13 • 4 • 2003
Lékové profily isradipinum MUDr. TomበDoleÏal, Mgr. Katefiina Vnouãková* Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha * Pracovi‰tû klinické farmakologie Centra diabetologie IKEM a Panax-Remedia, Praha
Souhrn DoleÏal T, Vnouãková K. Isradipinum. Remedia 2003;13:230–235. Isradipin je blokátor kalciov˘ch kanálÛ druhé generace. Po perorálním podání je rychle a témûfi úplnû resorbován. Z 97 % je vázán na plazmatické bílkoviny a u zdrav˘ch dobrovolníkÛ má distribuãní objem 231 litrÛ. Isradipin a jeho metabolity jsou eliminovány moãí a stolicí, s biologick˘m poloãasem eliminace mezi 6 a 11 hodinami. V monoterapii nebo kombinaci je úãinn˘ v léãbû mírné aÏ stfiednû tûÏké hypertenze. Je rovnûÏ úãinn˘ v léãbû stabilní anginy pectoris. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky typick˘mi pro dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu jsou závratû, bolesti hlavy, periferní otoky a návaly. Celková incidence neÏádoucích úãinkÛ je srovnatelná s placebem. Klíãová slova: isradipin – blokátory kalciového kanálu – hypertenze – angina pectoris.
Summary DoleÏal T, Vnouãková K. Isradipinum. Remedia 2003;13:230–235. Isradipine is a second generation dihydropyridine calcium channels blocker. Isradipine is rapidly and nearly completely absorbed following oral administration. The drug is 97% bounded to plasma proteins with a volume of distribution of 231 L in healthy patients. Isradipine and its metabolites are eliminated in the urine and feces; the elimination half-life is 6 to 11 hours. Isradipine is effective alone or in combination with other antihypertensive agents in the treatment of mild-to-moderate hypertension. The drug is also useful in the treatment of chronic stable angina pectoris. Dizziness, headache, peripheral edema and flushing are the most common adverse events seen with the dihydropyridine derivative calcium channel blockers including isradipine. Overall incidence of side effects is comparable with placebo. Keywords: isradipine – calcium channel blockers – hypertension – angina pectoris.
Farmakologická skupina Antihypertenzivum, vazodilatans, dihydropyridinov˘ blokátor kalciov˘ch kanálÛ II. generace.
Fyzikální a chemické vlastnosti
cestou blokády membránov˘ch kanálÛ typu L. Jedná se o napûÈovû fiízené kanály, které reagují na depolarizaci membrány zpÛsobenou napfi. katecholaminy nebo endotelinem jako siln˘mi vazokonstrikãními pÛsobky. Niωí nitro-
Isradipin je chemicky isopropyl-methyl[4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3,5-pyridinkarboxylát]. Sumární vzorec: C19H21N3O5 Molekulová hmotnost: 371,39 Isradipin je Ïlut˘ krystalick˘ prá‰ek, prakticky nerozpustn˘ ve vodû, dobfie rozpustn˘ v ethanolu, snadno rozpustn˘ v acetonu, chloroformu a dichlormethanu. Je citliv˘ vÛãi UV záfiení, i kdyÏ ménû neÏ nifedipin. Benzofurazanylová skupina isradipinu je zodpovûdná za vysokou vaskulární selektivitu úãinku. Ze dvou enantiomerÛ je v˘raznû úãinnûj‰í (S)-isradipin neÏ (R)-forma.
Mechanismus úãinku Mechanismem úãinku isradipinu je sníÏení koncentrace intracelulárního kalcia
230
isradipinum
H 3C
H N
bunûãná koncentrace kalcia a komplexu kalcium-kalmodulin pÛsobí sníÏenou aktivitu aktinomyosinového komplexu, jejímÏ dÛsledkem je relaxace buÀky hladkého svalstva cév (pfiedev‰ím cerebrální, koronární a cévy kosterního
CH3
O
CH3
O
H 3C
O
O
CH3
N O N C19H21N3O5 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec isradipinu
371,39
13 • 4 • 2003
svalstva). Isradipin také podobn˘m mechanismem sniÏuje aktivitu sinusového uzlu, a má tedy mírn˘ negativnû chronotropní úãinek.
Farmakodynamické vlastnosti Isradipin má, podobnû jako ostatní blokátory kalciov˘ch kanálÛ, v˘razn˘ dilataãní úãinek na koronární arterie s v˘znamnou selektivitou k vaskulární hladké svalovinû srdeãních arterií [1]. Pfiednostnû dochází k vazodilataci cév v srdci, mozku a kosterním svalstvu. Isradipin minimálnû sniÏuje automaticitu sinoatriálního uzlu a lze na nûj pohlíÏet jako na elektrofyziologicky neutrální k pfievodnímu systému srdeãnímu. Nemá negativnû chronotropní ani dromotropní úãinky u pacientÛ s normální funkcí SA a AV uzlu, jeho negativnû inotropní efekt je niωí neÏ u nifedipinu [2,3]. Studie prokázaly, Ïe podání isradipinu vede k selektivní arteriální vazodilataci a ke sníÏení krevního tlaku a systémové rezistence za absence zmûn v kardiálních plnicích tlacích. SníÏení afterloadu je doprovázeno zv˘‰ením minutového a tepového objemu. Vliv akutního podání isradipinu na srdeãní frekvenci závisí na rychlosti podání, velikosti dávky a stadiu onemocnûní, av‰ak dlouhodobou perorální léãbou standardní lékovou formou ãi lékovou formou s fiízen˘m uvolÀováním je srdeãní frekvence ovlivnûna minimálnû [4–6]. Ve srovnání s nifedipinem a verapamilem má podání isradipinu za následek vût‰í sníÏení periferní rezistence pfii nejniωím depresivním úãinku na myokard [7]. Podávání isradipinu vede ke zlep‰ení systolické funkce levé komory a k signifikantní redukci hmoty levé komory. K tûmto zlep‰ením dochází jiÏ po krátké dobû léãby jak u pacientÛ s hypertrofií levé komory, tak u pacientÛ bez hypertrofie [8]. Isradipin úãinnû sniÏuje zv˘‰en˘ krevní tlak u tûhotn˘ch Ïen bez ovlivnûní prÛtoku krve dûlohou ãi umbilikální arterií, nedochází rovnûÏ k ovlivnûní uteroplacentární perfuze [9,10]. Bûhem perorální léãby isradipinem dochází k mírnému zv˘‰ení renálního prÛtoku, ke sníÏení renální vaskulární rezistence a zv˘‰ení glomerulární filtrace. Isradipin má v˘razn˘ natriuretick˘ úãinek [11,12]. Léãba isradipinem obvykle v˘znamnû neovlivÀuje glukózov˘ ãi lipidov˘ metabolismus [13]. Ve studiích ex vivo isradipin signifikantnû sniÏuje agregaci destiãek vyvolanou adrenalinem, serotoninem ãi ADP, dochází také k blokádû zesilujícího úãinku LDL cholesterolu na agregaci destiãek vyvolanou serotoninem a ke sníÏení plazmatick˘ch hladin tromboxanu B2 [14].
Léãiv˘ pfiípravek obsahující isradipin registrovan˘ v âR
Ve studiích se zvífiaty s vysokocholesterolovou dietou byl prokázán antiaterogenní úãinek isradipinu, kter˘ spoãíval v inhibici proliferace ãasn˘ch endoteliálních lézí u tûchto zvífiat. Tento úãinek mûl b˘t potvrzen ve velké studii MIDAS (Multicentre Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study), ve které byla porovnávána úãinnost isradipinu a hydrochlorothiazidu na sniÏování progrese zesilování stûn koronárních arterií. V˘sledky po 6 mûsících ukazovaly, Ïe ve skupinû isradipinu dochází k signifikantnû niωímu zesilování stûn, po 3 letech v‰ak nebyl ve v˘skytu sledovan˘ch parametrÛ mezi obûma skupinami rozdíl (viz dále) [15].
Farmakokinetické vlastnosti Isradipin se, podobnû jako dal‰í dihydropyridinové blokátory kalciov˘ch kanálÛ, rychle a témûfi úplnû vstfiebává z gastrointestinálního traktu (90–95 %), s biologickou dostupností kolem 17 % [16]. V organismu podléhá v˘znamnému efektu prvního prÛchodu játry (first-
pass effect), coÏ vede k urãité interindividuální variabilitû po perorálním podání [15]. Isradipin je k dispozici ve dvou lékov˘ch formách: konvenãní léková forma, která se podává 2x dennû, a léková forma s fiízen˘m uvolÀováním úãinné látky, která umoÏÀuje dávkování 1x dennû. Po podání 5 mg, resp. 10 mg isradipinu v konvenãní lékové formû se dosahuje maximálních plazmatick˘ch koncentrací (cmax) 2 µg/l, resp. 8–9 µg/l do 2 hodin po aplikaci. Pfii podávání isradipinu v lékové formû s fiízen˘m uvolÀováním (isradipin SRO 5 mg 1x dennû 7 dní) byla maximální plazmatická koncentrace dosaÏená za 6 hodin po podání 1,7 µg/l. Plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) se neli‰í pro obû lékové formy, pouze pokud je isradipin SRO podáván spolu s jídlem, je asi o 17 % vy‰‰í [16–18]. Po podání isradipinu SRO nastupuje antihypertenzní úãinek bûhem 2 hodin, maxima dosahuje za 8–10 hodin a pfietrvává cel˘ch 24 hodin. Pomûr trough/peak (udávající pomûr sníÏení
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ISRADIPINU parametr
hodnota
absorpce (%)
90–95
biologická dostupnost F (%)
17
ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace Tmax (h)
2 (standardní léková forma) 6 (isradipin SRO)
distribuãní objem Vd (l/kg)
3 (231 l)
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
97
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
6–11
plazmatická clearance (l/h)
40
isradipinum
231
13 • 4 • 2003
van˘ch pacientÛ. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ (bolesti hlavy, návaly, závratû a tachykardie) byl v obou skupinách srovnateln˘, jen pfiípadÛ otokÛ kolem kotníkÛ bylo ménû ve skupinû isradipinu (p = 0,028) [24].
Mechanismus úãinku isradipinu Ca2+
Hypertenze v tûhotenství
ISRADIPIN Ca2+ ISRADIPIN
vzestup koncentrace intracelulárního Ca2+
vazokonstrikce
sarkoplazmatické retikulum Ca2+
Obr. 2
TK v dobû minimálního a maximálního úãinku) je u isradipinu SRO 74 %. Isradipin se jako lipofilní látka vysoce váÏe na bílkoviny plazmy (97 %), zejména na α1-kysel˘ glykoprotein a lipoproteiny [15]. Distribuãní objem v ustáleném stavu je 231 l (3 l/kg) [19]. Biologick˘ poloãas eliminace se pohybuje v rozmezí 6,12–10,7 hodiny [17], celková clearance (Cltot) isradipinu je 40 l/h [20]. Isradipin je rychle, extenzivnû a kompletnû biotransformován v játrech na neúãinné metabolity [16]. Biotransformace probíhá tfiemi hlavními cestami: oxidací dihydropyridinového cyklu za vzniku pyridinov˘ch derivátÛ; deesterifikací za vzniku voln˘ch karboxylov˘ch kyselin, hydroxylací a dal‰í oxidací methylov˘ch substituentÛ. Na tvorbû tûchto hemodynamicky neúãinn˘ch metabolitÛ se podílí cytochrom P-450 3A4. PfiibliÏnû 60–65 % podané dávky je z organismu vylouãeno ledvinami do moãi, 25–30 % stolicí. Studie se zvífiaty neprokázaly, Ïe by isradipin v klinicky v˘znamném mnoÏství pfiecházel do matefiského mléka nebo prostupoval placentární bariérou. U star‰ích dobrovolníkÛ byly AUC, maximální koncentrace v plazmû, biologick˘ poloãas eliminace a systémová dostupnost isradipinu signifikantnû vy‰‰í neÏ u mlad˘ch dobrovolníkÛ [21]. Tyto zmûny ve farmakokinetick˘ch parametrech pravdûpodobnû souvisejí se sníÏením jaterních funkcí u star‰ích osob. Hodnoty AUC a cmax jsou zv˘‰ené rovnûÏ u pacientÛ s po‰kozen˘mi
232
isradipinum
Úãinnost a bezpeãnost isradipinu SRO v terapii hypertenze v tûhotenství byly pfiedmûtem nûkolika klinick˘ch studií. V placebem kontrolované studii s 54 Ïenami isradipin úãinnû sníÏil hodnotu krevního tlaku, a pfiitom neovlivnil prÛtok umbilikální arterií plodu nebo renální a jaterní funkce matky [10]. V jiné studii byl srovnáván isradipin s hydralazinem a methyldopou u 39 tûhotn˘ch Ïen s preeklampsií. Antihypertenzní úãinnost byla ve v‰ech skupinách srovnatelná [25]. V pfiímém srovnání oproti methyldopû u 21 Ïen s preeklampsií byla úãinnost isradipinu srovnatelná, kdyÏ nedo‰lo k ovlivnûní porodní hmotnosti plodu ani placenty [26]. Isradipin nemá tuto indikaci mezi sv˘mi doporuãen˘mi indikacemi v Souhrnu údajÛ o pfiípravku, nicménû pfiib˘vá dÛkazÛ o jeho bezpeãnosti a úãinnosti v tûhotenství. Antiaterosklerotick˘ úãinek
jaterními funkcemi a u pacientÛ s chronick˘m onemocnûním jater [22]. Ve studii Chandlera byla plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace rovnûÏ zv˘‰ena u pacientÛ se závaÏn˘m po‰kozením ledvinn˘ch funkcí (clearance kreatininu ≤10 ml/min, tj. 0,6 l/h) [21].
Klinické zku‰enosti Isradipin je primárnû indikován k monoterapii nebo kombinované léãbû hypertenze. V této oblasti má také nejvíce klinick˘ch studií. Zajímavé jsou v˘sledky studií u tûhotn˘ch Ïen s hypertenzí. Isradipin, jako ostatní blokátory kalciov˘ch kanálÛ, je úãinn˘ v terapii stabilní anginy pectoris. Hypertenze Isradipin má k dispozici mnoho klinick˘ch studií, ve kter˘ch prokázal antihypertenzní úãinnost jak oproti placebu, tak ve srovnání se v‰emi zaveden˘mi skupinami antihypertenziv [23]. Je srovnatelnû úãinn˘ jako diuretika (hydrochlorothiazid), β-blokátory (atenolol, metoprolol, pindolol, propranolol), inhibitory ACE (captopril, enalapril, perindopril, fosinopril a spirapril), blokátory kalciov˘ch kanálÛ (amlodipin, nifedipin, diltiazem) nebo antihypertenziva z jin˘ch skupin (prazosin, methyldopa, dihydralazin) [15]. Ve 12t˘denní srovnávací klinické studii (143 pacientÛ s hypertenzí) byl isradipin ve sniÏování krevního tlaku srovnatelnû úãinn˘ jako felodipin. Kombinace obou antihypertenziv dále zlep‰ila kontrolu krevního tlaku u ‰patnû kompenzo-
Vliv 3leté léãby isradipinem na progresi aterosklerózy v oblasti arteria carotis ve srovnání s hydrochlorothiazidem u 833 hypertonikÛ byl pfiedmûtem studie MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study). Mezi skupinami nebyly zji‰tûny statisticky v˘znamné rozdíly v ultrazvukovém nálezu. Uvedené v˘sledky je obtíÏné hodnotit z dÛvodu rozdílné kontroly systolického krevního tlaku. PrÛmûrn˘ pokles po hydrochlorothiazidu byl 19,5 mm Hg a po isradipinu 16 mm Hg (p = 0,002). Preventivní antiaterosklerotick˘ úãinek dihydropyridinov˘ch blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ byl pozdûji potvrzen v podobnû koncipovan˘ch studiích PREVENT (amlodipin), ELSA (lacidipin) a INSIGHT-IMT (nifedipin GITS) [27]. Urãité antiaterosklerotické pÛsobení isradipinu naznaãují dvû men‰í klinické studie. V jedné bylo sledováno 12 hypertonikÛ a 12 normotonikÛ. Ve skupinû hypertonikÛ upravil isradipin SRO po 2,6 mûsících léãby naru‰enou vazodilataãní schopnost endotelu indukovanou acetylcholinem [28]. Ve druhé podobné studii s 30 pacienty s ischemickou chorobou srdeãní a hypercholesterolémií zlep‰ila 3mûsíãní terapie vazodilataãní odpovûì závislou na oxidu dusnatém (NO) [29]. Mortalitní studie Zásadní studií s isradipinem byla mortalitní studie STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). Bylo do ní zafiazeno celkem 6 614 pacientÛ ve vûku 70–84 let s hypertenzí (systola nad 180 mm Hg, diastola nad
13 • 4 • 2003
Obr. 3 V¯SLEDKY STUDIE STOP-2
Srovnání relativního rizika skupiny léãené blokátory kalciov˘ch kanálÛ (n = 2 196) a „konvenãnû" (β-blokátory/diuretika) léãené skupiny (n = 2 213) parametr
relativní riziko (95% CI)* p
kalciové blokátory lep‰í 0,5
kardiovaskulární mortalita
0,97 (0,80–1,17)
0,72
v‰echny infarkty myokardu
1,18 (0,95–1,47)
0,13
v‰echny cévní mozkové pfiíhody
0,88 (0,73–1,06)
0,16
v‰echny kardiovaskulární pfiíhody
0,99 (0,87–1,12)
0,85
celková mortalita
0,99 (0,86–1,15)
0,90
incidence diabetes mellitus
0,97 (0,73–1,29)
0,83
incidence fibrilace síní
1,04 (0,85–1,29)
0,68
incidence srdeãního selhání
1,06 (0,87–1,21)
0,56
konvenãní terapie lep‰í 2,0
1,0
* upraveno podle vûku, pohlaví, incidence diabetes mellitus, dTK a koufiení
105 mm Hg nebo obojí). Studie byla plánována jako srovnání tradiãních antihypertenziv (kombinace diuretik hydrochlorothiazidu 25 mg a amiloridu 2,5 mg nebo β-blokátory atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg nebo pindolol 5 mg) s nov˘mi skupinami (inhibitory ACE – enalapril 10 mg, lisinopril 10 mg nebo blokátory kalciov˘ch kanálÛ – felodipin 2,5 mg nebo isradipin 2–5 mg dennû). Sledovan˘mi parametry byla incidence fatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod, infarktÛ myokardu a jin˘ch kardiovaskulárních pfiíhod [30]. Po prÛmûrné dobû sledování 5 let byla kontrola tlaku v obou sledovan˘ch skupinách srovnatelná. V obou skupinách byla incidence fatálních kardiovaskulárních pfiíhod 19,8 pfiípadÛ/1 000 pacientorokÛ (relativní riziko 0,99 (0,84–1,16); p = 0,89). Jednalo se o jednu z prvních mortalitních studií s blokátorem kalciov˘ch kanálÛ, která ukázala srovnateln˘ prognostick˘ pfiínos této skupiny s diuretiky a β-blokátory (obr. 3). Angina pectoris Blokátory kalciov˘ch kanálÛ dihydropyridinového typu jsou pouÏívány ve farmakoterapii anginy pectoris. Isradipin SRO 5 mg byl srovnáván s placebem u 30 pacientÛ se stabilní anginou pectoris. Ve skupinû isradipinu do‰lo vedle sníÏení diastolického krevního tlaku také ke sníÏení v˘skytu ST depresí na EKG a zv˘‰ení ejekãní frakce levé komory. Úãinek byl patrn˘ je‰tû 24 hodin od podání isradipinu [31]. Ve studii se 14 pacienty se stabilní námahovou anginou pectoris byla úãinnost isradipinu v prodlouÏení projevÛ ischémie pfii zátûÏi srovnatelná s diltiazemem [32].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Blokátory kalciov˘ch kanálÛ patfií mezi základní léky volby v monoterapii
hypertenze vedle ostatních doporuãen˘ch skupin (diuretika, β-blokátory, inhibitory ACE a AT1-antagonisté). Velké mortalitní studie (CAPP, ALLHAT, STOP-2, NORDIL, INSIGHT) ukázaly, Ïe pfiíznivé ovlivnûní kardiovaskulární prognózy je srovnatelné u „nov˘ch“ (blokátory kalciov˘ch kanálÛ, inhibitory ACE) i „star‰ích“ (diuretika, β-blokátory) antihypertenziv. Podle nedávné aktualizace Doporuãení léãby hypertenze Evropské spoleãnosti pro hypertenzi (ESH – European Society for Hypertension) jsou vhodn˘mi indikacemi pro blokátory kalciov˘ch kanálÛ dihydropyridinového typu hypertenze star‰ích osob, izolovaná systolická hypertenze, hypertenze provázená projevy anginy pectoris, ischemickou chorobou periferních tepen, v˘znamnou aterosklerózou karotick˘ch tepen a hypertenze v tûhotenství [33]. Isradipin v lékové formû s fiízen˘m uvolÀováním splÀuje farmakokinetická kritéria pro moderní antihypertenziva. Má pozvoln˘ nástup úãinku, biologick˘ poloãas zaruãující vyváÏenou 24hodinovou kontrolu krevního tlaku a pomûr T/P 74 %. Oproti jin˘m skupinám antihypertenziv má k dispozici mnoho srovnávacích klinick˘ch studií, stejnû tak mortalitní studii (STOP-2) potvrzující pfiízniv˘ vliv na kardiovaskulární prognózu pacientÛ s hypertenzí. Klinické studie vãetnû diskutabilní MIDAS naznaãují urãité antiaterosklerotické úãinky isradipinu, podobnû jako v pfiípadû jin˘ch dihydropyridinÛ (amlodipin – PREVENT, lacidipin – ELSA, nifedipin GITS-INSIGHT-IMT). Ve prospûch isradipinu hovofií také dlouhodobé klinické zku‰enosti, které jej pomalu dostávají mezi léãiva bezpeãná také v tûhotenství. Nûkteré studie naznaãují u pacientÛ léãen˘ch isradipinem niωí v˘skyt periferních otokÛ neÏ u jin˘ch dihydropyridinÛ [24,37].
Indikace Blokátory kalciov˘ch kanálÛ, zejména dihydripyridiny vy‰‰í generace, byly zafiazeny Svûtovou zdravotnickou organizací mezi léky první volby v terapii hypertenze. Isradipin je indikován k léãbû mírné aÏ stfiední hypertenze dospûl˘ch pacientÛ, je moÏné jej podávat v monoterapii i v kombinacích s dal‰ími antihypertenzivy.
Kontraindikace Hlavní kontraindikací je pfiecitlivûlost na isradipin v anamnéze, pfiípadnû pfiecitlivûlost na nûkterou sloÏku pfiípravku. Isradipin se rovnûÏ nesmí podávat nemocn˘m s v˘raznou hypotenzí, pokroãilou aortální stenózou, se syndromem chorého sinu bez zaji‰tûní kardiostimulátorem a pacientÛm v kardiogenním ‰oku.
NeÏádoucí úãinky NeÏádoucí úãinky po podání isradipinu jsou zpravidla mírné, v metaanal˘ze Rosse a kol. bylo zji‰tûno, Ïe jejich v˘skyt se neodli‰uje od v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ po podání placeba (do metaanal˘zy byly zahrnuty studie s obûma lékov˘mi formami) [34]. Nejãastûji uvádûné neÏádoucí úãinky jsou charakteristické pro skupinu blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ, jsou obvykle závislé na dávce a jsou spojeny s vazodilataãním úãinkem isradipinu – závraÈ, bolest hlavy, pocit horka, tachykardie a palpitace, lokalizovan˘ periferní edém [24,35]. Pfii pokraãování v léãbû tyto projevy zpravidla mizí. Vzácné nespecifické neÏádoucí úãinky zahrnují únavu, gastrointestinální obtíÏe (nauzea, prÛjem, zácpa) a koÏní vyráÏky. V nûkolika málo ojedinûl˘ch pfiípadech bylo pozorováno zv˘‰ení séro-
isradipinum
233
13 • 4 • 2003
Tab. 2 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ISRADIPIN REGISTROVANÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Lomir
por tbl nob
28 x 2,5 mg
Novartis
·v˘carsko
83/265/90-C
5 let
Lomir SRO
por cps pro
83/886/94-C
3 roky
30 x 2,5 mg 30 x 5 mg
v˘ch transamináz – tyto zmûny jsou reverzibilní a mohou se upravit v prÛbûhu léãby nebo po jejím ukonãení. U pacientÛ s anginou pectoris se mÛÏe pfii zahájení léãby nebo zv˘‰ení dávky zv˘‰it frekvence, trvání a závaÏnost anginózních záchvatÛ. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl sledován ve studii Hammonda a kol., která porovnávala úãinnost a bezpeãnost léãby isradipinem a felodipinem. Ve skupinû isradipinu byl signifikantnû niωí v˘skyt periferních otokÛ (p = 0,028) neÏ ve skupinû felodipinu, v˘skyt dal‰ích neÏádoucích úãinkÛ (bolest hlavy, flush, závratû, tachykardie) byl v obou skupinách obdobn˘ [24]. Ve studii Hermanse a kol. [37] byl poãet spontánnû hlá‰en˘ch neÏádoucích úãinkÛ signifikantnû vy‰‰í ve skupinû léãené amlodipinem (33 %) neÏ ve skupinû isradipinu (18,4 %, p = 0,02; 95% CI: 3,1–26,7 %).
Lékové interakce Podání souãasnû s potravou neovlivÀuje biologickou dostupnost isradipinu, ale mÛÏe asi o jednu hodinu zpozdit zaãátek vstfiebávání i dobu potfiebnou k dosaÏení nejvy‰‰í plazmatické koncentrace. Podání lékové formy s fiízen˘m uvolÀováním souãasnû s potravou vede k lehce zv˘‰en˘m maximálním plazmatick˘m koncentracím a zvy‰uje biologickou dostupnost isradipinu. Farmakokinetika isradipinu se nemûní souãasn˘m podáváním digoxinu, propranololu ani hydrochlorothiazidu. Kinetiku digoxinu, warfarinu a hydrochlorothiazidu isradipin neovlivÀuje, av‰ak zvy‰uje biologickou dostupnost propranololu. Pfii souãasné aplikaci isradipinu s antikoagulancii a antikonvulzivy se doporuãuje opatrnost vzhledem k moÏnému zv˘‰ení hladiny volného léãiva, a tedy zv˘‰ení jeho úãinnosti. V˘sledkem souãasného podávání isradipinu s inhibitory cytochromu P-450, jako je napfi. cimetidin, erythromycin, ketoconazol, ritonavir ãi grapefruitová ‰Èáva, je zv˘‰ení biologické dostupnosti isradipinu asi o 50 %. Podávání isradipinu s induktory cytochromu P-450, jako je rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin aj., znaãnû sniÏuje jeho koncentraci v plazmû. Souãasné podávání anestetik nebo jin˘ch látek s antihypertenzním úãinkem mÛÏe vést
234
isradipinum
k prohloubení hypotenzního úãinku. Podávání isradipinu neovlivÀuje hladiny ciclosporinu. U pacientÛ se sick-sinus syndromem není vhodné kombinovat blokátory kalciov˘ch kanálÛ s amiodaronem. V˘sledkem mÛÏe b˘t klinicky v˘znamná bradykardie a atrioventrikulární blokáda [36].
Dávkování Doporuãená dávka isradipinu u mírné a stfiední hypertenze je u standardní lékové formy 2x dennû 2,5 mg (jedna tableta) nebo u lékové formy s fiízen˘m uvolÀováním jedna retardovaná tobolka 5 mg 1x dennû. U star‰ích nemocn˘ch nebo u pacientÛ se zhor‰enou funkcí jater nebo ledvin je vhodnûj‰í zaãít dávkou 1,25 mg (pÛl tablety) 2x dennû. Není-li dávka 2,5 mg podávaná 2x dennû dostateãnû úãinná po 4 t˘dnech léãby, je vhodné pfiidat dal‰í antihypertenzivum nebo zv˘‰it dávku isradipinu na 5 mg 2x dennû. Z lékové formy s fiízen˘m uvolÀováním (SRO) se isradipin pomalu uvolÀuje tak, Ïe podání jediné tobolky s prodlouÏen˘m uvolÀováním zaji‰Èuje úãinnost po dobu 24 hodin. JestliÏe dávka 5 mg 1x dennû není dostateãnû úãinná po 4 t˘dnech léãby, je vhodné pfiidat jiné antihypertenzivum.
Balení (viz tab. 2) Literatura [1] Bijak A, Pasternac A, McPherson GA, Bevan JA. Vascular bed and vasoconstrictor-dependent selectivity of the calcium channel antagonist, PN 200-110. Eur J Pharmacol 1986;132:313–317. [2] Hof RP, Evenou JP, Hof-Miyashita A. Similar increase in circulating renin after equihypotensive doses of nitroprusside, dihydralazine or isradipine in conscious rabbits. Eur J Pharmacol 1987;136:251–254. [3] van Wijk LM, van den Toren WE, van Gelder I, Crijns HJ, Ruegg P, Lie KI. Electrophysiological properties of isradipine (PN200110) in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14:492–495. [4] Burger W, Herholz H, Burger K, Kober G. Antiischemic and hemodynamic effects of intravenous isradipine, a new calcium antagonist, in coronary heart disease: a comparative double-blind cross-over study with nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16:764–768. [5] Grossman E, Messerli FH, Oren S, Nunez B,
Garavaglia GE. Cardiovascular effects of isradipine in essential hypertension. Am J Cardiol 1991;68:65–70. [6] Mauser M, Voelker W, Ickrath O, Karsch KR. Myocardial properties of the new dihydropyridine calcium antagonist isradipine compared to nifedipine with or without additional beta blockade in coronary artery disease. Am J Cardiol 1989;63:40–44. [7] Dahlof B. Hemodynamic response, safety, and efficacy of isradipine in the treatment of essential hypertension. Am J Med 1989;86: 19–26. [8] Galderisi M, Celentano A, Garofalo M, et al. Reduction of left ventricular mass by shortterm antihypertensive treatment with isradipine: a double-blind comparison with enalapril. Int J Clin Pharmacol Ther 1994;32:312–316. [9] Feiks A, Grunberger W, Meisner W. Influence of isradipine on the maternal and fetal cardiovascular system in hypertensive disorders in pregnancy. Am J Hypertens 1991;4: 200S–202S. [10] Wide-Swensson DH, Ingemarsson I, Lunell NO, et al. Calcium channel blockade (isradipine) in treatment of hypertension in pregnancy: a randomized placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol 1995;173:872–878. [11] Francischetti EA, Barroso I, da Silva A, Fagundes VG. Effects of long-term administration of isradipine on renal hemodynamics and sodium metabolism. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19 Suppl 3:S90–S92. [12] Krusell LR, Jespersen LT, Schmitz A, Thomsen K, Pedersen OL. Repetitive natriuresis and blood pressure. Long-term calcium entry blockade with isradipine. Hypertension 1987; 10:577–581. [13] Lind L, Berne C, Pollare T, Lithell H. Metabolic effects of isradipine as monotherapy or in combination with pindolol during long-term antihypertensive treatment. J Intern Med 1994; 236:37–42. [14] Ding YA, Han CL, Chou TC, Lai WY, Shiao MF. Effects of the calcium antagonist isradipine on 24-hour ambulatory blood pressure, platelet aggregation, and neutrophil oxygen free radicals in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 3:S32–S37. [15] Brogden RN, Sorkin EM. Isradipine. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment of mild to moderate hypertension. Drugs 1995;49:618–649. [16] Tse FL, Jaffe JM. Pharmacokinetics of PN 200110 (isradipine), a new calcium antagonist, after oral administration in man. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:361–365. [17] Clifton GD, Blouin RA, Dilea C, et al. The pharmacokinetics of oral isradipine in normal volunteers. J Clin Pharmacol 1988;28:36–42. [18] Hirschberger R. Pharmacokinetics and -dynamics of retard formation of isradipine. Summary of studies. Fortschr Med 1993;111: 481–484. [19] Dollery C. Isradipine. In: Therapeutic drugs, 2nd edition. New York: Churchill Livingston, 2001.
13 • 4 • 2003 [20] Abernethy DR, Schwartz JB. Pharmacokinetics of calcium antagonists under development. Clin Pharmacokinet 1988;15:1–14. [21] Chandler MH, Schran HF, Cutler RE, Smith AJ, Gonasun LM, Blouin RA. The effects of renal function on the disposition of isradipine. J Clin Pharmacol 1988;28:1076–1080. [22] Cotting J, Reichen J, Kutz K, Laplanche R, Nuesch E. Pharmacokinetics of isradipine in patients with chronic liver disease. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:599–603. [23] Vlãek J, Pidrman V, Widimsk˘ J. Isradipinum. Remedia 1992;2:138–142. [24] Hammond JJ, Cutler SA. A comparison of isradipine and felodipine in Australian patients with hypertension: focus on ankle oedema. The Physician's Study Group. Blood Press 1993;2:205–211. [25] Fletcher HR. An open trial comparing isradipine with hydralazine and methyldopa in the treatment of patients with severe pre-eclampsia . J Obstetrics Gynecol 1999;19:235–238. [26] Montan S, Anandakumar C, Arulkumaran S, Ingemarsson I, Ratnam S. Randomised controlled trial of methyldopa and isradipine in preeclampsia-effects on uteroplacental and fetal hemodynamics. J Perinat Med 1996;24:177–184.
[27] Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276: 785–791. [28] Perticone F, Ceravolo R, Maio R, et al. Calcium antagonist isradipine improves abnormal endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients. Cardiovasc Res 1999;41:299–306. [29] Bracht C, Yan XW, Brunner-LaRocca HP, Sutsch G, Amann FW, Kiowski W. Isradipine improves endothelium-dependent vasodilation in normotensive coronary artery disease patients with hypercholesterolemia. J Hypertens 2001;19:899–905. [30] Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751–1756. [31] Doat M, Hacot JP, Pavin D, Righetti A. Cardiac function improvement 24 hours after isradipine SRO in patients with chronic stable angina: a double-blind randomized study. Acta Cardiol 1996;51:155–164. [32] Perticone F, Borelli DA, Maio R, et al. Isradipine versus diltiazem in the treatment of stable ef-
fort angina pectoris: ergometric evaluation in a cross-over double-blind study. G Ital Cardiol 1994;24:1395–1402. [33] 2003 European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053. [34] Ross SD, Kupelnick B, Kumashiro M, Arellano FM, Mohanty N, Allen IE. Risk of serious adverse events in hypertensive patients receiving isradipine: a meta-analysis. J Hum Hypertens 1997;11:743–751. [35] Cutler SA, Hammond JJ. A multicenter comparison of isradipine and felodipine in the treatment of mild-to-moderate hypertension. The Physician's Study Group. Am J Hypertens 1993;6:44S–48S. [36] Lubic SP, Nguyen KP, Dave B, Giacomini JC. Antiarrhythmic agent amiodarone possesses calcium channel blocker properties. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24:707–714. [37] Hermans L, Deblander A, De Keyser P, Scheys I, Lesaffre E, Westelinck KJ. At equipotent doses, isradipine is better tolerated than amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension: a double-blind, randomized, parallel-group study. Br J Clin Pharmacol 1994;38:335–40.
isradipinum
235
