lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 158
12 • 3• 2002
Lékové profily
celiprololum MUDr. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Souhrn Doležal T. Celiprololum. Remedia 2002;12:158-163. Celiprolol patří mezi kardioselektivní β-blokátory, současně má však i α2-antagonizující a částečně β2-agonizující účinky. Působí periferní vazodilataci cestou stimulace β2-receptorů a nemá membrány stabilizující účinek, vyznačuje se mírnou vnitřní sympatomimetickou aktivitou a nízkou liposolubilitou. Biologická dostupnost celiprololu je na dávce závislá v rozmezí 30 až 70 %. Biologický poločas eliminace je 4 až 6 hodin, vylučuje se převážně v nemetabolizované podobě ledvinami. Nežádoucí účinky celiprololu jsou mírné, s nízkým výskytem bradykardie, srdečního selhání a atrioventrikulární blokády. Také centrální nežádoucí účinky (únava, ospalost a závratě) jsou vzácné. Celiprolol má příznivé účinky na inzulinovou senzitivitu a hladiny lipidů, rovněž nepůsobí bronchokonstrikci v takové míře jako ostatní β-blokátory. Celiprolol je indikován k terapii hypertenze a anginy pectoris s podporou prokázané účinnosti v mnoha klinických studiích. S ohledem na jeho příznivý profil nežádoucích účinků je vhodný pro pacienty s diabetem a bronchospastickým onemocněním. Celiprolol je podáván jednou denně v dávkovém rozmezí 200 až 600 mg. Klíčová slova: celiprolol – β-blokátory – hypertenze – angina pectoris – srdeční selhání.
Summary Doležal T. Celiprololum. Remedia 2002;12:158-163. Celiprolol is a cardioselective β-adrenergic blocking agent with α2-receptor blocking activity and partial β2-agonist action. Celiprolol also causes vasodilatation via β2-receptor stimulation and has no membrane stabilizing activity, has moderate intrinsic sympathomimetic activity, and low lipid solubility. The bioavailability of celiprolol is dose-dependent with variation between 30 and 70 %. The half-life of elimination is 4 to 6 hours, and celiprolol is mainly excreted unmetabolised via kidney. Adverse reactions with celiprolol have been mild. Bradycardia, congestive heart failure, and atrioventricular block have only been reported rarely. Mild central nervous system effects (fatigue, insomnia, and dizziness) have also been reported. Celiprolol appears to exert a beneficial effect on insulin sensitivity and serum lipids and has been shown to have a bronchosparing effect. Celiprolol has been effective in treating hypertension and angina pectoris, a lot of clinical trials proved its efficacy. Because of it's unique side effect profile, celiprolol may be especially useful in patients with underlying diabetes or bronchospastic disease. Celiprolol has been used in doses from 200 milligrams to 600 milligrams orally once daily for the treatment of hypertension and angina pectoris. Key words: celiprolol – β-blockers – hypertension – angina pectoris – heart failure.
Farmakologická skupina Antihypertenzivum, antianginózum, kardioselektivní antagonista adrenergních β1-receptorÛ.
O
CH3 OH
Chemické a fyzikální vlastnosti Celiprolol je chemicky N’-[3-acetyl-4-[3[(1,1-dimethylethyl)amino)]-2-hydroxypropoxy]fenyl]-N,N-diethylurea. Sumární vzorec: C20H33N3O4 (celiprolol) C20H34ClN3O4 (celiprolol hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 379,51 (celiprolol) 415,96 (celiprolol hydrochlorid) pKa: 9,7 V léãiv˘ch pfiípravcích je celiprolol obsaÏen ve formû hydrochloridu. Celiprolol hydrochlorid je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, snadno
158
celiprololum
O
H N
CH3
O CH3 CH3 H3C
N
N H
H3C
C20H33N3O4 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec celiprololu
m.h. 379,51
lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 159
12 • 3 • 2002
rozpustn˘ ve vodû a v methanolu, mírnû rozpustn˘ v ethanolu, tûÏce rozpustn˘ v chloroformu. Jedná se o racemickou smûs dvou opticky aktivních enantiomerÛ. Oba enantiomery mají schopnost blokovat β1-receptory, ale (-)-izomer je úãinnûj‰í.
Mechanismus úãinku
Farmakodynamické vlastnosti Antiischemick˘ úãinek celiprololu je dán poklesem srdeãní frekvence, krevního tlaku a kontraktility myokardu, coÏ v dÛsledku vede ke sníÏené spotfiebû
Lékové profily
Principiálním mechanismem β-blokátorÛ je antagonizace úãinkÛ katecholaminÛ na β-receptorech. β1-kardioselektivní zástupci pÛsobí selektivnû v srdeãním svalu, tato kardioselektivita ov‰em mizí ve vysok˘ch dávkách. Celiprolol je kardioselektivní antagonista adrenergních β1-receptorÛ, kter˘ má souãasnû slab‰í α2-antagonizující úãinky (obr. 2). Blokáda β1-receptorÛ je asi 100krát silnûj‰í neÏ blokáda β2-receptorÛ [1–3]. Souãasnû je celiprolol schopen pfiímo pÛsobit relaxaci hladk˘ch svalov˘ch bunûk cévní stûny [4]. Celiprolol nemá membrány stabilizující úãinek, má jen mírnou vnitfiní sympatomimetickou aktivitu a nízkou lipofilitu. NepÛsobí bronchokonstrikci a postrádá negativnû inotropní úãinky [5,6]. Ve studii s 18 pacienty trpícími bronchiálním astmatem neovlivÀoval celiprolol na rozdíl od metoprololu a atenololu plicní funkce (FEV1, vitální kapacita) [6].
Léãiv˘ pfiípravek obsahující celiprolol registrovan˘ v âR
kyslíku a zlep‰ené perfuzi myokardu. V pozadí antihypertenzního pÛsobení stojí pokles srdeãního v˘deje, sníÏení sympatoadrenergní aktivity a inhibice uvolÀování reninu. Antiarytmické úãinky β-blokátorÛ jsou dány sníÏenou stimulací pfievodního systému katecholaminy. Klesá aktivita sinusového uzlu a zpomaluje se vedení atrioventrikulárním uzlem. Právû antiarytmické úãinky spoleãnû s antiischemick˘mi jsou podkladem pfiíznivého pÛsobení β-blokátorÛ u pacientÛ po infarktu myokardu. Men‰í roli mají pfiedpokládané, ale podstatnû slab‰í protidestiãkové a antitrombotické vlastnosti.
V experimentálních studiích zvy‰oval celiprolol kontraktilitu myokardu. Tento pozitivnû inotropní úãinek lze vysvûtlit β2-agonizujícím úãinkem (pozitivní zpûtná vazba zvy‰uje vyplavování adrenalinu) a pfiím˘m úãinkem na srdeãní sval [7,8]. Zmínûn˘ úãinek v‰ak nebyl pozorován v klinick˘ch studiích [9]. Po jednorázovém podání sniÏuje celiprolol (200–800 mg) námahou vyvolanou tachykardii u zdrav˘ch dobrovolníkÛ [10]. Tento úãinek byl slab‰í neÏ u atenololu. Také pokles systolického tlaku v klidu byl niωí neÏ u atenololu, propranololu a metoprololu. V jiné studii se zdrav˘mi dobrovolníky vedlo intrave-
Schéma mechanismu úãinku celiprololu
celiprolol
+
– –
β1
myokard
převodní systém
kontraktilita
vedení
nervová zakončení uvolnění katecholaminů
α2
β2
hladké svaly cév
trombocyty
pankreas
hladké svaly cév
vazodilatace
agregace
sekrece inzulinu
vazodilatace
bronchy
kosterní sval
dilatace glykogenolýza
srdeční výdej srdeční frekvence krevní tlak Obr. 2
celiprololum
159
lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 160
12 • 3• 2002
Klinické zku‰enosti
Lékové profily
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY CELIPROLOLU parametr
hodnota
biologická dostupnost F (%)
30–70
maximální plazmatická koncentrace cmax (mg/l)
114–662
ãas dosaÏení cmax tmax (h)
2–3
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
22–24
renální clearance Clren (ml/min)
120–180
distribuãní objem Vd (l)
4,5
plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (µg.h/ml)
1 160–4 950
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
4–6
eliminace
pfieváÏnû ledvinami
nózní podání celiprololu (2x 0,5 mg/kg) ke zv˘‰enému prÛtoku krve kosterním svalem o 74 %, sníÏení periferní rezistence o 40 %, poklesu diastolického tlaku z 82 na 73 mm Hg a vzestupu srdeãní frekvence z 61 na 68 úderÛ za minutu [11]. Na rozdíl od propranololu nesniÏuje celiprolol v˘znamnû funkci levé komory srdeãní, end-diastolick˘ tlak nebo srdeãní v˘dej [12]. Také bradykardizující úãinky celiprololu jsou slab‰í ve srovnání s propranololem, atenololem a metoprololem [13]. Oproti jin˘m β1-selektivním β-blokátorÛm má celiprolol u pacientÛ s esenciální hypertenzí men‰í vliv na klidovou srdeãní frekvenci a srdeãní v˘dej [14]. V prÛbûhu 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku neovlivÀoval celiprolol diurnální zmûny v hodnotách tlaku krve. Celiprolol je schopen pÛsobit dilataci lidsk˘ch cév, které byly vystaveny vazokonstrikãnímu pÛsobení serotoninu nebo draslíku. Celiprolol v‰ak nemá vliv na acetylcholinem indukovanou vazokonstrikci koronárních tepen u pacientÛ s ischemickou chorobou srdeãní, jak ukázala malá studie s celiprololem (0,3 mg/kg) a atenololem (0,15 mg/kg) podan˘mi intravenóznû [15]. Studie s mal˘m poãtem pacientÛ s bronchiálním astmatem ukazují, Ïe celiprolol do dávky 400 mg nemá nepfiízniv˘ vliv na rezistenci d˘chacích cest a neovlivÀuje úãinek inhalaãních β2-mimetik [16,17]. Tato sná‰enlivost v‰ak mizí pfii vy‰‰ích dávkách. Nûkteré studie naznaãují, Ïe celiprolol pfiíznivû ovlivÀuje hladiny plazmatick˘ch lipoproteinÛ (mírná redukce celkového a LDL cholesterolu, vzestup HDL cholesterolu) [18–20]. Celiprolol v dávce 300 mg dennû po dobu jednoho t˘dne mírnû sniÏuje agregabilitu trombocytÛ [21]. U pacientÛ s ischemickou chorobou dolních konãetin celiprolol a isosorbid dinitrát na rozdíl od atenololu prodluÏovaly interval bez klaudikací a vzdálenost, kterou byli pacienti
160
celiprololum
schopni ujít. Také sonografické vy‰etfiení potvrdilo zv˘‰ení prÛtoku femorální tepnou [22].
Farmakokinetické vlastnosti Celiprolol je po perorálním podání nekompletnû absorbován, míra absorpce je závislá na podané dávce (30 % po 200 mg; 70 % po 300 a 400 mg). Tím je dána nelineární farmakokinetika celiprololu, hodnota plochy pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC – area under curve) roste nelineárnû s podanou dávkou. Maximální plazmatické koncentrace je dosaÏeno bûhem 2–3 hodin [23]. Biologická dostupnost celiprololu není v˘znamnû ovlivnûna souãasn˘m pfiíjmem potravy [24]. Pln˘ rozvoj antihypertenzního úãinku celiprololu je moÏné oãekávat do 3 t˘dnÛ od zahájení terapie [25]. V cirkulaci je celiprolol vázán na plazmatické bílkoviny v rozmezí 22 aÏ 24 %. Molekula celiprololu má hydrofilní povahu, a proto neprostupuje v˘znamnû hematoencefalickou bariérou. Ve srovnání s propranololem a timololem také hÛfie proniká placentou [26]. Celiprolol je v organismu jen zanedbatelnû metabolizován a je vyluãován v nezmûnûné podobû pfiedev‰ím ledvinami a ménû také Ïluãí. Renální exkrece celiprololu se pohybuje v rozmezí 35 aÏ 42 % po intravenózní aplikaci. Za 72 hodin po intravenózní aplikaci celiprololu se v moãi objevilo 51 % a ve stolici 31 % nezmûnûného celiprololu [27]. Biologick˘ poloãas eliminace celiprololu se pohybuje v rozmezí 4 aÏ 6 hodin. Ve stáfií nedochází k v˘znamn˘m zmûnám farmakokinetick˘ch vlastností celiprololu. Pfii poru‰e renálních funkcí je doporuãeno redukovat dávku celiprololu na 50 % u pacientÛ s clearance kreatininu 15–40 ml/min. Pfii poklesu hodnoty pod 15 ml/min není vhodné celiprolol podávat [13]. Pro nízk˘ podíl jaterní biotransformace není nutné upravovat dávkování celiprololu u pacientÛ s jaterní insuficiencí.
Hypertenze Celiprolol je indikován k terapii mírné aÏ stfiednû závaÏné hypertenze v dávkovém rozmezí 100 aÏ 600 mg dennû. PrÛmûrn˘ pokles krevního tlaku v klinick˘ch studiích byl v rozmezí 5–30 mm Hg systolického a 6–23 mm Hg diastolického krevního tlaku [28]. K normalizaci krevního tlaku pfii monoterapii celiprololem do‰lo v klinick˘ch studiích u 70 aÏ 87 % léãen˘ch pacientÛ. Ve velké otevfiené multicentrické studii s 15 236 pacienty s esenciální hypertenzí dosáhlo normalizace krevního tlaku (pod 90 mm Hg) 81 % pacientÛ. Jednoletá léãba celiprololem u 41 star‰ích pacientÛ (prÛmûrn˘ vûk 67 let) vedla k prÛmûrnému poklesu krevního tlaku ze 170/95 mm Hg na 147/84 mm Hg (p <0,01). Celkem 78 % pacientÛ dosáhlo cílov˘ch hodnot. PrÛmûrn˘ puls poklesl z 77 na 70 za minutu a také redukce cholesterolu a triacylglycerolÛ dosáhla statistické v˘znamnosti. Ve srovnávacích studiích byl celiprolol srovnatelnû úãinn˘ jako jiné β-blokátory, atenolol [29], acebutolol [30] a metoprolol. V 18t˘denní studii byl pokles krevního tlaku srovnateln˘ ve skupinách celiprololu a metoprololu, po metoprololu byl pozorován také pokles srdeãního v˘deje, na antihypertenzním úãinku celiprololu se podílela periferní vazodilatace [31]. Dal‰í srovnávací studie ukazují, Ïe celiprolol (200 mg dennû) má srovnatelnou antihypertenzní úãinnost jako enalapril (10 mg dennû) u 60 hypertenzních pacientÛ. V jiné studii byl celiprolol srovnatelnû úãinn˘ jako kalciov˘ blokátor nicardipin, oproti kombinaci diuretik (hydrochlorothiazid + amilorid) dosáhlo cílov˘ch hodnot 70 % pacientÛ na celiprololu a 55 % na kombinaci diuretik [28]. Vliv celiprololu a jin˘ch antihypertenziv (blokátory kalciov˘ch kanálÛ, inhibitory ACE, β-blokátory) na lipidov˘ profil byl sledován v 21mûsíãní studii s 25 hypertenzními pacienty. V prÛbûhu terapie do‰lo ke zv˘‰ení inzulinové senzitivity ve skupinû celiprololu o 32 % ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (p <0,0001), poklesla sekrece inzulinu o 26 % (p = 0,006), hladina triglyceridÛ o 11 % a vzrostl pomûr HDL/LDL cholesterolu o 15 % (p = 0,012) [32]. Angina pectoris Ve srovnávací studii s propranololem (40–160 mg dennû) mûl celiprolol (200–600 mg dennû) u 140 pacientÛ se stabilní anginou pectoris srovnateln˘ úãinek na poãet anginózních záchvatÛ, spotfiebu nitroglycerinu a ãas do deprese ST segmentu o 1 mm. Ve skupinû celiprololu byl niωí v˘skyt bradykardie
lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 161
12 • 3 • 2002
[33]. Celiprolol ménû ovlivÀuje kardiovaskulární funkce v klidu a v období mezi anginózními záchvaty [34]. V˘sledky byly roz‰ífieny v novûj‰í studii s 53 pacienty s nestabilní anginou pectoris. Celiprolol byl úãinnûj‰í pfiedev‰ím díky sv˘m periferním vazodilataãním úãinkÛm [35]. Ve srovnání s atenololem u 16 pacientÛ se stabilní anginou pectoris byla antianginózní úãinnost obou léãiv srovnatelná [36]. Úãinnost kombinace celiprololu a nifedipinu byla pfiedmûtem studie s 30 pacienty se stabilní anginou pectoris. Úãinnost kombinace byla ve srovnání s jednotliv˘mi léãivy v monoterapii v˘znamnû vy‰‰í [37].
Vliv β-blokátorÛ na inzulinovou senzitivitu
celiprolol carvedilol
Lékové profily
dilevalol pindolol atenolol metoprolol
Sekundární prevence infarktu myokardu V mortalitních studiích bylo prokázáno, Ïe β-blokátory prodluÏují Ïivot u pacientÛ po srdeãním selhání, sniÏují riziko reinfarktu a náhlé smrti. Zdá se, Ïe v‰echny dostupné β-blokátory mají srovnateln˘ úãinek, nezáleÏí na selektivitû vÛãi β1- a β2-receptorÛm, ale protektivní úãinek klesá pfii pouÏití β-blokátorÛ s vnitfiní sympatomimetickou aktivitou (ISA). Srdeãní selhání V otevfiené klinické studii se 145 pacienty s hypertenzí sniÏoval celiprolol (200 mg dennû) v˘znamnû hypertrofii levé komory a byl v tomto parametru úãinnûj‰í neÏ atenolol, metoprolol, pindolol a propranolol [14]. Postavení celiprololu v terapii srdeãního selhání bylo testováno ve studii CELICARD se 124 pacienty s NYHA II–III a ejekãní frakcí niωí neÏ 40 %. Dávka celiprololu byla postupnû titrována od 25 do 100 mg dennû a studie trvala 1 rok. Nebyly zji‰tûny rozdíly v mortalitû, zhor‰ení srdeãního selhání nebo v˘skytu arytmií oproti placebu [38].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Podle doporuãení WHO patfií β-blokátory k lékÛm volby v terapii hypertenze. Jejich úãinnost je srovnatelná s ostatními skupinami antihypertenziv (diuretika, inhibitory ACE, blokátory kalciového kanálu, antagonisté angiotenzinu II). V˘hodou β-blokátorÛ jsou dlouhodobé zku‰enosti a niωí cena. Jsou urãeny pfiedev‰ím pacientÛm s ischemickou chorobou srdeãní, sklonem k tachyarytmii, hypertrofickou kardiomyopatií, hyperdynamickou cirkulací, vysok˘mi hladinami reninu, po infarktu myokardu, s tfiesem nebo vaskulární bolestí hlavy. Na druhou stranu nejsou vhodné u pacientÛ s bradykardií, AV blokádou, postiÏením periferních tepen, sick-sinus syndromem, astmatem nebo chronickou obstrukãní plicní nemocí. Kardioselektivní zástupci jsou také vhodní pro
propranolol -40
-30
-20
-10
0
10 % změny
20
30
40
Obr. 3 podle [39] – Jacobs a kol., 1998
pacienty s diabetem, pro celiprolol existují dÛkazy o zlep‰ení glukózové tolerance a lipidového profilu. Celiprolol má nûkteré vlastnosti, které jej odli‰ují od ostatních β-blokátorÛ. Vedle blokády β1-receptorÛ je to pfiedev‰ím ãásteãná stimulace β2-receptorÛ a vazodilataãní úãinky. Vazodilataãní úãinek se podílí na jeho antihypertenzním úãinku a sniÏuje afterload, coÏ pfiispívá také k antianginózní aktivitû. Dal‰í v˘hodou je, Ïe v klidu nesniÏuje srdeãní v˘dej a srdeãní frekvenci. Ve srovnání s jin˘mi antihypertenzivy má celiprolol nejpfiíznivûj‰í vliv na glukózovou toleranci a hladiny lipidÛ, kdyÏ zvy‰uje inzulinovou senzitivitu (obr. 3), a bylo zji‰tûno, Ïe sniÏuje hladiny triacylglycerolÛ a upravuje pomûr HDL/ LDL cholesterolu [39]. Jeho úãinnost byla potvrzena v indikacích hypertenze a anginy pectoris. Je srovnatelnû úãinn˘ jako jiná antihypertenziva (atenolol, metoprolol, acebutolol, enalapril, nicardipin, hydrochlorothiazid, amilorid) a antianginóza (propranolol, nifedipin, atenolol). PfiedbûÏné povzbudivé v˘sledky u pacientÛ se srdeãním selháním nebyly potvrzeny v pilotní studii CELICARD. Tato oblast vyÏaduje v pfiípadû celiprololu dal‰í v˘zkum. Celiprolol je velmi dobfie sná‰en v mífie srovnatelné s placebem a ve srovnání s jin˘mi β-blokátory pÛsobí pfiedev‰ím ménû závaÏnou bradykardii, bronchokonstrikci a neovlivÀuje nepfiíznivû metabolismus sacharidÛ a lipidÛ. Je velmi dobfie sná‰en také u star‰ích
pacientÛ a v této vûkové skupinû se nemûní jeho farmakokinetika.
Indikace Celiprolol je indikován k terapii hypertenze v‰ech stupÀÛ v monoterapii i v kombinaci s jin˘mi antihypertenzivy. Druhou indikací je ischemická choroba srdeãní k profylaxi záchvatÛ anginy pectoris.
Kontraindikace K absolutním kontraindikacím β-blokátorÛ patfií AV blokáda II. a III. stupnû, SA blok, sick-sinus syndrom a bradykardie pod 50/min, srdeãní selhání v akutní fázi, kardiogenní ‰ok, tûÏká hypotenze, nedostateãnû kompenzované chronické srdeãní selhání, pokroãilá stadia ischemické choroby dolních konãetin s klidov˘mi bolestmi nebo trofick˘mi defekty, metabolická acidóza, asthma bronchiale i v anamnéze, neléãen˘ feochromocytom a samozfiejmû známá pfiecitlivûlost na úãinné nebo pomocné látky obsaÏené v pfiípravku. Dosavadní klinické zku‰enosti ukazují, Ïe u pacientÛ s asthma bronchiale je podání celiprololu v doporuãeném dávkovém rozmezí bezpeãné. ProtoÏe není dostatek zku‰eností s podáváním celiprololu u dûtí, nedoporuãuje se podávat pfiípravek pacientÛm této vûkové skupiny. U feochromocytomu je moÏné podávat β-blokátory aÏ po provedené α-blokádû. U nemocn˘ch s koronární insuficiencí se nesmí léãba okamÏitû pfieru‰it.
celiprololum
161
lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 162
12 • 3• 2002
Tab. 2
P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ CELIPROLOL REGISTROVANÉ V âR
název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Tenoloc 100
tbl obd
30 x 100 mg
Léãiva
âR
77/509/00-C
2 roky
Lékové profily
100 x 100 mg Tenoloc 200
tbl obd
30 x 200 mg
Tenoloc 400
tbl obd
30 x 400 mg
100 x 200 mg 58/086/01-C
3 roky
50 x 400 mg 100 x 400 mg
Náhlé vysazení β-blokátorÛ u nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní mÛÏe vést k vyvolání anginózních záchvatÛ nebo zv˘‰ení jejich frekvence ãi tíÏe nebo ke zhor‰ení kardiální kompenzace. Dávku je tfieba postupnû sniÏovat po dobu 1–2 t˘dnÛ. V pfiípadû nutnosti je tfieba ve stejnou dobu zahájit náhradní terapii k zabránûní exacerbace anginózních obtíÏí. Opatrnosti je tfieba u pacientÛ s hypertyreózou, myastenia gravis nebo s depresivním onemocnûním. V prÛbûhu léãby mÛÏe dojít k exacerbaci onemocnûní u pacientÛ s psoriázou. Terapii celiprololem je tfieba pfied celkovou anestezií hlásit anesteziologovi. V pfiípadû rozhodnutí o vysazení celiprololu pfied operací je tfieba ponechat nejménû 48hodinov˘ interval mezi poslední dávkou a anestezií. V pfiípadû pokraãujícího podávání celiprololu je tfieba zvlá‰tní pozornosti pfii uÏití celkov˘ch anestetik, neboÈ by mohlo dojít k prohloubení jejich negativnû ionotropního úãinku. Aãkoli celiprolol vût‰inou neinterferuje s metabolismem cukrÛ, mÛÏe podobnû jako ostatní β-blokátory maskovat pfiíznaky hypoglykémie.
NeÏádoucí úãinky V rakouské studii s 2 311 pacienty jen 2,15 % pfieru‰ilo léãbu v dÛsledku neÏádoucích úãinkÛ. Bradykardie niωí neÏ 50 úderÛ za minutu se vÛbec neobjevila. Z 248 pacientÛ s onemocnûním periferních cév si jen jeden pacient stûÏoval na zhor‰ení pfiíznakÛ. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly gastrointestinální pfiíznaky u 13 pacientÛ, nespavost u 8, stejnû jako koÏní projevy, závratû a ospalost vÏdy v 6 pfiípadech, bolesti hlavy ve 4, impotence ve 3 a tremor ve 2 pfiípadech [25]. Dal‰í metaanal˘za 18 klinick˘ch studií s 2 884 pacienty ukazuje, Ïe celiprolol má celkovou incidenci neÏádoucích úãinkÛ v mífie srovnatelné s placebem [40]. Ve srovnání s ostatními β-blokátory má celiprolol (2 %) podobn˘ v˘skyt závratí jako propranolol (3 %) a atenolol (4 %). V˘skyt bolestí hlavy (3 %) byl
162
77/510/00-C
celiprololum
srovnateln˘ s propranololem (5 %) a placebem (5 %). Únava se objevila u 2 % pacientÛ na celiprololu a 3 % na atenololu. Centrální neÏádoucí úãinky celiprololu jsou v dÛsledku jeho hydrofility vzácnûj‰í neÏ u jin˘ch lipofilních β-blokátorÛ. Také v˘skyt gastrointestinálních pfiíznakÛ (dyspepsie, gastritis, nauzea a zvracení) je po celiprololu vzácn˘ [40], stejnû jako neÏádoucí úãinky spojené s blokádou β2-receptorÛ (bronchokonstrikce, periferní vazokonstrikce) [33]. Ve studii s pacienty trpícími hypertenzí a anginou pectoris byl celiprolol srovnáván s jin˘mi β-blokátory (metoprolol, atenolol, sotalol) a blokátory kalciového kanálu (nifedipin, diltiazem). V 16t˘denní studii se 172 pacienty byla antihypertenzní úãinnost srovnatelná, ale sná‰enlivost celiprololu byla v˘raznû lep‰í, vãetnû v˘skytu únavy, závratí a edémÛ [41]. Studie u pacientÛ s diabetem ukázaly, Ïe celiprolol neovlivÀuje hodnoty glykémie ani sekreci inzulinu. Pfiesto by mûl b˘t pro riziko maskování pfiíznakÛ akutního stavu pouÏíván u této skupiny s opatrností. Vliv celiprololu na plicní funkce u pacientÛ s asthma bronchiale sledovala zkfiíÏená studie s 10 pacienty. Po jednorázové dávce celiprololu (400 mg) stoupla v˘znamnû hodnota FEV1 (forced expiratory volume in one second) o 12 % a FVC (forced vital capacity) o 8 % (p <0,05), zatímco po propranololu poklesla hodnota FEV1 o 9 %. Tento úãinek je dán schopností celiprololu stimulovat β2-receptory [17].
Lékové interakce Biologická dostupnost celiprololu byla sníÏena souãasn˘m podáním chlortalidonu, hydrochlorothiazidu a theophyllinu. Klinick˘ v˘znam této farmakokinetické interakce v‰ak nebyl stanoven. Kardioselektivní β-blokátory jako celiprolol mají nízké riziko interference s antiastmatickou terapií, pfiesto byly popsány pfiípady bronchokonstrikce pfii pouÏití vy‰‰ích dávek. Synergní antihypertenzní úãinek β-blokátorÛ s ostatními skupinami anti-
hypertenziv (pfiedev‰ím diuretiky) je vyuÏíván v kombinované terapii hypertenze. PfiestoÏe jsou β-blokátory ãasto s v˘hodou kombinovány s blokátory kalciového kanálu, je tfieba myslet na moÏná rizika této kombinace, která spoãívají v synergním kardiodepresivním úãinku s poklesem srdeãního v˘deje a následnou hypotenzí. Obecnû je tfieba pfii kombinaci jiného antihypertenziva s β-blokátorem poãítat s oslabenou kompenzaãní sympatoadrenergní reakcí a vût‰ím rizikem hypotenze. Kombinace β-blokátorÛ s amiodaronem vede k prohloubení bradykardie a prodlouÏení AV vedení s následn˘m rizikem sníÏeného minutového v˘deje a hypotenze [42]. Podobné doporuãení platí také pro digoxin.
Tûhotenství a laktace Reproduktivní experimentální studie na rÛzn˘ch zvífiecích druzích aÏ do dávky 320 mg/kg neodhalily teratogenní vlastnosti celiprololu. V humánní farmakokinetické studii dosahoval celiprolol ve fetálním obûhu 25 aÏ 50 % koncentrace, kterou lze stanovit v krevním obûhu matky. U nûkter˘ch β-blokátorÛ (atenolol, propranolol) byly zachyceny pfiípady intrauterinní rÛstové retardace. Nebylo v‰ak potvrzeno, Ïe se jedná o skupinov˘ efekt β-blokátorÛ. Americká FDA (Food and Drug Administration) zafiadila celiprolol do rizikové skupiny B, která umoÏÀuje podání celiprololu tûhotn˘m Ïenám. PrÛnik celiprololu do matefiského mléka nebyl dosud studován, ale na základû podobnosti s jin˘mi β-blokátory jej lze pfiedpokládat.
Dávkování Obvyklá dávka u dospûl˘ch a mladistv˘ch star‰ích 15 let je 200 mg dennû (1 tableta) v 1 denní dávce. Tuto dávku lze zv˘‰it po nûkolika t˘dnech na 400 mg nebo postupnû na maximálnû 600 mg v závislosti na terapeutické odpovûdi. U nemocn˘ch se sníÏením funkce ledvin se dávka sniÏuje aÏ na
lek. profil 03/02
19.6.2002 13:56
Stránka 163
12 • 3 • 2002
100 mg (1/2 tablety) dennû. Léãba je dlouhodobá. Pfiípravek je vhodné uÏívat ráno nalaãno nejménû 30 minut pfied jídlem nebo alespoÀ 2 hodiny po jídle. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou nebo jin˘m nealkoholick˘m nápojem.
(viz tab. 2)
Literatura [1] Pittner H. Does the beta1-adrenoceptor blocking agent celiprolol have alpha2- adrenoceptor blocking properties? Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;285:199–210. [2] Taylor SH. Celiprolol and the heart. Am J Cardiol 1988;61:34C–40C. [3] Wolf PS, Pruss TP, Rand MJ, Smith RD, et al. Celiprolol, a potent cardioselective beta1-adrenoceptor antagonist with mild alpha2-adrenoceptor antagonist properties. J Hypertens Suppl 1985;3 Suppl 3:S195–7. [4] Taylor SH, Beattie A, Silke B. Celiprolol in the treatment of hypertension: a comparison with propranolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S127–31. [5] Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, et al. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S105–8. [6] Schindl R, Wurtz J, Hoffmann H. The effect of the cardioselective beta blocker celiprolol on pulmonary function in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S99–101. [7] Thulesius O, Gjores JE, Berlin E. Vasodilating properties of beta-adrenoceptor blockers with intrinsic sympathomimetic activity. Br J Clin Pharmacol 1982;13:229S–230S. [8] Wolf PS, Smith RD, Khandwala A, et al. Celiprolol – pharmacological profile of an unconventional beta-blocker. Br J Clin Pract Suppl 1985;40:5–11. [9] Silke B, Verma SP, Frais MA, Reynolds G, Taylor SH. A rest and exercise haemodynamic evaluation of a new cardio-selective beta-adrenoceptor blocker celiprolol alone and in combination with nitroglycerine in ischaemic heart disease. Br J Clin Pharmacol 1986;22:697–706. [10] Wheeldon NM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Selectivity of antagonist and partial agonist activity of celiprolol in normal subjects. Br J Clin Pharmacol 1992;34:337–43. [11] Malminiemi K, Laine H, Knuuti MJ, et al. Acute effects of celiprolol on muscle blood flow and insulin sensitivity: studies using [150]-water, [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:19–26.
[13] Dunn CJ, Spencer CM. Celiprolol. An evaluation of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of hypertension and angina pectoris. Drugs Aging 1995;7:394–411. [14] Vyssoulis GP, Karpanou EA, Pitsavos CE, Paleologos AA, Toutouzas PK. Regression of left ventricular hypertrophy in systemic hypertension with beta blockers (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol and celiprolol). Am J Cardiol 1992;70:1209–11. [15] Burger W, Hampel C, Kaltenbach M, et al. Effect of atenolol and celiprolol on acetylcholine-induced coronary vasomotion in coronary artery disease. Am J Cardiol 2000;85:172–7. [16] Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, Poletti L, Rizzardi G, Fiocchi G. Comparative effects of celiprolol, propranolol, oxprenolol, and atenolol on respiratory function in hypertensive patients with chronic obstructive lung disease. Cardiovasc Drugs Ther 1990;4:114–49. [17] Pujet JC, Dubreuil C, Fleury B, Provendier O, Abella ML. Effects of celiprolol, a cardioselective beta-blocker, on respiratory function in asthmatic patients. Eur Respir J 1992;5: 196–200. [18] Hitzenberger G. The effects of the beta-adrenoceptor blocking agent, celiprolol, on blood lipids. Br J Clin Pract Suppl 1985;40:85–7. [19] Hunninghake DB. Effects of celiprolol and other antihypertensive agents on serum lipids and lipoproteins. Am Heart J 1991;121: 696–701. [20] Hunninghake DB. The effects of cardioselective vasodilating beta-blockers on lipids. Am Heart J 1991;121:1029–32. [21] Okrucka A, Pechan J, Balazovjech I. The effect of short-term celiprolol therapy on platelet function in essential hypertension. Cardiology 1993;82:399–404. [22] Schweizer J, Kaulen R, Nierade A, Altmann E. Beta-blockers and nitrates in patients with peripheral arterial occlusive disease: long-term findings. Vasa 1997;26:43–6. [23] Hartmann C, Frolich M, Krauss D, et al. Comparative enantioselective pharmacokinetic studies of celiprolol in healthy volunteers and patients with impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1990;39:573–6. [24] Riddell JG, Shanks RG, Brogden RN. Celiprolol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic use in hypertension and angina pectoris. Drugs 1987;34:438–58.
[27] Hitzenberger G. The cardiovascular effects of celiprolol in healthy volunteers and patients with coronary heart disease. Br J Clin Pract Suppl 1985;40:46–51. [28] Milne RJ, Buckley MM. Celiprolol. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disease. Drugs 1991;41: 941–69. [29] Silke B, Rosenthal F, Taylor S. A randomized double-blind study of atenolol and celiprolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S122–6. [30] Terziivanov D, Vlahov V, Belovezhdov N, Gerova Z. Comparison of the antihypertensive effects of celiprolol and acebutolol. Eur J Clin Pharmacol 1988;34:125–8.
Lékové profily
Balení
[12] Gensini G, Dator C, Esente P, Caruso FS, Solomon T. Comparison of the acute hemodynamic effects of intravenous celiprolol and propranolol in patients with suspected coronary disease. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S83–5.
[31] Trimarco B, Lembo G, De Luca N, et al. Effects of celiprolol on systemic and forearm circulation in hypertensive patients: a double-blind cross-over study versus metoprolol. J Clin Pharmacol 1987;27:593–600. [32] Malminiemi K, Lahtela J, Malminiemi O, AlaKaila K, Huupponen R. Insulin sensitivity in a long-term crossover trial with celiprolol and other antihypertensive agents. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:140–5. [33] Frishman WH, Heiman M, Soberman J, Greenberg S, Eff J. Comparison of celiprolol and propranolol in stable angina pectoris. Celiprolol International Angina Study Group. Am J Cardiol 1991;67:665–70. [34] McLenachan JM, Dargie HJ. A review of the clinical experience with celiprolol in angina. Am Heart J 1991;121:688–90. [35] Cleophas T J, van 't Leven M, Kauw FH, et al. Celiprolol vs propranolol in unstable angina pectoris: a double-blind, randomized, parallelgroup study. Angiology 1995;46:137–44. [36] McLenachan JM, Findlay IN, Henderson E, Wilson JT, Dargie HJ. Atenolol and celiprolol for stable angina pectoris. Am J Cardiol 1988;61:52C. [37] Silke B, Verma SP, Guy S. Hemodynamic interactions of a new beta blocker, celiprolol, with nifedipine in angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1991;5:681–7. [38] Witchitz S, Cohen-Solal A, Dartois N, et al. Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta blocker with beta-2 agonist vasodilatory properties. The CELICARD Group. Am J Cardiol 2000;85:1467–71. [39] Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998;11:1258–65. [40] Lamon KD. Safety profile of celiprolol. Am Heart J 1988;116:1438–40.
[25] Hoffmann W, Hoffmann H. Results of the Austrian celiprolol postmarketing surveillance study. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 4:S88–90.
[41] Cleophas TJ, van der Mey N, van der Meulen J, Niemeyer MG. Quality of life before and during antihypertensive treatment: a comparative study of celiprolol and atenolol. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34:312–7.
[26] Schneider H, Proegler M. Placental transfer of beta-adrenergic antagonists studied in an in vitro perfusion system of human placental tissue. Am J Obstet Gynecol 1988;159:42–7.
[42] Leor J, Levartowsky D, Sharon C, Farfel Z. Amiodarone and beta-adrenergic blockers: an interaction with metoprolol but not with atenolol. Am Heart J 1988;116:206–7.
celiprololum
163
