Bachelorthese
Lichamelijke Activiteit en de Cognitieve Reserve Theorie: De Invloed van Lichamelijke Activiteit op het Behoud van Hersen- en Cognitief Functioneren bij Veroudering
Eline Schouws
Universiteit van Amsterdam 17-06-2011 Studentnummer: 5989361 Begeleider: H. A. Slagter Aantal woorden: 6117 Aantal woorden abstract: 124 1
Inhoudsopgave
Abstract
3
Lichamelijke activiteit en de Cognitieve Reserve theorie
4
Lichamelijke activiteit en cognitieve achteruitgang bij veroudering
8
Lichamelijke activiteit en de ontwikkeling van dementie
13
Achterliggende mechanismen
17
Discussie
21
Literatuur
24
2
Abstract Volgens de ‘Brain and Cognitive Reserve’ theorie (BCR) bevorderen factoren als gezonde voeding, lichamelijke activiteit, sociale contacten, opleiding en werk gedurende het leven het cognitief functioneren op latere leeftijd. In dit overzicht wordt specifiek naar de rol van lichamelijke activiteit hierbij gekeken. Activiteit wordt geassocieerd met een afremming van cognitieve achteruitgang bij veroudering en een verkleind risico op dementie. Mogelijk liggen veranderingen in hersenfunctioneren hieraan ten grondslag. Zo blijkt lichamelijke activiteit doorbloeding en volumetoename van de hippocampus te stimuleren; wellicht weerspiegelt dit de neurogenese van het brein. Tevens wordt geprobeerd de optimale hoeveelheid activiteit vast te stellen, hierover bestaat echter nog onduidelijkheid. Desondanks, kan ter ondersteuning van de BCR, worden geconcludeerd dat lichamelijke activiteit bijdraagt aan het behoud van het cognitief functioneren bij veroudering.
3
Lichamelijke Activiteit en de Cognitieve Reserve Theorie “Twee maaltijden per dag, werken zolang als dat kan en veranderingen in het leven omarmen”. Met die woorden onthulde Walter Breuning (Melrose, 21 september 1896 – Great Falls, 14 april 2011) het geheim van zijn hoge leeftijd. Vanaf 18 juli 2009 mocht hij zichzelf officieel de oudste levende man ter wereld noemen. Walter Breuning overleed onlangs, op 14 april 2011. Hij bereikte de respectabele leeftijd van 114 ½ jaar (www.volkskrant.nl; www.nos.nl). Hoewel een levensduur van 114 ½ jaar zeer uitzonderlijk is, zullen in Nederland steeds meer mensen een leeftijd van 80+ bereiken. Zo stijgt de gemiddelde levensverwachting van mannen in Nederland de komende halve eeuw van 78,8 naar 84,5 jaar en neemt de levensverwachting voor vrouwen toe van 82,7 naar 87,4 jaar (www.cbs.nl). Eveneens wordt door de toenemende vergrijzing verwacht dat het aantal 65-plussers tussen nu en 2040 zal groeien van 2,4 naar 4,6 miljoen. Gezien deze ontwikkelingen is het van belang het welzijn van ouderen zoveel mogelijk te bevorderen. Momenteel blijkt echter dat de ‘levensverwachting in jaren’ meer toeneemt dan de ‘levensverwachting in gezonde jaren’, en komen ouderdomsziektes steeds vaker voor. Dit vormt een belemmering voor de kwaliteit van leven van ouderen en hun sociale omgeving, en zorgt er met de toenemende vergrijzing voor dat de zorgkosten zullen stijgen (www.cbs.nl; www.rivm.nl). Eén van de ouderdomsziektes die naar verwachting steeds vaker zal voorkomen is het ‘dementiesyndroom’. Letterlijk vertaald betekent ‘dementie’: ‘het verliezen van de geest’. In de geneeskunde wordt ‘ het dementiesyndroom’ echter gedefinieerd als: ‘een algemene progressieve verslechtering van het cognitief en emotioneel functioneren van een individu, waarbij het bewustzijn onbeïnvloed blijft’ (Wiranto-Go, Wiranto, Schols & de Baat, 2010). De diagnose wordt gesteld wanneer er aantoonbare geheugenstoornissen zijn en er sprake is van één of meer van de volgende stoornissen: afasie, apraxie, agnosie en/of een stoornis in het 4
abstract denken. Daarnaast verhinderen deze stoornissen het zelfstandig functioneren thuis en/of op het werk, en doen zij zich niet alleen voor in delirante toestand (www.dementia.nl). Er is sprake van een ‘syndroom’ omdat het gaat om een verzameling ziektes met verschillende oorzaken, waarvan de uitwerking steeds dezelfde is, namelijk ‘dementie’. Het meest voorkomende type dementie is de ziekte van Alzheimer. Zestig tot zeventig procent van de dementerenden in Nederland lijdt aan deze vorm van de aandoening. Bekend is dat bij de ziekte van Alzheimer ‘plaques’ en ‘tangles’ ontstaan die ertoe leiden dat de zenuwcellen afsterven en de communicatie tussen zenuwcellen bemoeilijkt wordt. ‘Plaques’ zijn ophopingen van het eiwit Beta-amyloïde en ‘tangles’ zijn onoplosbare knopen van het Taueiwit (Gazzaniga, Ivry & Mangun, 2009). Wat de oorzaak is van het ontstaan van deze ‘plaques’ en ‘tangles’ is grotendeels onbekend. Het tweede, veelvoorkomende type dementie is vasculaire dementie; vijftien tot twintig procent van de dementerenden lijdt aan deze vorm van de aandoening. Vasculaire dementie wordt veroorzaakt door een belemmerde bloedtoevoer naar de hersenen. Naast de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie bestaat er nog een groep van circa zeventig andere vormen van dementie, waarvan frontotemporale dementie, lewylichaampjesdementie en parkinsondementie de belangrijkste zijn (Wiranto-Go, Wiranto, Schols & de Baat, 2010). Ouderdom vormt de grootste risicofactor voor het krijgen van de ziekte: ruim tien procent van de vijfenzestigplussers is dement, dit percentage stijgt naar ruim twintig procent bij mensen ouder dan tachtig en naar maarliefst veertig procent bij mensen ouder dan negentig. Naar verwachting zal het aantal dementerenden in Nederland in 2050 gestegen zijn tot boven een half miljoen (www.levenmetalzheimer.nl). Thans is genezing van dementie onmogelijk en is de noodzaak van onderzoek hiernaar dus groot (www.alzheimer-nederland.nl). Veel van de symptomen van dementie komen in minder ernstige mate ook voor in de ‘gezonde’ populatie. Zo komt leeftijdsgerelateerde achteruitgang in geheugen, aandacht,
5
verwerkingssnelheid, executief functioneren en psychomotorische vaardigheid bij circa een derde van de ouderen in de zeventig voor (Low, Brodaty, Edwards, Kochan, Draper & Trollor, 2004; aangehaald in Vance, Roberson, McGuinness & Fazeli, 2010). Hoewel er een aantal methodes bestaat voor het verbeteren van het cognitief functioneren van ouderen (Ball, Vance, Edwards & Wadley, 2004: aangehaald in Vance et al., 2004), wordt gesuggereerd dat er al geïntervenieerd kan worden voordat er sprake is van achteruitgang (Vance et al., 2004). Het ingrijpen op jongere leeftijd kan wellicht een preventieve of afremmende invloed op de cognitieve achteruitgang bij veroudering hebben. Zo zouden factoren als gezonde voeding, lichamelijke activiteit en het hebben van een sociaal netwerk, een opleiding en werk gedurende het leven het cognitief functioneren op latere leeftijd positief beïnvloeden (Fratiglioni & Wang, 2007; Kramer & erickson, 2007; Vance et al., 2004). Volgens de ‘Brain and Cognitive Reserve’ theorie (BCR) bevorderen dergelijke factoren de neuroplasticiteit van het brein. Specifiek wordt gesteld dat door factoren als gezonde voeding, lichamelijke activiteit, sociale contacten, opleiding en werk veranderingen optreden in de hersenstructuur, de doorbloeding van het brein wordt gestimuleerd en het aantal zenuwcellen en verbindingen tussen de cellen toeneemt. Deze structurele en functionele veranderingen vormen een ‘reserve’ in het brein waardoor cognitieve achteruitgang door veroudering tegen gegaan wordt (Fratiglioni & Wang, 2007). Dit betekent niet dat er geen sprake meer is van achteruitgang maar dat de achteruitgang middels deze ‘buffer’ afgeremd en uitgesteld kan worden. Omtrent de BCR bestaat nog veel onduidelijkheid. Zo wordt de BCR voornamelijk in verband gebracht met leeftijdsgerelateerde, ‘normale’ cognitieve achteruitgang. Er is echter een overlap tussen symptomen bij ‘normale’ cognitieve achteruitgang en symptomen van dementie. Wellicht vormt dementie het meer extreme uiteinde op een continuüm van cognitieve achteruitgang bij veroudering. In dat geval is het in relatie tot de BCR plausibel dat een cognitief reserve ook de ontwikkeling van dementie afremt. Verder is onduidelijk welke
6
hersenstructuren een rol spelen bij het ontstaan van een reserve in het brein, en wat de achterliggende mechanismen hiervan zijn. Daarnaast bestaat er ambiguïteit rondom de afzonderlijke invloeden van de eerdergenoemde leefstijlfactoren. Zo is de kans groot dat binnen een leefstijl de factoren elkaar wederzijds beïnvloeden. Lichamelijke activiteit gaat bijvoorbeeld vaak samen met een gezond dieet en het hebben van meer sociaal contact (Fratiglioni & Wang, 2007; Kramer & Erickson, 2007). Om te achterhalen welke factoren bepalend zijn voor het ontstaan van een cognitief reserve is het relevant de invloed van gezonde voeding, lichamelijke activiteit, het hebben van een sociaal netwerk, werk en opleiding afzonderlijk van elkaar te bestuderen. Van deze factoren leent lichamelijke activiteit zich wellicht het meest voor gecontroleerd onderzoek, en is daarnaast geschikt als interventie. Zo is activiteit voor vrijwel iedereen in bepaalde mate mogelijk, is het goedkoop, relatief eenvoudig toepasbaar en kan er mogelijk op korte termijn al resultaat geboekt worden. Tevens zijn er al eerder associaties vastgesteld tussen lichamelijke activiteit en een verkleind risico op verscheidene ziektes; waaronder hart- en vaatziektes, borstkanker, darmkanker, obesitas, depressie en type II diabetes (Kramer & Erickson, 2007). In navolging van de BCR zal daarom in dit overzicht worden gekeken wat de invloed van lichamelijke activiteit is op het behoud van cognitieve functionering bij veroudering. Hierbij wordt ten eerste gekeken naar de invloed van lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren bij ‘normale’ leeftijdsgerelateerde achteruitgang. Voorts is het mogelijk dat lichamelijke activiteit de ontwikkeling van dementie afremt, hier wordt in de tweede paragraaf naar gekeken. Tot slot wordt onderzocht wat mogelijk achterliggende mechanismen zijn van het ontstaan van een cognitief reserve in het brein door lichamelijk activiteit, en wordt gekeken welke hersenstructuren hierbij betrokken zijn. Gezien de geheugenachteruitgang bij zowel normale veroudering als bij dementie wordt gesuggereerd dat de hippocampus een belangrijke rol inneemt binnen dit proces. De hippocampus is
7
immers een belangrijke geheugenstructuur van de hersenen. Dit wordt in de laatste paragraaf onderzocht. In dit overzicht zal tevens exploratief worden gekeken of bepaalde vormen van lichamelijke activiteit verschillen in de mate waarin zij het cognitief functioneren en de ontwikkeling van dementie beïnvloeden.
Lichamelijke Activiteit en Cognitieve Achteruitgang bij Veroudering
Lichamelijke activiteit heeft volgens de BCR naast een aantal andere leefstijlfactoren een positieve invloed op het behoud van het brein. Het is echter onduidelijk wat de afzonderlijke invloed van lichamelijke activiteit is. Het is relevant dit te onderzoeken omdat er mogelijk al een positief effect gevonden kan worden met de introductie van alleen lichamelijke activiteit binnen de bestaande leefstijl van een persoon. Het is dan onnodig de gehele leefstijl te veranderen om cognitieve achteruitgang tegen te gaan. Omdat het om een relatief kleine aanpassing gaat is de kans dat men in beweging komt en dit volhoudt wellicht groter dan wanneer een geheel ander leefpatroon moet worden aangenomen. In deze paragraaf wordt daarom onderzocht wat de invloed van lichamelijke activiteit is op het behoud van het cognitief functioneren bij ‘normale’, leeftijdsgerelateerde achteruitgang. Hierbij wordt gekeken of er inderdaad sprake is van een positief effect van lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren, of dit effect onafhankelijk van andere factoren bestaat, wat het effect op langere termijn is en of verschillende vormen van lichamelijke activiteit variëren in de mate waarin zij het cognitief functioneren beïnvloeden. Ondersteuning voor de stelling dat lichamelijke activiteit een positieve invloed op het cognitief functioneren van ouderen heeft kan worden gevonden in de studie van Colcombe et al. (2003). Zij vergeleken ouderen met een actieve leefstijl met ouderen met een inactieve
8
leefstijl. Een groep van 41 ouderen (55-70 jaar) werd beoordeeld op fysieke fitheid en ingedeeld in een ‘high-fit’ en een ‘low-fit’ conditie. Cognitief functioneren werd gemeten middels een ‘Flanker taak’ waarop scores van beide groepen met elkaar werden vergeleken. De ‘high-fit’ groep scoorde hoger dan de ‘low-fit’ groep. Hieruit werd geconcludeerd dat actieve ouderen cognitief beter functioneren dan inactieve ouderen. Hoewel een actieve leefstijl kan worden geassocieerd met een verbeterde cognitieve functionering (Colcombe et al., 2003), is op basis van bovenstaande studie nog niet duidelijk of lichamelijke activiteit onafhankelijk van andere factoren een positief effect op het cognitief functioneren heeft. Daarnaast is cognitie een veelomvattend begrip en is enkel de score op een ‘Flanker taak’ een te beperkte weergave van cognitieve functionering. Cognitieve achteruitgang bij veroudering wordt met name geassocieerd met geheugenproblemen. Het is daarom relevant te kijken wat de invloed van lichamelijke activiteit op het geheugen is. In een studie van Fabre, Chamari, Mucci, Massé-Biron en Préfaut (2001) werd onderzocht of ouderen die een kortdurende aerobics training kregen beter scoorden op een geheugentaak dan ouderen die geen training of een mentale training kregen. Tweeëndertig gezonde ouderen (60-76 jaar) werden verdeeld over een aerobics-, mentale-, of gecombineerde trainingsconditie en een controleconditie. Vervolgens vond tweemaal per week gedurende twee maanden een trainingssessie van een uur plaats. De aerobics training bestond hierbij uit wandelen of langzaam rennen, en de mentale training uit het maken van geheugen-, perceptie-, aandachts- en taalopdrachten. Hoewel scores van de groepen bij een voormeting op de Wechsler geheugenschaal niet van elkaar verschilden, scoorde de aerobicsconditie 8,5 % hoger bij de nameting dan bij de voormeting, de mentale conditie scoorde 7,4% hoger, en de gecombineerde conditie scoorde 9,2% hoger. In de controleconditie werd geen verschil gevonden. Er werd geconcludeerd dat een korte aerobics training leidt tot verbetering in het geheugen maar dat dit effect nog groter is bij aerobics
9
training in combinatie met mentale training. Er is dus sprake van een positief effect op het cognitief functioneren, dat specifiek kan worden toegekend aan de introductie van lichamelijke activiteit, afzonderlijk van andere factoren. Hoewel het effect van gecombineerde training superieur blijkt te zijn, was er in de studie van Fabre et al. (2001) sprake van een afzonderlijke positieve invloed van aerobics training op het geheugen. Dit ondersteunt de BCR: lichamelijke activiteit heeft een positief effect op het cognitief functioneren van ouderen. Colcombe et al. (2003) en Fabre et al. (2001) hebben echter gekeken naar korte termijn effecten en het is onduidelijk of er sprake is van behoud van cognitief functioneren door activiteit. Barnes, Yaffe, Satariano en Tager (2003) brachten hierin opheldering door te onderzoeken of er een associatie bestaat tussen fitheid en verbeterde cognitieve functionering van ouderen op langere termijn. Zij stelden de fysieke fitheid van 349 ouderen boven de 54 bij een baselinemeting vast door middel van een sessie op een loopband, een ademhalingsmeting en een hartslagmeting. Cognitief functioneren werd vastgesteld met de Mini-Mental-State-Examination (MMSE). Bij een follow-up onderzoek zes jaar later werden de MMSE en een uitgebreide cognitieve testbatterij afgenomen. Personen met een lagere fitheid bleken meer achteruit te zijn gegaan en scoorden lager op de cognitieve tests bij de follow-up dan personen met een hogere fitheid. Hieruit werd geconcludeerd dat er een lange termijn associatie bestaat tussen een hogere fitheid en een verbeterd cognitief functioneren van ouderen. De bevindingen van Barnes et al. (2003) ondersteunen de stelling dat lichamelijke activiteit op langere termijn, een positieve invloed heeft op het behoud van het brein. Volgens de BCR speelt de mate van lichamelijke activiteit eerder in het leven hierbij een rol. Barnes et al. (2003) onderzochten echter personen die bij de baseline meting al op leeftijd waren. Tot zover is onduidelijk of mate van lichamelijke activiteit op jongere leeftijd het cognitief functioneren op oudere leeftijd beïnvloedt. Dik, Deeg, Visser en Jonker (2003) voerden echter
10
een retrospectieve studie uit om deze vraag te beantwoorden. Daaruit bleek dat lichamelijke activiteit gedurende de adolescentie een positief effect heeft op de informatieverwerking op latere leeftijd. Dit werd gevonden door aan 1241 ouderen (62-85 jaar) te vragen wat de mate van lichamelijke activiteit gedurende hun adolescentie (15-25 jaar) was geweest. Personen die vroeger actiever waren geweest scoorden vervolgens hoger op een informatieverwerkingstest dan personen die minder actief waren geweest, hierbij werd gecontroleerd voor de huidige mate van lichamelijke activiteit. Er werd geconcludeerd dat er een positieve associatie bestaat tussen lichamelijke activiteit op jongere leeftijd en het cognitief functioneren op latere leeftijd. Tot zover wordt de BCR ondersteund: lichamelijke activiteit gedurende het leven heeft een positieve invloed op het behoud van het cognitief functioneren op latere leeftijd. Het is echter nog onduidelijk of het type lichamelijke activiteit hierbij van belang is. Zo is uitsluitend gekeken naar de invloed van aerobics training terwijl lichamelijke activiteit op meerdere manieren mogelijk is. Aan de hand van een meta-analyse (Colcombe & Kramer, 2003) wordt daarom gekeken of de beïnvloeding van het cognitief functioneren van ouderen (55-80 jaar) varieert met het type lichamelijke activiteit. Achttien studies (1966-2001) werden ingedeeld naar trainingsvorm (aerobicstraining of aerobics- en krachttraining gecombineerd), trainingsduur (kort, 15-30 min; gemiddeld, 31-45 min; en lang, 46-60 min) en trainingstermijn (kort, 1-3mnd; medium, 4-6mnd; en lang, >6mnd). Na analyse van de effect sizes bleek dat beide trainingsvormen een positief effect op het cognitief functioneren hadden, dat gecombineerde training superieur was aan aerobicstraining en dat alleen sessies die langer duurden dan 30 minuten, een effect hadden. Korte en medium interventies hadden een even grote positieve invloed op het cognitief functioneren maar een lange interventieduur was effectiever. Er werd geconcludeerd dat er modererende effecten bestaan van het type lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren. Over deze effecten bestaat echter nog
11
veel onduidelijkheid. De bevindingen uit deze meta-analyse zijn dus grotendeels suggestief. Samenvattend kan worden geconcludeerd dat lichamelijke activiteit een positieve invloed heeft op het cognitief functioneren van ouderen. Hierbij is er sprake van een direct, positief effect van lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren. Daarnaast bestaat er een lange termijn associatie tussen lichamelijke activiteit gedurende het leven en het behoud van het cognitief functioneren op latere leeftijd. Hoewel lichamelijke activiteit afzonderlijk van andere factoren kan worden geassocieerd met behoud van cognitieve functionering, is het in relatie tot de BCR reëel om uit te gaan van een samenspel tussen factoren. Binnen een leefstijl komen verschillende factoren immers altijd in combinatie met elkaar voor. Tevens werden er in deze paragraaf modererende effecten van het type lichamelijke activiteit gevonden. Gesuggereerd wordt dat de invloed van lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren het grootst is bij kracht- en aerobictraining gecombineerd, bij trainingssessies van tenminste dertig minuten gedurende een periode van zes maanden of langer. De bevindingen uit deze paragraaf ondersteunen de BCR. Voorts kan worden gekeken of de theorie ook in verband kan worden gebracht met het afremmen van de ontwikkeling van dementie. Gezien de overlap tussen de symptomen bij dementie en de symptomen bij normale cognitieve achteruitgang is dit namelijk aannemelijk. Daarnaast is het relevant hiernaar te kijken omdat er al een verband bleek te zijn tussen lichamelijke activiteit en een verbeterd geheugen (Fabre et al. 2001), en geheugenklachten zijn immers het hoofdsymptoom bij dementie. In de volgende paragraaf wordt daarom de relatie tussen lichamelijke activiteit en dementie nader onderzocht.
12
Lichamelijke Activiteit en de Ontwikkeling van Dementie
Voortbordurend op de positieve associatie tussen lichamelijke activiteit en het behoud van het cognitief functioneren bij ‘normale’ veroudering, wordt in deze paragraaf een stap verder gegaan door te kijken wat de invloed van lichamelijke activiteit is op de ontwikkeling van dementie. Mogelijk blijkt de BCR namelijk niet alleen in verband te kunnen worden gebracht met afremming van ‘normale’ cognitieve achteruitgang, maar bestaat er ook een associatie met een verkleind risico op dementie. Dit is plausibel als wordt aangenomen dat dementie het extreme uiteinde is op een continuüm van cognitieve achteruitgang bij veroudering. In deze paragraaf wordt eveneens getracht te achterhalen wat de optimale hoeveelheid lichamelijke activiteit is om het risico op dementie te kunnen verkleinen. Laurin, Verreault, Lindsay, MacPherson en Rockwood (2001) onderzochten of er inderdaad sprake is van een associatie tussen lichamelijke activiteit en een verkleind risico op dementie. Hiertoe werd het bewegingspatroon van gezonde ouderen (N=4615) gedurende vijf jaar bijgehouden en werden zij ingedeeld in een laag-, gemiddeld- en hoogactieve groep. Vervolgens werd bij het follow-up onderzoek vijf jaar later gekeken of er sprake was van dementie. Dit bleek bij 285 ouderen het geval te zijn. Kans om tot deze groep te behoren was het grootst voor de laagactieve groep en het kleinst voor de hoogactieve groep. Er werd geconcludeerd dat een hogere mate van lichamelijke activiteit kan worden geassocieerd met een verkleind risico op dementie. De gevonden associatie bleek met name te gelden voor Alzheimer’s dementie. De associatie tussen lichamelijke activiteit en een verkleind risico op dementie kan verder worden gespecificeerd aan de hand van een studie van Larson et al. (2006). Zij constateerden dat de optimale hoeveelheid lichamelijke activiteit tenminste drie keer per week lopen, wandelen, fietsen, zwemmen, aerobicstraining, krachttraining, stretchen of het doen
13
van oefeningen is. Dit werd gevonden door 1740 gezonde ouderen (>65 jaar) in te delen in een actieve (>3 keer per week lichamelijk activiteit) en een minder actieve (<3 keer per week lichamelijke activiteit) groep. Na zes jaar bleek het aantal personen met dementie in de actieve groep (13:1000) significant lager te zijn dan in de minder actieve groep (19,7:1000). Hieruit werd geconcludeerd dat er een kleiner risico op dementie is bij personen die tenminste drie keer per week aan lichamelijke activiteit doen dan bij personen die dat niet doen. Tot zover is onbekend of lichamelijke activiteit op middelbare leeftijd van invloed is op de ontwikkeling van dementie later in het leven. In de studies van Laurin et al. (2001) en Larson et al. (2006) bestond de steekproef namelijk uit personen die bij aanvang van het onderzoek al ouder dan 65 waren. Rovio et al. (2005) voerden echter een langdurige cohort studie uit onder 1449 ouderen (65-79) waarbij eerder in het leven (in 1972, 1977, 1982, of 1987) onder andere was gekeken hoe actief zij waren in hun vrije tijd. Op basis daarvan werden de ouderen ingedeeld in een groep, die op middelbare leeftijd actief was in de vrije tijd (minstens 2 keer per week sporten gedurende 20-30 min.), en een groep, die op middelbare leeftijd niet actief was in de vrije tijd. In een follow-up onderzoek, gemiddeld 21 jaar later (SD 4.9), werd vastgesteld dat 117 ouderen in de tussentijd dement waren geworden. Voor de actieve groep was de kans hierop echter 52% kleiner dan voor de niet-actieve groep. Hieruit werd geconcludeerd dat personen die op middelbare leeftijd in hun vrije tijd ten minste twee keer per week lichamelijk actief zijn, het risico op dementie later in hun leven verkleinen. Voortvloeiend uit de studie van Rovio et al. (2005), rijst de vraag of er naast de associatie tussen lichamelijke activiteit in de vrije tijd en een verkleind risico op dementie, ook een associatie bestaat tussen werkgerelateerde activiteit en een verkleind risico op dementie. In dat geval zou het wellicht onnodig zijn om naast een actieve baan ook nog aan lichamelijke activiteit in de vrije tijd te doen om de kans op dementie te verkleinen. In een
14
gerelateerde studie onderzochten Rovio et al. (2007) daarom bij dezelfde groep ouderen als in 2005 of er een verband bestaat tussen de mate van activiteit tijdens het werk en het risico op dementie. De ouderen werden ingedeeld in een groep die vroeger voornamelijk zittend werk had verricht en een groep die voornamelijk actief werk had verricht. Vervolgens werd gekeken of het risico op dementie voor de groepen verschilde. Dit bleek echter niet het geval te zijn en er werd geconcludeerd dat er geen associatie bestaat tussen lichamelijke activiteit tijdens het werk en het risico op dementie. De besproken onderzoeken ondersteunen de stelling dat lichamelijke activiteit kan worden geassocieerd met een verkleind risico op dementie. Er bestaan echter discrepanties over de optimale hoeveelheid lichamelijke activiteit hierbij. Volgens Larson et al. (2006) is dat namelijk drie keer per week activiteit en volgens Rovio et al. (2005) is de optimale hoeveelheid twee keer per week activiteit. Hamer en Chida (2007) probeerden aan de hand van een grote meta-analyse eveneens te onderzoeken wat de optimale hoeveelheid lichamelijke activiteit ter verkleining van het risico op dementie is. Tevens keken zij of ze konden achterhalen hoe de reductie in het risico op dementie door lichamelijke activiteit mogelijk tot stand komt. De analyse werd uitgevoerd over 16 studies (1995-2007) waaraan in totaal 163797 personen deelnamen. Van deze groep ontwikkelden uiteindelijk 3219 personen dementie. Op basis van frequentie, duur en intensiteit van lichamelijke activiteit werden personen ingedeeld in een hoogactieve categorie en een laagactieve categorie. Vervolgens werd het relatieve risico (RR) op de ontwikkeling van dementie voor de categorieën berekend. Dit diende als maat voor de associatie tussen lichamelijke activiteit en het risico op dementie. RR van de hoogactieve categorie in vergelijking tot de laagactieve categorie was 0.72 (95% CI 0.60-0.86). Hierbij werd echter opnieuw geen duidelijke dosis-respons relatie of optimale hoeveelheid activiteit vastgesteld. Er werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit leidt tot een reductie van 28% in het risico op dementie. Op basis van bevindingen uit deze meta-
15
analyse werd daarnaast gesuggereerd dat lichamelijke activiteit bevorderlijk is voor de cardiovasculaire gezondheid, en de doorbloeding van het brein stimuleert. Hamer en Chida (2007) suggereren dat dit mogelijk ten grondslag ligt aan de associatie tussen lichamelijke activiteit en een verkleind risico op dementie. Gezien de suggestie van Hamer en Chida (2007) is het relevant te kijken naar de invloed van lichamelijke activiteit op het ontstaan van vasculaire dementie, tot zover is namelijk vooral gefocust op de relatie met Alzheimer’s dementie en dementie in het algemeen. In een studie van Aarsland, Sardahee, Anderssen en Ballard (2010) werd onderzocht of lichamelijke activiteit een preventieve werking op het ontstaan van vasculaire dementie heeft. Er werd een meta-analyse uitgevoerd over 5 studies (1995-2008) waaraan in totaal 10108 gezonde personen en 374 personen met vasculaire dementie hadden deelgenomen. Personen werden ingedeeld in een hoog-actieve en een laag-actieve groep. Vervolgens werd de ‘odds ratio’ (OR) als maat voor de associatie tussen lichamelijke activiteit en het risico op vasculaire dementie berekend voor de twee groepen. Er werd een significante associatie tussen lichamelijke activiteit en een verkleind risico op vasculaire dementie aangetoond (OR 0.62; 95% CI 0.42-0.92). Hieruit werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit een preventieve werking heeft op het ontstaan van vasculaire dementie. De bevindingen uit deze paragraaf ondersteunen de stelling dat lichamelijke activiteit kan worden geassocieerd met een verkleind risico op dementie. De BCR kan dus in verband worden gebracht met het afremmen van ‘normale’ cognitieve achteruitgang bij veroudering én met afremming van de ontwikkeling van dementie. Personen die gedurende hun leven regelmatig aan lichamelijke activiteit doen blijken namelijk minder vaak dementie te ontwikkelen dan personen die gedurende het leven niet of gering aan lichamelijke activiteit doen. Of dit effect enkel aan lichamelijke activiteit toegekend kan worden is onzeker. In de besproken studies is namelijk niet gekeken naar de invloed van lichamelijke activiteit op de
16
ontwikkeling van dementie afzonderlijk van andere leefstijlfactoren. Wel blijkt het essentieel te zijn dat lichamelijke activiteit additioneel aan eventuele werkgerelateerde activiteit plaatsvindt. Er is namelijk geen associatie gevonden tussen enkel lichamelijke activiteit op het werk en een verminderde kans op dementie. Hoe vaak men lichamelijk actief dient te zijn in de vrije tijd is nog onduidelijk, tot zover is namelijk niet vastgesteld wat de optimale hoeveelheid activiteit ter verkleining van het risico op dementie is. Een indicatie hierop kan wel worden gegeven. Zo zou de optimale hoeveelheid lichamelijke activiteit 2 à 3 keer per week, gedurende 20 tot 30 minuten zijn (Larson et al.,2006; Rovio et al., 2005). In deze paragraaf werd tevens gesuggereerd dat reductie van het risico op dementie door lichamelijke activiteit mogelijk tot stand komt door bevordering van de cardiovasculaire gezondheid en de doorbloeding van het brein. Dit wordt ondersteund door de bevinding dat lichamelijke activiteit een preventieve werking heeft op het ontstaan van vasculaire dementie. In de volgende paragraaf wordt dit verder uitgewerkt, en zal worden gekeken wat mogelijk achterliggende mechanismen zijn van de invloed van lichamelijke activiteit op het brein.
Achterliggende Mechanismen
Volgens de BCR bevorderen bepaalde leefstijlfactoren de neuroplasticiteit van het brein en leidt dat tot het ontstaan van een ‘reserve’ dat cognitieve achteruitgang door veroudering afremt. Het is echter onduidelijk hoe een dergelijk ‘reserve’ ontstaat, welke hersendelen hierbij betrokken zijn en hoe lichamelijke activiteit bij dit proces van invloed is. In deze paragaaf wordt getracht hier duidelijkheid in aan te brengen en wordt gekeken wat mogelijke mechanismen zijn achter de invloed van lichamelijke activiteit op het cognitief functioneren en het ontstaan van een reserve in het brein.
17
Ten eerste wordt gekeken welke hersendelen bij dit proces betrokken zijn. In de studie van Fabre et al. (2001) werd al geconstateerd dat lichamelijke activiteit bij ouderen leidt tot een verbeterd geheugen. Daarnaast treedt geheugenachteruitgang bij zowel normale veroudering als bij dementie op. Daarom wordt gesteld dat de hippocampus, immers een belangrijke geheugenstructuur, betrokken is bij de beïnvloeding van het cognitief functioneren door activiteit. Dit wordt ondersteund door bevindingen van Van Praag, Shubert, Zhao en Gage (2005). Zij constateerden dat actieve muizen beter presteerden op een ‘hippocampusdependent’ leertaak dan inactieve muizen. Vijftien jonge (3 maanden oud) en achttien oudere (19 maanden oud) muizen werden gedurende 45 dagen geplaatst in een renconditie (vrije toegang tot een renwiel) of een controleconditie (geen toegang tot een renwiel). Vijf dagen lang werden de muizen getraind op de ‘Morris Water Maze’ (MWM); een ‘hippocampusdependent’ leertaak waarbij een doel in een doolhof moet worden bereikt. Na een maand werden de muizen hierop getoetst. Zowel oude als jonge muizen in de renconditie bereikten het doel vaker en sneller dan muizen in de controleconditie. Hieruit werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit het leervermogen van muizen verbeterd en dat beïnvloeding van de hippocampus door lichamelijke activiteit hierbij mogelijk een rol speelt. In voorgaande studie is gekeken naar prestaties op ‘hippocampus-dependent’ leertaken. Hieruit werd afgeleid dat de hippocampus mogelijk betrokken is bij de beïnvloeding van het cognitief functioneren door activiteit. Het is echter onduidelijk of activiteit ook leidt tot neuroplasticiteit van de hippocampus. Het is relevant dit te onderzoeken, de BCR stelt immers dat door factoren als lichamelijke activiteit structurele veranderingen in het brein optreden die leiden tot behoud van het cognitief functioneren. Aan de hand van een studie van Van der Borght et al. (2008) wordt daarom nader onderzocht wat de invloed van lichamelijke activiteit op de hippocampus is. Muizen (ca. 8 per conditie) werden ingedeeld in drie rencondities (1, 3 of 10 dagen toegang tot een renwiel) en drie
18
controlecondities (1,3 of 10 dagen geen beweging). Vervolgens werd doorbloeding, celproliferatie en neurogenese van de hippocampus gemeten. In de renconditie van zowel 3als 10-dagen werd een significante toename in doorbloeding en celproliferatie van de hippocampus gevonden ten opzichte van controlecondities. Daarnaast werd in de 10-dagen conditie een niet-significante toename van het aantal cellen geconstateerd. Deze veranderingen werden voornamelijk in de dendate gyrus gevonden, een substructuur van de hippocampus die een hoge mate van neuroplasticiteit vertoont. Uit deze bevindingen werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit neuroplasticiteit van de hippocampus bevordert en dat dit effect al op korte termijn optreedt. Bevindingen uit de besproken studies zijn gebaseerd op dierexperimenten. Pereira et al. (2006) onderzochten echter of dergelijke bevindingen kunnen worden gegeneraliseerd naar studies bij mensen. Elf personen (21-45 jaar) kregen gedurende twaalf weken viermaal per week aerobicstraining. Voor en na de trainingsinterventie werd doorbloeding van de hippocampus middels MRI technieken gemeten. Doorbloeding werd hierbij beschouwd als een correlaat van neurogenese. Tevens werd voor en na de interventie een geheugentaak afgenomen. Bij de nameting bleek met name de doorbloeding van de dendate gyrus te zijn toegenomen. Interessant genoeg correleerde deze toename met een verhoogde score op de geheugentaak. Er werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit ook bij mensen leidt tot een toename in de doorbloeding van de hippocampus en dat dit kan worden geassocieerd met een verbeterd geheugen. Tevens werd gespeculeerd dat dit duidt op neurogenese van de hippocampus. De bevindingen van Pereira et al. (2006) sluiten goed aan bij de besproken dierexperimenten (Van Praag et al, 2005; Van der Borght et al, 2008). Activiteit blijkt ook bij mensen doorbloeding van de hippocampus te bevorderen. Pereira et al (2006) meenden dat dit tevens duidt op neurogenese van de hippocampus. Dit is echter een tamelijk indirecte maat.
19
Het is onbekend of er daadwerkelijk een direct verband tussen bevorderde doorbloeding en neurogenese van de hippocampus bestaat. Erickson et al. (2009) onderzochten echter of lichamelijke activiteit naast de doorbloeding ook het volume van de hippocampus beïnvloedt. Een groei in het aantal cellen en verbindingen tussen cellen zou immers tot volumetoename kunnen leiden en een volumetoename weerspiegelt wellicht neurogenese van de hippocampus. Op basis van ‘fitness’ level werden 165 ouderen (59-81 jaar) ingedeeld in een actieve en een inactieve groep. Middels MRI technieken werd het verschil in hippocampaal volume tussen de groepen vastgesteld. Daarnaast werd een geheugentaak afgenomen. Hippocampaal volume van de actieve groep was groter dan dat van de inactieve groep. Dit correleerde met prestaties op de geheugentaak; de actieve groep scoorde hierop hoger dan de inactieve groep. Er werd geconcludeerd dat een hogere mate van activiteit bij ouderen kan worden geassocieerd met een toename van het hippocampaal volume en een verbeterde geheugenfunctie. Deze volumetoename zou wellicht kunnen duiden op neurogenese van de hippocampus. In een aan het voorgaande onderzoek gerelateerde studie onderzochten Erickson et al. (2010) of de volumetoename selectief de hippocampus betreft. Middels dezelfde methodologie als in 2009 vergeleken zij bij 120 ouderen (55-80 jaar) het hippocampaal volume met het volume van de thalamus en het volume van de caudate nucleus. Na een jaar werd bij de actieve groep geen verandering in het volume van de thalamus of de caudate nucleus geconstateerd. In de actieve groep werd wel een toename van 2% in hippocampaal volume gevonden. Bij de inactieve groep werd echter een afname van 1-2% in hippocampaal volume geconstateerd. Hieruit werd geconcludeerd dat lichamelijke activiteit selectief leidt tot een toename in hippocampaal volume en het leeftijdsgerelateerde verlies in volume met circa twee jaar terugdraait. In deze studie is echter alleen gekeken naar de hippocampus, de thalamus en de caudate nucleus. Het is dus niet uitsluitbaar dat andere hersengebieden
20
betrokken zijn bij het ontstaan van een cognitief reserve. Samenvattend kan worden geconcludeerd dat er een associatie bestaat tussen lichamelijke activiteit en een toename in de doorbloeding en het volume van de hippocampus. Bevindingen uit studies bij muizen ondersteunen dat hierbij sprake is van neurogenese. Bewijs hiervoor uit studies bij mensen is minder sterk. Wellicht dat een toename in hippocampaal volume neurogenese van het brein weerspiegelt. Dit is echter enigszins suggestief en dient nader onderzocht te worden. De gevonden associatie betreft selectief de hippocampus, voornamelijk de dendate gyrus. De toename in hippocampaal volume kan mogelijk worden beschouwd als het ‘reserve’ dat door activiteit ontstaat in het brein, en ondersteunt zo de BCR. Tevens werd vastgesteld dat dit ‘reserve’ leeftijdsgerelateerde reductie in hippocampaal volume met circa twee jaar kan terugdraaien. Hoewel het volume van de thalamus en de caudate nucleus niet toenam door activiteit, is het niet uitsluitbaar dat andere hersengebieden betrokken zijn bij het ontstaan van een cognitief reserve in het brein.
Discussie
In dit overzicht is gebleken dat lichamelijke activiteit een positieve invloed heeft op het behoud van het cognitief functioneren bij veroudering. Ouderen die gedurende hun leven lichamelijk actief waren, functioneren cognitief beter dan ouderen die gering actief zijn geweest. Er is dus sprake van een lange termijn associatie tussen lichamelijke activiteit en het behoud van het cognitief functioneren. Introductie van activiteit blijkt echter ook binnen enkele maanden al tot verbeterde functionering te leiden. Er is dus tevens sprake van een korte termijn effect. Desondanks is het effect het sterkst bij ouderen die op langere termijn lichamelijk actief zijn geweest. Er blijkt met name verbetering in de geheugenfunctie van
21
actieve ouderen op te treden. Het is dan ook niet verwonderlijk dat lichamelijke activiteit naast het behoud van het cognitief functioneren bij ‘normale’ veroudering, ook leidt tot een verkleind risico op dementie. Actieve personen zijn later in het leven namelijk minder vaak dement dan inactieve personen. Deze bevindingen ondersteunen de BCR, en leiden ertoe dat deze theorie niet alleen kan worden geassocieerd met afremming van ‘normale’ cognitieve achteruitgang maar tevens met een verkleind risico op dementie. Dit ondersteunt eveneens de stelling dat dementie het extreme uiteinde vormt op een continuüm van cognitieve achteruitgang bij veroudering. Voorts is gebleken dat het type lichamelijke activiteit van belang is bij het behoud van het cognitief functioneren: aerobicstraining in combinatie met krachttraining levert het meest gunstige effect op; alleen werkgerelateerde activiteit is onvoldoende; en men dient minstens een aantal keer per week gedurende dertig minuten aan lichamelijke activiteit te doen om een positief effect te bereiken. Ondanks deze suggesties is geen eenduidige dosis-respons relatie tussen activiteit en het cognitief functioneren vastgesteld. Het is dus nog onbekend wat de optimale hoeveelheid activiteit is. Dit is echter niet opmerkelijk gezien de vele methodes en vormen van lichamelijke activiteit die binnen de verschillende studies gebruikt zijn en de grote verschillen in duur waarover de onderzoeken zijn uitgevoerd. Daarnaast wordt het vaststellen van een dosis-respons relatie wellicht bemoeilijkt door de invloed van andere leefstijlfactoren. Want alhoewel is gesuggereerd dat lichamelijke activiteit in afzondering van andere leefstijlfactoren een positieve invloed op het behoud van het brein heeft (Fabre et al. 2001), is het de vraag of dit wel in volledige onafhankelijkheid meetbaar is. In relatie tot de BCR is het wellicht reëler uit te gaan van een wisselwerking tussen de verschillende leefstijlfactoren in de beïnvloeding van het cognitief functioneren. Middels longitudinale, gestandaardiseerde onderzoeken zou hier echter in de toekomst meer duidelijkheid over kunnen komen. Daarnaast zou men kunnen overwegen in vervolgstudies topsporters te
22
betrekken. Zo zou het cognitief functioneren van topsporters kunnen worden vergeleken met het cognitief functioneren van recreatieve sporters en niet-sporters. Doordat verschil in mate van activiteit binnen deze groepen extremer is dan bij de besproken studies kan er hierbij wellicht wel een duidelijke dosis-respons relatie worden vastgesteld. In dit overzicht zijn tevens suggesties gedaan omtrent achterliggende mechanismen van het behoud van het cognitief functioneren door lichamelijke activiteit. De hippocampus, met name de dendate gyrus, lijkt een belangrijke plek in te nemen binnen dit proces. Lichamelijke activiteit bevordert namelijk de doorbloeding en het volume van de hippocampus. Hoewel bevindingen uit studies met muizen ondersteunen dat hierbij sprake is van neurogenese is dit bij mensen nog speculatief. Mogelijk weerspiegelt volumetoename van de hippocampus de aanmaak van nieuwe neuronen zoals bij muizen is waargenomen. Dit dient in de toekomst echter nader onderzocht te worden. De hippocampale volumetoename kan wellicht worden beschouwd als het cognitieve ‘reserve’ dat door activiteit in het brein ontstaat, en ondersteunt zo de BCR. Dit ‘reserve’ blijkt cognitieve achteruitgang door veroudering met circa twee jaar te kunnen ‘bufferen’. In de besproken studies heeft het onderzoek zich echter beperkt tot bestudering van de hippocampus, de thalamus en de caudate nucleus. Bij het cognitief functioneren zijn nog vele andere structuren betrokken. Daarnaast zijn bij dementie meerdere hersengebieden aangetast. Het is dus niet onwaarschijnlijk dat veranderingen in andere hersengebieden ook bijdragen aan de opbouw van een cognitief reserve. Alhoewel in dit overzicht dus een aannemelijke suggestie is gedaan omtrent achterliggende mechanismen van de invloed van activiteit op het cognitief functioneren, kunnen hierover nog geen eenduidige conclusies worden getrokken. Ondanks de besproken beperkingen is in dit overzicht sterke ondersteuning gevonden voor de BCR theorie. Zo blijkt lichamelijke activiteit het cognitief functioneren van ouderen te bevorderen en het risico op dementie te verkleinen. Er kan dus gesteld worden dat binnen
23
de huidige maatschappij, waar mensen steeds ouder zullen worden en een toenemende vergrijzing aan de orde van de dag is, lichamelijke activiteit een welkome bijdrage levert en een gezonde veroudering bevordert.
Literatuur
Aarsland, D., Sardahaee, F. S., Anderssen, S., Ballard, C. & the Alzheimer’s Society Systematic Review group (2010) Is physical activity a potential preventive factor for vascular dementia? A systematic review. Aging & mental Health, 14, 386-395. Barnes, D. E., Yaffe, K., Satariano, W. A. & Tager, B. I. (2003). A longitudinal study of cardiorespiratory fitness and cognitive function in healthy older adults. JAGS, 51, 459-465. Borght, van der, K., Kóbor-Nyakas, D. E., Klauke, K., Eggen, B. J. L., Nyakas, C., Zee, van der, E. & Meerlo, P. (2008). Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: Temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurognesis. Hippocampus, 19, 928-936. Colcombe, S. & Kramer, A.F. (2003). Fitness effects on the cognitive function of older adults. A meta-analytic study. Psychological Science, 14, 125-130. Colcombe , S., Kramer, A. F., Erickson, K. I., Scalf, P., McAuley, E., Cohen, N. J., Webb, A., Jerome, G. J., Marquez, D. X. & Elavsky, S. (2003). Cardiovascular fitness, cortical plasticity and aging. PNAS, 101, 3316-3321. Dik, M. G., Deeg, D. J. H., Visser, M., Jonker, C. (2003). Early life physical activity and cognition at old age. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 25, 643653.
24
Erickson, K. I., Prakash, R. S., Voss, M. W., Chaddock, L., Hu, L., Morris, K. S., White, S. M., Wójcicki, T. R., McAuley, E. & Kramer, A. F. (2009). Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans. Hippocampus, 19, 10301039. Erickson, K. I., Voss, M. W., Prakash, R. S., Basak, C., Szabo, A., Chaddock, L., Kim, J. S., Heo, S., Alves, H., White, S. M., Wójcicki, T. R., Mailey, E., Vieira, V. J., Martin, S. A., Pence, B. D., Woods, J. A., McAuley, E. & Kramer, A. F. (2010). Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. PNAS, 108, 30173022. Fabre, C., Chamari, K., Mucci, P., Massé-Biron, J. & Préfaut, C. (2001). Improvement of cognitive function by mental and/or individualized aerobic training in healthy elderly subjects. Int. J. Sports Med, 21, 415-421. Fratiglioni, L. & Wang, H. (2007). Brain reserve hypothesis in dementia. Journal of Alzheimer’s Disease, 12, 11-22. Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., Mangun, G. R. (2009). Cognitive Neuroscience: The Biology of the Mind. New York: W. W. Norton & Company. Hamer, M. & Chida, Y. (2007). Physical activity and risk of neurodegenerative disease: A systematic review of prospective evidence. Psychological Medicine, 39, 3-11. Kramer, A. F. & Erickson, K. I. (2007). Capitalizing on cortical plasticity: Influence of physical activity on cognition and brain function. TRENDS in Cognitive Sciences, 11, 342-348. Larson, E. B., Wang, L., Bowen, J. D., McCormick, W. C., Teri, L., Crane, P. & Kukull, W. (2006). Exercise is associated with reduced risk for incidental dementia among persons 65 years of age and older. Annals of Internal Medicine, 144, 73-81. Laurin, D., Verreault, R., Lindsay, J., MacPherson, K. & Rockwood, K. (2001). Physical
25
activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Arch Neurol, 58, 498-504. Pereira, A. C., Huddleston, D. E., Brickman, A. M., Sosunov, A. A., Hen, R., McKahnn, G. M., Sloan, R., Gage, F. H., Brown, T. R. & Small, S. A. (2006). An in vivo correlate of Exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus. PNAS, 104, 5638-5643. Praag, van, H., Shubert, T., Zhao, C. & Gage, F. H. (2005). Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. The Journal of Neuroscience, 38, 86808685. Rovio, S., Kareholt, I., Helkala, E. L., Viitanen, M., Winblad, B., Tuomilehto, J., Soininen, H., Nissinen, A. & Kivipelto, M. (2005). Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and alzheimer’s disease. Lancet Neurol, 4, 705-711. Rovio, S., Kareholt, I., Viitanen, M., Winblad, B., Tuomilehto, J., Soininen, H., Nissinen, A. & Kivipelto, M. (2007). Work-related physical activity and the risk of dementia and Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 22, 874-882. Vance, D. E., Roberson, A. J., McGuinness, T. M. & Fazell, P. L. (2010). How neuroplasticity and cognitive reserve protect cognitive functioning. Journal of Psychosocial Nursing, 48, 23-30. Wiranto-Go, S. T., Wiranto, R. I., Schols, J.M.G.A., Baat, de, C. (2010). Het Tandheelkundig jaar 2010, 37-49.
26
27
