Less-‐Tight versus Tight Control of Hypertension in Pregnancy (CHIPS) The New England Journal of Medicine 2015:372(5): 407-‐17 L. Magee et al Door Hedwig van de Nieuwenhof, Marjolijn de Vries en Ralph Scholten (differentiatie verloskunde Radboudumc)
Beschrijf de relevantie van dit artikel en zo mogelijk de richtlijn waarin de reeds beschikbare therapie beschreven wordt. Pre-‐existente of zwangerschapshypertensie zijn aandoeningen die veelvuldig voorkomen in alle tweede-‐ en derdelijns centra. De streefwaarde voor de bloeddruk systolisch dan wel diastolisch ter preventie van maternale of foetale-‐neonatale complicaties, blijft onduidelijk. Zwangerschapshypertensie In de richtlijn hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap van de NVOG wordt dit probleem besproken. Geconcludeerd wordt, met name aan de hand van een Cochrane meta-‐analyse uit 2007, dat er onvoldoende bewijs is om bloeddrukverlagende behandeling te adviseren bij matige hypertensie in de zwangerschap (DBD 90 -‐109 mmHg of SBD 140 -‐159 mmHg). Naar welke bloeddruk gestreefd moet worden, is onderwerp van discussie en in de richtlijn wordt gerefereerd naar de bovengenoemde studie waarvan de uitkomsten worden afgewacht. Indien gekozen wordt voor een medicamenteuze behandeling wordt in de Nederlandse richtlijn geadviseerd te kiezen tussen methyldopa, labetalol en/of nifedipine. Preexistente hypertensie Preconceptioneel en in de zwangerschap wordt in het algemeen geadviseerd de keuze van behandelen te bepalen aan de hand van de hoogte van de bloeddruk en het bestaan van risicofactoren of orgaanschade. Bij vrouwen met een bloeddruk systolisch < 160 mmHg en diastolisch < 100 mmHg en met een leeftijd < 45 jaar die geen orgaanschade hebben, zal op basis hiervan in eerste instantie gekozen worden voor een leefstijladvies en pas bij onvoldoende effect hiervan voor medicatie (NVOG 2005). Bij een hogere bloeddruk, het persisteren van de hypertensie ondanks leefstijladviezen of in aanwezigheid van orgaanschade wordt medicamenteuze behandeling geadviseerd. De keuze van medicatie is in principe gelijk aan die genoemd in de richtlijn zwangerschapshypertensie.
Beschrijf de studie opzet en onderzoeksvraag
Opzet: de studie is opgezet als een open, multicenter, internationale, gerandomiseerde, gecontroleerde trial. Onderzoeksvraag: is er bij vrouwen met milde pre-‐existente of zwangerschapshypertensie zonder proteïnurie een verschil in perinatale dan wel maternale uitkomsten tussen patiënten waarvan de bloeddruk minder strikt wordt ingesteld in vergelijking met patiënten waarvan de bloeddruk strikt wordt ingesteld? Definities Pre-‐existente hypertensie werd gedefinieerd als een diastolische bloeddruk van 90mmHg of hoger voorafgaand aan de zwangerschap of voor een zwangerschapsduur van 20+0 weken. Zwangerschapshypertensie werd gedefinieerd als een diastolische bloeddruk van 90mmHg of meer vanaf 20 weken zwangerschap (Korotkoff fase V, tenminste 2 maal gemeten, met tussenliggende periode van tenminste 4 uur tussen 2 metingen). Inclusie: • Zwangeren met een niet-‐ernstige pre-‐existente of zwangerschapshypertensie zonder proteïnurie: diastolisch 90-‐105mmHg ( indien geen gebruik van antihypertensiva) of diastolisch 85-‐105 mmHg (bij gebruik van antihypertensiva). • Zwangeren met een ernstige hypertensie (systolisch <160mmHg) die met behandeling met antihypertensiva wel voldeden aan de inclusie criteria. • Amenorroe tussen AD 14+0 en 33+6 en levende eenling graviditeit Exclusie:
•
• • • • • • •
Systolisch 160mmHg of hoger (indien SBD<160mmHg na antihypertensieve medicatie konden zij echter alsnog geïncludeerd worden) Proteïnurie (≥0.3 gram/24 uur) of Eiwit/kreatinine ratio van ≥263 mg/gr, of urinestick met ≥2+ eiwit Gebruik van ACE remmer Bij contra-‐indicatie tot trial groep vanwege pre-‐existente aandoening (diabetes, nieraandoening) Bevalling geïndiceerd op maternale of foetale indicatie op moment van randomisatie. Meerlingen Foetale congenitale afwijkingen Deelname aan CHIPS (dezelfde) studie in eerdere zwangerschap
Beschrijf de methode en formuleer een PICO -‐
-‐
Patiënten werden gerandomiseerd op een centrale locatie met stratificatie voor centrum en type van hypertensie (pre-‐existent vs. zwangerschapshypertensie) in een ratio van 1:1 tussen minder strikte instelling (streef diastolische bloeddruk van 100mmHg) of strikte instelling (streef diastolische bloeddruk 85mmHg) tot aan de bevalling. Met als doel een verschil in diastolische bloeddruk van 5mmHg tussen beide groepen. Labetalol werd aanbevolen als het medicijn van eerste keus maar werd niet verstrekt aan de deelnemende centra. Patiënten werden volgens zorgpad opgesteld door eigen zorgverlener gecontroleerd, in ieder geval binnen vier weken na randomisatie. De bloeddruk werd 3 maal gemeten waarbij het gemiddelde van de laatste 2 bloeddrukken werd gebruikt als de diastolische bloeddruk. Gegevens werden verzameld van de bloeddrukken tussen 14-‐20, 21-‐28 29-‐33 en 34-‐40 weken zwangerschap. Acties om de bloeddruk naar de streefwaarde te krijgen werden gedocumenteerd. Uitkomsten waren afkomstig uit maternale en neonatale statussen. Een vragenlijst werd afgenomen om maternale en neonatale complicaties te identificeren die na ontslag waren ontstaan.
Uitkomsten: Primair: een samengestelde uitkomstmaat van; pregnancy loss (miskraam, ectopische zwangerschap, zwangerschapsbeeïndiging, IUVD of neonatale sterfte) of high level neonatale zorg (meer dan normale neonatale zorg voor meer dan 48 uur tot 28 dagen of ontslag) Secundair: ernstige maternale uitkomsten tot 6 weken postpartum (sterfte, herseninfarct of bloeding, eclampsie, blindheid, oncontroleerbare hypertensie, gebruik van inotropische middelen, longoedeem, respiratoir falen, myocardischemie of -‐infarct, leverdysfunctie, leverhematoom of -‐ruptuur, nierfalen, bloedtransfusie. Andere uitkomsten: componenten van primaire en secundaire uitkomstmaten, foetale groei en neonatale complicaties en ernstige maternale hypertensie. P: Eenlingzwangerschap tussen 14+0 en 33+6 weken met niet ernstige pre-‐existente of zwangerschaps-‐ geïnduceerde hypertensie I: strikte instelling van bloeddruk C: minder strikte instelling van bloeddruk O: samengestelde uitkomst van pregnancy loss en high level neonatal care
Statistische methoden Analyses werden uitgevoerd volgens intention-‐to-‐treat principe. Met 514 patiënten per arm zou een power van 80% worden bereikt (met alfa 0.05) hierbij aangenomen werden percentages van de primaire uitkomstmaat van 33% in de strikte bloeddruk groep en 25% in de niet strikte bloeddruk groep. Rekening werd gehouden met 10% cross over en 1% loss to follow up. Er wordt niet vermeld waarop deze percentages van 25 en 33% op gebaseerd zijn. Er werden interim analyses gemaakt voor eventuele eerdere beëindiging van de trial. Studie uitkomsten werden geanalyseerd middels een mixed-‐logistisch regressie model. Er werden verschillende P waarden ter identificatie van significantie aangehouden. p 0.046 voor primaire uitkomstmaat, p<0.01 voor secundaire uitkomsten, p<0.001 voor andere
Beschrijf de resultaten van de studie
Na exclusie van 43 patiënten (uit 1 centrum waar twijfel over integriteit en informed consent was) N= 497 randomisatie voor minder strikte diastolische bloeddruk N=490 randomisatie voor strikte diastolische bloeddruk. Baseline karakteristieken waren gelijk in beide groepen uitgezonderd voor amenorroeduur bij inclusie (hoger in de minder strikte groep) en voorafgaande bloeddruk systolisch >160mmHg of diastolisch >110mmHg in huidige zwangerschap (hoger in minder strikte groep). Geen significant verschil in termijn bij bevalling en percentage sectio’s tussen de 2 groepen. Adherentie aan de geadviseerde poliklinische controle frequentie was vergelijkbaar tussen de groepen (74.1 vs. 73.4%). De mediane duur van participatie aan de studie voorafgaand aan bevalling was vergelijkbaar tussen groepen, 12.1 wkn [IQR: 6.4-‐18.8 wkn] in minder de strikte groep vs. 11.4 wkn [IQR: 6.6-‐19 wkn].in de strikte groep. Vanaf randomisatie tot aan bevalling was de bloeddruk in de minder strikte groep hoger dan in vergelijking met de minder strikte groep, gemiddeld verschilde dit 5.8mmHg systolisch (95% CI 4.5 – 7.0 138.8 vs 133.1mmHg p=0.001) en 4.6mmHg diastolisch (95%CI 3.7 – 5.4 89.9 vs 85.3 mmHg). Minder gebruik van antihypertensiva in de minder strikte groep, zowel gedurende de zwangerschap als postpartum. Labetalol was het meest voorgeschreven middel, in beide groepen vergelijkbaar percentage.
Neonatale uitkomst Er waren geen significante verschillen in de primaire uitkomst maat (pregnancy loss of high level neonatal care >48 uur). Prematuriteit was grootste factor in de groep waar high level neonatale zorg nodig was. Er waren geen verschillen in de andere uitkomstmaten (geboortegewicht en respiratoire problemen).
Maternale uitkomst Niet verschillend tussen beide groepen. Omdat het weinig frequent voorkomende complicaties zijn, kon er alleen aangepast worden voor type hypertensie (pre-‐existent en zwangerschapsgeinduceerd). Complicaties traden het meest op bij vrouwen met pre eclampsie (echter percentage pre-‐eclampsie tussen groepen niet verschillend). Ernstige hypertensie kwam vaker voor bij de minder strikte streeftensie (p<0.001). Dit lijkt niet gerelateerd aan het hogere afkappunt (spreiding van geobserveerde systolische en diastolische bloeddruk waarden zijn gelijk tussen de groepen) Kenmerken van het HELLP syndroom kwamen vaker voor in de minder strikt ingestelde groep echter met een p<0.05 voldoet dit echter niet aan de voor dit criterium vastgestelde p waarde van <0.001. De resultaten voor primaire en secundaire uitkomsten waren voor het type hypertensie vergelijkbaar, alsook voor het wel of niet gebruiken van antihypertensiva voorafgaand aan de zwangerschap.
CAT: sterke en zwakke punten van de studie Sterke punten -‐ Grote studie, gerandomiseerd. Multi center trial. -‐ Gegevens over de bloeddruk werden verzameld volgens een schema. -‐ Duidelijke en relevante vraagstelling -‐ Data worden helder gepresenteerd in tabellen Zwakke punten -‐ Power wordt feitelijk niet behaald mede door exclusie van 43 patiënten uit 1 centrum -‐ Generaliseerbaarheid van de studieuitkomsten wordt beperkt door samenstelling van de studiegroep; namelijk ongeveer 75% met pre-‐existente hypertensie en slechts een derde van de studiepopulatie is nulipara. Uit overige literatuur blijken zowel perinatale als maternale uitkomsten te verschillen indien pre-‐existent hypertensief vs. Zwangerschapshypertensie als mede afhankelijk van pariteit. -‐ Primaire en secundaire uitkomstmaten zijn aan elkaar gelinkt. Omdat er twijfel was over de gevolgen voor de neonaat bij het gebruik van antihypertensiva (IUGR, mogelijk als gevolg van te strikte instelling) is hier gekozen voor de neonatale uitkomst als primair uitkomstpunt. Het zou ook gerechtvaardigd zijn om maternale uitkomst als primaire uitkomstmaat te nemen aangezien het voorkomen van ernstige hypertensie, preeclampsie of HELLP door het strikter in te stellen van de bloeddruk ook onderwerp van deze studie is. Echter in dat geval zou de studie zeker underpowered zijn. -‐ De wijze waarop de bloeddruk gemeten wordt lijkt niet gestandaardiseerd te zijn, zoals de grootte van de cuff, houding van patiënte, mate van rust voorafgaand aan meting.
-‐ -‐ -‐
-‐
-‐ -‐
25% van de geincludeerde patiënten zijn <6 wkn voorafgaand aan de bevalling geïncludeerd, de vraag is of je in dergelijk kort interval iets kan zeggen over de effecten van striktheid van bloeddrukinstelling. Onduidelijk waarom ze per uitkomstmaat een ander significantie niveau kiezen. Er is slechts een klein verschil tussen de groepen in zowel systolische als diastolische bloeddruk; er wordt gestreefd naar 85 vs 100mmHg terwijl het doel is om een verschil van 5mmHg te halen. Dit wordt dan systolisch wel, systolisch niet gehaald in de uiteindelijke metingen. De vraag is of dit verschil nu werkelijk klinisch relevant is. In ons ziekenhuis wordt veelal een streefwaarde aangehouden van bijvoorbeeld 90 +/-‐ 10 mmHg diastolisch, dan zouden alle patiënten in dezelfde groep vallen. Dit wekt de suggestie dat min of meer twee dezelfde groepen met elkaar worden vergeleken? Dit leidt meestal tot regression to the mean en dus geen verschil tussen groepen. Gezien weinig voorkomende eindpunten, weinig subgroep analyses mogelijk. Het zou gezien het grote patiënten aantal mogelijk zijn geweest om verschil te maken in (erg) vroege of latere zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie. In deze trial konden ze geen verschil vinden tussen de pre-‐ existente of zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en dat zou je wel verwachten. 73% en 74% Adherentie aan het onderzoeksprotocol, echter wordt niet vermeld waaraan ze zich niet houden (andere medicatie? Minder frequente controles?) Helaas kan er geen uitspraak gedaan worden of de uitkomsten varieert met welk type antihypertensivum gebruikt wordt.
Eigen conclusie In de CHIPS trial is onderzocht of strikte behandeling (streefwaarde diastolische bloeddruk: 85mmHg) of minder strikte behandeling (streefwaarde diastolische bloeddruk: 100mmHg) van zwangeren met matige pre-‐ existente dan wel zwangerschapsgeïndiceerde hypertensie tot 34 weken zwangerschapsduur verschil in neonatale en maternale uitkomsten aantoont. Bij de primaire uitkomstmaat (neonataal) wordt geen verschil aangetoond in tegenstelling tot een eerdere meta analyse (von Dadelzen & Magee J Obstet Gynaecol Can. 2002 Dec;24(12):941-‐5), waarin werd gesuggereerd dat het strikt instellen van de bloeddruk bij >2600 zwangeren een relatie had met intra-‐uteriene groeivertraging. Deze trial laat dit niet zien; geen verschil in geboortegewicht en amenorroe bij bevalling. Onze conclusie zou zijn dat het strikt instellen van de bloeddruk niet per definitie is geassocieerd met IUGR of slechtere neonatale uitkomsten. Echter het minimale verschil in de uiteindelijke bloeddrukken en de vraag of dit verschil klinisch relevant is speelt hierbij een rol. In de secundaire uitkomstmaat (maternaal) vinden ze een verschil in het ontstaan van ernstige hypertensie (OR 1.8) en hoewel met een p waarde van <0.05 niet significant, trad er vaker HELLP op in de groep die minder strikt werd ingesteld. Als je ernstige hypertensie kunt voorkomen door patiënten strikt in te stellen en dit gaat niet gepaard met foetale nadelen, lijkt het voor de hand te liggen een voorkeur te hebben voor een meer strikte instelling van de bloeddruk . Discussie blijft bestaan dat het duidelijk moet zijn welk doel je nastreeft. Als je neonatale kansen wilt verbeteren bestaat er geen bewijs van superioriteit voor strikte versus minder strikte instelling van diastolische bloeddruk bij vrouwen met pre-‐existente hypertensie of milde zwangerschapshypertensie. Echter bij het verminderen van ernstige maternale complicaties in deze specifieke groep, verlaagt strikte instelling wel de kans op opname ten gevolgen van ernstige hypertensie zonder negatieve neonatale effecten. Vragen VGT 1.In januari 2015 is de CHIPS studie in de NEJM gepubliceerd. Deze studie onderzocht de invloed van strikte instelling van de bloeddruk versus minder strikte instelling bij zwangeren met matige hypertensie (pre-‐existent dan wel PIH) zonder proteïnurie. Welke invloed werd in bovengenoemde studie aangetoond met betrekking tot de neonatale uitkomsten? A strikte instelling leidde tot minder prematuriteit en high level neonatal care B strikte instelling leidde tot meer prematuriteit en high level neonatal C Er bestond geen verschil in prematuriteit en high level neonatal tussen beiden instellingen van de bloeddruk 2. In januari 2015 is de CHIPS studie in de NEJM gepubliceerd. Deze studie onderzocht de invloed van strikte instelling van de bloeddruk versus minder strikte instelling bij zwangeren met matige hypertensie (pre-‐existent
dan wel PIH) zonder proteïnurie. Welke invloed werd in bovengenoemde studie gezien met betrekking tot maternale uitkomsten? A minder strikte instelling van de bloeddruk leidde tot minder ernstige maternale complicaties B minder strikte instelling van de bloeddruk leidde tot een toename van ernstige maternale complicaties C De mate van instelling van de bloeddruk gaf geen verschil in ernstige maternale uitkomsten 3. In januari 2015 is de CHIPS studie in de NEJM gepubliceerd. Deze studie onderzocht de invloed van strikte instelling van de bloeddruk versus minder strikte instelling bij zwangeren met matige hypertensie (pre-‐existent dan wel PIH) zonder proteïnurie. Welke onderstaande stelling komt uit het bovenstaande artikel. A striktere instelling van de bloeddruk leidt tot minder ontwikkeling van HELLP B striktere instelling van de bloeddruk leidt tot minder ernstige hypertensie C striktere instelling van de bloeddruk leidt tot minder antihypertensiva gebruik D striktere instelling van de bloeddruk leidt tot meer maternale complicaties ten gevolge van medicatie.
