ONKOLOGIE
Hematologické nádory
– leukemie
KAREL INDRÁK
První popis leukemie pochází od R. Virchowa, který roku 1845 identifikoval vysoce zhoubné onemocnění s „bílou krví“ a dal mu název leukemie (bělokrevnost). Roku 1877 objevil P. Erhlich (viz Vesmír 82, 498, 2003) barvení umožňující odlišit pod mikroskopem různé druhy bílých krvinek a r. 1904 zavedl J. Arneth vyšetřování krevního obrazu. Tato metoda, bez níž si dnes
nedovedeme představit nejen diagnostiku leukemií, ale medicínskou praxi vůbec, slaví letos 100 let. Díky snadné dostupnosti nádorových buněk (v krvi) se leukemie staly jedním ze základních modelů pro poznání mechanizmů vzniku a chování nádorů i pro studium jejich léčby. Roku 1902 se N. Sennovi a W. A. Puseyovi podařilo zlepšit stav nemocného s leukemií ozařováním, a tím odstartovali éru radioterapie v léčbě rakoviny. Prudký rozvoj výzkumů v hematologii v druhé polovině minulého století byl iniciován výbuchy atomových bomb v Hirošimě a Nagasaki, resp. prvním setkáním s chorobou z ozáření. Hematologie se dostala do zorného úhlu nejen vědců a lékařů, ale i politiků a vojáků. Výzkumy získaly nezbytnou ekonomickou podporu. Roku 1959, po mnohaletých experimentech na psech, provedl E. D. Thomas první syngenní1 transplantaci kostní dřeně u dívky s akutní leukemií. Za celoživotní přínos pro transplantace kostní dřeně získal r. 1990 Nobelovu cenu (Vesmír 70, 132, 1991/1). Roku 1968 uskutečnil R. A. Good u dítěte s akutní leukemií první HLA-identickou alogenní2 transplantaci kostní dřeně a odstartoval tak éru alogenních transplantací.3 Poznatek, že dusíkatý yperit, používaný v 1. a 2. světové válce jako bojový plyn, vyvolává u zasažených osob útlum krvetvorby, podnítil klinické studie využití této látky v léčbě nádorů. První podání nitrogenmustardu (derivátu dusíkatého yperitu) nemocným s leukemií zahájilo r. 1946 éru chemoterapie. Během následujících 10 let pak byla syntetizována řada dalších cytostatik (allopurinol, busulfan, chlorambucil a cyklofosfamid), která dosud patří k základním lékům pro léčbu leukemií. Ročně je mezi 100 000 obyvateli České republiky zjištěno asi 10 nových leukemií. Polovina nemocných je při diagnóze starší než 60 let. Co to jsou leukemie?
Názvem leukemie označujeme nádorová onemocnění, která se projevují zmnožením nádorově změněných leukocytů v kostní dřeni 1. Ultratenký řez blastickou buňkou akutní myeloidní leukemie s náznakem diferenciace. V cytoplazmě se začínají objevovat „nezralá azurofilní granula“ a v jádře s jemným chromatinem je přítomno jadérko. Všechny snímky z elektronového mikroskopu jsou z archivu prof. MUDr. K. Smetany (ÚHKT). 2. Akutní myelomonocytární leukemie, nezralý leukemický monocyt s aktivním jadérkem a dobře vyvinutými „azurofilními“ granuly; snímek z elektronového mikroskopu.
a většinou také v krvi. Postižena může být i řada dalších orgánů – játra, slezina, uzliny a méně často mozek, varlata, kůže, sliznice ad. Leukemie vznikají v důsledku několika po sobě následujících mutací v genomu krvetvorných buněk. Mutace mění protoonkogeny na onkogeny (geny spouštějící vznik nádoru), poškozují tumor-supresorové geny (geny zabraňující vzniku nádoru) a prostřednictvím signálních drah vytvářejí selekční výhody pro leukemické buňky. Od normálních leukocytů se leukemické buňky liší tím, že mají zpomalené až pozastavené vyzrávání (maturaci), avšak zachovanou schopnost množit se (proliferovat) a je u nich blokována programovaná buněčná smrt (apoptóza). Důsledkem je nahromadění leukemických buněk v kostní dřeni a útlum normální krvetvorby. Jak leukemie členíme
I když jsou si leukemie klinicky značně podobné, představují široké spektrum chorob s rozdílnou příčinou a prognózou. Jejich první využitelnou klasifikaci, která vyšla z morfologických znaků leukemických buněk, navrhla r. 1976 skupina hematologů z Francie, Ameriky a Británie (proto je označována FAB). Od r. 1999 platí klasifikace WHO, jež využívá i nové poznatky z genetiky a imunologie. Podle původu nádorové populace rozdělujeme leukemie na myeloidní (vycházejí z leukocytů zajišťujících buněčnou imunitu) a lymfatické (vycházejí z leukocytů zajišťujících především protilátkovou imunitu). Podle klinického průběhu je dělíme na chronické a akutní. Neléčení nemocní s chronickou leukemií umírají za několik let po stanovení diagnózy, zatímco akutní leukemie hubí neléčené nemocné již za několik dnů až týdnů. Akutní leukemie (AL)
Ročně v České republice diagnostikujeme 3 nové akutní leukemie mezi 100 000 obyvateli. Postižení mužů a žen je rovnoměrné. Zatímco ve věku do 20 let je výskyt nových onemocnění 1–1,5 na 100 000 obyvatel, ve věku nad 50 let je to 5, a ve věku nad 70 let dokonce 25 nových nemocných na 100 000 obyvatel ročně. Akutní myeloidní leukemie představují 80 % akutních leukemií dospělého věku, zbývajících 20 % tvoří akutní leukemie lymfoblastické. V dětském věku je poměr zastoupení obou typů opačný. Na vzniku akutních myeloidních leukemií se nepochybně podílí ionizující záření, kouření, benzen, pesticidy a účinky některých cytostatik; u akutní lymfoblastické leukemie je znám i vliv virových infekcí (HIV). Akutní leukemie často propukají z plného zdraví. Nejdřív se objeví teploty s „chřipkovými“ příznaky, krvácení z dásní, nosu a kůže. Diagnózu stanovujeme na základě vyšetření krevního obrazu a kostní dřeně získané punkcí z prsní kosti. Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc., (*1947) vystudoval Lékařskou fakultu Univerzity Palackého v Olomouci. Absolvoval dlouhodobé stáže v USA a ve Velké Británii. Pracuje jako přednosta Hemato-onkologické kliniky Fakultní nemocnice LF UP v Olomouci, zabývá se klinickou hematologií. Byl expertem Rady Evropy. Od roku 1994 je předsedou České hematologické společnosti ČLS JEP.
3. Akutní lymfatická leukemie se vyznačuje přítomností nezralých lymfocytů – blastů v krvi. Tyto buňky mají jemnou chromatinovou strukturu a v jejich jádrech jsou dobře vidět jadérka. Snímky ze světelného mikroskopu jsou z archivu ÚHKT (prof. MUDr. K. Smetana). 4. Buňky z kostní dřeně nemocného s akutní myeloidní leukemií, jedna z leukemických buněk je zachycena při buněčném dělení.
V nich bývají nápadně zmnožené nezralé krvetvorné buňky – blasty (obr. 1 až 4). Nejdůležitějším prognostickým faktorem u akutních leukemií je věk. Z pacientů mladších než 60 let jich 50 % přežívá po určení diagnózy pět let, ze starších pacientů přežije jeden rok pouhých 8–12 % nemocných. Významnou roli hrají cytogenetické změny. U nemocných s akutní lymfoblastickou leukemií dospělého věku přežívá 4 roky jen asi třetina nemocných a nejhorší prognózu mají pacienti s Ph1 chromozomem (30 % nemocných, obr. 7). Zlepšení výsledků přináší centralizace léčby a kvalitnější podpůrná péče. Mezi nejúčinnější léčebné metody patří transplantace kostní dřeně od příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Ta je však vyso-
) Dárcem štěpu bylo jednovaječné dvojče. ) Transplantace provedená na základě antigenní shody mezi dárcem a příjemcem v hlavním histokompatibilním systému – HLA, který byl objeven r. 1958 (o něm viz Vesmír 73, 308, 1994/6; 76, 489, 1997/9). ) V ČR realizoval první HLA-identickou alogenní transplantaci kostní dřeně r. 1976 M. Bláha v Hradci Králové.
http://www.vesmir.cz | Vesmír 83, červen 2004
319
� � � � � � � � �
� � � � � � � � �
���
�������������
� � � � � � � � � � � � �
����
�������������
� � � � �
�������� ���������
��
�������� ���������
5. Chromozomální mutace u promyelocytární leukemie, při níž dochází k fúzi genu receptoru pro retinovou kyselinu (RARα), který je na chromozomu 17, s genem PML na chromozomu 15. Takto vzniklý fúzní gen (PML/RARα) na chromozomu 15 zvyšuje tvorbu bílých krvinek, zastavuje jejich vyzrávání na úrovni promyelocytu a zpomaluje programovanou buněčnou smrt.
���
��������
�������
������� ��������
��������
�������
�������
�������
������ �������
�������� ��������
������� �������
�������
6. Selektivní blokování leukemické tyrozinkinázy imatinibem, vlevo situace před podáním léku, vpravo po podání léku, BCR/ABL – abnormální gen produkující nadměrné množství tyrozinkinázy.
�������������
������������ ��
�� �����
��� ���
��
��
��
����� ��
�����
��
���
���
���
��
���
���� ���� �����
Vesmír 83, červen 2004 | http://www.vesmir.cz
�� ��
��
����
320
��
�������
����������� ����������� �����������
ce riziková a posloužit může jen jasně vymezené skupině nemocných. Pokroky v léčbě akutní leukemie
Promyelocytární leukemie (PML) představuje asi 10 % akutních myeloidních leukemií dospělých. Poznatky o jejím molekulárněgenetickém původu zásadně změnily prognózu nemocných. Tato nemoc je podmíněna chromozomální mutací, při níž dochází k fúzi genu receptoru pro retinovou kyselinu, který je na chromozomu 17, s genem PML na chromozomu 15 (obr. 5). Takto vzniklý fúzní gen na chromozomu 15 zvyšuje tvorbu bílých krvinek, zastavuje jejich vyzrávání na úrovni promyelocytu4 a zpomaluje programovanou buněčnou smrt. Před r. 1990 jsme byli schopni vyléčit jen asi 25 % nemocných s touto leukemií. Po poznání příčiny se ale zjistilo, že α-transretinová kyselina je schopna obnovit vyzrávání a apoptózu (programovanou buněčnou smrt) patologických promyelocytů. Publikace Huang Meng Era z r. 1988 o vyléčení 29 nemocných α-transretinovou kyselinou odstartovala „čínskou revoluci“ v léčbě promyelocytární leukemie. Díky ní jsme dnes schopni vyléčit 80 % nemocných. Chronická myeloidní leukemie (CML)
Tato leukemie je první lidské nádorové onemocnění, u něhož byla zjištěna souvislost mezi nádorem a genetickou změnou – tzv. filadelfský chromozom (obr. 7). Každoročně vznikají asi 2 nové případy CML na 100 000 7. Vznik různých variant tzv. filadelfského chromozomu. Ph1 chromozom, tzv. filadelfský chromozom, je chromozom 22, který je abnormálně malý, protože ztratil svá dvě dlouhá ramena, jež se přesunula na konec dlouhých ramen chromozomu 9. Jinak řečeno, chromozom 22 nese fúzní gen BCR/ABL. Ten vzniká výměnou genetického materiálu mezi genem BCR z chromozomu 22 a genem ABL z chromozomu 9. Gen BCR/ABL neregulovaně a nadměrně produkuje tyrozinkinázu, vinou jejíž nadměrné aktivity vzniká chronická myeloidní leukemie. Ph1 chromozom popsali poprvé r. 1960 P. C. Nowel a D. A. Hungerford.
obyvatel. Jediným známým faktorem, který prokazatelně zvyšuje její výskyt, je rentgenové záření. U 40 % nemocných probíhá onemocnění bez klinických projevů a je zjištěno náhodně. U ostatních se choroba projevuje pocením, únavou, váhovým úbytkem, zvýšenou teplotou. Rozlišují se tři fáze nemoci: l chronická, v níž je onemocnění většinou diagnostikováno, trvá roky, l akcelerovaná, během níž se potíže zhoršují, trvá měsíce, l blastická, při které nemocný umírá v důsledku selhání krvetvorby, trvá několik týdnů až měsíců. Prognóza se odhaduje pomocí parametrů zjistitelných v době diagnózy, a podle toho navrhujeme léčbu. V současné době existují dvě léčebné strategie – transplantační a konzervativní. Jedinou léčbou, o které je známo, že vede k vyléčení, je transplantace krvetvorných buněk (kostní dřeně). Ta je ale vhodná jen pro méně než 20 % pacientů s chronickou myeloidní leukemií a dává se jí přednost u mladých nemocných do 30–35 let, kteří mají vhodného dárce kostní dřeně. Pro starší pacienty představuje transplantace zřetelně vyšší riziko, komplikace mohou vést k úmrtí u více než 20 % transplantovaných. Konzervativní léčba má zachovat co nejvyšší kvalitu života a prodloužit jej. Chemoterapie (používá se hydroxyurea) nabízí polovině nemocných přežití 60 měsíců. V osmdesátých letech minulého století byl do léčby zaveden α-interferon. Tento lék vyžaduje injekční aplikaci, léčba je provázena řadou závažných nežádoucích účinků, ale prodlužuje střední dobu přežití na 78 měsíců. Za nejúčinnější dostupnou konzervativní léčbu je od r. 2000 považován imatinib s předpokládaným prodloužením mediánu přežití na 13 let. Imatinib se řadí do skupiny inhibitorů (blokátorů) přenosu signálu. Selektivně blokuje neregulované působení leukemické tyrozinkinázy (obr. 6) a na rozdíl od běžných cytostatik působí pouze v nemocných buňkách, jejichž tvorbu zastavuje. Chronická lymfatická leukemie (CLL)
Tuto leukemii charakterizuje akumulace klonu „zralých“ lymfocytů v kostní dřeni, lymfatických uzlinách, slezině a játrech (obr. 8, 9). Je nejčastější leukemií na západní polokouli, na 100 000 obyvatel za rok připadá 4–5 nových případů CLL. Na rozdíl od ostatních leukemií není vznik CLL spojen s žádným dosud známým rizikovým faktorem, ale příbuzným nemocného s chronickou lymfatickou leukemií hrozí 2–4× vyšší riziko vzniku této choroby než ostatním stejně starým jedincům v populaci. Nemocný nejčastěji přichází k lékaři se zvětšenými nebolestivými uzlinami, únavou, slabostí, nočními poty a teplotami. Choroba se chová značně rozmanitě, je nestejně citlivá na léčbu a postižení jedinci mají různou prognózou i v souvislosti s pokročilostí choroby v době, kdy byla diagnóza stanovena (tab. I). Prognózu v posledním desetiletí zlepšila purinová analoga, jmenovitě fludarabin. Nejnověji přinášejí další léčebné naděje monoklonální protilátky (proti „povrchovým buněčným mo-
8. Periferní krev nemocného s chronickou lymfatickou leukemií, která se vyznačuje přítomností velkého počtu malých a zralých leukemických lymfocytů. Snímek ze světelného mikroskopu. 9. Ultratenký řez leukemickým lymfocytem nemocného s chronickou lymfatickou leukemií. Vidíme prsténčité jadérko, které je dokladem jeho „zralosti“ a klidového (neproliferujícího) stavu; snímek pomocí elektronového mikroskopu.
lekulám“ CD52 a CD20; podrobněji v článku o lymfomech, který bude publikován v některém z příštích čísel). Leukemie s vlasatými buňkami (trichocelulární leukemie, VBL)
Tato nemoc je vzácná (asi 2 % všech leukemií) chronická leukemie, která vychází z lymfatické řady. Název byl odvozen od charakteristického vzhledu nádorových buněk s „vláskovými“
) Promyelocyt je nezralé stadium bílé krvinky.
Tab. I. Klinický stážovací systém pro chronickou lymfatickou leukemii podle J. L. Bineta. U nemocných ve středním stadiu (A, resp. B) je třeba velmi pečlivě zvážit všechny dostupné prognostické ukazatele a odhadnout, zda onemocnění bude progredovat, nebo bude stacionární (bez progrese). Nemocní v časném stadiu s vysokým rizikem progrese by měli zahájit účinnou chemoterapii, neboť tak lze předejít mnoha komplikacím spojeným s rozvojem onemocnění. (Postiženými oblastmi se rozumějí zvětšené uzliny krční, podpažní, tříselné, zvětšená játra a zvětšená slezina.) �������
��������������
������
������������������
� � �
���� ���������������������������� ���� ���������������������������� ���� ��������������������������������������� ������������������������������������������������ ������������������������������������������ ���������������������������������������������������
��� �� ��
http://www.vesmir.cz | Vesmír 83, červen 2004
321
10. Leukemie z vlasatých buněk. Na ultratenkém řezu jsou na celém povrchu buňky patrné abnormální výběžky – vlásky, podle kterých byly buňky i leukemie pojmenovány; snímek pomocí elektronového mikroskopu.
Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír.
322
výběžky cytoplazmy (obr. 10). Dříve nebylo toto onemocnění léčitelné a střední doba přežití se pohybovala kolem 3 let. Od devadesátých let minulého století je léčitelné purinovými analogy, zejména 2-chlordeoxyadenozinem (cladribinem), kterým lze dosáhnout dlouhodobé stabilizace u 85 % nemocných. Informace nemocného o nepříznivé diagnóze a léčebných možnostech
V éře socializmu byli zdravotníci vychováváni k „milosrdnému lhaní“. Diagnózu nádorového onemocnění před nemocným s většími či menšími úspěchy skrývali a nemocný, který většinou posléze svou diagnózu stejně odhalil, potom tuto skutečnost zase skrýval před svým lékařem. Často se proto nedařilo navodit potřebnou atmosféru plné důvěry mezi lékařem a pacientem. Volba léčby a zodpovědnost za správnost léčebného postupu byly zcela ponechávány v rukou lékaře. Dnes si stále více uvědomujeme, že komunikace mezi pacientem a lékařem či zdravotní sestrou má zásadní význam pro vytváření dalšího vzájemného vztahu i pro léčebné vý-
Vesmír 83, červen 2004 | http://www.vesmir.cz
sledky, a proto na ni klademe stále větší důraz. Otevřenost komunikace a poctivost při předávání i špatných zpráv o diagnóze pomáhají nemocnému při vytváření důvěry a zvládání choroby i komplikací léčby. Jsou dnes základním předpokladem pro aktivní účast nemocného na rozhodování o léčebném postupu, s nímž nemocný vyjadřuje svůj souhlas podpisem. Nové léčebné možnosti poskytují stále jasnější světélko v tunelu a týká se to i nemocných s leukemiemi. Mladá demokracie po nemocných vyžaduje, aby větší měrou brali svůj osud a rozhodování o léčbě do svých rukou, a ti proto musejí mít k dispozici potřebné informace. Ö Článek vychází s podporou