plantatie in het oorspronkelijke edmontonprotocol, zelfs additief de insulinesecretie vermindert en apoptose van bètacellen induceert.23 Bètacelapoptose verklaart wellicht ten dele de verhoogde incidentie van NODAT bij niertransplantaatontvangers en de progressieve bètaceldisfunctie door toepassing van het Edmonton protocol bij eilandjesontvangers.24,25 Bij muizen remmen tacrolimus en sirolimus het vermogen tot bètacelregeneratie.26 Omdat ook bij mensen aanpassing van de bètacelmassa een rol speelt bij compensatie van de bètacelfunctie bij een toename van de insulineresistentie (groei/pubertijd, obesitas, zwangerschap, CS-therapie), is het niet uitgesloten dat dit mechanisme wordt geremd door calcineurine- en mTOR-remmers.
patiënten met meerdere risicofactoren voor diabetes mellitus en hart- en vaatziekten kan een regime zonder of met een lage dosering CS worden overwogen. Een dergelijke overweging speelt ook bij het gebruik van andere middelen met een diabetogeen effect, zoals tacrolimus. Hoewel NODAT geassocieerd is met een verminderde transplantaatfunctie en -overleving, is het opvallend dat tacrolimus – ondanks een groter diabetogeen effect – gunstiger resultaten laat zien op transplantaatgerelateerde uitkomsten.7 Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of lagere doseringen tacrolimus de incidentie van NODAT kunnen reduceren zonder belangrijke consequenties voor de transplantaatoverleving. Gebruik van of substitutie met minder diabetogene immunosuppressiva, zoals ciclosporine of een mTOR-remmer, is een andere potentiële behandelingsoptie. Deze gegevens geven het belang aan van een goede afweging bij de keuze van een immunosuppressivaregime. Hierbij moeten het risicoprofiel van de patiënt wat betreft de kans op diabetes mellitus, het risico op acute rejectie, de uitkomsten van onderzoeken naar transplantaatoverleving en de neveneffecten van de middelen op nierfunctie, glucosemetabolisme, bloeddruk en lipidespectrum worden meegewogen. Met betrekking tot het optreden van type-2-diabetes wordt vaak de volgende uitspraak aangehaald: ‘genes load the gun, environment pulls the trigger’. Bij NODAT is dit net wat anders: ‘genes load the gun, adverse life style cocks the gun and immunosuppressives pull the trigger’.
Een relevante vraag is of bij een reeds chronisch lage dosis CS een verdere reductie of het staken van CS nog steeds toegevoegde waarde heeft met betrekking tot het optreden van NODAT. In de wetenschap dat vóór de transplantatie veel patiënten al één of meer risicofactoren voor type-2diabetes en derhalve een reeds verminderde bètacelfunctie hebben, en dat additionele immunosuppressiva zoals calcineurineremmers worden gebruikt die de bètacelfunctie verminderen, is het aannemelijk dat bij transplantaatontvangers zelfs een lage dosering CS een belangrijke oorzaak kan zijn van NODAT. Dit wordt onderstreept door de resultaten van het CARMEN-onderzoek (n = 538). In dit onderzoek was behandeling met insuline (gedurende meer dan dertig dagen) van niertransplantaatontvangers die daclizumab/tacrolimus/ mycofenolaatmofetil kregen, na zes maanden significant minder vaak nodig dan in de groep die werd behandeld met een combinatie van CS (5 mg per dag na week 7) en tacrolimus/ mycofenolaatmofetil (respectievelijk 0,4 en 5,4%, p = 0,001).27
Literatuur 1
Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature. 2006;444:840-6. 2 Rhodes CJ. Type 2 diabetes – a matter of beta-cell life and death? Science. 2005;307:380-4.
Praktische implicaties Het immunosuppressivaregime is een van de belangrijkste mogelijkheden om het risico op NODAT te verkleinen. Bij
De volledige literatuurlijst is op aanvraag verkrijgbaar bij de uitgever.
REFERENTIES: 1. Kreis H, Oberbauer R, Campistol JM, et al. Long-term benefits with sirolimus-based therapy after early cyclosporine withdrawal. J Am Soc Nephrol. 2004;15:809-817. 2. RAPAMUNE® (sirolimus) Prescribing Information, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 3. Mota A, Arias M, Taskinen EI, et al. Sirolimus-based therapy following early cyclosporine withdrawal provides significantly improved renal histology and function at 3 years. Am J Transplant. 2004;4:953-961.
Rapamune verkorte bijsluiter Samenstelling: Rapamune drank: elke ml Rapamune drank bevat 1 mg sirolimus. Rapamune 1mg en 2 mg tabletten: elke tablet bevat respectievelijk 1 mg en 2 mg sirolimus. Indicaties: Profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan, de eerste drie maanden in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor sirolimus of één van de hulpstoffen. Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Rapamune is alleen voor orale toediening. Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een specialist, die is gekwalificeerd in de behandeling van niertransplantatie. Het gebruik van Rapamune, mofetilmycophenolaat en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam (IL2R Ab) inductie wordt niet aangeraden in de de novo niertransplantatiesetting. Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt het aanbevolen de dalspiegel van sirolimus regelmatig te bepalen. Door immunosuppressie kan een verhoogde gevoeligheid voor infecties ontstaan en kan er een verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid. Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties, fatale infecties en sepsis. Bij de novo levertransplantatie patiënten wordt het gebruik van sirolimus plus cyclosporine of tacrolimus geassocieerd met een verhoging van hepatic artery trombosis, waarvan de meeste gevallen leidden tot verlies van het transplantaat of overlijden. Er zijn ook meldingen van vochtophoping, incl. perifeer oedeem, lymfoedeem en pericardeffusies (incl. hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen. Er zijn gevallen van soms fatale dehiscentie van de bronchiale anastomose gemeld bij de novo longtransplantatie patiënten wanneer Rapamune werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressieve therapie. Daarom wordt gebruik van Rapamune als immuunsuppressieve therapie bij long- of levertransplantatie patiënten niet aanbevolen. Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen. Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en UV vermeden worden. Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) of met inductors van CYP3A4 (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen. Een vergrootte eiwit-excretie via de urine werd geobserveerd na de omzetting van calcineurine-remmers naar Rapamune. Ook werd Nefrotisch syndroom gemeld. De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurine-remmers naar Rapamune in onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten is niet vastgesteld. Het gelijktijdig gebruik van Rapamune met een calcineurine-remmer kan het risico op een calcineurine-remmer geïnduceerd hemolitisch-uremisch syndroom/ trombotisch trombocytopenische purpura/ trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten. Patiënten die werden behandeld met zowel ciclosporine als Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatininespiegels in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden vergeleken met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of azathioprine controles. Rapamune 1 mg en 2 mg tabletten bevatten sucrose en lactose. Bijwerkingen: De incidentie van bijwerkingen is gerelateerd aan de dalspiegelconcentratie van Rapamune. Naast bijwerkingen die reeds onder waarschuwingen zijn vermeld komen voor: lymphocele, perifeer oedeem, abnormale wondheling, oedeem, koorts, infecties, tachycardie, pericardeffusie (incl. hemodynamisch significante effusies), veneuze trombo-embolie, buikpijn, diarree, stomatitis, pancreatitis, anemie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch uremisch syndroom, pancytopenie, lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening, overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties angio-oedeem en allergische vasculitis, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, verhoogd LDH, abnormale leverfunctietesten, verhoogd SGOT, verhoogd SGPT, artralgie, bot necrose, epistaxis, pneumonie, pneumonitis, longbloeding, acne, huidkanker, exfoliatieve dermatitis, uitslag, urineweginfectie, pyelonefritis, proteïnurie. Het risico op interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en zelden BOOP en pulmonaire fibrose) en hepatotoxiciteit kan verhoogd zijn met toenemende dalspiegels van sirolimus. Ook is er melding gemaakt van abnormale heling na transplantatie-chirurgie, waaronder dehiscentie van de fascia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair). In een studie naar de veiligheid en effectiviteit van de omschakeling van calineurine-remmers naar sirolimus als onderhoudsbehandeling bij niertransplantatie patienten, kwamen de volgende ernstige bijwerkingen voor: pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden. Registratiehouder: Wyeth Europa Ltd. Distributeur: Wyeth Pharmaceuticals B.V. U.R. Volledig vergoed Augustus 2007. Voor de volledige IB-tekst zie www.wyeth.nl Conform de CGR-richtlijnen is deze informatie uitsluitend bestemd voor artsen en apothekers 06.zzz.201.11/nov2007
Bijsl Rapamune175x79 c.indd 1
Transplantatie Actueel | nummer 1 | februari 2008
13-11-2007 12:25:33
Een RAPAMUNE® MAINTENANCE REGIME (RMR) resulteerde na 3 jaar1,2,3 in: • significant betere nierfunctie1,2 • significant minder schade aan de nier3
RMR studie: 3 jaars resultaten1,2,3 Nierfunctie RAPA+CsA+ST RAPA+ST † (n=119) (n=132) ‡ SCr 163 μmol/l SCr 127 μmol/l*‡ GFR 55 ml/min‡ GFR 67 ml/min*‡ * P < 0.001 † CsA onttrekking 2-4 maanden post-transplantatie ‡ On-therapy patiënten
06.zzz.201.11
Wyeth Pharmaceuticals bv Postbus 255, 2130 AG Hoofddorp
Transplantaatoverleving*§ RAPA +CsA +ST RAPA +ST † (n=215) (n=215) 88% 93% * P =NS † CsA onttrekking 2-4 maanden post-transplantatie § exclusief loss to follow up
Zie voor meer productinformatie elders in dit blad
Een driemaandelijkse uitgave van Academic Pharmaceutical Productions bv
jaargang 8 | nr. 1 | februari 2008
De novo diabetes mellitus na transplantatie
dr. E.J.P. de Koning, internist-endocrinoloog, LUMC, Leiden
Inleiding In de transplantatiegeneeskunde heeft de grote toename van de prevalentie van type-2-diabetes een aantal belangrijke consequenties. Ten eerste wordt de diagnose type-2-diabetes op steeds jongere leeftijd gesteld en is er sprake van een intensieve preventie en verbeterde behandeling van cardiovasculaire complicaties. Daardoor ontstaat een langduriger blootstelling van verschillende weefsels en organen (in het bijzonder hersenen, ogen, nieren en hart) aan hyperglykemie en aan de met diabetes mellitus geassocieerde hypertensie, inflammatie en overige metabole afwijkingen. Dit leidt tot een grotere kans op orgaanfalen. Type-2-diabetes is daardoor een steeds belangrijkere oorzaak van eindstadium nierinsufficiëntie. Ten tweede zal een toenemende groep patiënten die in aanmerking komt voor orgaantransplantatie ten gevolge van een andere aandoening dan diabetes mellitus, gekenmerkt zijn door een predispositie voor de aanwezigheid van type-2-diabetes. Bij deze groep patiënten kan in de posttransplantatieperiode respectievelijk een de novo diabetes mellitus (‘new-onset diabetes mellitus after transplantation’: NODAT)
UITGEVER
REDACTIERAAD
Academic Pharmaceutical Productions bv Postbus 13341, 3507 LH Utrecht T 030-2109521 | F 030-2109200
prof.dr. R.J.M. ten Berge, Amsterdam/ prof. dr. J.W. de Fijter, Leiden/dr. T. van Gelder, Rotterdam/ prof.dr. R.J. Ploeg, Groningen
of een verslechtering van de glucoseregulatie optreden. Naast de predispositie voor diabetes mellitus spelen de diabetogene effecten van verschillende immunosuppressiva een belangrijke rol bij het optreden van NODAT. Eerdere onderzoeken naar NODAT hadden vaak een retrospectief karakter. Bovendien was vaak sprake van een inconsistente definitie van NODAT en werden combinaties en doseringen van immunosuppressiva gebruikt die minder goed vertaald kunnen worden naar de hedendaagse praktijk. Nieuwe inzichten in de effecten van immunosuppressiva op de bètacelfunctie en uitkomsten van recent gepubliceerde prospectieve onderzoeken met NODAT als uitkomstmaat geven een beter beeld van de rol van veelgebruikte immunosuppressiva bij NODAT.
Pathofysiologie van diabetes mellitus Een toename van de vetstapeling, in het bijzonder van abdominale vetstapeling, en een afname van de hoeveelheid lichamelijke inspanning spelen een centrale rol bij het ontstaan van type-2-diabetes. De aandoening kenmerkt zich door zowel een verminderde insulinegevoeligheid van met name skeletspier-, lever- en vetweefsel als bètaceldisfunctie (figuur 1). Als de insulineproducerende bètacellen in de eilandjes van
DOELGROEP
Artsen gespecialiseerd of geïnteresseerd in transplantatie
Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties. Uw gegevens zijn afkomstig van Cegedim. Voor meer informatie: 030-2428306. © 2008 Academic Pharmaceutical Productions bv Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Figuur 1 Pathofysiologie van de novo diabetes mellitus bij gebruik van immunosuppressiva. Bij mensen met een predispositie voor NODAT is er door een combinatie van genetische factoren en leefstijlfactoren vaak al sprake van insulineresistentie met een verhoogde glucoseproductie door de lever en een verminderde insulinegeïnduceerde glucoseopname in perifere weefsels. Daardoor wordt een extra beroep gedaan op de insulinesecretiecapaciteit van het pancreas. Een combinatie van immunosuppressiva die zowel de insulineresistentie verergeren als de insulinesecretie remmen, kan leiden tot NODAT.
corticosteroïden insulineresistentie met verhoging glucoseproductie (lever) insulineresistentie met vermindering glucoseopname (spier- en vetweefsel)
glucose
+
vermindering insulinesecretie pancreas
calcineurineremmers, mTORremmers
Langerhans onvoldoende vermogen hebben om de insulineresistentie te compenseren, zal hyperglykemie ontstaan. De relatie tussen insulinegevoeligheid en bètacelfunctie heeft een parabool karakter.1 Dat wil zeggen dat bij een sterke toename van de insulineresistentie er nauwelijks een verandering in de glykemie zal optreden wanneer er een adequaat functionerende en compenserende bètacelmassa aanwezig is, terwijl een relatief geringe toename van de insulineresistentie kan leiden tot hyperglykemie bij een marginale bètacelfunctie. Bij type-2-diabetes is er niet alleen sprake van bètaceldisfunctie, maar ook van een verminderde bètacelmassa. Dit kan worden verklaard door de toegenomen apoptose (geprogrammeerde celdood) van bètacellen die wordt aangetroffen bij patiënten met type-2-diabetes.2 Door deze inzichten is preservatie van de bètacelfunctie momenteel een belangrijke strategie voor de behandeling van type-2-diabetes.
Definitie en incidentie van de novo diabetes mellitus na transplantatie Tijdens een consensusbijeenkomst in 2003 is afgesproken dat voor de vaststelling van NODAT de criteria voor diabetes mellitus van de WHO worden gebruikt (nuchtere glucose > 6,9 mmol/l of willekeurige glucose > 11,0 mmol/l met hyperglykemische symptomen of 2-uursglucosewaarde > 11,0 mmol/l bij een orale glucosetolerantietest).3 Een mild gestoord glucosemetabolisme kan tot uitdrukking komen in een licht verhoogde nuchtere glucosewaarde tussen 6,1 en 6,9 mmol/l (‘impaired fasting glucose’: IFG) of een licht verhoogde 2-uurswaarde tussen 7,8 en 11,0 mmol/l bij een orale glucosetolerantietest (‘impaired glucose tolerance’: IGT). NODAT wordt beschouwd als een belangrijke complicatie na solide orgaantransplantatie en komt voor in 2 tot 53% van
de gevallen.4 Vooral na een levertransplantatie ontstaat vaak NODAT.5 De enorme verschillen in prevalentie hangen sterk samen met het gebrek aan een uniforme definitie van NODAT in het verleden, de tijdsperiode na transplantatie waarin de incidentie van NODAT is gemeten en de variatie in het risicoprofiel van de onderzoekspopulaties voor het optreden van NODAT. Recente prospectieve onderzoeken bij voornamelijk Kaukasische niertransplantatiepatiënten tonen een NODATincidentie van 13% na tien weken,6 en van 4,2 tot 8,4% na één jaar in de ELITE-Symphony Study.7
Implicaties van de novo diabetes mellitus na transplantatie Het belang van het stellen van de diagnose NODAT ligt in de consequenties van deze metabole afwijking voor zowel patiënt- als transplantaatoverleving. Patiënten met diabetes mellitus die een transplantatie moeten ondergaan, hebben een sterk verhoogd mortaliteits- en cardiovasculair risico in vergelijking met transplantatiepatiënten zonder diabetes.8,9 Of de novo diabetes mellitus na transplantatie ook leidt tot een verhoogde mortaliteit is niet geheel duidelijk. NODAT was geen onafhankelijke voorspeller voor mortaliteit in een cohort Noorse niertransplantatiepatiënten uit 1995-1996.9 In andere onderzoeken zag men wel een verhoogd risico van NODAT op mortaliteit na zowel niertransplantatie8,10,11 als levertransplantatie.5 Een toegenomen cardiovasculaire sterfte en een verhoogde gevoeligheid voor infecties en sepsis dragen bij aan deze geobserveerde verhoogde mortaliteit. Evenals patiënten met type-2-diabetes hebben patiënten die een niertransplantatie ondergaan een verhoogd cardiovasculair risico. In verscheidene onderzoeken is aangetoond dat NODAT evenals pretransplantatie-diabetes mellitus een sterk verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen met zich
Transplantatie Actueel | nummer 1 | februari 2008
meebrengt.9,12,13 In het reeds genoemde Noorse cohortonderzoek zag men een 8-jaars cumulatieve incidentie van cardiovasculaire aandoeningen die voor patiënten met pretransplantatie-diabetes (20%) vrijwel dezelfde is als voor patiënten met NODAT (21%).9 In vergelijking met niertransplantatiepatiënten zonder diabetes hadden patiënten met NODAT in dit onderzoek een driemaal verhoogd risico op een cardiovasculaire aandoening. De patiënten met NODAT waren gemiddeld acht jaar ouder, hadden vaker linkerventrikelhypertrofie of een cytomegalovirusinfectie gehad. In een multivariate analyse bleef alleen NODAT geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico.9 NODAT heeft ook belangrijke negatieve effecten op de transplantaatoverleving. Uit het Amerikaanse URDS-databestand van bijna 12.000 patiënten die in de periode 1996-2000 een niertransplantatie ondergingen, komt naar voren dat bij patiënten met NODAT het risico op transplantaatfalen met 63% verhoogd is.11 Bij levertransplantatiepatiënten wordt eveneens een gereduceerde transplaatoverleving gevonden.5 Bij harttransplantatiepatiënten is diabetes mellitus geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige infecties en bij deze patiëntengroep wordt ook vaker transplantaatrejectie en -verlies geobserveerd.14 Tevens voorspellen verhoogde glucosewaarden na een glucosebelasting het optreden van coronaire afwijkingen van het transplantaat en mortaliteit.15 Door een gebrek aan onderzoek is het echter de vraag of deze gegevens ook geëxtrapoleerd kunnen worden naar harttransplantatiepatiënten met NODAT.
Strategie ter voorkoming en behandeling van NODAT Het in kaart brengen van risicofactoren voor NODAT vóór de transplantatie is een eerste stap om het risico op NODAT in te schatten.3 Leeftijd > 40 jaar, een positieve familieanamnese voor type-2-diabetes, zwangerschapsdiabetes in het verleden, Aziatisch en Afro-Caraïbisch ras, obesitas, hepatitis-C-infectie en een gestoord glucosemetabolisme (IFG en/of IGT) komen in veel onderzoeken als belangrijke risicofactoren naar voren. Hoewel verschillende richtlijnen vóór de transplantatie een glucosetolerantietest adviseren indien de nuchtere glucosewaarde normaal is, is het zeer de vraag of het vaststellen van IGT (abnormale 2-uurs glucosewaarde 7,8-11,0 mmol/l) klinische consequenties voor de praktijk heeft. Bij een gering aantal patiënten met een
Tabel 1 Klinisch relevante effecten van immunosuppressiva op insulinesecretie en insulineresistentie.
normale nuchtere glucosewaarde zal bij deze test een IGT naar voren komen, hetgeen een risicofactor is voor diabetes en cardiovasculaire complicaties. Echter, gezien het feit dat deze mensen vaak meer risicofactoren voor diabetes en cardiovasculaire aandoeningen hebben in het kader van een metabool syndroom, zal het beleid met betrekking tot intensieve risicofactorinterventie vóór en na de transplantatie vrijwel niet veranderen. Er zijn ook geen onderzoeken waarin is aangetoond dat een aangepaste behandelingsstrategie bij IGT tot betere patiënt- of transplantaatgerelateerde uitkomsten leidt. Hoewel er nauwelijks goede onderzoeken zijn naar het effect van pretransplantatieadviezen met betrekking tot gewicht, voeding en lichaamsbeweging, lijkt het aannemelijk dat vooral bij de groep patiënten met een verhoogd risico op NODAT intensieve leefstijlbegeleiding moet plaatsvinden. In de posttransplantatieperiode zijn voor de klinische praktijk vooral de modificeerbare risicofactoren van belang, zoals obesitas, het mogelijk optreden van een cytomegalovirusinfectie16 en immunosuppressieve therapie. Door Montori et al. is gesuggereerd dat 74% van de gevallen van NODAT kan worden verklaard door het gebruik van immunosuppressiva.4
Immunosuppressiva en abnormale glucosetolerantie Van de immunosuppressiva hebben de corticosteroïden en calcineurineremmers, in het bijzonder tacrolimus, het grootste effect op het glucosemetabolisme (tabel 1). Azathioprine en mycofenolaatmofetil (MMF) hebben in de praktijk vrijwel geen effect. Bij niertransplantatiepatiënten uit het URDSdatabestand worden mycofenolaatmofetil en azathioprine zelfs geassocieerd met een verlaagd risico op NODAT.11 Corticosteroïden Het diabetogene effect van corticosteroïden (CS) na transplantatie is dosisafhankelijk.17 Recent werd in een Noors onderzoek aangetoond dat in een cohort niertransplantatiepatiënten uit 2004-2005 de prevalentie van NODAT tien weken na transplantatie sterk was afgenomen ten opzichte van een cohort uit 1995-1996 (NODAT 13% versus 20%, gestoord glucosemetabolisme (NODAT + IGT + IFG) 33% versus 50%).6 Hieraan liggen waarschijnlijk een beter immunosuppressivaprotocol met minder rejectieperiodes en een lagere dosering van CS in de afgelopen periode ten
effect op insulinesecretie
effect op insulineresistentie
— corticosteroïden
–
++
— azathioprine
–
–
— mycofenolaatmofetil
–
–
— tacrolimus
++
–
— ciclosporine
+
–
— sirolimus
+
–
Transplantatie Actueel | nummer 1 | februari 2008
grondslag. Verscheidene onderzoeken tonen inderdaad aan dat een vermindering van de dosering van CS de insulinegevoeligheid en glucosetolerantie verbetert. Een reductie van de dagelijkse prednisondosis van 16 naar 9 mg verbetert de insulinegevoeligheid met 24%.18 Door verlaging van de prednisondosis naar 5 mg per dag wordt het aantal niertransplantatiepatiënten met glucose-intolerantie na één jaar gereduceerd van 55 naar 34%.19 Omgekeerd is aangetoond dat een verhoging van de prednisolondosis met 1 mg geassocieerd is met een toename van het risico op NODAT van 11%.6 Calcineurineremmers Wat betreft het effect van calcineurineremmers op het glucosemetabolisme komt sterk naar voren dat tacrolimus een sterker diabetogeen effect heeft dan ciclosporine, hoewel niet alle onderzoeken eenduidig zijn, met een grote variatie in criteria voor NODAT en de risicoprofielen van de onderzoekspopulaties.20 De recent gepubliceerde ELITE-Symphonie Study geeft inzicht in de grootte van het effect van verschillende immunosuppressiva op het optreden van NODAT.7 In dit onderzoek werden 1645 patiënten gerandomiseerd naar mycofenolaatmofetil, CS en de standaarddosis ciclosporine (streefwaarde dalspiegel 100-200 ng/ml na drie maanden) of naar mycofenolaatmofetil, CS en daclizumab in combinatie met a een lage dosis ciclosporine (streefwaarde 50-100 ng/ ml), b een lage dosis tacrolimus (streefwaarde 4-7 ng/ml) of c een lage dosis sirolimus (streefwaarde 4-7 ng/ml). Na een jaar bleek dat het risico op NODAT in de lagedosis-tacrolimusgroep significant groter was (schatting volgens KaplanMeier 10,6%, bij een gemeten gemiddelde tacrolimusdalspiegel ± 6,5 ng/ml) dan in de standaarddosis-ciclosporinegroep (6,4%), de lagedosis-ciclosporinegroep (4,7%) of de lagedosis-sirolimusgroep (7,8%) (p = 0,02). Dit effect is mogelijk een onderschatting van het negatieve effect van tacrolimus op het glucosemetabolisme door de verschillen in de gemiddelde CS-dagdosis gedurende het jaar. De gemiddelde CSdagdosis was in de lagedosis-tacrolimusgroep namelijk lager dan in de standaarddosis-ciclosporinegroep (16,3 mg) en de lagedosis-sirolimusgroep (17,7 mg). Waarschijnlijk zal het hoge rejectiepercentage, met hieraan gerelateerd de hogere CS-dagdosis in de standaarddosis-ciclosporinegroep en de lagedosis-sirolimusgroep, hebben bijgedragen aan het verhoogde risico op NODAT in deze groepen. De resultaten van de ELITE-Symphony Study met betrekking tot het optreden van NODAT worden bevestigd door het Diabetes Incidence after Renal Transplantation; Neoral® C2 monitoring versus Tacrolimus- (DIRECT-)onderzoek.21 Dit is vooralsnog het enige groot opgezette, prospectieve, gerandomiseerde onderzoek met een gestoord glucosemetabolisme (NODAT of de novo IFG) als primaire uitkomstmaat. In dit onderzoek werden 690 niertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar een onderzoeksarm met ciclosporine (streefwaarde 800-1200 ng/ml (twee uur na de dosis) na vier maanden) of tacrolimus (streefwaarde 5-10 ng/ml na vier maanden). Tevens gebruikten patiënten in beide onderzoeksarmen mycofenolaatmofetil en prednison (5-10 mg/dag na
drie maanden) tijdens de onderhoudsfase. Na zes maanden waren stoornissen in het glucosemetabolisme (NODAT/de novo IFG) ontstaan bij 26% (19,2/6,8%) van de patiënten in de ciclosporinegroep en bij 33,6% (21,7/11,9%) in de tacrolimusgroep (p = 0,046), bij een mediane prednison-dagdosis van 10 mg. Bij respectievelijk 8,6 en 16,8% van de patiënten werd een antihyperglykemische behandeling gestart. Naast de toegenomen incidentie van NODAT door tacrolimus lijkt ook de mate van hyperglykemie ernstiger, aangezien tien patiënten in de tacrolimusgroep met insuline behandeld moesten worden versus één patiënt in de ciclosporinegroep. Ondanks de negatieve effecten van tacrolimus op de glucosehuishouding lijken deze uiteindelijk niet op te wegen tegen het duidelijk voordelige effect van tacrolimus op acute rejectie-episodes, transplantaatfunctie en transplantaatoverleving.7 Mogelijk dat een lagere dosis tacrolimus de incidentie van NODAT kan verminderen, zonder een toename van het risico op acute rejectie en transplantaatdisfunctie. Remmers van mTOR Over de ‘mammalian target of rapamycine’- (mTOR-)remmer sirolimus zijn minder gegevens beschikbaar over het optreden van NODAT. In de ELITE-Symphony Study was het risico van een lage dosis sirolimus op NODAT intermediair (7,8%) in vergelijking met een lage dosis ciclosporine (4,7%) en tacrolimus (10,6%).7 Een hogere dosis sirolimus (2 mg per dag) toegevoegd aan tacrolimus/CS leidt tot een hogere incidentie van NODAT in vergelijking met toevoeging van 0,5 mg sirolimus per dag (respectievelijk 15,2 versus 6,8%; p = 0,005).22 Deze gegevens suggereren dat ook remmers van mTOR een negatieve invloed hebben op het glucosemetabolisme.
Effecten van immunosuppressiva op het glucosemetabolisme: implicaties voor de praktijk Het belangrijkste effect van corticosteroïden (CS) op het glucosemetabolisme is het verminderen van de insulinegevoeligheid van vet- en skeletspierweefsel en van de lever, hetgeen resulteert in een verminderde glucoseopname en een toename van de glucoseproductie door de lever. Hoewel de effecten van CS op het glucosemetabolisme – naast de met CS geassocieerde hyperlipidemie, hypertensie en osteoporose – een belangrijke rationale vormen voor het verminderen of stoppen van CS binnen immunosuppressievaregimes, is het belangrijk zich te realiseren dat net als bij type-2-diabetes NODAT pas ontstaat als er onvoldoende compensatie van de bètacelfunctie mogelijk is. In verscheidene onderzoek is aangetoond dat de calcineurineremmers ciclosporine en in het bijzonder tacrolimus een negatief effect hebben op de bètacelfunctie. Hoewel beide middelen ook de insulinegevoeligheid verminderen, heeft met name tacrolimus een sterk negatief effect op de insulinesecretie.21 Uit preklinisch onderzoek blijkt dat de combinatie van tacrolimus en sirolimus, een regime dat de basis vormt voor allogene eilandjestrans-
Transplantatie Actueel | nummer 1 | februari 2008
