berdasarkan densitas. (3) MEKANISME TERBENTUKNYA LDL PADAT KECIL Terdapat beberapa teori terbentuknya LDL padat kecil. Peningkatan kadar trigliserida serum diketahui berhubungan erat dengan terbentuknya LDL padat kecil. VLDL dengan
Low density lipoprotein
ukuran besar dilepaskan ke dalam darah dan dimodifikasi sehingga menghasilkan LDL padat kecil. Teori yang mengatakan bahwa terjadinya LDL padat kecil karena adanya prekursor VLDL dengan ukuran kecil adalah invalid sebab VLDL pada hipertrigliseridemia biasanya dijumpai dengan kondisi kaya trigliserida dan ukurannya besar. Griffin et al mengemukakan hipotesis bahwa terdapat dua kutub di dalam darah, masing-masing dengan kecepatan konversi dari VLDL menjadi LDL yang berbeda. (9,12,13) Pada hipertrigliseridemia, katabolisme VLDL dengan ukuran besar terjadi pada kutub dengan klirens darah yang rendah sehingga mudah terjadi LDL padat kecil. Ikeda et al melaporkan pada hipertrigliseridemia, kadar trigliserida pada VLDL dipindahkan ke HDL. Trigliserida yang kaya HDL memberi umpan LDL dan trigliserida dan mengambil kolesterolnya, sehingga terbentuk LDL padat kecil (Gambar 4). (5,14,15)
Gambar 3. Hubungan antara diameter LDL dan kolesterol LDL/apo B. Bila rasio kolesterol LDL/apo B < 1.2, kemungkinan besar terdapat LDL padat kecil. (5) 26
Universa Medicina
Gambar 4. Mekanisme terbentuknya LDL padat kecil pada hipertrigliseridemia. (5)
Kadar trigliserida dalam serum dipengaruhi oleh asupan makanan dan lamanya puasa. Tidak terdapat korelasi langsung antara komposisi kilomikron yang merupakan pembawa trigliserida dari diet dan ukuran LDL karena kilomikron bukan prekursor LDL. Penelitian Hirano menunjukkan berat jenis LDL meningkat pada hiperlipidemia posprandial, suatu keadaan yang sesuai dengan kadar trigliserida tinggi. (5) Penemuan ini menunjukkan perubahan ukuran LDL berhubungan erat dengan transpor lipid antara LDL dan lipoprotein yang kaya trigliserida. Seringkali pada hiperlipidemia posprandial kadar trigliserida puasa meningkat. Dari kedua fenomena tersebut, hiperlipidemia posprandial atau hipertrigliserida puasa yang berhubungan dengan penurunan ukuran LDL masih belum diketahui. (5,15-17) Penelitian dengan pemberian lemak yang berlebihan pada pasien dengan nefropati diabetes memperlihatkan terjadinya hiperlipidemia posprandial, bahkan pada pasien yang dalam keadaaan puasa menunjukkan trigliserida normal (<150 mg/dL). (15-17) Pada subyek dengan trigliserida puasa yang normal, hubungan antara ukuran LDL dan trigliserida puasa sangat lemah. Peningkatan trigliserida
Vol.25 No.1
sebagai respons terhadap pemberian lemak yang berlebihan berkorelasi kuat dengan ukuran LDL. Hal ini menunjukkan kadar trigliserida posprandial merupakan kunci pengatur ukuran LDL pada subyek dengan kadar lipid puasa yang normal. (12,15) Hepatic trigliserid lipase (HTGL) berperanan pada produksi LDL dengan cara menghidrolisis VLDL remnant trigliserida. Peningkatan aktivitas HTGL memfasilitasi produksi LDL yang hanya sedikit mengandung lemak. Pasien dengan defisiensi HTGL memproduksi LDL besar dengan berat jenis tinggi. Zambon et al melaporkan bahwa pasien PJK dengan normolipidemia menunjukkan peningkatan kadar aktivitas HTGL yang berbanding terbalik dengan ukuran LDL. Pada keadaan ini tidak diperlukan kondisi hipertrigliseridemia. (16-18) Sampai saat ini masih menjadi pertanyaan apakah aktivitas enzim atau trigliserida serum yang lebih menunjukkan peran yang besar pada ukuran LDL. HTGL mungkin memegang peranan besar pada pembentukan LDL padat kecil bila hipertrigliseridemia tidak ada. Insidensi terbentuknya LDL padat kecil dan aktivitas HTGL lebih tinggi pada laki-laki daripada wanita. (16-18) ATEROGENIK LIPOPROTEIN FENOTIP Fungsi utama dari LDL adalah transpor lipid terutama kolesterol dari hati ke perifer. LDL mengandung beberapa subkelas lipoprotein yang berbeda ukuran, densitas, berat molekul dan komposisi kimia. (9,10,14,15,19) Pada subyek normal, subkelas yang dominan adalah LDL yang lebih besar dan membawa kolesterol lebih banyak, sedangkan pada kelainan lipid lebih banyak LDL dengan ukuran yang lebih kecil dan padat. LDL padat merupakan ciri khas dari hipertrigliseridemia dan hiperapobetalipoproteinemia. Meskipun 27
Pusparini
kadar kolesterol LDL dan LDL total plasma masih dalam batas normal, subyek dengan hiperapobetalipoproteinemia menunjukkan peningkatan risiko aterosklerosis. (13,14,19) Subkelas LDL sudah dapat diperiksa menggunakan GGE dan dihubungkan dengan regio densitas spesifik pada DGUC.(7,12) Apabila mengikuti konvensi dari MC Namara et al, maka subkelas LDL 4 sampai LDL 7 berukuran kecil sedangkan LDL 1 sampai LDL 3 lebih besar dan lebih ringan. (12) Individu dapat diklasifikan berdasarkan diameter yang dominan yaitu pola A (sebagian besar terdiri dari partikel besar), pola B (sebagian besar terdiri dari partikel kecil) dan pola intermediate (INT campuran) (Tabel 1). (12,14,19) Perkembangan teknik DCUG memungkinkan pemisahan spektrum LDL menjadi beberapa subkelas. Profil LDL dapat dikelompokkan menjadi tiga subkelas yaitu LDL besar, ringan (densitas 1,02 – 1,03 g / mL), dan intermediate (1,04 – 1,06 g/mL). Ukuran partikel berkurang dengan peningkatan densitas; sama halnya dengan penurunan rasio lipid/protein yang meningkatkan densitas. Partikel LDL yang lebih kecil akan menjadi
Tabel 1. Perbandingan subkelas LDL menggunakan pola A, B dan INT dengan klasifikasi numerikal dari Mc Namara et al (12)
28
Low density lipoprotein
lebih padat karena mengandung jumlah protein (apo B) yang sama dengan partikel LDL yang lain tetapi jumlah lipid yang lebih sedikit.(10,15,19) Fenotip A ditandai dengan dominasi partikel LDL besar dan gambaran kurva miring k e k a n a n ( s k e w e d t o t h e r i g h t c u r v e) . Sebaliknya, fenotip B terdiri dari dominasi partikel LDL kecil dan gambaran kurva miring ke kiri (skewed to the left curve). Pada fenotip A, LDL peak particle diameter (menggambarkan LDL utama) biasanya lebih besar dari 25,5 nm, sedangkan pada fenotip B kurang dari 25,2 nm (Gambar 5). (12,14) Fenotip B disebut juga fenotip lipoprotein aterogenik karena bila dibandingkan dengan fenotip A, maka pada fenotip B akan ditemukan peningkatan trigliserida, IDL, VLDL dan apolipoprotein B sebaliknya HDL dan apolipoprotein A-1 rendah tetapi kadar kolesterol total dapat tetap normal. Selain itu fenotip B juga berhubungan dengan terjadinya lipemia postprandial, resistensi insulin dan peningkatan kepekaan terhadap oksidasi. (7,12,15,19)
ATEROGENISITAS LDL PADAT KECIL Ada beberapa teori mengenai sifat aterogenisitas LDL padat kecil yaitu: i) afinitas LDL padat kecil terhadap reseptor LDL kurang dibandingkan LDL normal; ii) LDL padat kecil cenderung diambil oleh dinding vaskuler perifer daripada di hati; iii) klirens melalui jalur reseptor bukan jalur yang dominan; iv) lamanya waktu kontak antara LDL padat kecil dan endotel vaskuler memanjang sehingga menginduksi degenerasi oksidatif LDL padat kecil di endotel vaskuler dan di sirkulasi darah. (3,5,13) P e n u r u n a n a f i n i t a s i n i l e b i h disebabkan oleh perubahan pada permukaan partikel daripada perubahan kadar trigliserida/ kolesterol di dalamnya. Walaupun reseptor LDL terdapat terutama di hati, LDL padat kecil
Universa Medicina
cenderung dimetabolisme di perifer karena penurunan afinitasnya terhadap reseptor. (5,17) Galeano et al melakukan penelitian mengenai ambilan LDL padat kecil pada fibroblas melalui jalur reseptor LDL dibandingkan dengan ambilan tidak melalui reseptor. Dibandingkan dengan ligan LDL yang normal, klirens LDL melalui reseptor LDL berkurang. Penelitian pada fibroblas yang defisien reseptor LDL-nya menunjukkan ambilan yang lebih besar daripada ligan LDL yang normal. Ambilan non spesifik tertekan oleh heparinase dan heparitinase, yang menunjukkan bahwa proteoglikan heparan sulfat berperanan pada jalur ini. (3,5,20,21) LDL padat kecil terlindungi dari oksidasi dengan adanya vitamin E dan ubiquinol 10, yang mencegah degenerasi oksidatif. LDL yang teroksidasi akan ditelan oleh makrofag untuk membentuk sel busa yang merupakan lesi
Vol.25 No.1
awal aterosklerosis. LDL yang teroksidasi, merupakan suatu lipoperoksida yang mengganggu fungsi endotel vaskuler. Endotel vaskuler yang mengalami injury memperlihatkan penurunan endothelium dependent vasodilatation reaction suatu kondisi yang ditemukan pada pasien diabetes dengan LDL padat kecil. LOW DENSITY LIPOPROTEIN SEBAGAI FAKTOR RISIKO ATEROSKLEROSIS Austin et al melaporkan PJK meningkat 3 kali lipat pada orang dengan pola B yang mempunyai LDL padat kecil yang dominan dibandingkan pada orang dengan pola A yang mempunyai ukuran LDL normal. (21) Griffin et al menemukan risiko untuk menjadi PJK meningkat 4–7 kali bila LDL padat (BJ 1,044 – 1,060) melebihi 100 mg/dL. (9)
Gambar 5. Pola subkelas LDL berdasarkan pemeriksaan menggunakan GGE (20) 29
Pusparini
Pada penelitian prospektif mengenai kardiovaskuler, subyek laki-laki dengan peningkatan kadar insulin puasa, serum apo B dan LDL padat kecil menunjukkan risiko meningkat 5.9 kali dibandingkan pada laki-laki yang hanya mempunyai satu dari 3 faktor risiko non klasik. Subyek laki-laki dengan partikel LDL kecil (diameter < 25,64 nm) mempunyai risiko terkena PJK lebih besar dibandingkan subyek dengan partikel besar. Faktor tersebut tidak termasuk faktor risiko non lipid seperti diabetes melitus, riwayat keluarga PJK, peningkatan tekanan darah sistolik. (2,3,13) Pembentukan LDL padat kecil berhubungan sangat erat dengan peningkatan trigliserida, tetapi tidak dengan kadar kolesterol. Peningkatan kadar serum trigliserida saat ini dianggap sebagai salah satu faktor risiko PJK. Aterogenisitas trigliserida mungkin hanya bersifat tak langsung melalui pembentukan LDL padat kecil. LDL padat kecil menjadi faktor risiko penting untuk PJK pada pasien dengan hiperlipidemia tipe IIb, suatu kondisi yang ditandai dengan peningkatan LDL dan apo B, seperti halnya pada orang dengan hipertrigliseridemia. Pada hiperlipidemia tipe IV, kadar trigliserida VLDL meningkat tetapi produksi VLDL menurun karena berkurangnya kadar aktivitas lipoprotein lipase. Aterogenesis mungkin tidak terbentuk kalau jumlah partikel LDL yang terbentuk sedikit walaupun partikel LDL kecil. (21) Hasil yang tidak berbeda ditunjukkan pada Q u e b e c c a rd i o v a s c u l a r s t u d y y a n g menyatakan bahwa pada laki-laki dengan LDL patikel kecil terjadi peningkatan risiko PJK sebesar 2,2 kali dibandingkan dengan laki-laki dengan LDL partikel besar. (22) LDL subkelas IVb merupakan prediktor terkuat terhadap kejadian stenosis arteri koronaria. (12) Studi p r o s p e k t i f , n e s t e d c a s e c o n t ro l s t u d y menunjukkan diantara wanita sehat usia pertengahan, besarnya partikel LDL merupakan 30
Low density lipoprotein
faktor risiko terjadinya infark miokard, stroke atau kematian akibat PJK. (23) LOW DENSITY LIPOPROTEIN DAN RESISTENSI INSULIN Sindroma insulin resisten saat ini banyak menarik perhatian. Sindroma tersebut meliputi resistensi insulin dan faktor risiko PJK lainnya seperti hipertrigliseridemia, kolesterol HDL yang rendah, toleransi glukosa terganggu dan hipertensi. Pola B juga merupakan salah satu gejala. Pada kenyataannya LDL padat kecil lebih sering pada pasien dengan resistensi insulin/non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) dan obesitas. Adanya korelasi terbalik antara ukuran LDL dan kadar insulin dan proinsulin serum pada pasien non diabetik menunjukkan indikasi kuat bahwa resistensi insulin berefek kuat pada ukuran LDL. (4,16) Hipertrigliseridemia merupakan suatu komplikasi yang sering terjadi pada pasien ini, yang menunjukkan kemungkinan terjadinya LDL padat kecil mungkin disebabkan adanya hipertrigliseridemia. Untuk mengetahui lebih jauh mengenai hubungan antara resistensi insulin dan ukuran LDL, dilakukan suatu penelitian dengan troglitazone, suatu obat yang meningkatkan resistensi insulin, terhadap pasien NIDDM selama 3 bulan. Pada pasien tersebut diamati penurunan glukosa darah, HbA1c dan insulin serta peningkatan ukuran LDL tetapi ternyata tidak terdapat hubungan yang bermakna. Jadi peningkatan ukuran LDL tidak berhubungan dengan penurunan kadar trigliserida sesudah pemberian troglitazone. Dengan penemuan ini diambil kesimpulan bahwa peningkatan resistensi insulin tidak berakibat langsung pada ukuran partikel LDL. (4,16) LDL padat kecil mungkin merupakan suatu petanda resistensi insulin. Pada penelitian Austin dkk. ditemukan peningkatan insidensi
Universa Medicina
NIDDM dua kali lebih tinggi pada pola B d a r i p a d a p a s i e n d e n g a n p o l a A . (14) J a d i penggunaan LDL padat kecil sebagai petanda resistensi insulin mungkin dapat memprediksi onset NIDDM. (4,16) KESIMPULAN LDl dengan ukuran kecil dan densitas tinggi yang disebut LDL padat kecil menyebabkan peningkatan PJK 3 kali dibandingkan dengan LDL ukuran normal. Terdapat dua profil subyek berdasarkan diameter kolesterol LDL yaitu fenotip A. Fenotip B inilah yang disebut fenotip lipoprotein aterogenik karena bila dibandingkan dengan fenotip A, maka pada fenotip B akan ditemukan peningkatan trigliserida, IDL, VLDL dan apo B sebaliknya HDL dan apo a-1 rendah tetapi kadar kolesterol total dapat tetap normal. Peningkatan LDL padat kecil sangat erat berhubungan dengan peningkatan trigliserida, tetapi tidak dengan kadar kolesterol. Risiko PJK meningkat 3 kali lipat pada orang dengan pola B dibandingkan pola A sedangkan risiko PJK meningkat 4-7 kali bila LDL padat melebihi 100 mg/dL. Daftar Pustaka 1. 2.
3.
4.
Klatt P, Esterbauer H. Oxidative hypothesis of atherogenesis. J Cardiovac Risk 1996; 3: 346–51. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S. Small dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec cardiovascular study. Circulation 1997; 95: 69–75. St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR, Mauriege P, Bernard PM, Despres JP, et al. Low density lipoprotein subfractions and the long term risk f ischemic heart disease in men. 13 years follow up data from the Quebec cardiovascular study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 553-9. Grundy SM. Small LDL, Atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome. Circulation 1997; 95: 1–4.
Vol.25 No.1 5. 6.
7.
8.
9. 10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Yoshino G, Hirano T, Kazumi T. Treatment of small dense LDL. J Atheroscler Thromb 2002; 9: 266–75. Krauss RM. Heterogenity of plasma low density lipoprotein and atherosclerosis risk. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 339–49. Brunzell JD. Increased apo B in small dense LDL particles predicts premature coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 474–5. Mc Namara JR, Warnick GR, Wu LL. Lipids and Lipoproteins. In: Bishop ML, Engelkirk JLD, Fody EP, editors. Clinical Chemistry: Principles, procedures, correlations. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 232-59. Griffin BA, Packard CJ. Metabolism of VLDL and LDL subclasses. Currr Opin Lipidool 1994; 5: 200-6. Chapman MJ, Guerin M, Bruckert E. Atherogenic, dense low density lipoprotein. Eur Heart J 1998; 19 (suppl A): A 24–A 30. Assman G. Lipid metabolism and atherosclerosis. 3rd ed. Stuttgart: FK Schattauer Verlag GmbH; 2002: 25–33. Williams PT, Superko R, Haskell WL, Alderman EL, Blanche PJ, Holl LG, et al. Smallest LDL particles are most strongly related to coronary disease progression in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 314-321 Nestel PJ. New lipoprotein profiles and coronary heart disease. Improving precision of risk. Circulation 1990; 82: 649–51. Austin MA, Claire KM, Vranizan KM, Krauss RM. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease rrisk. Circulation 1990; 82: 495–506. Superko HR. What can we learn about dense low density lipoprotein and lipoprotein particles from clinical trials? Curr Opin Lipidol 1996; 7: 363–8. Williams K, Sniderman AD, Sattar N, D’Agostino R, Wagenknecht LE, Haffner SM. Comparison of the associations of apolipoprotein B and low density lipoprotein cholesterol with other cardiovascular risk factors in the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS). Circulation 2003; 108: 2312–6. Heinecke JW. Mechanism of oxidative damage of low density lipoprotein in human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 268–74. Kruth HS. The fate of lipoprotein cholesterol entering the arterial wall. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 246–52. Galeano NF, Al-Haideri M, Keyserman F, Rumsey SC, Deckelbaum RJ. Small dense low density lipoprotein has increased affinity for LDL receptor-
31
Pusparini
20.
21.
32
independent cell surface binding sites: a potential mechanism for increased atherogenicity. J Lipid Res 1998; 39: 1263-73. Carmena R. Duriez P, Fruchart JC. Atherogenic lipoprotein particles in atheroclerosis. Circulation 2004; (Suppl III): 2–7. Austin MA, Krauss RM. Genetic control of low density lipoprotein subclass. Lancet 1996; 8: 507 (II): 592–5.
Low density lipoprotein 22.
23.
Lamarche B, St Pierre AC, Ruel IL. A prospective, population based study of low density lipoprotein particle size as a risk factor of ischemic heart disease in men. Can J Cardiol 2001; 17: 859-65. Blake GJ, Otvos JD, Rifai N. Low density lipoprotein particle concentration and size as determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy as predictor of cardiovascular disease in women. Circulation 2002; 106: 1930-7.
