Liquordiagnostiek bij dementie

N E U R O L O G I E

Liquordiagnostiek bij dementie T

R

E

F

W

O

O

R

D

E

N

LIQUOR CEREBROSPINALIS, DEMENTIE, AMYLOÏD

β,

TA U , G E F O S F O R Y L E E R D TA U .

M.M. Verbeek en S.N.M. Schoonenboom Samenvatting De ontwikkeling van nieuwe therapieën en de behoefte aan vroegdiagnostiek bij dementie hebben het gebruik van liquor cerebrospinalis voor de differentiële diagnose van dementie opnieuw in de belangstelling gebracht. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de stand van zaken van de liquoranalyse bij diverse vormen van dementie en in het bijzonder bij de ziekte van Alzheimer. De nadruk wordt gelegd op de analyse van de liquoreiwitten amyloïd β42, tau en gefosforyleerd tau en het gebruik van deze markers in de praktijk. De diagnostische precisie voor het onderscheid tussen (beginnende) ziekte van Alzheimer en normale veroudering is hoog wanneer amyloïd β42 en tau worden gecombineerd. Voor het onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie dient de analyse van gefosforyleerd tau aan dit panel te worden toegevoegd. Verder onderzoek is nodig naar de aanvullende waarde van de biomarkers ten opzichte van andere diagnostische methoden in een klinische prospectieve setting. (Tijdschr Neurol Neurochir 2005;106(2):54-62)

Inleiding In Nederland lijden momenteel naar schatting 150.000-200.000 mensen aan de ziekte van Alzheimer (AD). AD is hiermee de meest frequent voorkomende vorm van dementie en zelfs verreweg de meest frequent voorkomende neurodegeneratieve aandoening. Behalve AD worden diverse andere vormen van dementie onderscheiden zoals dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD), vasculaire dementie (VaD) en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD). Het onderscheid tussen deze verschillende vormen

van dementie in een vroeg stadium van de ziekte is vaak niet eenvoudig vast te stellen met de bestaande methoden van onderzoek en vergt meestal een langdurige follow-up van patiënten. Vanwege de ontwikkeling van nieuwe therapeutische mogelijkheden is het echter van belang de juiste diagnose zo vroeg mogelijk te stellen. De beschikbaarheid van een specifieke biomarker waarmee de diverse ziektebeelden zo vroeg mogelijk van elkaar onderscheiden kunnen worden, zou dus meer dan welkom zijn. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de op dit moment beschikbare biochemische markers in hersenen ruggenmergvloeistof (liquor cerebrospinalis) en hun betekenis voor de vroege en differentiële diagnose van AD versus normale veroudering en andere vormen van dementie.

Neuropathologische afwijkingen AD wordt neuropathologisch gekenmerkt door seniele plaques en neurofibrillaire ‘tangles’. Seniele plaques zijn extracellulaire ophopingen van het amyloïd-β-proteïne (Aβ). Aβ is een klein eiwit van 4 kD dat de eigenschap heeft onoplosbare fibrillen te vormen. Er zijn verschillende isovormen van het eiwit bekend. Aβ dat eindigt met aminozuur 40 (Aβ40) of met aminozuur 42 (Aβ42) zijn de belangrijkste isovormen. Neurofibrillaire ‘tangles’ zijn intraneuronale, fibrillaire ophopingen van het tau-eiwit. Het tau-eiwit (68 kD) is een neuronaal eiwit dat voornamelijk in de axonen voorkomt. Tau bindt aan cytoskeletstructuren (microtubuli) in de zenuwcel en stabiliseert de vorming van deze microtubuli. In de hersenen van AD-patiënten is het tau-eiwit sterk gefosforyleerd waardoor het niet meer bindt aan de microtubuli en aggregeert tot tangles. Vanwege de ophoping van tau behoort AD tot de tauopathieën, evenals FTLD. Bij een deel van de FTLD-patiënten worden aggregaten van tau gevonden in Pick-‘bodies’ of gliale inclusies. DLB behoort neuropathologisch tot de groep van de αsynucleïnopathieën. Het eiwit α-synucleïne aggregeert hier in de vorm van intraneuronale Lewylichaampjes. VaD wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van ischemische infarcten of uitgebreide wittestofafwijkingen. Overigens overlappen de neuropathologische afwijkingen bij de diverse klinisch gediagnosticeerde vormen van dementie.1

TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

VOL.

106

NR.

2 - 2005

54

Tabel 1. Referentiewaarden voor Aβ42 (p5), tau en Ptau (beide p95) in liquor bij een populatie patiënten zonder neurologische afwijkingen. Leeftijd (jaren)

Aβ42 (ng/l)

tau (ng/l)

Ptau-181 (ng/l)

n

<15

>400

<300

N.B.

49

15-50

>500

<300

<85

47

>50

>500

<350

<85

29

p5 is de ondergrens van de 90% betrouwbaarheidsinterval, p95 is de bovengrens van de 90% betrouwbaarheidsinterval, n=aantal patiënten en N.B.=niet bepaald.

Zo worden bij AD-patiënten ook Lewy-lichaampjes en bij DLB-, VaD-, en FTLD-patiënten ook plaques gevonden. Bovendien worden bij de verschillende vormen van dementie en in het bijzonder bij AD ook wittestofafwijkingen gevonden.2

Afwijkingen in liquor van AD-patiënten versus niet-demente controles De belangrijkste liquorparameters Aβ42, tau en gefosforyleerd tau (Ptau) worden hier afzonderlijk en in combinatie met elkaar besproken. Deze drie biomarkers geven een goede afspiegeling van de neuropathologische afwijkingen bij AD. De vastgestelde referentiewaarden bij gezonde controles van het laboratorium Kindergeneeskunde en Neurologie van het UMC St Radboud te Nijmegen (zie Tabel 1) worden toegepast op een populatie van 108 AD-patiënten en 54 nietdemente leeftijdgematchte personen van de geheugenpolikliniek van het VU medisch centrum (VUmc) te Amsterdam. In het Klinisch Chemisch laboratorium van het VUmc werden de liquorAβ42-, -tauen -Ptau-concentraties bepaald met dezelfde ELISA’s als in het laboratorium Kindergeneeskunde en Neurologie van het UMC St Radboud. De mediane concentraties van de biomarkers kwamen goed overeen tussen de twee laboratoria. Aβ42 In meer dan honderd studies is aangetoond dat de liquor-Aβ42-concentratie verlaagd is bij ADpatiënten vergeleken met niet-demente gezonde of neurologische controles.3,4 Er worden meerdere oorzaken verantwoordelijk geacht voor de verlaging van

55

VOL.

106

NR.

2 - 2005

de liquor-Aβ42-concentratie: 1) depositie van het (onoplosbare) eiwit in de vorm van seniele plaques in de hersenen waardoor minder Aβ42 afgevoerd wordt naar de liquor; 2) verminderde productie van Aβ42 door (een kleiner aantal of minder actieve) neuronen, of 3) de veranderde binding aan Aβ42bindende eiwitten (bijvoorbeeld apolipoproteïne E) waardoor de immunogene epitopen van Aβ42 gemaskeerd worden en niet meer beschikbaar zijn voor detectie in de tests. Slechts één studie onderzocht en vond een associatie tussen het aantal seniele plaques en de liquor-Aβ42-concentratie.5 De referentiewaarde (p5: ondergrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval) van de liquor-Aβ42concentratie bij volwassen neurologische controles is in Nijmegen vastgesteld op 500 ng/l (zie Tabel 1). Deze referentiewaarde is in grote lijnen in overeenstemming met de literatuur.6 In twee grote, vergelijkende case-controlstudies, met de klinische diagnose als gouden standaard, wordt de mediane concentratie (p25-p75) als volgt beschreven. AD 487 (394-622) ng/l, controle 849 (682-1063) ng/l7 en AD 394 (326-504) ng/l en controle 1.076 (941-1.231) ng/l.8 Gemiddeld is de reductie van liquor-Aβ42-concentratie bij AD-patiënten ten opzichte van controles ongeveer 50%.4 In de AD-populatie van het VUmc (mediane concentratie: 354 (p25-p75: 283-438) ng/l) werd slechts bij een klein aantal patiënten een liquorAβ42-concentratie hoger dan 500 ng/l gevonden (14 van de 108 AD-patiënten: 13%, zie Figuur 1). Bij 6 van de 54 niet-demente controlepersonen (11%) was de liquor-Aβ42-concentratie lager dan 500 ng/l (mediane concentratie: 670 (p25-p75: 549-913) ng/l).


Figuur 1. Liquor-Aβ42- en -tau-concentraties bij Alzheimerpatiënten (AD; n=108) en controles (>50 jaar; n=54) uit het VU medisch centrum. Stippellijnen door de x- en y-as geven de p95-referentiewaarde aan voor tau en de p5-referentiewaarden voor Aβ42. De doorgetrokken lijn is de optimale discriminatielijn voor het onderscheid tussen AD en controles (Aβ42=240 + 1,18 x tau) gebaseerd op Hulstaert et al.8 Gebruikmakend van deze lijn werd in de VUmc-populatie een sensitiviteit van 98% en een specificiteit van 76% gevonden. Gebruikmakend van de referentiewaarden is de sensitiviteit 76% en de specificiteit 96%, bij een positief en negatief voorspellende waarde van 98 en 97%. Tau Het aantal publicaties over kwantificering van de liquor-tau-concentratie is nog groter dan het aantal over kwantificering van de liquor-Aβ42-concentratie (bijna 200 studies in de laatste tien jaar).3 Zonder uitzondering wordt in al deze artikelen een sterk verhoogde liquor-tau-concentratie gevonden bij AD-patiënten in vergelijking met controles. Wel is er een grote spreiding van de liquor-tauconcentratie waarneembaar binnen de AD-populatie (zie Figuur 1). De toename van de liquor-tau-concentratie is mogelijk te verklaren door neuronale en axonale degeneratie met celverlies die leidt tot verhoogde concentraties van extracellulair tau. In één studie werd aangetoond dat de liquor-tau-concentratie correleert met het aantal neurofibrillaire ‘tangles’ in de hersenen.9

bij 12 van de 108 patiënten (11%) van het VUmc de liquor-tau-concentratie lager dan 350 ng/l (zie Figuur 1). Bovendien bleek bij een relatief groot deel van de controles de liquor-tau-concentratie hoger dan 350 ng/l (16 van de 54: 30%, mediane concentratie: 280 (p25-p75: 180-384) ng/l). Het grote aantal controles met een (licht) verhoogde liquor-tau-concentratie zou verklaard kunnen worden doordat de liquor-tau-concentratie stijgt met de leeftijd.6 Dit was ook het geval bij de controlepopulatie van het VUmc (Spearman-correlatiecoëfficiënt (R) voor liquor-tau-concentratie versus leeftijd 0,34, p=0,01). Verder zijn er in de controlegroep ook personen met subjectieve geheugenklachten. Een (geïsoleerd) verhoogde liquor-tau-concentratie kan in dit preklinische stadium mogelijk een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van dementie.

De referentiewaarde (p95: bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval) van de liquor-tau-concentratie bij volwassen neurologische controles is in Nijmegen vastgesteld op 350 ng/l (zie Tabel 1). Het waargenomen verschil tussen AD-patiënten en neurologische controles is ongeveer een factor 3,3. Ondanks de gemiddeld sterke verhoging van de liquor-tau-concentratie bij AD-patiënten (mediane concentratie: 658 (p25-p75: 441-1.053) ng/l) was

Combinatie van liquor-Aβ42- en –tau-concentratie De combinatie van liquor-Aβ42- en –tau-concentratie geeft, vergeleken met alleen liquor-Aβ42- of -tauconcentratie, een hoge sensitiviteit (85-96%) en met name een hogere specificiteit (86-95%) voor het onderscheid tussen AD-patiënten en nietdemente controles. In Tabel 2, op pagina 57, wordt een overzicht gegeven van klasse-1A-studies (met de klinische diagnose als gouden standaard) waarin


VOL.

106

NR.

2 - 2005

56

Tabel 2. Combinatie Aβ42- en totaal tau-concentratie in liquor voor de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer in vergelijking met controles. Alle studies waren case-controlstudies waarbij de berekening van de diagnostische sensitiviteit en specificiteit de belangrijkste uitkomstmaat was. Studie

Populatie (incl. steekproefgrootte)

Klinische criteria (studietype)

Diagnose

Resultaat

Galasko, et al.10

82 ‘probable’ AD 60 controles

NINCDS-ADRDA klinische sensitiviteit 77% inhuismethoden diagnose (1A) specificiteit 93% ‘cut off ’ Aβ42 1.032 ng/l ‘cut off ’ tau 503 ng/l multi-centerstudie

Kanai, et al.11


NINCDS-ADRDA klinische sensitiviteit 40% Aβ42 inhuismethode diagnose (1A) specificiteit 90% tau Innogenetics ‘cut off ’ Aβ42 256 fmol/ml ‘cut off ’ tau 474 ng/l

Tapiola, et al.12

80 ‘probable’ AD 41 ‘definite’ AD 39 OND

NINCDS-ADRDA klinische/ CERAD neuropathologische diagnose (1A, IA)

Hulstaert, et al.7

150 ‘probable’ AD NINCDS-ADRDA klinische sensitiviteit 85% Innogenetics 100 controles, diagnose (1A) specificiteit 86% ‘cut off ’ Aβ42 643 ng/l 42 HC + 58 OND ‘cut off ’ tau 252 ng/l multi-centerstudie

sensitiviteit 46-53% specificiteit 95% (‘definite’ en ‘probable’ AD)

Methoden

Aβ42 inhuismethode tau Innogenetics ‘cut off ’ Aβ42 340 ng/l ‘cut off ’ tau 380 ng/l

Andreasen, 105 ‘probable’ AD et al.13 100 controles van de studie van Hulstaert et al.7

NINCDS-ADRDA klinische sensitiviteit 94% Innogenetics diagnose (1A) specificiteit 89% ‘cut off ’ Aβ42 643 ng/l ‘cut off ’ tau 252 ng/l

Riemenschneider, et al.8



Kapaki, et al.14

49 ‘probable’ AD 49 HC


Sunderland, 131 ‘probable’ AD et al.4 72 controles

DSM-IV klinische sensitiviteit 92% Aβ42 inhuismethode NINCDS-ADRDA diagnose (1A) specificiteit 89% tau Innogenetics ‘cut off ’ Aβ42 444 ng/l ‘cut off ’ tau 195 ng/l

AD=ziekte van Alzheimer; ‘probable’ AD=waarschijnlijk AD volgens de NINCDS-ADRDA-criteria; ‘definite’ AD=AD bevestigd door neuropathologisch onderzoek; OND=’other neurological diseases’; HC=’healthy controls’; NINDCS-ADRDA=’National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association’; CERAD=’consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease’; DSM-IV=’diagnostic and statistical manual of mental disorders - fourth edition’; 1A=gouden standaard/ klinische diagnose, prospectief verzameld materiaal, grote aantallen patiënten en controles (n>30); IA=gouden standaard/neuropathologische diagnose, prospectief verzameld materiaal, grote aantallen patiënten en controles (n>30)15 en Aβ42=amyloïd β42;

57

VOL.

106

NR.

2 - 2005


de combinatie van liquor-Aβ42- en -tau-concentratie is onderzocht bij AD-patiënten versus controles. De sensitiviteit, specificiteit, en positief en negatief voorspellende waarde in de populatie van het VUmc voor de combinatie van liquor-Aβ42- en -tau-concentratie zijn weergegeven in Figuur 1, op pagina 56. Ptau Het tau-eiwit kan op verschillende plaatsen gefosforyleerd worden. In de afgelopen jaren zijn er diverse tests beschreven die het tau-eiwit detecteren dat gefosforyleerd is op de aminozuren threonine 181 (Ptau-181) of 231 (Ptau-231) en op serine 199 (Ptau-199) of 396/404 (Ptau-396/404). Deze tests leveren een consistent beeld op van verhoogde liquor-Ptau-concentraties bij AD-patiënten met ongeveer een factor 2,5 in vergelijking met nietdemente controles.3 De referentiewaarde (p95) van liquor-Ptau-181concentratie is in Nijmegen vastgesteld op 85 ng/l. Bij 54 van de 103 AD-patiënten (52%) van het VUmc is de liquor-Ptau-181-concentratie lager dan 85 ng/l (mediane concentratie: 83 (p25-p75: 62-118) ng/l). Slechts bij 1 controle (2%) is de liquor-Ptau-181-concentratie hoger dan 85 ng/l (mediane concentratie: 44 (p25-p75: 34-610) ng/l). Ook hier is er bij de controles sprake van een hogere liquor-Ptau-181-concentratie bij het stijgen van de leeftijd (R=0,39, p=0,005). Toevoeging van Ptau-181 aan het panel Aβ42 en tau voor het onderscheiden van AD-patiënten van niet-demente controles levert geen toename van de diagnostische precisie op.16

Aβ42, tau en Ptau in liquor bij AD versus andere vormen van dementie

Combinatie van Aβ42 en tau Hoe goed is het onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van dementie met de gecombineerde analyse van liquor-Aβ42- en -tau-concentratie? De specificiteit voor het aantonen van andere vormen van dementie met behulp van de gecombineerde analyse van liquor-Aβ42- en –tau-concentratie is in het algemeen lager dan bij een controlegroep.3,7 Dit wordt met name veroorzaakt door overlap in de liquor-Aβ42- en –tau-concentraties tussen AD en andere vormen van dementie (zie Tabel 3, pagina 59). Bij DLB, FTLD en VaD kan de liquor-Aβ42-concentratie ook verlaagd zijn maar in mindere mate dan bij AD.7,8,16,17 Een verhoogde liquor-tau-concentratie is ook niet specifiek voor AD; zowel bij FTLD als bij VaD kan de liquor-tau-concentratie

verhoogd zijn.7,10 Bij CJD is de liquor-Aβ42-concentratie verlaagd en de liquor-tau-concentratie fors verhoogd, zelfs hoger dan bij AD.18 Een liquor-tau-concentratie boven de 1.300 pg/ml is zeer suggestief voor CJD (sensitiviteit 94% en specificiteit 90%) en biedt een betrouwbare kwantitatieve methode voor het stellen van de diagnose CJD. Bij DLB is de liquor-tau-concentratie meestal normaal.17 De specificiteit van de gecombineerde Aβ42/tauanalyse voor het onderscheiden van AD van andere vormen van dementie is in een aantal studies onderzocht en varieert van 48-85%. AD versus FTLD 85%, AD versus DLB 67% en AD versus VaD 48%.7,8,13 Ptau De liquor-Ptau-concentratie is normaal bij de meeste patiënten met een andere vorm van dementie dan AD (zie Tabel 3, pagina 59). De liquor-Ptau181-concentratie is meestal normaal bij FTLD patiënten, zowel bij de sporadische als de familiaire vorm.19 Eerder werden zelfs verlaagde liquor-Ptau181-concentraties gevonden bij FTLD-patiënten. Dit wordt echter niet bevestigd in een recente studie waarin patiënten met ‘early onset’ AD (EAD: AD beginnend voor het 65ste levensjaar) vergeleken werden met FTLD-patiënten.16 In deze laatstgenoemde studie werd aangetoond dat Ptau-181 een specifiekere marker is voor het onderscheiden van EAD en FTLD dan tau. De hoogste specificiteit (93%) en de laagste negatief voorspellende waarde voor het onderscheiden van EAD en FTLD werd gevonden indien Aβ42 en Ptau-181 gecombineerd werden.16 De liquor-Ptau181-concentraties zijn doorgaans ook normaal bij DLB-, VaD- en CJD-patiënten.20,21 Tevens is de liquorconcentratie van de andere gefosforyleerde markers Ptau-199, -396/404 of -231 bij ADpatiënten beduidend hoger dan bij DLB-, FTLDof VaD-patiënten. Volgens één studie is Ptau-231 beter dan Ptau-181 voor het maken van een onderscheid tussen AD en FTLD.22 Dit dient nog verder te worden onderzocht in een onafhankelijke studie.

14-3-3-eiwit, S100b en neuronspecifiek enolase Het aantonen van het zogenaamde 14-3-3-eiwit in liquor met western blotting is een semi-kwantitatieve methode die de diagnose CJD ondersteunt.23 Een vals positieve uitslag voor het 14-3-3-eiwit wordt echter ook gevonden bij een herseninfarct of


VOL.

106

NR.

2 - 2005

58

Tabel 3. Liquorconcentratie van Aβ42, totaal tau en Ptau-181 bij verschillende dementiesyndromen. Aβ42

Totaal tau

Ptau-181

ziekte van Alzheimer

sterk verlaagd

sterk verhoogd

licht tot sterk verhoogd

dementie met Lewy-lichaampjes

licht tot sterk verlaagd

normaal; incidenteel licht verhoogd

normaal

vasculaire dementie

normaal tot licht verlaagd

normaal tot licht verhoogd

normaal

frontotemporale lobaire degeneratie

normaal tot licht verlaagd

normaal tot licht verhoogd

normaal

ziekte van Creutzfeldt-Jakob

licht verlaagd

sterk verhoogd

normaal

normale veroudering

normaal

normaal

normaal

-tumor, encefalitis of zelfs (snel progressieve) AD. Alleen bij een hoge klinische verdenking op CJD gecombineerd met EEG, MRI en routineonderzoek van de liquor (cellen, glucose, eiwit) wordt de hoogste diagnostische accuratesse van het 14-3-3eiwit voor CJD gevonden.23 Behalve de genoemde afwijkingen in de liquortau- en -Aβ42-concentratie zijn de concentraties van het gliale eiwit S100b en van het neuronspecifieke enolase verhoogd bij CJD. De gecombineerde analyse van tau, Ptau, Aβ42 en 14-3-3-eiwit in liquor levert de hoogste sensitiviteit en specificiteit op voor CJD vergeleken met andere vormen van dementie.18

Gouden standaard Alle hier genoemde studies zijn gebaseerd op een klinische diagnose van de dementiepatiënten. Het is bekend dat de klinische diagnose van dementiepatiënten een onnauwkeurigheid kent van 10-15% in vergelijking met de neuropathologische diagnose.24 Bovendien kan niet uitgesloten worden dat er in enkele onderzoeken een cirkelredenering heeft plaatsgevonden. Hierbij gelden een lage liquor-Aβ42concentratie en een hoge liquor-tauen -Ptau-concentratie als bevestiging van de klinische diagnose AD.25 Er zijn nog geen studies gedaan bij een normale doorsnee van de bevolkingsgroep of bij een populatie van een geheugenpolikliniek van een perifeer ziekenhuis. Slechts in één studie werden bij een niet-demente populatie met personen ouder dan 84 jaar verlaagde

59

VOL.

106

NR.

2 - 2005

liquor-Aβ42-concentraties gevonden bij de personen die later AD ontwikkelden.26 Het kleine aantal studies dat de waarde onderzocht van biomarkers in de klinische praktijk vond een vergelijkbare sensitiviteit voor AD maar een lagere specificiteit voor het onderscheiden van AD van andere vormen van dementie.21 Slechts twee onderzoeken beschikten over de neuropathologische diagnose als gouden standaard voor (een deel van) de patiënten.27 Ook hier werd een hoge sensitiviteit en specificiteit voor het onderscheiden van AD-patiënten van controles gevonden (tau: sensitiviteit 85% en specificiteit 84%). Bij het onderscheiden van AD van FTLD en DLB liggen deze waarden echter lager (tau bij AD versus FTLD en DLB: sensitiviteit 72%, specificiteit 69%). Er valt dus nog winst te behalen in het verbeteren van de specificiteit en de negatief voorspellende waarde van potentiële biomarkers bij het onderscheiden van AD van andere vormen van dementie.

‘Mild cognitive impairment’ Uit enkele studies is gebleken dat er geen relatie bestaat tussen de liquor-Aβ42- en -tau-concentraties en de ziekteduur of MMSE-score (een globale maat voor cognitief functioneren) van AD-patiënten.3 Bovendien lijkt er geen verandering op te treden in de concentraties van deze biomarkers in de loop van de tijd. Dit suggereert dat de liquor-Aβ42- en -tauen mogelijk ook -Ptau-concentraties al afwijkend kunnen zijn in de vroege fase van AD.


Inderdaad blijkt dat het geval te zijn bij patiënten met een milde vorm van AD. Van de ouderen met ‘mild cognitive impairment’ (MCI), met objectiveerbare afwijkingen van het geheugen, ontwikkelt ongeveer 10% per jaar AD.28 In de categorie MCI-patiënten die later AD ontwikkelen, blijken de liquor-Aβ42-, -tauen -Ptau-concentraties reeds afwijkend te zijn op de baseline en dus een zekere voorspellende waarde te hebben voor deze ontwikkeling.29 De onderzoeken die tot nu toe zijn gedaan, zijn echter retrospectief met alleen inclusie van kleine groepen MCI-patiënten die later AD ontwikkelen. Inmiddels loopt er een grote prospectieve Europese studie met deelname van centra in Maastricht, Amsterdam en Nijmegen naar de voorspellende waarde van de liquorparameters Aβ42, tau en Ptau bij MCIpatiënten voor de ontwikkeling van AD.

Aanvullende waarde van biomarkers bij AD en MCI In een recent overzichtsartikel werd een stroomdiagram opgenomen voor de plaats van liquoranalyse bij de klinische diagnostiek van MCI en milde AD.25 Pas na uitgebreide screening met anamnese, voorgeschiedenis, neurologisch onderzoek, routine bloed- en liquoronderzoek, en beeldvormend onderzoek is er plaats voor liquoronderzoek voor het maken van een onderscheid tussen AD en normale veroudering, depressie of alcoholdementie. De andere vormen van dementie zouden bij de anamnese al van elkaar onderscheiden kunnen worden. Dit geldt echter met name voor oudere patiënten waarbij het klinische beeld van AD vrij duidelijk is en ook het vaakst voorkomt. Daarentegen is het onderscheid tussen EAD en FTLD aanzienlijk lastiger te maken.16 Dit geldt ook voor het maken van het onderscheid tussen VaD en AD omdat diverse vasculaire factoren een belangrijke rol spelen in de pathogenese van AD. Aangezien het klinische beeld en beeldvormend onderzoek niet typisch hoeven te zijn voor een specifieke vorm van dementie en overlap kunnen vertonen, kunnen liquorbiomarkers van grote waarde zijn voor de differentiatie tussen AD en andere vormen van dementie. Dit geldt ook voor de aanwezigheid van AD in het preklinische stadium zoals bij MCI-patiënten of bij patiënten met een sterk positieve familieanamnese. De aanvullende waarde van de biomarkers voor de diagnose ten opzichte van de klinische criteria, neuropsychologisch en beeldvormend onderzoek is echter nog niet

onderzocht. Dit dient dan ook in de toekomst onderzocht te worden.

Beperkingen liquoronderzoek Bij het onderscheiden van AD van normale veroudering en ook van andere vormen van dementie is er een overlap in de analyse van Aβ42, tau en Ptau bij de verschillende groepen. Een van de mogelijke oorzaken voor deze overlap is de onzuiverheid van de controle- of andere dementiegroep. Personen met subjectieve klachten hebben mogelijk een hoger risico op het ontwikkelen van AD en patiënten met andere vormen van dementie kunnen een mengvorm hebben met bovendien een AD-pathologie. Het is niet uit te sluiten dat verschillen in de wijze waarop liquor behandeld wordt ook bijdraagt aan de overlap van de analyseresultaten.30 Toekomstige standaardisering van het (pre-)analytische traject zal een optimaler gebruik van liquorbiomarkers mogelijk maken en ook een betere vergelijking van de verschillende studies.

Conclusie Bij de differentiële diagnose AD versus normale veroudering geeft de combinatie Aβ42 en tau in liquor een hoge sensitiviteit en specificiteit van ≥85%. Bovendien kan in het preklinische (MCI) stadium de combinatie van Aβ42, tau en Ptau al in de richting van AD wijzen. Dit kan mogelijk al voordat andere onderzoeken zoals neuropsychologisch en beeldvormend onderzoek afwijkend zijn. Voor het onderscheid tussen AD en andere vormen van dementie geeft de combinatie van Aβ42, tau en Ptau een redelijk hoge sensitiviteit en specificiteit variërend per dementie (AD versus FTLD redelijk tot goed en AD versus DLB en VaD matig tot redelijk). Met name een hoge positief en negatief voorspellende waarde is in dit geval van belang voor de praktijk. Indien ten minste twee markers positief zijn, maakt het de diagnose AD erg waarschijnlijk. Bij een normale waarde van twee markers kan de ziekte met hoge mate van zekerheid worden uitgesloten. Aangezien de meeste onderzoeken in een gespecialiseerde setting zijn gedaan, worden nu onderzoeken opgezet in een klinische setting. Het huidige onderzoek wordt uitgevoerd met uitgebreide follow-up of het liefst neuropathologisch onderzoek als gouden standaard om de betrouwbaarheid van de markers in de praktijk te toetsen. Ook de aanvullende waarde van de biomarkers ten opzichte van de bestaande


VOL.

106

NR.

2 - 2005

60

AANWIJZINGEN

VOOR DE PRAKTIJK

Richtlijnen voor het gebruik van de biomarkers in de praktijk Aanbevolen wordt om in de volgende gevallen liquoronderzoek (Aβ42, tau en Ptau) te overwegen. 1 Bij sterke twijfel over de diagnose ziekte van Alzheimer indien neuropsychologisch onderzoek, MRI en CT-scan niet afdoende zijn. 2 Bij jong dementerende patiënten (met begin van de ziekte onder het 65ste levensjaar). Aangezien de differentiële diagnose in dit geval erg uitgebreid is, in het bijzonder voor de differentiële diagnose ‘early onset’ ziekte van Alzheimer versus frontotemporale lobaire degeneratie. 3 Bij verdenking op de ziekte van Creutzfeldt-Jakob dient bovendien liquoranalyse van 14-3-3eiwit, S100b en neuronspecifiek enolase te worden uitgevoerd naast de MRI en EEG.

diagnostische methoden dient te worden onderzocht. Toekomstig onderzoek zal zowel een uitbreiding van het aantal beschikbare biomarkers (bijvoorbeeld α-synucleïne en neurofilamenteiwitten) als een verfijning van de bestaande biomarkers (bijvoorbeeld analyse van bloed in plaats van liquor, specifieke eiwitmodificaties zoals fosforylering) opleveren.

Analyse van Aβ42, tau en Ptau-181 in Nederland Voor de analyse van Aβ42, tau en Ptau-181 kan liquor (minimaal 1,0 ml) worden aangeboden aan het laboratorium Kindergeneeskunde en Neurologie van het UMC St Radboud te Nijmegen of aan het Klinisch Chemisch laboratorium van het VUmc te Amsterdam. In Nijmegen vinden de analyses eens per twee weken plaats en in Amsterdam eens per vier weken. Liquor dient afgenomen te worden in buizen gemaakt van polypropyleen. Afname in ander materiaal kan leiden tot een verlaagde concentratie van Aβ42 en tau door absorptie aan de buiswand. Voor nadere informatie over de hier genoemde analyses kunt u zich wenden tot de auteurs.

Referenties 1. Cummings JL. Towards a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases. Ann Neurol 2003;54:147-54. 2. Englund E. Neuropathology of white matter changes in Alzheimer's disease and vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9(Suppl 1):6-12. 3. Verbeek MM, De Jong D, Kremer HPH. Brain-specific proteins in cerebrospinal fluid for the diagnosis of neuro-

61

VOL.

106

NR.

2 - 2005

degenerative diseases. Ann Clin Biochem 2003;40:25-40. 4. Sunderland T, Linker G, Mirza N, Putnam KT, Friedman DL, Kimmel LH, et al. Decreased beta-amyloid1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. JAMA 2003;289:2094-2103. 5. Strozyk D, Blennow K, White LR, Launer LJ. CSF Ab42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a populationbased autopsy study. Neurology 2003;60:652-6. 6. Sjogren M, Vanderstichele H, Agren H, Zachrisson O, Edsbagge M, Wikkelso C, et al. Tau and Abeta42 in cerebrospinal fluid from healthy adults 21-93 years of age: establishment of reference values. Clin Chem 2001;47:1776-81. 7. Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt HC, Riemenschneider M, De Deyn PP, et al. Improved discrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42) and tau levels in CSF. Neurology 1999;52:1555-62. 8. Riemenschneider M, Wagenpfeil S, Diehl J, Lautenschlager N, Theml T, Heldmann B, et al. Tau and Abeta42 protein in CSF of patients with frontotemporal degeneration. Neurology 2002;58:1622-8. 9. Tapiola T, Overmyer M, Lehtovirta M, Helisalmi S, Ramberg J, Alafuzoff I, et al. The level of cerebrospinal fluid tau correlates with neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Neuroreport 1997;8:3961-3. 10. Galasko D, Chang L, Motter R, Clark CM, Kaye J, Knopman D, et al. High cerebrospinal fluid tau and low amyloid beta42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apolipoprotein E genotype. Arch Neurol 1998;55:937-45. 11. Kanai M, Matsubara E, Isoe K, Urakami K, Nakashima K, Arai H, et al. Longitudinal study of cerebrospinal fluid levels of tau, A beta1-40, and A beta1-42(43) in Alzheimer's disease: a study in Japan. Ann Neurol 1998;44:17-26. 12. Tapiola T, Pirttila T, Mehta PD, Alafuzofff I, Lehtovirta M, Soininen H. Relationship between Apo E genotype and CSF beta-amyloid (1-42) and tau in patients with probable and


definite Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2000;21:735-40. 13. Andreasen N, Minthon L, Davidsson P, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Winblad B, et al. Evaluation of CSF-tau and CSF-A beta 42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch Neurol 2001;58:373-9. 14. Kapaki E, Paraskevas GP, Zalonis I, Zournas C. CSF tau protein and beta-amyloid (1-42) in Alzheimer's disease diagnosis: discrimination from normal ageing and other dementias in the Greek population. Eur J Neurol 2003;10:119-28. 15. Qizilbash N, editor. Evidence-based Dementia Practice. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2002. 16. Schoonenboom NS, Pijnenburg YA, Mulder C, Rosso SM, Van Elk EJ, Van Kamp GJ, et al. Amyloid beta (1-42) and phosphorylated tau in CSF as markers for early-onset Alzheimer disease. Neurology 2004;62:1580-4. 17. Kanemaru K, Kameda N, Yamanouchi H. Decreased CSF amyloid beta42 and normal tau levels in dementia with Lewy bodies. Neurology 2000;54:1875-6. 18. Van Everbroeck B, Quoilin S, Boons J, Martin JJ, Cras P. A prospective study of CSF markers in 250 patients with possible Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1210-4. 19. Rosso SM, van Herpen E, Pijnenburg YA, Schoonenboom NS, Scheltens P, Heutink P, et al. Total tau and phosphorylated tau 181 levels in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia due to P301L and G272V tau mutations. Arch Neurol 2003;60:1209-13. 20. Nagga K, Gottfries J, Blennow K, Marcusson J. Cerebrospinal fluid phospho-tau, total tau and beta-amyloid(142) in the differentiation between Alzheimer's disease and vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;14:183-90. 21. Riemenschneider M, Wagenpfeil S, Vanderstichele H, Otto M, Wiltfang J, Kretzschmar H, et al. Phospho-tau/total tau ratio in cerebrospinal fluid discriminates Creutzfeldt-Jakob disease from other dementias. Mol Psychiatry 2003;8:343-7. 22. Hampel H, Buerger K, Zinkowski R, Teipel SJ, Goernitz A, Andreasen N, et al. Measurement of phosphorylated tau epitopes in the differential diagnosis of Alzheimer disease: a comparative cerebrospinal fluid study. Arch Gen Psychiatry 2004;61:95-102. 23. Lemstra AW, Van Meegen M, Baas F, Van Gool WA. Clinical algorithm for cerebrospinal fluid test of 14-3-3 protein in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1467-71. 24. Galasko D, Hansen LA, Katzman R, Wiederholt W, Masliah E, Terry R, et al. Clinical-neuropathological correlations in Alzheimer's disease and related dementias. Arch Neurol 1994;51:888-95. 25. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003;2:605-13. 26. Skoog I, Davidsson P, Aevarsson O, Vanderstichele H, Vanmechelen H, Blennow K. Cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 is reduced before the onset of sporadic dementia: a populationbased study in 85-year-olds. Dement Geriatr Cogn Disord

2003;15:169-76. 27. Clark CM, Xie S, Chittams J, Ewbank D, Peskind E, Galasko D, et al. Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid: how well do these biomarkers reflect autopsy-confirmed dementia diagnoses? Arch Neurol 2003;60:1696-702. 28. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment. Arch Neurol 1999;56:303-8. 29. Riemenschneider M, Lautenschlager N, Wagenpfeil S, Diehl J, Drzezga A, Kurz A. Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid 42 proteins identify Alzheimer disease in subjects with mild cognitive impairment. Arch Neurol 2002;59:1729-34. 30. Schoonenboom NS, Mulder C, Vanderstichele H, Van Elk EJ, Kok A, Van Kamp GJ, et al. Effects of processing and storage conditions on CSF amyloid beta (1-42) and tau concentrations: implications for use in clinical practice. Clin Chem. 2005;51:189-95. Ontvangen 28 april 2004, geaccepteerd 22 december 2004.

Correspondentieadres auteurs: Dr. ir. M.M. Verbeek, neurochemicus Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Neurologie, 319 LKN Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Tel: 024 361 45 67 E-mail: [email protected] Website: www.umcn.nl/lkn Mw. drs. S.N.M. Schoonenboom, neuroloog in opleiding VU medisch centrum Alzheimercentrum, polikliniek Neurologie Postbus 7057 1007 MB AMSTERDAM Tel: 020 444 01 83 E-mail: [email protected] Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: Dit werk werd mede mogelijk gemaakt door de Hersenstichting Nederland (9F01(2).54) en Zon-MW (VidiVernieuwingsimpuls, 917.46.331) t.a.v. M.M. Verbeek en Alzheimer Nederland (V2001-023) t.a.v. S.N.M. Schoonenboom.


VOL.

106

NR.

2 - 2005

62

Liquordiagnostiek bij dementie

Recommend Documents