LÉČBA PEPTICKÝCH VŘEDŮ

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ

katedra farmakologie a toxikologie

Diplomová práce na téma:

LÉČBA PEPTICKÝCH VŘEDŮ

Hradec Králové, 2009

Jiří Sakač

Poděkování Děkuji Doc. MUDr. Ivanu Tilšerovi, CSc. za odborné vedení a všestrannou pomoc, kterou mi poskytl při vypracování diplomové práce. Čestné prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracoval samostatně. Veškerá literatura a další zdroje z nichž jsem čerpal jsou uvedeny v seznamu použité literatury a řádně citovány.

..........................................

2

OBSAH Obsah............................................................................................................ 3 Seznam použitých zkratek............................................................................ 7 1. Úvod........................................................................................................ 8 2. Definice pojmů a rozdělení vředů............................................................ 9 3. Epidemiologie peptických vředů.............................................................. 11 4. Anatomie a morfologie žaludku............................................................... 12 4.1. Morfologická stavba žaludku............................................................. 12 4.2. Histologická stavba stěny žaludku.................................................... 12 4.3. Typy a funkce buněk žaludeční sliznice............................................ 13 5. Anatomie a morfologie tenkého střeva.................................................... 15 5.1. Histologická stavba stěny tenkého střeva......................................... 15 6. Etiologie................................................................................................... 17 6.1. Agresivní faktory................................................................................17 6.1.1. Žaludeční sekret...................................................................... 17 6.1.2. Poruchy mikrocirkulace........................................................... 17 6.1.3. Helicobacter pylori................................................................... 18 6.1.4. Ulcerogenní léčiva................................................................... 18 6.1.5. Další faktory............................................................................. 18 6.2. Protektivní faktory..............................................................................19 6.2.1. Žaludeční hlen......................................................................... 19 6.2.2. Sekrece bikarbonátů................................................................ 19 6.2.3. Integrita slizničních vrstev....................................................... 20 6.2.4. Mikrocirkulace.......................................................................... 20 6.2.5. Prostaglandiny......................................................................... 20 6.3. Příčinné souvislosti s jiným onemocněním........................................21 6.3.1. Kardiovaskulární onemocnění................................................. 21 6.3.2. Onemocnění jater.................................................................... 22 6.3.3. Onemocnění pankreatu........................................................... 22 6.3.4. Hormonální onemocnění......................................................... 22 7. Řízení žaludeční sekrece........................................................................ 23 7.1. Stimulace sekrece............................................................................. 23

3

7.2. Fyziologický útlum sekrece............................................................... 25 8. Helicobacter pylori – základní informace................................................. 26 9. Vztah dyspepsie horního typu k peptickým vředům................................ 28 9.1. Definice............................................................................................. 28 9.2. Klasifikace......................................................................................... 28 9.3. Epidemiologie.................................................................................... 29 9.4. Příčiny dyspepsie.............................................................................. 29 9.5. Diagnostika....................................................................................... 29 9.6. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice farmaceuta...................... 30 9.7. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice lékaře............................... 31 9.7.1. Vyšetřovací postup – časná endoskopie................................. 31 9.7.2. Empirický postup..................................................................... 31 9.7.3. Dlouhodobý přístup k pacientovi s dyspepsií.......................... 32 10. Klinický obraz........................................................................................... 34 10.1. Žaludeční vřed................................................................................ 34 10.2. Duodenální vřed............................................................................. 34 10.3. Asymptomatický průběh................................................................. 35 11. Komplikace vředů.................................................................................... 36 11.1. Krvácení......................................................................................... 36 11.2. Penetrace....................................................................................... 36 11.3. Perforace........................................................................................ 37 11.4. Stenóza.......................................................................................... 37 12. Diagnostika.............................................................................................. 39 12.1. Diagnostika vředů...........................................................................39 12.1.1. Endoskopické vyšetření......................................................... 39 12.1.2. Rentgenologické vyšetření.................................................... 39 12.2. Diagnostika Helicobacter pylori...................................................... 40 12.2.1. Invazivní metody.................................................................... 40 12.2.1.1. Rychlý ureázový test..................................................... 40 12.2.1.2. Histologické vyšetření................................................... 40 12.2.1.3. Kultivace....................................................................... 41 12.2.2. Neinvazivní metody............................................................... 41 12.2.2.1. Sérologické testy.......................................................... 41

4

12.2.2.2. Imunologické testy........................................................ 41 12.2.2.3. Vyšetření stolice pacienta............................................. 42 12.2.2.4. Dechový test................................................................. 42 12.2.2.5. Polymerázová řetězová reakce.................................... 42 13. Historický vývoj léčby............................................................................... 44 14. Terapie peptických vředů – rozdělení...................................................... 48 15. Konzervativní léčba................................................................................. 49 15.1. Režimová opatření......................................................................... 49 15.2. Medikamentózní léčba................................................................... 50 15.2.1. Antacida................................................................................. 51 15.2.1.1. Neutralizační antacida.................................................. 52 15.2.1.2. Adsorpční antacida....................................................... 52 15.2.2. Cytoprotektivní látky.............................................................. 54 15.2.2.1. Sukralfát........................................................................ 54 15.2.2.2. Alginová kyselina.......................................................... 55 15.2.2.3. Komplexní soli bismutu................................................. 56 15.2.2.4. Syntetické prostaglandiny............................................. 57 15.2.3. Antisekreční léčba................................................................. 58 15.2.3.1. Parasympatolytika........................................................ 58 15.2.3.2. Selektivní antihistaminika............................................. 60 15.2.3.3. Inhibitory protonové pumpy.......................................... 64 15.2.4. Antibiotika užitá k eradikaci Helicobacter pylori..................... 69 15.2.4.1. Základní informace k jednotlivým antibiotikům............. 71 16. Chirurgická léčba..................................................................................... 73 16.1. Perforace vředu.............................................................................. 73 16.2. Akutní krvácení vředové léze......................................................... 74 16.3. Neúspěšná konzervativní léčba..................................................... 74 17. Obecné postupy vyšetření a léčby........................................................... 75 17.1. Vředová choroba žaludku a duodena.............................................77 17.2. NSAID gastropatie a vředy po NSAID............................................ 77 17.3. Vředy při Zollingerově - Ellisonově syndromu................................ 79 17.4. Stresové vředy................................................................................79 17.5. Krvácející peptický vřed..................................................................80

5

18. Přehled léčiv registrovaných v České republice...................................... 81 19. Závěr........................................................................................................ 84 20. Použitá literatura...................................................................................... 85 21. Test základních znalostí o peptických vředech....................................... 89 Abstrakt......................................................................................................... 91

6

Seznam pouţitých zkratek ATP

adenosintrifosfát

cAMP

cyklický adenosinmonofosfát

H. pylori

Helicobacter pylori

COX1

cyklooxygenáza 1

COX2

cyklooxygenáza 2

NSAID

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (nesteroidní antiflogistika)

GIT

gastrointestinální trakt

PPI

Proton Pump Inhibitor (inhibitor protonové pumpy)

Ach

acetylcholin

CNS

centrální nervový systém

GERD

Gastroesophageal Reflux Disease (gastroezofageální reflux)

MALT

Mucosa Associated Lymphoid Tissue

CHOPN

Chronická Obstrukční Plicní Nemoc

PCR

Polymerase Chain Reaction (polymerázová řetězová reakce)

CYP

cytochrom P450

tbl.

tablety

inj.

injekce

sus.

suspenze

plv.

prášek pro přípravu (suspenze, roztoku)

7

1. ÚVOD Tato práce se zabývá problematikou peptických vředů a její terapie. Peptické vředy jsou celosvětově rozšířeným onemocněním. Četnost jejich výskytu se v průběhu posledních let nijak výrazně nezměnila, přestože jejich diagnostika i léčba dosáhla výrazných pokroků. Část

práce

je

věnována

pochopení

základních

fyziologických

mechanismů, které přímo souvisejí s rozvojem onemocnění, a rozebrání jednotlivých etiologických faktorů. Součástí je také kapitola týkající se diagnostických postupů užívaných v praxi. Podstatná část práce je zaměřena na

farmakologickou

léčbu

peptických

vředů,

rozbor

jednotlivých

farmakoterapeutických skupin léčiv užívaných v historické i současné moderní léčbě a terapii chirurgickou. Dále jsou zde zmíněny obecné postupy a doporučení pro terapii jednotlivých typů peptických vředů, ve zjednodušené podobě. Cíl práce. Jelikož se jedná o dobře prozkoumanou, přesto poměrně složitou problematiku, která velmi úzce souvisí s dalšími častými onemocněními horní části gastrointestinálního traktu, hlavním cílem této práce je podat komplexní přehled o vývoji a pokroku v moderní léčbě a diagnostice peptického vředu. Využívá se zde (mimo jiné) poznatků a dlouhodobých zkušeností předních českých odborníků a moderních národních a mezinárodních doporučených postupů. V závěru je práce doplněna krátkým testem základních znalostí problematiky.

8

2. DEFINICE POJMŮ A ROZDĚLENÍ VŘEDŮ Definice pojmů Vřed je definován jako poškození sliznice gastrointestinálního traktu, které zasahuje pod vrstvu muscularis mucosae. Jako eroze se označuje postižení pouze povrchové části sliznice. Pojem peptický vřed je obecné označení pro postižení sliznice v oblastech, kde je přítomna kyselina chlorovodíková. Může se objevovat nejen v žaludku, ale také v jícnu, ve dvanáctníku, v tenkém střevě, v Meckelově divertiklu. Jako vředovou chorobu označujeme peptický vřed žaludku nebo dvanáctníku, jehož příčinou je infekce způsobená bakterií Helicobacter pylori. Někdy je označujeme jako vředy primární. Sekundární vřed představuje obecné označení pro peptický vřed, jehož příčinou vzniku není infekce bakterií Helicobacter pylori. Mezi tyto příčiny se pak řadí zvýšená produkce příštítných tělísek (hyperparathyreóza), zvýšená produkce hormonu gastrinu (Zollingerův-Ellisonův syndrom), stresové vředy, působení některých léčiv (analgetika, nesteroidní antirevmatika, kortikoidy, cytostatika) nebo jiná související onemocnění. Rozdělení vředů - podtypy Podle místa postižení rozlišujeme vředy žaludku (gastrické), dvanáctníku (duodenální), jícnové (esofageální), ale také další oblastí, kde se může produkovat nebo dostávat kyselina chlorovodíková jako je jejunum a ileum. Podle topografie rozlišujeme vředy jícnové na vředy junkční (marginální), které se vytvářejí v oblasti junkce – přechodu dlaždicového epitelu jícnu a cylindického epitelu žaludeční sliznice, a vředy Barretovy, které se tvoří v oblasti mataplazie cylindrického žaludečního epitelu do oblasti jícnu – Barretův jícen (Kohout, Pavlíčková, 2008).

9

V ţaludku rozlišujeme vředy dle topografie na vředy subkardiální (objevují se pod kardií), fornixu a těla žaludku a vředy antrální (vývodné části žaludku), případně vředy pylorického kanálu (Kohout, Pavlíčková, 2008). V duodenu se vředy rozdělují na vředy bulbární (bulbu duodena) a vředy postbulbární (dalších částí duodena) (Kohout, Pavlíčková, 2008).

10

3. EPIDEMIOLOGIE PEPTICKÝCH VŘEDŮ Peptický vřed představuje celosvětově rozšířené onemocnění. Určit přesnou incidenci a prevalenci je prakticky nemožné hned z několika důvodů. Lidé s méně závažnými obtížemi často nevyhledávají lékařskou pomoc, vlastní onemocnění pak bývá zjištěno až při výskytu život ohrožujících komplikacích. Faktory vyvolávající peptická onemocnění jsou většinou samy o sobě těžko zjistitelné bez potřebných lékařských vyšetření. Předpokládá se, že během života bývá postiženo peptickým vředem asi 10% obyvatel západních zemí. Pacientů postižených vředovou chorobou přibývá s věkem podobně jako je tomu u rostoucího procenta obyvatel osídlených Helicobacterem pylori. Ve vyšším věku se dále častěji setkáváme s užíváním ulcerogenních léků a další kombinací agresivních faktorů, a naopak se sníženou funkcí ochranných faktorů (Kohout, 2005). Vředy lokalizované v duodenu představují asi 80 % všech vředových lézí. Vyšší incidence vředové choroby žaludku se objevuje ve vyšší věkové skupině pro obě pohlaví přibližně stejně. Naproti tomu vředová choroba žaludečního antra a duodena bývá častější v mužské populaci mladšího a středního věku. Může se však objevit jak u dětí, tak ve vyšších věkových skupinách (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Kohout, Pavlíčková, 2008). Pro

vředovou

chorobu

byl

dříve

charakteristický

sezónní

výskyt

onemocnění v období jara a podzimu. Po zjištění souvislostí a poznatků o infekci Helicobacter pylori a po zavedení eradikační léčby se výrazně snížila četnost reinfekce a tím i znovu objevení již vyléčených vředů. Jiná souvislost se sezónními vlivy nebyla potvrzena (Kohout, 2005). Častější výskyt peptických onemocnění, včetně vředů, bývá typický u pacientů, kteří mají povolání spjaté s častějším výskytem stresových situací a s nepravidelným režimem. Vředová choroba bývá také častější u kuřáků z důvodu poškození mikrocirkulace a zvýšené sekrece žaludeční kyseliny (Kohout, Pavlíčková, 2008; Kohout, 2005). Ve vyšším věku pak roste incidence sekundárních peptických vředů v souvislosti s užíváním ulcerogenních léčiv a fyziologickým zhoršením ochranných mechanismů (Kohout, Pavlíčková 2008).

11

4. ANATOMIE A MORFOLOGIE ŢALUDKU Žaludek představuje rozšířenou část trávicí trubice, která slouží jako dočasný rezervoár potravy, zajišťuje její prvotní trávení a mechanické zpracování. S tím souvisí také produkce vlastních působků podílejících se na trávení, regulačních enterohormonů a syntéza a sekrece tzv. vnitřního faktoru (Dítě, 2000). Všechny tyto funkce jsou nesmírně důležité pro následné vstřebávání živin v dalších částech GITu.

4.1. Morfologická stavba Žaludek je možné rozdělit na 4 oddíly – kardie, fundus (fornix), tělo (corpus) a pylorus. Kardie představuje oblast přechodu mezi jícnem a žaludkem, které jsou odděleny dolním jícnovým svěračem. Fundus spolu s tělem žaludku představují hlavní skladovací oblast potravy. Antrum, část pyloru, zajišťuje rozmělnění potravy na partikule, které odcházejí pylorickým kanálem (přes pylorický svěrač) do duodena (Dítě, 2000).

4.2. Histologická stavba stěny Stejně jako v ostatních částech trávicího traktu se také žaludeční stěna skládá ze 4 základních vrstev, kde každá má svoji strukturu a funkci. K vnější vrstvě označované jako tunica serosa, jež je tvořená longitudinálně uspořádaným kolagenním vazivem a kryta jednovrstevným plochým epitelem, těsně přiléhá tunica muscularis externa. Ta je tvořena hladkými svalovými buňkami a rozdělena do tří částí - zevní longitudinální, střední cirkulární a vnitřní šikmé. Mezi nimi se nachází kolagenní vazivo, krevní a lymfatické cévy a nervový plexus (plexus myentericus Auerbachi). Zde se prostřednictvím vegetativních a senzitivních nervových vláken a vegetativních ganglií vytvářejí kontrakce svaloviny, které umožňují promísení náplně žaludku a posun potravy do dalších úseků GITu (Konrádová a kol., 2000). Další vrstva, označována jako tela submucosa, je tvořena řídkým kolagenním vazivem. Obsahuje větší krevní a lymfatické cévy, infiltrované lymfocyty a žírné buňky a nervový plexus (plexus submucosus Meissneri) (Konrádová a kol., 2000).

12

Vnitřní vrstva se označuje jako tunica mucosa a je rozčleněna do tří částí. Muscularis mucosae, která je v kontaktu se submukózou, je tvořena hladkými svalovými buňkami uspořádanými do dvou částí – vnější longitudinální a vnitřní cirkulární. Střední vrstva mukózy se označuje lamina propria mucosae a je odpovědná za produkci všech žaludečních působků. V řídkém kolagenním vazivu se vyskytují četné krevní a lymfatické cévy a především velké množství žlázek, glandulae gastricae, na kterých rozeznáváme tři úseky – krček, tělo a bazi. V závislosti na výskytu v určité oblasti žaludku se liší svým tvarem a označují se glandulae gastricae propriae (v oblasti fundu), glandulae cardiacae (v oblasti kardie) a glandulae pyloricae (v oblasti pyloru). Vnitřní vrstva mukózy je tvořena jednovrstevným cylindrickým epitelem. Buňky mají funkci krycí, ale také sekreční. Prostřednictvím zonulae occludentes mezi buňkami a sekrecí hlenu tak zajišťují přímou ochranu před trávicími působky (Konrádová a kol., 2000).

4.3. Typy a funkce buněk ţaludeční sliznice V buněčné výstelce glandulae gastricae propriae rozeznáváme buňky hlavní, buňky krycí, mucinózní buňky krčků, nediferencované buňky a enteroendokrinní buňky (Konrádová a kol., 2000). Buňky hlavní se nacházejí převážně na bazi žlázek a jsou zodpovědné za produkci pepsinogenu a lipázy. Pepsinogen se dále v kyselém prostředí žaludku mění v proteolyticky aktivní enzym pepsin (Konrádová a kol., 2000). Buňky krycí (parietální) se vyskytují hlavně v horní části žlázek a od ostatních buněk se odlišují svým tvarem a přítomností intracelulárních kanálků (vchlípenin buněčné membrány), kterými jsou spojeny s luminem žlázek. Jejich hlavní úlohou je produkce kyseliny chlorovodíkové (solné) (Konrádová a kol., 2000). Za účasti enzymu karboanhydrázy se v buňce z vody a oxidu uhličitého tvoří kyselina uhličitá, která disociuje na ionty vodíkové a bikarbonátové. Ty jsou vyměňovány za chloridové ionty aktivním transportem na bazolaterální straně buněk. Přestup chloridových iontů na luminální straně je pak usnadněn hyperpolarizací vyvolanou přestupem draselných iontů. Vodíkové ionty jsou do lumen žlázek secernovány aktivním transportem za účasti H+/K+ - ATPáza (Mareš, 2003, s. 339). Další funkcí parietálních buněk je produkce tzv. vnitřního

13

(intrinsic) faktoru. Jedná se o glykoprotein, který svou vazbou na vitamin B12 umožňuje jeho absorbci v buňkách ilea (Konrádová a kol., 2000).

Obr. Produkce kyseliny chlorovodíkové parietální buňkou (Procházková, 2007).

Mucinózní buňky krčků secernující hlen se vyskytují jednotlivě nebo ve skupinkách v krčcích žlázek (Konrádová a kol., 2000). Nediferencované buňky se nacházejí v menších počtech v oblasti krčků žlázek. Charakteristická je pro ně vysoká mitotická aktivita a schopnost diferenciace v jiné buňky vystýlající žlázky (Konrádová a kol., 2000). Enteroendokrinní

buňky

se

řadí

do

systému

difúzních

neuroendokrinních buněk produkujících enterohormony. Nejčetnější výskyt je soustředěn do oblasti žaludečního pyloru. G-buňky produkují gastrin, regulační mediátor stimulující sekreci kyseliny chlorovodíkové. D-buňky secernují hormon somatostatin, lokální inhibiční hormon uvolňování kyseliny na základě poklesu pH (Konrádová a kol., 2000). Ve výstelce glandulae cardiacae i glandulae pyloricae v lamina propria mucosae se nacházejí především buňky mucinózní produkující hlen. Méně početné jsou zde buňky krycí, buňky produkující lysozym, nediferencované buňky a buňky enteroendokrinní (Konrádová a kol., 2000).

14

5. ANATOMIE A MORFOLOGIE TENKÉHO STŘEVA Tenké střevo je nejdelší částí trávicí trubice. Rozeznáváme zde 3 oddíly – duodenum, jejunum a ileum. Jeho délka, struktura a členění zajišťují dostatečně dlouhou dobu kontaktu natrávené potravy se sliznicí, kde v jednotlivých úsecích dochází k dokončování trávení a vstřebávání jednotlivých složek potravy. Pro zvětšení funkční plochy jsou v tenkém střevě vytvořeny slizniční řasy (tvořené sliznicí a submukózou), které jsou dále pokryty střevními klky (tvořené lamina epithelialis a lamina propria mucosae). Nejvíce vyvinuté řasy se nacházejí v oblasti duodena a směrem k ileu postupně mizí (Konrádová a kol., 2000).

5.1. Histologická stavba tenkého střeva Základní histologická stavba stěny tenkého střeva je stejná jako v jiných oblastech GITu. Také se skládá ze 4 vrstev, které jsou ještě dále rozděleny. Lamina epithelialis je tvořena jednovrstevným cylindrickým epitelem. Pokrývá klky a nacházejí se zde enterocyty, pohárkové buňky, membránové epitelové buňky (M-buňky) a buňky enteroendokrinní (Konrádová a kol., 2000). Enterocyty jsou nejpočetnější skupinou buněk. Jejich apikální povrch je zvětšený přítomností mikroklků, které tvoří kartáčový lem. Ten představuje místo, kde působí některé trávicí enzymy jako např. disacharidázy, peptidázy nebo alkalické fosfatázy. Jejich povrch je chráněn před poškozením zevním obalem – glykokalyxem (Konrádová a kol., 2000). Pohárkové buňky se nacházejí jednotlivě mezi enterocyty. Jejich hlavní funkcí je produkce hlenu, který chrání sliznici před poškozením a zároveň usnadňuje pohyb potravy (Konrádová a kol., 2000). M-buňky jsou specializované antigen prezentující buňky, které usnadňují styk různých antigenů s imunokompetentními buňkami. Nacházejí se v epitelu, který pokrývá lymfatické folikuly, jež se nacházejí v lamina propria mucosae a submukóze (Konrádová a kol., 2000). Stroma klků tvoří lamina propria mucosae. Je tvořena kolagenním vazivem s krevními a lymfatickými cévami, nervovými vlákny a hladkými

15

svalovými buňkami. Ty zajišťují rytmické pohyby střevních klků, které jsou důležité při absorbci živin. Ve vrstvě se dále nacházejí makrofágy, T-lymfocyty a plazmatické buňky, které zde produkují IgA a podílejí se tak na tvorbě imunologické bariéry (Konrádová a kol., 2000). Součástí lamina propria mucosae jsou také Liebrkühnovy krypty. Jedná se o přímé tubulózní žlázky, které se nacházejí mezi bazemi klků a dosahují až lamina muscularis mucosae. Vystýlá je stejný epitel, jaký se nachází jinde ve střevě, stejně tak zde nalezneme enterocyty i pohárkové buňky. V bazálních oblastech krypt se pak nacházejí Panethovy buňky. Jedná se o buňky, které jsou zodpovědné za produkci lysozymu, enzymu schopného narušit stěny bakterií a tím udržují určitou rovnováhu ve složení střevní mikroflóry (Konrádová a kol., 2000). Lamina muscularis mucosae je v tenkém střevě tvořena tenkou vrstvou hladkých svalových buněk (Konrádová a kol., 2000). Další vrstva, tela submucosa, obsahuje v kolagenním vazivu větší cévy a nervový plexus submucosus Meissneri. Důležitou funkcí submukózy je produkce výrazně alkalického sekretu v oblasti doudena prostřednictvím Brunnerových žláz, který chrání sliznici před poškozením kyselým žaludečním obsahem. Úprava pH v oblasti duodena je také důležitá pro aktivaci trávicích enzymů pankreatu. V ostatních úsecích tenkého střeva jsou v lamina propria mucosae a submukóze vyvinuté Peyerovy plaky (lymphonoduli aggregati), které sestávají ze skupinek lymfatických folikulů (Konrádová a kol., 2000). Tunica muscularis externa je stejně jako v žaludku tvořena cirkulární a longitudinální vrstvou hladkých svalových buněk. Mezi vrstvami je uložen nervový plexus myentericus Auerbachi (Konrádová a kol., 2000). Vnější vrstvou tenkého střeva je tunica serosa, která je tvořená kolagenním vazivem, na povrchu pokrytým mezotelem (Konrádová a kol., 2000). Ze skupiny enteroendokrinních buněk se v střevě nacházejí např. Dbuňky, produkující somatostatin, S-buňky, produkující sekretin, I-buňky, produkující cholecystokinin a další, které svou aktivitou ovlivňují nejen vlastní tenké střevo, ale také žaludeční sliznici, pankreas, žlučník a další orgány (Konrádová a kol., 2000).

16

6. ETIOLOGIE Peptické vředy patří mezi multifaktoriální onemocnění. K propuknutí a rozvoji obtíží je zapotřebí souhry několika činitelů, které naruší poměr mezi agresivními a protektivními vlivy. Převaha agresivních faktorů pak vyvolá autodigesci v různých částech GITu.

6.1. Agresivní faktory 6.1.1. Ţaludeční sekret. Významným agresivním faktorem je kyselý žaludeční sekret. Jeho hlavní složka, kyselina chlorovodíková, je produkována buňkami žaludeční sliznice a je zodpovědná za nízké pH. Její vliv na rozvoj onemocnění je znám dlouhou dobu a její přítomnost je podmínkou pro označení „peptický vřed“. Již v roce 1910 vyslovil Schwarz dogma: „Není vřed bez kyseliny“, které bylo v dalších letech experimentálně potvrzeno a platí dodnes. Bylo zjištěno, že vyšší sekrece kyseliny je spojena s vředy duodenálními. Příčinou je jednak zvýšený počet parietálních buněk, dále vyšší senzitivita na endogenně produkovaný gastrin a hyperplazie gastrinových buněk žaludečního antra. Další důležitou součástí sekretu je pepsin, který se podílí na trávení potravy. Jeho množství bývá zvýšeno právě u osob s vředovou nemocí. Agresivně zde působí také žlučové kyseliny, které se do žaludku dostávají regurgitací z duodena (Dítě, 2000).

6.1.2. Poruchy mikrocirkulace. Poruchy cirkulace a mikrocirkulace patří mezi důležité faktory hlavně u starších osob. S vyšším věkem klesá prokrvení různých tělních oblastí následkem fyziologicky snížené ejekční frakce srdce. K tomu je nutné přičíst také vlivy dalších faktorů omezujících průtok krve tkáněmi jako je kouření, diabetes mellitus, ateroskleróza atd. V nedostatečně prokrvené sliznici vázne zásobení živinami a kyslíkem a zároveň také odstraňování vodíkových iontů, které zpětně penetrují sliznicí a vyvolávají zde acidózu. V důsledku ischemie se také snižuje schopnost regenerace sliznic, což usnadňuje její narušení (Dítě, 2000).

17

6.1.3. Helicobacter pylori. Významným agresivním faktorem je přítomnost bakterie Helicobacter pylori ve sliznici žaludku a duodena. Přestože přítomnost těchto spirálních bakterií v GITu je známá už více než 200 let, nebyly dávány do souvislosti s výskytem vředů. Teprve v roce 1982 Warren a Marshall popsali častý výskyt bakterií Campylobacter pylori (starší název) ve sliznici osob s vředovou nemocí (Dítě, 2000). Od tohoto roku začal celosvětový výzkum bakterie a hledání souvislostí mezi jejím výskytem a onemocněními GITu jako je např. gastritida, vředová nemoc, refluxní esofagitida, maligní onemocnění žaludku (Dítě, 2000). 6.1.4. Ulcerogenní léčiva. Mezi časté příčiny narušení rovnováhy patří také medikamentózní vlivy. Týká se to především léčiv, která ovlivňují syntézu prostaglandinů žaludeční sliznicí. Hlavní skupinu představují nesteroidní antiflogistika (NSAID) v čele s kyselinou acetylsalicylovou. Tyto látky zaujímají první místa v četnosti užívaní, čemuž přispívá i jejich volná dostupnost bez lékařského předpisu. Poškození sliznice je popisováno jako teorie dvojitého insultu, která předpokládá dva mechanismy. Přímý lokální účinek na buňky sliznice, tzv. primární slizniční inzult, ovlivňuje jejich permeabilitu. Zvyšuje tak zpětnou difúzi vodíkových iontů a průnik iontů draslíku a sodíku do lumen žaludku. Výsledným efektem je dále inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX), která je zodpovědná za přeměnu kyseliny arachidonové na další působky. Tím dochází ke snížené syntéze tromboxanu v trombocytech, zvýšené tvorbě trienů, které podobně jako trombocyty aktivující faktor (PAF) ovlivňují permeabilitu cév a působí vasokonstrikčně. To zvyšuje citlivost sliznice na další poškozující noxy. Druhým mechanismem poškozujícím žaludeční sliznici je tzv.druhý slizniční efekt. Především látky, které se vyznačují nízkou selektivitou k COX 2 (produkující mediátory zánětu) a inhibují tak i COX 1 (tvořící prostaglandiny), snižují syntézu slizničních prostaglandinů, které zde mají řadu funkcí. Jejich přítomnost ovlivňuje množství a skladbu slizničního hlenu, perfúzi žaludeční sliznice, snižují sekreci vodíkových iontů a zvyšují schopnost regenerace sliznice (Dítě, 2000).

18

Agresivní skupinou léčiv jsou také kortikosteroidy. Jedná se o látky, které v denní dávce vyšší, než odpovídá ekvivalentu 20 mg prednisonu (Dítě, 2000, Kohout, 2005), představují významný rizikový faktor. Tato léčiva způsobují sníženou proliferaci slizničních

buněk a

sníženou

produkci

ochranného žaludečního hlenu. Mezi další potenciálně riziková léčiva patří např. bisfosfonáty, kalium chloratum, 5-fluorouracil a další. 6.1.5. Další faktory. Dalšími agresivními faktory, které zvyšují riziko vzniku vředové nemoci jsou kouření, alkohol, stres, kofein, dráţdivá jídla. Působí různými mechanismy - snižují prokrvení sliznic a reparaci buněk žaludeční sliznice, zvyšují produkci kyseliny chlorovodíkové, nebo přímo poškozují slizniční buňky.

6.2. Protektivní faktory Hlavní fyziologické mechanismy zajišťující obranyschopnost sliznice představují produkce žaludečního hlenu s vysokým obsahem bikarbonátů. 6.2.1. Ţaludeční hlen. Žaludeční hlen (mucin) je produkován buňkami žaludeční sliznice a je tvořen dvěmi vrstvami. Spodní vrstva má schopnost adherence k epitelovým buňkám a umožňuje dokonalé pokrytí celé sliznice. Horní vrstva je tekutá a volně pohyblivá. Mucinózní buňky se nacházejí hlavně v oblasti fundu. Důležitou vlastností hlenu je jeho viskozita, která je dána stupněm polymerace a koncentrací základních složek glykosaminoglykanu a glykoproteinů (Dítě, 2000). 6.2.2. Sekrece bikarbonátů. Sekrece bikarbonátů je zajišťována epiteliálními buňkami žaludečního antra a fundu. Jejich cílem je udržení koncentračního gradientu vodíkových iontů mezi žaludečním lumen a parietálními buňkami. Mechanismus ochrany sliznice je dán jejich schopností hromadit se v hlubší mucinové vrstvě. Zde probíhá permanentní neutralizace vodíkových iontů a současně udržování koncentrace

19

bikarbonátů produkcí epitelovými buňkami. Glykoproteinová matrix hlenu zároveň omezuje difúzi malých části a tím zajišťuje maximální kontakt sliznice s bikarbonáty. Tím je zajištěn tzv. odstupňovaný pH gradient, který vytváří rozdílné hodnoty pH na povrchu hlenu (2,0 – 3,0) a na povrchu epitelových buněk (pH 6,5 – 7,0) (Dítě, 2000). 6.2.3. Integrita slizničních vrstev. Integrita slizničních vrstev žaludku a duodena představuje anatomickou bariéru. Je tvořená těsnými spoji (tight junctions) mezi jednotlivými epitelovými buňkami, které je prakticky nepropustné pro vodíkové ionty v obou směrech. Byla zjištěna přítomnost povrchových slizničních fosfolipidů s pozitivním nábojem, který souvisí s hydrofobicitou epitelu. Neumožňuje tak průnik látek rozpustných ve vodě, kam se řadí i vodíkové ionty (Dítě, 2000).

6.2.4. Mikrocirkulace. Pro správnou funkci ochranných mechanismů je důležité dostatečné prokrvení slizničních a podslizničních vrstev. Jak je uvedeno výše, mikrocirkulace má komplexní podíl na ochraně sliznice. Zajišťuje přísun živin a kyslíku jednotlivým buňkám, odvádí zplodiny jejich metabolismu včetně zpětně penetrujících vodíkových iontů. Nenarušená cirkulace krve je také důležitá pro zajištění nepřetržité obměny slizničních buněk a zajištění potřebné regenerace sliznic (Dítě, 2000).

6.2.5. Prostaglandiny. Velmi důležitou protektivní funkci mají endogenní prostaglandiny třídy E. Prostaglandiny, prostacyklin a tromboxan vznikají společnou enzymatickou cestou působením cyklooxygenázy (COX) z kyseliny arachidonové. Tyto látky mají v organismu řadu fyziologických funkcí, mimo jiné také ovlivňují žaludeční sekreci a mají cytoprotektivní účinky na žaludeční sliznici. Prostaglandiny snižují žaludeční sekreci kyseliny chlorovodíkové, inhibují uvolňování gastrinu a naopak zvyšují sekreci hlenu v trávicím traktu a uvolňování bikarbonátu. Prostacyklin

výrazně

inhibuje

sekreci

20

žaludeční

kyseliny

a

působí

antiagregačně. Obě látky také působí vasodilatačně, což zlepšuje prokrvení daných oblastí a podporuje regeneraci sliznic (Dítě, 2000). Z dalších protektivních faktorů můžeme jmenovat alkalitu slin a potravy, která se do žaludku dostává, a přirozeně tak pufruje kyselý žaludeční sekret. Stejně působí také pankreatická šťáva přiváděná do duodena a duodenální šťáva, které neutralizují postupně přiváděný kyselý žaludeční obsah.

Obr. Agresivní a protektivní faktory sliznice. (Richter, 2000; Novotný, 2001)

6.3. Příčinné souvislosti s jiným onemocněním Kromě výše uvedených faktorů, které se většinou týkají pouze gastrointestinálního traktu, je nutné zohlednit také vlivy jiných onemocnění. Postižení některých orgánů mohou nepřímo ovlivnit rovnováhu agresivních a protektivních mechanismů a způsobit tak rozvoj peptického vředu bez jiné zjevné příčiny (Dítě, 2000). 6.3.1. Kardiovaskulární nemoci. Mezi tato onemocnění řadíme kardiovaskulární nemoci. Ty ovlivňují především mikrocirkulaci v oblasti žaludeční a duodenální sliznice. Následná ischémie pak

21

narušuje integritu sliznic výše zmíněným mechanismem. Podobně může vyvolat ischémii také chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) z důvodu snížení ventilačních plicních funkcí vedoucí ke zhoršení oxidace. V tomto případě se jedná hlavně o spekulaci, protože přesvědčivé důkazy zatím nebyly přineseny. Jen statisticky bylo zjištěno, že až čtvrtina osob s CHOPN trpí vředovou nemocí (Dítě, 2000). 6.3.2. Onemocnění jater. Hepatogenní vředy mohou vznikat u osob s chronickým jaterním onemocněním. Pravděpodobnou příčinou se jeví hyperémie sliznice s následným váznutím odtoku krve z kapilár. K poruše integrity slizniční bariéry dochází podobně jako u ischémie (Dítě, 2000). 6.3.3. Onemocnění pankreatu. U některých pacientů s chronickou pankreatitidou se mohou objevit duodenální vředy

v souvislosti

se

sníženou

schopností

produkce

pankreatického

bikarbonátu. Ten má v duodenu neutralizační efekt a ovlivňuje tak regulační mechanismy žaludeční sekrece. Dalším faktorem je portální hypertenze, která se často v souvislosti s onemocněním objevuje a vede tak k již zmíněné hyperémii (Dítě, 2000). 6.3.4. Hormonální onemocnění. Hormonálně aktivní nádorové onemocnění produkující gastrin se označuje Zollinger-Ellisonův syndrom. Na základě přímé stimulace gastrinem dochází ke zvýšení žaludeční sekrece a hyperaciditě (Dítě, 2000).

22

7. ŘÍZENÍ ŢALUDEČNÍ SEKRECE Parietální buňky, které jsou zodpovědné za sekreci žaludeční kyseliny, jejíž funkcí je udržovat nízkou hodnotu pH v žaludku, jsou řízeny komplexními procesy. Rozlišujeme bazální sekreci, zajišťující přirozené kyselé prostředí žaludku v průběhu celého dne a nejvýznamnější část, stimulovanou sekreci, ke které dochází v souvislosti s požitím jídla.

7.1. Stimulace sekrece K aktivaci

buněk

může

docházet

třemi

mechanismy

–

nervově,

hormonálně a parakrinně. Hlavními chemickými transmitery aktivačního signálu jsou acetylcholin (ACh), gastrin a histamin (Mareš, 2003). Bazální sekrece kyselých šťáv vykazuje cirkadiánní rytmus. Nejvyšší je v nočních hodinách (kolem 2. – 3. hodiny ranní) a nejnižší kolem sedmé ranní hodiny (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Stimulovaná sekrece je zprostředkovaná třemi cestami. Rozlišujeme fázi kefalickou, gastrickou a duodenální, které jsou propojeny tak, aby zajistily dostatečnou aktivaci parietálních buněk. Kefalická fáze zahrnuje dráždění senzorických receptorů při pohledu na jídlo, nebo čichovými vjemy. Důsledkem je

zvýšené

uvolňování

acetylcholinu

z postgangliových

neuronů.

Fáze

gastrická zajišťuje uvolňování gastrinu v závislosti na vzestupu pH žaludečního obsahu nad 3,5 po požití potravy, rozepjetí žaludečního antra a chemickém působení bílkovin z potravy. Duodenální fáze také zvyšuje uvolňování gastrinu účinkem aminokyselin a peptidů uvolněných do duodena po evakuaci žaludku (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Acetylcholin, z postgangliových

neurotransmiter vláken

n.

vagu,

parasympatiku může

zvyšovat

uvolňovaný

sekreci

kyseliny

chlorovodíkové dvěma mechanismy. Přímou stimulací muskarinových M3receptorů na parietálních buňkách dochází k aktivaci fosfolipázy a vzestupu hladiny intracelulárního vápníku, který se uplatní při aktivaci protonové pumpy. Druhým mechanismem je stimulace muskarinových M1-receptorů, přítomných na enterochromafinních buňkách v blízkosti krycích buněk, čímž dochází

23

k uvolnění histaminu. Stimulačními podněty pro uvolnění ACh jsou hlad, čichové vjemy, ale i vztek (Mareš, 2003). Mediátorem endokrinní regulace sekrece kyseliny působením potravy je gastrin. Je uvolňovaný G-buňkami, rozptýlenými v žaludeční sliznici, a buňkami pankreatu výše zmíněnými podněty. Gastrin umožňuje, stejně jako Ach, jak přímou stimulaci svých receptorů na krycích buňkách, která vede ke zvýšení intracelulárního

vápníku,

tak

především

stimulaci

sekrece

histaminu

prostřednictvím aktivace enterochromafinních buněk (Mareš, 2003). Histamin, uvolňovaný působením obou výše jmenovaných mediátorů, je v regulaci sekrece žaludeční kyseliny nejdůležitější. Působí zde prostřednictvím histaminových H2-receptorů spřažených s G-proteiny. Stimulací receptorů dojde k aktivaci enzymu adenylátcyklázy, která v buňkách zvyšuje hladinu cAMP (Martínková, 2007). Vlastní

aktivace

protonové

pumpy

je

závěrečným

společným

mechanismem výše zmíněných jednotlivých účinků mediátorů. Intracelulární vápník spolu s cAMP aktivují příslušné proteinkinázy, které spouštějí sekreci vodíkových iontů do lumina žaludku aktivací protonové pumpy (Martínková, 2007).

Obr. Řízení sekrece žaludeční kyseliny. (Mareček, Lukáš, 2003)

24

7.2. Fyziologický útlum sekrece Fyziologický útlum sekrece žaludeční kyseliny je kontrolován na základě negativní zpětné vazby působením somatostatinu. Somatostatin je hormon tlumící uvolňování růstového hormonu, tvořený v hypothalamu a jiných částech CNS. V trávicím traktu je produkován hlavně D-buňkami pankreatu, ale také Dbuňkami uzavřeného typu v pyloru a duodenu. Hlavním podnětem pro jeho uvolnění je pokles žaludečního pH pod 3,5. Cílovou buňkou působení somatostatinu v žaludku je jednak G-buňka (parakrinně nebo přímo), která je pod stálou inhibicí, ale také parakrinně inhibované uvolnění histaminu z enterochromafinní buňky. (Mareš, 2003). Tlumivě na sekreci působí také prostaglandiny třídy E a prostacyklin, prostřednictvím receptoru spřaženého s inhibičním G-proteinem. Inhibicí enzymu adenylátcyklázy snižují hladinu cAMP a tím narušují výše uvedenou kaskádu aktivace protonové pumpy (Martínková, 2007).

25

8. HELICOBACTER PYLORI – ZÁKLADNÍ INFORMACE Helicobacter pylori (H. pylori) je spirální bakterie, která je uzpůsobena k přežívání v extrémně kyselém prostředí žaludku (resp. duodena). Produkuje řadu enzymů, které jsou charakteristické pro její odolnost a patogenitu. Důležitým enzymem je ureáza, lokalizovaná na bakteriálním povrchu, která štěpí močovinu na oxid uhličitý a amoniak, a vytváří tak kolem bakterie neutrální mikroprostředí vhodné pro její přežití. Přítomnosti tohoto enzymu se využívá v diagnostice bakteriální infekce. Jednotlivé kmeny H. pylori se liší svoji enzymatickou výbavou a také svoji patogenitou. Hlavním zdrojem infekce je gastrointestinální trakt člověka. Mezi prokázané cesty nákazy se řadí na prvních místech oro-orální a feko-orální přenos. Další možnou cestou nákazy jsou kontaminované vodní zdroje, které jsou charakteristické především pro rozvojové země (Go, 2002, Dítě, 2000). Mechanismy, které vedou k poškození žaludeční a duodenální sliznice, jsou multifaktoriální. Ureáza, produkovaná bakterií, umožňuje tvorbu amoniaku, který jednak chrání bakterii před kyselým prostředím a jednak přímo působí na parietální buňky. Změna koncentračního gradientu (tvořeného bikarbonáty) způsobuje změnu transportu a zpětnou difůzi vodíkových iontů. Na základě zpětné vazby dochází ke zvýšené sekreci gastrinu, zvýšení vnímavosti parietálních buněk na stimulační podněty a následné nadměrné produkci žaludeční kyseliny. Současně dochází také ke změnám v produkci ochranného hlenu. Přítomnost infekce H. pylori je dále spojena se zvýšenou hladinou pepsinogenu I, která také působí dysbalanci agresivních a protektivních faktorů (Dítě, 2000). Na základě prováděných studií a testů byla potvrzena domněnka, že H. pylori je nejčastějším faktorem vyvolávající vředovou nemoc. Přítomnost infekce H. pylori je v 85 – 100% spojena s vředovou nemocí bulbu duodena, v 65 – 80% s vředovou nemocí žaludku a prakticky ve 100% s antrální gastritidou (Dítě, 2000). V současné době dále probíhají různé studie, které se snaží zjistit souvislosti mezi infekcí H. pylori a dalším onemocněn GITu jako je např. gastroezofageální reflux (GERD), či karcinom žaludku (MALT lymfom) (Go, 2002).

26

Globální epidemiologické studie předpokládají, že téměř polovina všech obyvatel je pozitivní na přítomnost infekce H. pylori v gastrointestinálním traktu. Ovšem pouze u malého procenta z nich se rozvine v průběhu života některé z onemocnění jako např. vředová choroba. Prevalence infekce H. pylori je geograficky rozdílná a je významně ovlivněna socioekonomickými faktory. Aktuální prevalence H. pylori v České republice je asi 41% (Dítě a spol., 2003). Rozvojové státy, Afrika a Asie, kde je nízká hygienická úroveň, vyšší počet členů rodiny, vyšší hustota osídlení ap., se vyznačují vyšší prevalencí infekce (více než 80%) než vyspělé státy, kde dosahuje prevalenci v průměru kolem 40% (Go, 2002).

27

9. VZTAH DYSPEPSIE HORNÍHO TYPU K PEPTICKÝM VŘEDŮM 9.1. Definice Dyspepsie je obecné označení souboru polymorfních trávicích obtíží, které jsou většinou projevem různých gastrointestinálních chorob, ale také projevem onemocnění jiných orgánů. Na základě převládající lokalizace projevů ji rozlišujeme na horní (žaludeční) a dolní (střevní) dyspepsii. Charakteristický je chronický průběh nebo opakující se epizody obtíží. Horní dyspepsie je provázena charakteristickou stálou nebo opakující se bolestí nebo nepohodou (dyskomfortem) lokalizovaným do epigastria nebo okolí pupku. Dyskomfort je pacienty subjektivně popisován jako pocit předčasné sytosti, říhání, nadýmání, nechutenství, nauzea nebo zvracení. U pacientů, kde převažují projevy jako je pálení žáhy (pyróza) a kyselá regurgitace, lze uvažovat o přítomnosti refluxní choroby jícnu (Seifert a spol., 2008).

9.2. Klasifikace Klasifikace dyspepsie je obtížná a většinou je založena na subjektivních anamnestických

informacích

získaných

od

pacienta,

které

jsou

často

nejednotné a značně proměnlivé. Dle příčiny se dyspepsie rozděluje na organickou (příčinou je organické onemocnění trávicího traktu jako vřed, nádor, onemocnění žlučníku, pankreatu), sekundární nebo symptomatickou dyspepsie (doprovází onemocnění jiných orgánů mimo gastrointestinální trakt) a funkční dyspepsie. Tato je definována jako stavy, projevující se trávicími obtížemi bez příčiny, prokazatelné endoskopickými, zobrazovacími nebo laboratorními metodami. Dále je funkční dyspepsie v České republice většinou klasifikována dle Mařatky na dráždivý žaludek, chabý žaludek a atypické tvary (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003). K diagnostice funkční dyspepsie vede cílená anamnéza zaměřená na charakteristické projevy (jako pozitivní složka vyšetření) a na vyloučení organického onemocnění (jako negativní složka vyšetření). Jako nevyšetřenou označujeme dyspepsii, jejíž léčba byla řešena na základě vyhodnocení anamnézy, somatického vyšetření, případně testů v dostupnosti lékaře, a to

28

úpravou životosprávy a (nebo) léky, aniž by pacient podstoupil specializovaná vyšetření (tzv. empiricky) (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003).

9.3. Epidemiologie Dyspeptické obtíže jsou v průběhu života časté a postihují téměř každého. Prevalence dyspepsie se udává mezi 25 – 50 %, přičemž praktického lékaře navštíví pouze asi pětina pacientů. V ostatních případech buď nejsou obtíže příliš časté nebo příliš intenzivní, a nebo jim nevěnují dostatečnou pozornost. Podle výsledků studií z českých praxí je 10 % pacientů z těch, kteří nově uvádějí dyspeptické obtíže, odesláno hned na gastroskopii, dalších 20–30 % je pak endoskopováno pro tyto obtíže v průběhu jednoho roku. V České republice se uvádí, že peptický vřed je odhalen asi u 6 – 11% pacientů s dyspeptickými obtížemi odeslaných na gastroskopické vyšetření (Bortík, Lukáš, 2003; Seifert, 2008).

9.4. Příčiny dyspepsie Dyspepsie je soubor příznaků se kterými pacient přichází do ordinace praktického lékaře aby byl vyšetřen a následně léčen nebo odeslán ke specialistovi. Jako možné příčiny dyspepsie jsou v diferenciální diagnostice uvažovány jednak strukturální abnormality a systémové příčiny a jednak funkční poruchy. Do první skupiny řadíme především peptické vředy, refluxní chorobu jícnu, onemocnění jater, slinivky a žlučníku a dále některá léčiva (nejen NSAID, ale také léky poškozující jícen nebo ovlivňující kontrakci dolního jícnového svěrače – theofylin, bisfosfonáty, protinádorová chemoterapeutika), malignity, stavy po operacích žaludku a žlučníku, ale také jiná onemocnění (kardiologické nemoci, potravinové alergie, kinotózy a mnohé další). Funkční poruchy souvisejí s významně alterovanou motilitou, zvýšenou viscerální senzitivitou, dysregulací osy CNS – trávicí trakt, nerovnováhou neurotransmiterů, vlivy psychosociálními a pravděpodobně i genetikou (Seifert a spol., 2008).

9.5. Diagnostika Vzhledem k tomu, že se jedná o velmi obecné symptomy doprovázející nejrůznější poruchy a onemocnění, je úkolem praktického lékaře, aby provedl,

29

na základě cílené anamnézy a klinických vyšetření, zhodnocení závažnosti a možné organické příčiny obtíží, a rozhodl o dalším postupu (symptomatická léčba, další laboratorní vyšetření, odeslání ke specialistovi apod.). Je nutné uvést, že neexistuje laboratorní vyšetření, které by jednoznačně potvrdilo funkční dyspepsii. Proto se při stanovení této diagnózy vychází z normálních nebo negativných ostatních výsledků (Seifert a spol., 2008, Dítě a spol., 2003). Anamnéza je zaměřená na charakteristické projevy onemocnění, vyšetření vedoucí k vyloučení dyspepsie způsobené extragastrointestinálním onemocněním a zachycení alarmujících příznaků jako meléna, hemateméza, úbytek hmotnosti, dysfagie, zvracení a bolest v epigastriu. Dále se zaměřuje na identifikaci rizikových faktorů jako jsou kouření, užívání ulcerogenních léčiv, léčiv potenciálně poškozujících jícen a ovlivňujících funkci jícnového svěrače, chronická onemocnění i familiární zátěž (Dítě a spol., 2003; Seifert a spol., 2008).

9.6. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice farmaceuta Na základě výše zmíněných informací o epidemiologii a rozmanitosti projevů dyspeptických obtíží, je zřejmé, že většina pacientů podceňuje své příznaky. Zde vystupuje v popředí role farmaceuta, jako jednoho z prvních odborníků, na kterého se nemocný obrací se svými obtížemi. Farmaceut na základě svých znalostí a zkušeností vyhodnotí informace získané od pacienta (také význam lékové anamnézy) a rozhodne o nasazení vhodné léčby, nebo nutnosti navštívit lékaře. Kromě toho je také konzultován pacienty v rámci dispenzace léčiv předepsaných lékařem. Z těchto důvodů je nutné, aby měl farmaceut alespoň rámcovou představu o této problematice jak z pohledu diagnostiky, tak i léčebných programů. Do lékáren často přicházejí pacienti s trávicími obtížemi (resp. dyspepsií) a vyžadují vhodnou léčbu. Farmaceut volí léčiva na základě převažujících obtíží. Například pokud je hlavním příznakem pálení žáhy, pocity překyselení volí většinou klasická antacida případně H2-antagonisty nebo PPI. Převažuje-li nadýmání jsou vhodná volně prodejná deflatulencia. Role farmaceuta také zahrnuje zhodnocení doby trvání obtíží, jejich četnost, alarmující příznaky (věk nad 50 let, náhlý úbytek váhy, noční obtíže, apod.), které mohou vést k odeslaní

30

pacienta k lékaři, na základě podezření na závažnější onemocnění. Stejně tak by měl být pacient odeslán k lékaři, jestliže nedojde k ústupu obtíží ani po 14 dnech užívaní zvolené farmakoterapie (Suchopár, 2002).

9.7. Přístup k pacientům s dyspepsií z pozice lékaře Při prvním kontaktu s pacientem s dyspepsií lékař rozhoduje o vhodném způsobu vyšetření a následné léčby. 9.7.1. Vyšetřovací postup – časná endoskopie U pacientů s anamnézou těžšího průběhu dyspepsie, při alarmujících známkách a příznacích, v případech, kdy dřívější empirická léčba nepřinesla efekt, u pacientů s nově vzniklou dyspepsií po 50. roce věku a při anamnéze peptického vředu nebo krvácení ze žaludku je indikováno specializované vyšetření, které je obvykle zahájeno gastroskopií. Gastroskopie není indikována u pacientů s již prokázaným duodenálním vředem, který dobře reaguje na léčbu, u pacientů mladších (hranice 50 roků) s jednou epizodou dyspepsie bez důvodného podezření na peptický vřed a u pacientů, kteří před krátkou dobou byli vyšetřeni dostatečně (endoskopicky) pro stejné potíže (Seifert a spol., 2008). 9.7.2. Empirický postup U pacientů mladších 50 let, kteří nemají alarmující známky ani anamnézu organického onemocnění trávicího traktu a neužívají nesteroidní antiflogistika (NSAID), je možné zahájit empirickou léčbu. Základní podmínkou je domluva o kontrole a poučení pacienta, jak se zachovat, pokud se symptomatologie změní nebo se objeví alarmující příznaky. Při rozhodování o volbě terapie se řídíme hlavními příznaky (Seifert a spol., 2008). Je-li v popředí refluxní symptomatologie, tj. pyróza a regurgitace, pak volíme terapeutický pokus s inhibitorem protonové pumpy (omeprazol 2× 20 mg, lansoprazol 2× 30 mg, pantoprazol 2× 40 mg) po dobu 2–4 týdnů. V případě uspokojivé symptomatické odpovědi pokračujeme v udržovací dávce, která ještě zajistí kontrolu symptomů. U lehkých případů navrhneme léčbu

31

podle potřeby. Jestliže terapeutický pokus selže, indikujeme gastroskopii (Seifert a spol., 2008). Je-li v popředí bolest v epigastriu nebo břišní diskomfort, případně jiné příznaky dyspepsie

horního

typu,

můžeme

zahájit

antisekreční

léčbu

inhibitorem protonové pumpy (omeprazol 2× 20 mg, lansoprazol 2×30 mg, pantoprazol 2× 40 mg) nebo lékem ze skupiny H2-blokátorů (ranitidin 2× 150 mg, famotidin 2× 40 mg), případně podat prokinetikum (itoprid, metoclopramid, domperidon). Efekt terapie vyhodnotíme při kontrole pacienta za 2–4 týdny. V případě efektu léčby navrhneme udržovací dávku léků po dobu 4–8 týdnů. Pokud obtíže přetrvávají, znovu zhodnotíme pracovní diagnózu, změníme navrženou léčbu na 2–4 týdny nebo navrhneme vyšetření u specialisty (Seifert a spol., 2008). Pacienti s dyspepsií, kteří uţívají NSAID, mají dvakrát vyšší (15–30 %) prevalenci gastroduodenálního vředu než pacienti s dyspepsií bez NSAID. Pokud po vysazení NSAID a úpravě životosprávy nedojde k úlevě od obtíží nebo vždy v případě, že je další používání NSAID nezbytné, volíme endoskopii. Při negativním výsledku endoskopie doporučíme preferenční NSAID nebo k NSAID přidáme inhibitor protonové pumpy (omeprazol 20 mg 1× denně, lansoprazol 15 mg denně) (Seifert a spol., 2008). 9.7.3. Dlouhodobý přístup k pacientům s dyspepsií U pacientů s diagnostikovanou organickou nebo sekundární dyspepsií je třeba léčit primární onemocnění, je-li to možné. U nevyšetřené dyspepsie, při selhání symptomatické léčby je třeba dokončit kompletní diagnostiku a zvážit další strategii dlouhodobé léčby (Seifert a spol., 2008). S ohledem na to, že funkční dyspepsie zatím nemá zcela jasnou příčinu, tak i léčba většinou není jednoduchá a jednotná a soustřeďuje se především na zvládnutí převažujících symptomů. Základ tvoří dietní a režimová opatření. Veškerá doporučení lékařů jsou ovšem zcela individuální a vycházejí spíše ze zkušeností pacientů (dráždivá jídla, fyzická aktivita apod.). Společným doporučením bývá především omezení stresu a pravidelná životospráva, jejichž naplnění většinou nebývá zcela možné (Dítě a spol., 2003, Bortík, Lukáš, 2003).

32

V případě zjištění přítomnosti infekce H. pylori v průběhu diagnostických testů se obecně doporučuje provedení eradikace, přestože tato u pacientů s diagnostikovanou funkční dyspepsií většinou nepřináší výrazný profit (Seifert a spol., 2008). V symptomatické medikamentózní léčbě se využívá široká škála léčiv různých farmakoterapeutických skupin. Uplatňují se zde antisekreční léky (inhibitory protonové pumpy, H2 - antihistaminika), antacida, prokinetika, psychofarmaka,

pankreatické

enzymy,

spasmolytika,

deflatulencia,

antidiarhoika, probiotika a mnohé další, ovlivňující trávicí trakt.(Bortík, Lukáš, 2003, Seifert a spol., 2008) (Některé z uvedených skupin léčiv budou podrobně rozebrány v dalších kapitolách.)

33

10. KLINICKÝ OBRAZ Přestože se většinou přítomnost peptického vředu manifestuje určitými symptomy, přesná diagnostika vyžaduje morfologický průkaz slizniční léze. Je nutné rozpoznat varovné nespecifické příznaky v podobě dyspeptických obtíží a na základě důkladných vyšetření vyloučit jiná závažná onemocnění, která nemusí souviset s gastrointestinálním traktem. Anamnestická data napomáhají stanovení diagnózy a umožňují usuzovat na lokalizaci vředové léze.

10.1. Ţaludeční vřed. Žaludeční vřed se projevuje častou bolestí v epigastriu, v oblasti pod mečíkovým výběžkem hrudní kosti. Někdy se objevuje časová závislost na požití potravy, která umožňuje vyslovit podezření na určitou oblast žaludku, kde je vřed umístěn. Obecně platí, že čím blíže vstupní části je vřed umístěn, tím dříve po jídle obtíže začínají. Vředy v oblasti kardie vyvolávají obtíže téměř ihned po požití potravy. V případě lézí v oblasti žaludečního těla se bolest dostavuje asi za ½ - 1 hodinu po jídle. Při postižení vývodné části žaludku a pylorického kanálu bývají příznaky stejné jako u vředů duodenálních. Kromě bolesti, která je hlavním a nejčastějším symptomem, se může objevit také nechutenství, nauzea a zvracení, celkově snížená chuť k jídlu a s tím spojený úbytek hmotnosti, které souvisí s následnými obtížemi. V případě umístění vředu v pylorickém kanále se mohou projevit následky pylorostenózy a pylorospazmus, které způsobí městnání obsahu žaludku a následné zvracení špatně strávené potravy (Dítě, 2000; Kohout, 2005).

10.2. Duodenální vřed. Dvanáctníkový vřed, který se vyskytuje mnohem častěji, se také projevuje nejčastěji bolestí v epigastriu, nebo pod pravým žeberním obloukem. Subjektivně hodnotí pacienti bolest jako svíravou až pálivou, nebo jako silný tlak v epigastriu. Bolest bývá stálá a mírní se po požití jídla. Pro odlišení od bolesti v pravém podžebří způsobené cholecystopatií se využívá podání antacida, které vředovou bolest většinou do 1 hodiny utlumí. Obtíže se projevují ve fázi lačnění, obvykle 2 – 4 hodiny po jídle. Potrava naopak mírní příznaky.

34

Charakteristická je také spojitost bolesti s dráždivými jídly (kořeněná, grilovaná, cibule, česnek), nebo pitím kávy a čaje, případně destilátů, které podněcují žaludeční sekreci. V důsledku častějšího příjmu potravy lidé často přibývají na váze. Dalším charakteristickým symptomem duodenálního vředu bývá noční bolest, která budí pacienty ze spánku a také příznivě reaguje na požítí potravy či antacida (Dítě, 2000).

10.3. Asymptomatický průběh. U některých skupin pacientů se často setkáváme s asymptomatickým průběhem onemocnění. V takových případech se pak peptický vřed projeví teprve vznikem život ohrožujících komplikací. Můžeme sem zařadit pacienty vyšších věkových skupin, zvláště ty, kteří často užívají nesteroidní antiflogistika (volně prodejná i v doporučené dávce předepsané lékařem). Z důvodu tlumení bolesti jako jedné z jejich hlavních indikací se rychle vytvářejí velké vředové léze, které častěji hrozí následnými komplikacemi. Další skupinou jsou pacienti s déle trvajícím diabetem mellitus, u kterých hrozí riziko diabetické neuropatie se sníženou citlivostí k bolestivým podnětům (Kohout, 2005).

35

11. KOMPLIKACE VŘEDŮ Obecně je možné říci, že díky zdokonalení diagnostických metod, zavedení účinné antiulcerózní léčby a také poznatkům o Helicobacter pylori, nejčastější příčině vzniku vředů a jeho eradikaci, došlo k výraznému omezení vzniku komplikací. Přesto dochází k život ohrožujícím komplikacím asi u 2% pacientů s vředovou nemocí. Mezi závažné komplikace patří krvácení, penetrace, perforace a stenóza pyloru nebo vývodné části bulbu duodena.

11.1. Krvácení Krvácení z vředové léze různé intenzity je nejčastější komplikací, které se vyskytuje až ve 20% případů. Často bývá prvním příznakem hlavně u vředů spojených s užíváním NSAID. Ke krvácení dochází v důsledku hluboké nekrotické léze, která naruší cévní stěnu. Klinickými projevy krvácení do horní části GITu bývá hematemeze (zvracení krve) nebo meléna (černá dehtovitá stolice). S větší akutní ztrátou krve je spojeno zvýšení tepové frekvence a pokles systolického tlaku. Dále se objevuje celková únava nebo kolaps z důvodu posthemoragické anémie. V diagnostice krvácení se využívá endoskopie, která je současně i výkonem terapeutickým. K zástavě krvácení je možné použít opich vasokonstrikční látkou (0,1% adrenalin), nasazení hemoklipu, provedení koagulace uni- nebo bipolární elektrodou, nebo aplikací fibrinového lepidla do lumen cévy. Další součástí terapie je nasazení inhibitorů protonové pumpy intravenózně a provedení kontrolní gastroskopie ze 24 – 48 hodin. Při neúspěchu konzervativní léčby je nutno přistoupit k chirurgické léčbě, která spočívá buď v opichu cévy nebo větším zákroku jako je resekce žaludku (Dítě, 2000; Kohout, 2005). Úmrtnost na krvácení z vředových lézí je stále asi 10% (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003).

11.2. Penetrace Penetrace znamená postupné pronikání vředu do hlubších vrstev žaludeční resp. duodenální stěny a mimo tuto oblast do jiných orgánů (nejčastěji pankreatu a jater). Podle některých autorů se rozlišují 3 stupně penetrace – první, kdy dochází k průniku všemi vrstvami stěny orgánu jen ne

36

serózou, při druhém dochází k rozšíření stěny trávicí trubice a penetraci celé její hloubky a u třetího stupně dochází k pronikání do okolních orgánů, nebo vzniku píštělí mezi žaludkem a okolními orgány (Kohout, 2005). Reakcí na penetraci je indukce fibrózního vaziva, které brání pronikání vředu žaludeční stěnou. Klinickými projevy je velmi intenzivní, nemizející bolest nereagující na konzervativní terapii, často spojená s příznaky postižení napadeného orgánu. Diagnostika se provádí rentgenologickým vyšetřením, které lépe než endoskopie odhalí hloubku proniknutí vředu (Dítě, 2000). Terapie je chirurgická, často vyžaduje částečnou resekci orgánu, do kterého vřed penetruje (Kohout, 2005).

11.3. Perforace Perforace znamená proniknutí vředu mimo stěnu žaludku a dvanáctníku do volné břišní dutiny rychleji, než dojde k vytvoření fibrózního vaziva (zánětlivých srůstů). Vzniká tak akutní peritonitida, která vyžaduje urgentní chirurgický zákrok (Kohout, 2005). Perforace žaludečního vředu je asi v 10 – 20% prvním příznakem onemocnění (Dítě, 2000). Klinickými příznaky je velmi intenzivní

bolest

(pacienty

popisovaná

jako

„propíchnutí

mečem“).

K diagnostice se využívá prostý rentgenový snímek břicha, na kterém je patrný volný vzduch v podbráničních prostorech. Perforace patří mezi nejzávažnější komplikace vředové nemoci a její mortalita dosahuje asi 15% (Dítě, 2000).

11.4. Stenóza Stenóza pyloru a bulbu duodena se může objevit v případech, kdy dojde k vytvoření vředové léze v takových oblastech, kde dochází k zúžení a zhoršení průchodnosti. Zúžení bývá způsobeno otokem kolem vředu, nebo jizvou, vytvořenou při hojení. Stenóza pyloru způsobí rozšíření žaludku z důvodu městnání

a

zvracení

většího

množství

částečně

natrávené

potravy.

V diagnostice se využívá endoskopie s možností odběru bioptického vzorku k histologickému vyšetření. Před tím je nutné vyprázdnit nahromaděný žaludeční

obsah.

Podobně

se

projeví

také

stenóza

bulbu

duodena.

Konzervativní léčba, která představuje podání vyšších dávek antisekrečních léčiv, nebývá vždy úspěšná. V takových případech je nutný chirurgický zásah.

37

Součástí léčby musí být také zajištění hydratace a přísun elektrolytů, umělé výživy a odsávání žaludečního obsahu. Stejně jako předešlé komplikace i tato bývá asi u 10% nemocných s pylorickými a duodenálními vředy prvními projevy onemocnění (Dítě, 2000; Kohout, Pavlíčková, 2008).

38

12. DIAGNOSTIKA VŘEDŮ A HELICOBACTER PYLORI 12.1. Diagnostika vředů Při stanovení komplexní diagnózy se využívá různých metod a získaných informací. Na základě osobní anamnézy (symptomů, zdravotního stavu pacienta, užívané medikace) lze vyslovit podezření na peptické onemocnění. Vzhledem k tomu, že fyzikální vyšetření lékařem a běžná laboratorní vyšetření nemají u nekomplikovaného vředu patřičnou vypovídající hodnotu, jsou klíčovými

diagnostickými

metodami

vyšetření

paraklinická

(pomocná,

komplementární). Patří k nim především endoskopické a rentgenologické metody. 12.1.1. Endoskopické vyšetření. Nejčastěji prováděným vyšetřením a také vyšetřením první volby je dnes endoskopie – ezofagogastroduodenoskopie. Od prvního použití rigidního gastroskopu v roce 1932 prodělalo přístrojové vybavení velké změny. V dnešní době moderních technologií se používají plně flexibilní endoskopy tvořené ohebnou trubicí, jejíž koncovou část je možné řídit. Umožňují přenášet obraz z vyšetřovaného místa a poskytnout tak lepší přehled o stavu sliznic. Pracovní kanál endoskopu slouží k zavádění různých přístrojů přímo k objeveným defektům (Kohout, Pavlíčková, 2008). 12.1.2. Rentgenologické vyšetření. Rentgenologické vyšetření žaludku a dvanáctníku hojně používané v dřívější době bylo v 80. letech 20. století vytlačeno endoskopií. Přesto je dnes užíváno v případech, kdy gastroskopické vyšetření nelze provést (např. nespolupracující pacient, těsné stenózy jícnu a žaludku). Vyšetření se provádí metodou dvojího kontrastu, která zpřesňuje rentgenologický obraz. Jako kontrastní látka se využívá baryová suspenze spolu se vzduchem nebo šumivou látkou tvořící plyn jako negativní kontrast (Dítě, 2000). Oproti rentgenologickému vyšetření představuje endoskopie výhodné spojení diagnostické a terapeutické metody v jednom invazivním zákroku.

39

Dalšími výhodami je větší přesnost vyšetření, poskytuje informace nejen o velikosti, tvaru a okolí vředu, ale také o probíhajícím krvácení a malignitě. Endoskopie také umožňuje vícečetné slizniční odběry a přímou zástavu krvácení různými metodami (Dítě, 2000).

12.2. Diagnostika Helicobacter pylori Součástí komplexní diagnózy peptického vředu je také diagnostika infekce Helicobacterem pylori. Zjištění přítomnosti bakterie, která se vyskytuje u většiny diagnostikovaných vředů, se provádí různými metodami. Rozlišují se na invazivní, které vyžadují provedení endoskopie a biopsie, a neinvasivní. Jednotlivé testy se liší svojí náročností provedení, požadavky na vybavení, efektivností nákladů, senzitivitou a specifitou. Obecně se doporučuje provedení kombinace dvou testů pro 100% potvrzení nebo vyloučení infekce. 12.2.1. Invazivní metody. Invazivní testy se provádějí při endoskopickém vyšetření a vyžadují odběr bioptických

vzorků

sliznice.

Tyto

vzorky

jsou

pak

vyšetřeny

jednou

z následujících metod. 12.2.1.1. Rychlý ureázový test. Rychlý ureázový test je v klinické praxi nejčastěji používaný. Bioptický vzorek se vkládá do speciální nádoby s močovinou a pH senzitivního barviva. Jeho princip je založen na enzymatickém rozkladu močoviny ureázou v případě přítomnosti H. pylori ve vzorku. Vznikající amoniak zvyšuje pH a mění zbarvení indikátoru. Existují různá provedení. Jejich senzitivita se pohybuje v rozmezí 80 – 95% a specificita v rozmezí 95 – 100% (Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002). 12.2.1.2. Histologické vyšetření. Histologické vyšetření vzorků sliznice často doplňuje vyšetření rychlým ureázovým testem. Zkušený histopatolog dokáže zjistit nejen přítomnost bakterií Helicobacter pylori, ale současně může odhalit také premaligní nebo neoplastické změny. Senzitivita vyšetření se pohybuje mezi 90 – 95 % a specificita v rozmezí 95 – 98% (Vaira, Gatta, Ricci,

40

Miglioli, 2002). Pozitivita v obou vyšetřeních vylučuje falešně pozitivní diagnózu infekce. 12.2.1.3. Kultivace H. pylori. Kultivace H. pylori představuje definitivní potvrzení infekce. Specifita je 100%. Vzhledem k náročnosti provedení a potřebnému technickému vybavení se v rutinní praxi nepoužívá. Další nevýhodou je také krátká doba životaschopnosti H. pylori po endoskopii a umístění do transportního media a tím i vysoké nároky na rychlou dostupnost kultivačních laboratoří. Velký význam kultivačních testů je naopak v případech, kdy eradikace bakterií H. pylori není úspěšná a vyžaduje stanovení citlivosti nebo rezistence na používaná antibiotika (Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002). 12.2.2. Neinvazivní metody. Druhou velkou skupinou jsou neinvazivní metody. Označují se také jako globální, protože umožňují detekovat infekci v celém orgánu a nikoli pouze v odebraném vzorku tkáně. 12.2.2.1. Sérologické testy. První skupinou zavedenou do praxe byly sérologické testy. Jejich principem je průkaz specifických protilátek proti H. pylori třídy IgG (méně často IgA a IgM) v krevním séru. Výhodou vyšetření je jeho jednoduchost, nenáročnost a nízká cena. Nevýhodou je, že protilátky zůstávají v krvi dlouhou dobu i po úspěšném vyléčení infekce. Z tohoto důvodu je možné používat sérologické testy k diagnostice prvního záchytu, při epidemiologických studiích, ale nejsou vhodné k monitorování efektu eradikační terapie. Senzitivita a specifita různých sérologických testů je asi 85%, respektive 79%. Z výše uvedených důvodů je zde také větší riziko falešně pozitivních / negativních výsledků (až ve 25% vyšetření) ((Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002; Dítě, 2000). 12.2.2.2. Imunologické testy. Některé studie poukazují na možnost využití imunologických testů v detekci protilátek proti H. pylori ve slinách a moči. Přestože

jejich

senzitivita

a

specifita

41

nebyla

dostačující,

jejich

užití

v budoucnosti, z důvodu zjednodušení vyšetření, jak pro pacienta tak pro lékaře, není zcela vyloučené (Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002). 12.2.2.3. Vyšetření stolice. Novějšími metodami je vyšetření stolice pacienta, založené na detekci přítomnosti antigenu H. pylori za použití polyklonálních (dnes také monoklonálních) protilátek. Senzitivita i specifita testu u dosud neléčeného pacienta je asi 93%. Z toho vyplývá, že tato metoda poskytuje výsledky srovnatelné s dechovým testem a může ho tedy v mnoha směrech zastoupit (Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002). 12.2.2.4 Dechový test. Dechový test se značenou ureou má ve světě široké uplatnění. Jeho princip je založen na aktivitě enzymu ureázy, produkované H. pylori, který rozkládá močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Urea (dříve značená radioaktivním izotopem modifikace dechového testu se značením

14

C, dnes častěji používaná

13

C, přirozeným izotopem uhlíku) je

polknuta pacientem a následně v žaludku hydrolyzována za vzniku

13

CO2. Ten

se difúzí přes sliznici dostává do krevního oběhu a do plic, odkud je vydechován. Vydechovaný značený oxid uhličitý je detekován na speciálním přístroji, do kterého pacient určitou dobu dýchá. Alternativou pro praktického lékaře je dýchání do speciálního sáčku, který následně odešle poštou do příslušné laboratoře. Senzitivita se pohybuje kolem 97% a specifita asi kolem 95%. Při testování je nutné dodržet určitá doporučení, především vysazení medikace blokátory žaludeční sekrece, bismutem a antibiotiky. Výhodou dechového testu je snadná opakovatelnost, která nezatěžuje organismus, možnost monitorování průběhu léčby, protože test se stává negativním hned po eradikaci H.pylori. Nevýhodou je finanční náročnost přístrojového vybavení ( 13C vyžaduje pro stanovení hmotnostní spektrometr), které je možné soustředit jen do větších center. Radioaktivní izotop

14

C umožňuje jednodušší detekci

scintilační kamerou, nevýhodou je, že ho nelze podávat dětem (Vaira, Gatta, Ricci, Miglioli, 2002). 12.2.2.5. Polymerázová řetězová reakce. Velmi moderní metodou jsou testy založené na detekci DNA bakterie H. pylori, technikou polymerázové

42

řetězové reakce (PCR). Tyto testy jsou vysoce citlivé a specifické a umožňují spolehlivě rozlišit různé bakteriální kmeny, které nelze kultivovat. Nevýhodou zůstává jejich finanční a pracovní náročnost, která je soustřeďuje pouze do specializovaných výzkumných center (Hořejší, 1997).

43

13. HISTORICKÝ VÝVOJ LÉČBY Smyslem léčby vředového onemocnění vždy bylo a nadále je v prvním kroku odstranit akutní obtíže pacienta. Dalšími cíli je dosáhnout zhojení vředu, zabránit recidivám a konečným cílem formulovaným v posledních několika letech je eradikace infekce Helicobacter pylori. K tomuto cíli se dospělo teprve na základě objevení původce infekce a průkazu její souvislosti s onemocněním (Hořejší, 1997, Dvořák, 2003). Pohled na vředové onemocnění stejně tak jako léčba prošly v průběhu posledních dvou set let obrovským vývojem. Stručně se dá říci, že se dospělo od naprosté „neznalosti“ problematiky až k jejímu téměř stoprocentnímu poznání a zvládnutí, které lze spatřit jen u mála jiných onemocnění. Informace o výskytu onemocnění trávicího traktu jsou nalézány v mnoha historických záznamech od počátku písemnictví. V té době se ještě netušilo, co přesně se v lidském organismu děje ani jak tomu zabránit a veškerá „léčba“ byla pokusná, často s neblahými následky. Teprve v 16. století byla poprvé popsána žaludeční vředová léze Marcellem Donatem a o 100 let později na základě prováděných pitev i duodenální vřed (Johannes von Muralt). Teprve v roce 1835 byl poprvé podrobně histopatologicky popsán peptický vřed Francouzem Jeanem Cruveilhierem (Dítě, 2000). V polovině 19. století se v léčbě akutních bolestí a dalších příznaků používalo například přiložení pijavek do oblasti žaludku, terpentýnových nebo hořčičných obkladů. Součástí bylo podávání různých, historií prověřených, sloučenin bismutu za účelem zvýšení zásaditosti žaludečního obsahu. Užívání bismutu je dokumentováno více než dvě stě let jako jedna z nejúčinnější léčby té doby i přes časté nežádoucí účinky (především encefalopatie). Teprve nástup modernějších a bezpečnějších léčiv jeho využívání snížil (Hořejší, 1997). Již mnohem dříve se zjistil významný efekt dietních opatření, která se v průběhu dalších období dále rozvíjela a optimalizovala. Základem byla kašovitá mléčná nemastná, neslaná strava podávaná v malých dávkách. V roce 1876 vytvořil Leube teorii tzv. „odpočívajících střev“, která vyžadovala nejen odpočinek pacienta na lůžku po dobu nejméně 3 týdnů, ale také odpočinek

44

vnitřností. Pacient v rámci hladovky nesměl po dobu 3-7 dnů nic jíst ani pít. Dostával pouze čtyřikrát denně rektálně podávaný roztok glukózy a léky na tlumení bolesti (hlavně opium nebo rulík zlomocný). Teprve po ukončení hladovky mohl dostávat řídkou ovesnou kaši spolu s oxidem hořečnatým. Přestože tato léčba mohla pacienta často i usmrtit, zůstala populární až do dvacátých let 19. století (Hořejší, 1997). Bylo známo, že již delší dobu se v léčbě užívají nejrůznější přírodní antacida jako křída, rozdrcené perly, mušle nebo korály. Ale teprve v roce 1910 zjistil lékař Karl Schwarz souvislost mezi kyselým žaludečním obsahem a rozvojem vředu (odtud různě pozměněná věta „není vředu bez kyseliny“). To vedlo k vypracování jednoho z prvních „vědeckých“ postupů v neutralizaci žaludečních šťáv a urychlení hojení. Bylo jím Sippyho přísná mléčná a zásaditá dieta. Vycházela z poznatků, že vředy se zhojí tím rychleji, čím méně budou vystaveny kyselému prostředí. Pacient byl léčen 3 - 4 týdny na lůžku a z počátku mu byla v krátkých intervalech a v malých dávkách podávána nemastná, neslaná dieta. Jednalo se hlavně o mléčnou stravu a později také dostávali vejce a obilné kaše. K tomu všemu pacient polykal zásadité prášky obsahující oxid hořečnatý, bismut nebo hydrogenuhličitan sodný. Méně přísnou dietu pak musel pacient dodržovat ještě další 1 – 2 roky (Hořejší, 1997). Pozitivních výsledků ve smyslu snížení žaludeční sekrece se začalo dosahovat také chirurgickou léčbou. Ta spočívala v odstranění různě velkých částí žaludku, především antra, za účelem odstranění nebo snížení počtu buněk produkujících kyselé šťávy. Jinou možností bylo chirurgické protětí (vagotomie) nebo podvázání vagového nervu (Hořejší, 1997 ).. Až do šedesátých let 20. století představovala antacida, sloučeniny bismutu, různé typy diet a chirurgické zákroky nejpoužívanější a nejúčinnější léčebné metody v terapii peptických vředů. Novinkou se v šedesátých letech stala skupina parasympatolytik, která vycházela z poznatků o účasti vegetativního nervového systému na zvýšené tvorbě kyseliny chlorovodíkové. Z počátku se užívaly tzv. neselektivní parasympatolytika, která měla řadu nežádoucích účinků podobných intoxikaci atropinem. Později se objevila skupina selektivně působících parasympatolytik ze skupiny kvarterních aminů,

45

které nepronikaly hematoencefalickou bariérou a měly tak méně nežádoucích účinků (Hořejší, 1997, Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Významným mezníkem v léčbě byl objev histaminových H2 – receptorů na parietálních buňkách, který oznámil James Black v roce 1972, a následný rozvoj nové skupiny léků – blokátorů histaminových receptorů. První z nich, cimetidin,

se začal používat v praxi již v roce 1976. Krátce na to pak

následovaly další odvozené látky jako ranitidin (1980), famotidin (1985), roxatidin (1986)a nizatidin (1987) většinou používané dodnes. Tato skupina se stala vítanou náhradou veškeré dosavadní léčby díky své vysoké účinnosti, bezpečnosti, spolehlivosti a jednoduchosti léčby. Na druhou stranu ani tato úspěšná léčba nedokázala zabránit častým recidivám a mnohdy celoživotnímu užívání udržovací léčby. Přestože se rychle stala lékem první volby v terapii vředových onemocnění, stále zde zůstávala určitá skupina pacientů, u kterých tyto léky nezabraly (Hořejší, 1997). Teprve objev speciálního enzymu (protonové pumpy) parietálních buněk, zodpovědného za produkci kyseliny chlorovodíkové, umožnil vývoj dalších nových léčiv, alternativy H2 – blokátorů. Už v roce 1974 byl vyvinut první ze skupiny inhibitorů protonové pumpy pojmenovaný timoprazol a netrvalo dlouho a do praxe se dostal omeprazol (1979) i dnes stále nejúspěšnější představitel této skupiny. S jejich pomocí bylo možné dosáhnout zhojení většiny vředů již po 2 týdnech léčby a dokonce i u většiny pacientů nereagujících na antihistaminika. Častým recidivám však zatím stále nebylo možné dostatečně zabránit (Hořejší, 1997). Pomyslným posledním krůčkem v léčebném postupu byl objev bakterie Helicobacter pylori, gramnegativní bakterie osídlující trávicí trakt. V roce 1983 se o to zasloužili Warren a Marshall, kteří potvrdili přímou souvislost výskytu bakterií a vředovou chorobou. Později bylo prokázáno, že se jedná o hlavní etiologický faktor onemocnění vedoucí ke vzniku vředů a častým recidivám. To umožnilo vytvoření nové strategie léčby peptických onemocnění a určení výše zmíněného „nového“ cíle terapie. Jejím základem se stala eradikace H. pylori dostupnými antibiotiky. Na základě dalších studií mikroorganismu, jeho citlivosti na různé skupiny antibiotik, byl vytvořen harmonogram optimální a účinné eradikace. První účinné schéma bylo vytvořeno již v roce 1988

46

Thomasem Brodym. Využíval trojkombinaci dvou různých antibiotik spolu s inhibitorem protonové pumpy a dokázal tak zhojit již během prvního týdne až 90% vředů a významně omezit počet komplikací a recidiv. U zbylých 10% nemocných se musela zvolit jiná kombinace antibiotik z důvodu rezistence některých kmenů bakterií na běžnou léčbu (Hořejší, 1997). V současné době zůstala základní strategií, u pacientů s prokázanou přítomností H. pylori v gastrointestinálním traktu, eradiakce infekčních bakterií dle podobného schématu a následná několikatýdenní antisekreční léčba. Vzhledem k rozvoji moderních technologií, poznávání bakteriálního, ale i lidského genomu, je snaha vytvořit nové léky, které by specificky zasahovaly do různých fyziologických funkcí bakterie a minimalizovaly by tak zasažení lidského organismu. Jinou snahou je vytvoření účinné vakcíny, která by umožnila předcházet šíření infekce a zároveň by i léčila již existující onemocnění (Hořejší, 1997).

47

14. TERAPIE PEPTICKÝCH VŘEDŮ - ROZDĚLENÍ Spolu se získáváním informací o příčinách a důsledcích vředové choroby, s rozvojem moderních technologií a výzkumných metod, se rozvíjely také modernější a účinnější způsoby léčby. Zásadní změny v terapeutických standardech proběhly ve své podstatě v průběhu 150 let. V dnešní době tak můžeme využít různé individuální kombinace cílené konzervativní terapie, jejímž cílem je urychleně odstranit subjektivní obtíže pacienta, zhojit vzniklé léze, zabránit rozvoji komplikací a recidiv onemocnění. Moderní léčbu můžeme rozdělit na konzervativní a chirurgickou. Za konzervativní postupy v terapii se považují dietní a režimová opatření, moderní medikamentózní léčba, včetně eradikace H. pylori, a také zásahy provedené během endoskopie. Zatímco v počátcích léčby vředové choroby byla pro častou neúspěšnost dietetických opatření v popředí terapie chirurgická, dnes je využívána hlavně při výskytu vředů rezistentních na konzervativní léčbu a při akutní terapii život ohrožujících komplikací. Naopak v terapii nekomplikovaného vředu si dnes téměř u všech případů vystačíme s konzervativními metodami (Dítě, 2000; Dvořák, 2003).

48

15. KONZERVATIVNÍ LÉČBA Použití individuálních kombinací léčebných postupů vychází ze znalosti etiopatogeneze vředové nemoci. Vždy se jedná o komplexní zásahy, kde je hlavní důraz kladen na medikamentózní léčbu doplněnou podpůrnými režimovými opatřeními.

15.1. Reţimová opatření Z kapitoly Etiologie vyplývá, že zdravá životospráva a omezení některých rizikových faktorů značně snižuje riziko vzniku vředové léze. Různá opatření vycházejí z mnohaletých zkušeností s onemocněním a čerpají hlavně z historických pramenů a lidového léčitelství. V souvislosti s moderní, účinnou, bezpečnou a jednoduchou medikamentózní léčbou vzniklého onemocnění mají mnohdy zcela okrajový význam. Na druhou stranu tvoří základ v prevenci a snížení rizika propuknutí onemocnění, což souvisí s udržováním rovnováhy mezi agresivními a obrannými mechanismy. Základem je fyzický a duševní klid s dostatkem spánku. Jedná se spíše o obecné doporučení, které se vztahuje ke všem onemocněním. Zatímco před 100 lety byl klid na lůžku nezbytnou součástí léčby, v dnešní době je doporučován hlavně osobám těžce fyzicky pracujícím. Také u osob pracujících ve směnném provozu, který značně narušuje pravidelný denní režim, může být doporučena pracovní neschopnost. V ostatních nekomplikovaných případech není pracovní neschopnost nutná. Duševním klidem máme na mysli především vyloučení nebo alespoň omezení stresových situací, hlavně u pacientů, kde častá psychická zátěž přímo souvisí s jejich prácí. Stres, různého původu, je prokazatelný etiologický faktor i jiných onemocnění a jeho omezení výrazně snižuje rizika a zkvalitňuje život. Na druhou stranu lze pochopit, že v dnešní „moderní“ a uspěchané době lze jen těžko tento faktor odstranit (Dítě, 2000). Dieta a pravidelná strava se stále řadí mezi režimová opatření i když její význam se zavedením léčiv značně poklesl. Bylo prokázáno, že žádná dieta nedokáže pozitivně ovlivnit proces hojení. Přesto ale nelze pacientům doporučit jíst všechno. Dietní opatření bývají velice individuální a často si je vytváří sám

49

pacient, který se vyvaruje jíst a pít to, co mu nevyhovuje. Hlavní lékařské doporučení zahrnuje omezení dráždivé, kořeněné a aromatické stravy, která zvyšuje produkci kyselin a přivozuje akutní nepříjemné obtíže. Dále se doporučuje omezit nebo úplně vyloučit pití kávy nebo silného čaje, nápojů s vyšším obsahem oxidu uhličitého nebo i Coca-Coly. Stejně tak je nevhodná konzumace alkoholu – vína, destilátů apod. Strava působí přirozené snížení kyselosti žaludečních šťáv, proto je doporučováno podávat jídlo v menších porcích vícekrát v průběhu dne. Zde je především na posouzení lékaře (případně lékárníka), jaká doporučení jsou vhodná pro konkrétního pacienta s ohledem na zajištění dostatečné compliance pacienta. (Dítě, 2000) Úprava ţivotosprávy zahrnuje především pravidelný denní režim s dostatkem spánku. Důležitým opatřením je také přestat kouřit, nebo kouření alespoň významně omezit. Bylo prokázáno, že kouření je jedním ze základních rizikových faktorů peptického onemocnění a mnoha dalších nemocí a výrazně prodlužuje vlastní proces hojení vředů. To souvisí jednak s přímým vlivem na žaludeční sliznici, ale také s rozvojem jiných souvisejících onemocnění, především kardiovaskulárních (Dítě, 2000). Do režimových opatření také patří hodnocení farmakoterapie jiných onemocnění a případné vysazení, nebo náhrada užívaných ulcerogenních léčiv. Jejich nebezpečí vychází z účinků na sliznice trávicího traktu nebo ovlivnění některých fyziologických procesů. Nevhodná léčiva mohou zpomalovat proces hojení vředové léze, ale mohou také způsobit vznik komplikace v podobě krvácení do gastrointestinálního traktu, které pak může vyžadovat až hospitalizaci v nemocnici (Dítě, 2000). V některých případech se doporučuje také lázeňská léčba. Jedná se o komplexní péči o pacienty po chirurgické léčbě (resekci žaludku nebo duodena). Lázně specializované na gastroenterologická onemocnění jsou Karlovy Vary a Bílina (Kohout, 2005)

15.2. Medikamentózní léčba Farmakoterapie peptických vředů prošla v posledních 30 letech rozsáhlým vývojem. V současné léčbě se uplatňují dva základní farmakoterapeutické přístupy. Jedním z nich je ochrana žaludeční sliznice před agresivní žaludeční

50

šťávou a druhým je snížení acidity žaludeční šťávy jakožto významného rizikového faktoru (Hořejší, 1997; Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Léčbu, při které jsou používány různé farmakoterapeutické skupiny léčiv, lze rozdělovat na základě různých kritérií. V praxi se nejčastěji využívá dělení dle jejich způsobu účinku na skupinu antacid, cytoprotektivních léčiv, antisekrečních léčiv a antibiotik užívaných k eradikaci Helicobacter pylori (Dítě, 2000). Je třeba zdůraznit, že eradikace infekce H. pylori je v dnešní době kauzální léčbou vředové choroby a je proto nezbytné provést včasnou diagnostiku infekce a nasazení příslušné farmakoterapie dle níže zmíněných eradikačních schémat. Stejně tak je třeba vyzdvihnout úlohu inhibitorů protonové pumpy v terapii peptických vředů. Jedná se o léčiva první volby v terapii peptických onemocnění (včetně peptických vředů) hlavně s z důvodů jejich vysoké účinnosti a bezpečnosti léčby. Zatím nejúspěšnější metodou v prevenci a hlavně odstranění peptických vředů a jejich remisí je inhibice žaludeční sekrece kombinovaná v mnoha případech s eradikací H. pylori. Jiným dělením mohou vznikat různorodé skupiny látek užívaných buď k prevenci nebo léčbě primárních vředů (vředové choroby) nebo sekundárních vředů (Zollingerův-Ellisonův syndrom, stresové vředy, NSAID - vředy). Méně často použitelný dělením, dle aktuálního používání,

vzniknou dvě nestejně

obsáhlé skupiny léčiv a to jednak aktuálně používaná léčiva v terapii peptických onemocnění a jednak léčiva již překonaná a v dnešní době již považovaná za tzv. obsolentní v terapii peptického vředu.

15.2.1. Antacida Antacida představují nejdéle používanou skupina léčiv v terapii peptických onemocnění. V lidovém léčitelství se používala už dlouho před tím, než se zjistilo, jak ovlivňují lidský organismus. Přestože byla v prvopočátcích získávána zvláštními způsoby, jako drcením přírodních produktů (korálů, perel, mušlí) na jemné prachy, byla v těch dobách jediná, která dokázala odstranit nepříjemné

51

obtíže. Faktem je, že až do šedesátých let 20. století byla základem léčby vředových onemocnění (Lukáš, Chalupná, Bortlík, 2003). Jedná se o skupinu látek, které působí přímou neutralizaci již vytvořené kyseliny chlorovodíkové a zvyšují pH žaludečního obsahu. Nepřímo tak snižují aktivaci pepsinogenu. Některá mohou vytvářet na sliznici žaludku ochrannou vrstvu, jiná mohou působit také analgeticky. Jejich účinek je srovnatelný s H2blokátory, ale značnou nevýhodou je krátkodobý účinek (1 – 3 hodiny) a tím i nutnost častého podávání. Další nevýhodou je také ovlivnění defekačního rytmu. Díky okamžitému nástupu účinku jsou tedy vhodná hlavně k odstranění akutních symptomů vycházejících z překyselení žaludku jako je pyróza, bolesti epigastria apod. Je důležité upozornit, že všechna antacida mohou významně ovlivnit vstřebávání jiných, současně podaných léčiv na základě změny pH v žaludku. Proto by měla být užívána nejdříve 2 hodiny před nebo po jejich podání (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Dvořák, 2003, AISLP). Antacida rozlišujeme do dvou podskupin na neutralizační (resorbovatelná) a adsorpční (neresorbovatelná) (Dítě, 2000; Kohout, 2005). 15.2.1.1. Neutralizační antacida Hlavní zástupci neutralizačních antacid jsou hydrogenuhličitan sodný (jedlá soda), uhličitan vápenatý a uhličitan sodný. Mechanismus účinku je založen na chemické reakci probíhající mezi kyselinou a zásadou. V průběhu reakce dochází k uvolňování iontů sodíku a vápníku, které se mohou vstřebávat do systémového oběhu. Při pravidelném a dlouhodobém užívání může pak vzniknout hyperkalcémie nebo metabolická alkalóza vyžadující hospitalizaci v nemocnici. Klasickou komplikací byl dříve tzv. milk-alkali syndrom, ke kterému docházelo při kombinaci s mléčnou dietou (Kohout, 2005). Dalším nežádoucím účinkem je paradoxní zvýšení žaludeční sekrece. K tomu dochází dvěma způsoby. Jednak poklesem hodnoty pH v žaludku a jednak vznikem oxidu uhličitého v průběhu chemické reakce, který způsobuje rozepjetí žaludku. Oba dva vedou k následné stimulaci uvolňování gastrinu. Oxid uhličitý navíc může způsobovat bolesti břicha, nadýmání a flatulenci. Hlavní interakcí je současné podávání léčiv, které s uvolněnými ionty mohou vytvářet nerozpustné komplexy a tím snižovat své vstřebávání (tetracykliny,

52

makrolidová antibiotika, chinolony) (Prokeš, 2006). V současné době se vzhledem k rizikovosti dlouhodobé léčby již nedoporučují a nepodávají, ale je možné je stále volně koupit nejen v lékárnách . 15.2.1.2. Adsorpční antacida Do této skupiny antacid řadíme soli hliníku a hořčíku jako například koloidní hydroxid hlinitý (algeldrát), hydroxid hořečnatý, křemičitany hliníku a hořčíku, fosforečnan hlinitý a další. Jejich účinek je založen na vazbě kyseliny chlorovodíkové za tvorby nerozpustných komplexů a může být ještě doplněn například tvorbou ochranného gelu žaludeční sliznice (hydroxid hlinitý, křemičitany). Hlavním nežádoucím účinkem je u solí hliníku obstipace, u solí hořčíku naopak projímavý účinek. Proto se ve většině dostupných přípravků obě soli kombinují. Dalším nežádoucím účinkem hydroxidu hlinitého může být deplece fosfátů a rozvoj osteoporózy, která by měla být sledována hlavně u hospitalizovaných rizikových pacientů. Obvyklé dávkování je 2 - 4 tablety nebo 15 – 30 ml na jednu dávku po jídle nebo při obtížích (Martínková, 2007; Dítě, 2000; Kohout, 2005; AISLP). Na trhu se nachází celá řada volně dostupných antacid v různých lékových formách (tablety, žvýkací tablety, suspenze, emulze) a v různých příchutích. Přestože se jedná pouze o symptomatickou a krátkodobě účinkující léčbu, jsou pacienty velmi oblíbena. Jejich nadužívaní má mnohdy za následek, že pacient dlouho odkládá návštěvu lékaře a může tak v některých případech přímo ohrozit své zdraví. V terapii peptických vředů jsou antacida již obsolentní skupinou léčiv. Na druhé straně jsou někdy jediným „účinným“ lékem u pacientů s indikací funkční dyspepsie spojené s hyperaciditou.

53

15.2.2. Cytoprotektivní látky Jedná se o heterogenní skupinu látek, které působí různým mechanismem účinku. Jejich společným cílem je podpořit fyziologické protektivní faktory, které se uplatňují v ochraně integrity sliznice, nebo je do určité míry nahradit. Do této skupiny patří sukralfát, kyselina alginová, soli bismutu a syntetická analoga prostaglandinů. 15.2.2.1. Sukralfát Sukralfát je zkrácené označení používané pro bazickou hlinitou sůl oktasulfátu sacharózy. Sukralfát působí komplexní podporu sliznice a jeho účinek v terapii peptických vředů je srovnatelný s účinkem H2-antagonistů (Dítě, 2000; Kohout 2005). Hlavní

účinek

je

mukoprotektivní,

který

je

zajištěn

schopností

polymerizovat v prostředí s nízkou hodnotou pH a vytvářet tak vazký hlen. Tato schopnost vychází ze základní struktury a vlastností molekuly sukralfátu. Základ tvoří sacharóza esterifikovaná na hydroxylových skupinách kyselinou sírovou. Zbývající volné hydroxylové skupiny kyseliny dávají látce silně kyselé vlastnosti, což umožňuje její disociaci i při nízkém pH v prostředí žaludku. Disociovaná molekula pak vytváří polyvalentní vazby s poškozenou i zdravou sliznicí a nahrazuje tak přirozenou hlenovou bariéru. Sukralfát má dále schopnost vázat žlučové kyseliny a pepsin (které patří mezi agresivní součásti žaludeční šťávy), stimuluje syntézu a uvolňování endogenních protektivních prostaglandinů, zvyšuje produkci hlenu a prokrvení sliznice a podporuje hojivé regenerační procesy. Výhodou užívání sukralfátu je, že se nevstřebává do systémové cirkulace a působí výhradně lokálně (Dítě, 2000; Kohout 2005; Dvořák, 2003; Miletín, 2006). Ojedinělými nežádoucími účinky jsou proto zácpa (ionty hliníku) nebo dyspeptické obtíže. Interakce s ostatními léčivy vychází ze znalosti struktury a hlavního mechanismu účinku. Je zřejmé, že je nevhodné kombinovat užívání sukralfátu s antisekreční léčbou nebo antacidy, které snižují kyselost žaludečního obsahu, základní podmínky jeho dostatečného účinku. A naopak sukralfát

může

snižovat

biologickou

dostupnost

některých

současně

podávaných léčiv (warfarin, digoxin, tetracykliny, chinolony) podobně jako

54

antacida (tvorbou nevstřebatelných komplexů nebo změnou podmínek vstřebávání). Proto je nutné ostatní léky podávat v odstupu nejméně půl hodiny před a nejdříve 2 hodiny po podání sukralfátu (Dítě, 2000; Kohout 2005; Dvořák, 2003). Je používán hlavně v terapii stresových vředů u kritických pacientů na jednotce intenzivní péče a v anesteziologicko-resuscitačních odděleních. Méně často se využívá v terapii duodenálních a žaludečních vředů jiných příčin a jejich profylaxi u pacientů s opakující se vředovou chorobou a v terapii refluxní ezofagitidy (Kohout, 2005, Dvořák, 2003). Dávkuje se většinou 4krát denně 1 gram (1 tableta) alespoň půl hodiny před jídlem a večer před spaním po dobu 4 - 6 týdnů. V případě profylaxe stresového vředu se dávkuje i 6krát denně. Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou nedostatečností funkce ledvin (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Dvořák, 2003; AISLP). 15.2.2.2. Alginová kyselina Kyselina alginová se řadí mezi polysacharidy, přesněji se jedná o polyuronid. Získává se z hnědých řas různých zástupců rodů Fucus a Laminaria, kde se nachází ve formě vápenaté soli (alginátu). Někdy bývá řazena mezi antacida, ale toto zařazení není vhodné, protože nepůsobí prostřednictvím neutralizace kyseliny a zvýšením pH. Ve formě sodné soli vytváří po kontaktu se slinami pěnivou viskózní suspenzi, která na povrchu žaludku a dolní části jícnu tvoří ochranný gel. Pro vytvoření gelu je zapotřebí kyselé prostředí. Výhodou je, že působí rychle, ale spíše krátkodobě (minimálně 2,5 hodiny). Ze žaludku se uvolňuje až při konečném vyprázdnění. V alkalickém prostředí duodena se rozpouští a je vyloučen stolicí. Prakticky vůbec se nevstřebává a její tolerance je velmi dobrá. Větší opatrnosti je zapotřebí pouze u hypertoniků a pacientů s renální insuficiencí z důvodu přítomnosti sodíku. Z interakcí je vhodné zmínit nevhodnost kombinace alginátů a antisekreční léčby, která by zvyšovala pH žaludku a tím omezovala vytváření gelu. Gel nemá adsorpční ani chelátové vlastnosti, přesto je nutné dodržovat 1 – 2 hodinový odstup od podání jiných léčiv z důvodů ovlivnění jejich absorpce. Kyselina alginová se používá především v terapii refluxní ezofagitidy a gastro-

55

ezofageálního refluxu. Dále je možné použití u funkční dyspepsie horního typu s projevy hyperacidity – pyróza, kyselé říhání apod. Běžné dávkování se pohybuje mezi 10 – 20 ml suspenze v jedné dávce. Podává se po hlavních jídlech a před spaním (AISLP). 15.2.2.3. Komplexní soli bismutu Soli bismutu byly používány při léčbě dyspeptických obtíží již před více než dvěma sty lety i přes časté a závažné nežádoucí účinky. Prakticky až do devadesátých let 20. století byly jedinými účinnými látkami užívanými v kombinaci s antibiotiky v eradikaci Helicobacter pylori. Od tohoto období se začaly používat bezpečnější komplexní soli jako dusičnan-oxid bismutitý, koloidní citronan-oxid bismutitý nebo salicylan-oxid bismutitý (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Dvořák, 2003). Mechanismus jejich účinku je komplexní, podobně jako u sukralfátu. Působí částečně jako antacida s nízkou neutralizační kapacitou. Na základě jejich vazby na bílkoviny vytvářejí v kyselém prostředí vrstvu, která pevně lpí na defektu sliznice a tvoří tak náhradní ochrannou vrstvu usnadňující hojení. Dále stimulují syntézu a uvolňování ochranných endogenních prostaglandinů a ochranného hlenu a váží žlučové kyseliny a pepsin. Významné jsou také jejich baktericidní účinky na H. pylori, které ovšem vždy musejí být doplněny vhodnou antibiotickou léčbou. Absorpce bismutu z komplexních solí je minimální (oproti dříve používaným sloučeninám), bývají dobře snášeny a výskyt nežádoucích účinků nebývá příliš častý. Přesto oproti léčivům s podobnými účinky jsou z tohoto pohledu méně výhodné. Objevuje se hlavně nauzea, zvracení, různé dyspeptické obtíže a také zácpa. Pacienta je třeba upozornit na tmavé až černé zbarvení jazyka a stolice v průběhu léčby, které může připomínat melénu (krev ve stolici). Podobně jako u předešlých skupin je třeba dodržet alespoň hodinový odstup od podávání jiných léčiv. Mohou ovlivňovat jejich vstřebávání hlavně tvorbou chelátových komplexů. Opatrnosti je nutné při podávání komplexních solí bismutu u pacientů s ledvinovou nedostatečností, u těhotných žen a v průběhu laktace. V současně době není v České republice registrovaný žádný léčivý přípravek, který by obsahoval výše zmíněné soli (AISLP, Dítě, 2000).

56

Zajímavou se ukázala kombinace antagonisty H2-receptorů s bismutem. Jedná se o komplex ranitidinu s citronanem bismutitým v jedné tabletě. V České republice není současně dostupná ani tato kombinace. Jinde ve světě se ovšem tato látka osvědčila jako velmi účinná součást eradikační terapie H.pylori ve formě troj- nebo čtyřkombinace s jedním nebo dvěma antibiotiky (Dítě, 2000). 15.2.2.4. Syntetické prostaglandiny Syntetická analoga prostaglandinů představují novější skupinu látek užívaných

v terapii peptických

vředů.

Jedná

se o

stabilní,

chemicky

modifikované deriváty přirozených prostaglandinů typu PGE 1 případně PGE2. Jejich vhodnou methylací byly vytvořeny lipofilnější látky s vyšší metabolickou odolností a prodlouženým účinkem oproti přirozeným prostaglandinům, vhodné k perorální aplikaci. Hlavními zástupci jsou misoprostol, rioprostil a enprostil. Mají stejné účinky jako jejich endogenní předlohy. Jejich působením dochází ke komplexní stimulaci obranných mechanismů sliznice. Jedná se o zvýšenou tvorbu hlenu a pozitivní ovlivnění jeho složení, zvýšení sekrece bikarbonátů, zlepšení prokrvení sliznice a podpora přirozené obnovy slizničních buněk. V menší míře mají také inhibiční vliv na sekreci žaludeční kyseliny, ale ten se projevuje až při vyšších dávkách spolu s výraznými nežádoucími účinky. Z výše zmíněných důvodů se proto neužívají v terapii akutních peptických vředů, ale jsou indikovány jako prevence nebo léčba poškození integrity žaludeční a duodenální sliznice

v souvislosti s užívání ulcerogenních

léčiv.

Jejich

nevýhodou je vysoká cena a oproti jiným skupinám léčiv častější výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji se objevují průjmy, střevní koliky, flatulence, nauzea a dyspeptické obtíže (AISLP; Dítě, 2000; Miletín, 2006; Martínková, 2007). Ve světě se někdy užívají přímo kombinace nesteroidního antirevmatika spolu s misoprostolem. Jejich výhodou je jednodušší užívání ve formě jednoho léku, naopak nevýhodou je opět vysoká cena. V České republice není v současné době registrován žádný léčivý přípravek obsahující výše zmíněné látky.

57

15.2.3. Antisekreční léčba Na základě zjištění, že peptické vředy přímo souvisí s produkcí kyseliny chlorovodíkové v žaludku, začala snaha nalézt účinnou farmakoterapii, která by omezila její produkci. Výzkumy v této oblasti byly vždy podpořeny dílčími objevy, které rozvíjely poznání o fyziologickém procesu tvorby žaludečních šťáv a jejich řízení. Prakticky všechny skupiny látek, používané k inhibici sekrece žaludeční kyseliny, byly objeveny až v posledních 30 letech. Z poznatků o mechanismech stimulace parietálních buněk a receptorech účastnících se přenosu aktivačních signálů se rozlišují tři skupiny látek, které je možné v účinné terapii použít. Jedná se o selektivní parasympatolytika, antagonisty gastrinových receptorů a antagonisty histaminových receptorů. Dále bylo zjištěno, že stimulace parietální buňky jakoukoli výše zmíněnou cestou vede k aktivaci speciálního enzymu tzv. protonové pumpy, který je konečným článkem v tvorbě kyseliny. Z toho vyplývá, že selektivní inhibice protonové pumpy byla další možnou variantou zásahu (Dítě, 2000, Miletín, 2006). V průběhu zmíněných 30 let se v praxi uplatnily všechny zmíněné skupiny léčiv, kromě antagonistů gastrinových receptorů, které nevykazovaly dostatečný účinek. V dnešní době se skupina antisekrečních léčiv ještě zúžila a v současné moderní praxi se používají už jen dvě skupiny - antagonisté histaminových H2receptorů a inhibitory protonové pumpy.

15.2.3.1. Parasympatolytika Parasympatikus je jednou z částí vegetativního nervového systému. Hlavním neurotransmiterem je acetylcholin, který zajišťuje přenos signálů prostřednictvím dvou typů receptorů nikotinových a muskarinových, které se dále dělí na několik podtypů. Jako parasympatolytika se označují látky, které kompetitivně a reverzibilně antagonizují účinky acetylcholinu pouze na muskarinových chlorovodíkové

receptorech.

V případě

řízení

uvolňování

v parietálních buňkách se uplatňují právě

kyseliny

muskarinové

receptory typu M1 (na enterochromafinních buňkách) a M3 (na parietálních buňkách), odtud jejich využití.

58

Zavedení parasympatolytik do praxe představovalo ve své době velmi vítanou alternativu chirurgických zákroků, vedoucích k resekci části žaludku a tím ke snížení produkce žaludeční kyseliny. Z důvodů nedokonalé znalosti a neschopnosti rozlišovat jednotlivé typy muskarinových receptorů a na druhé straně i z omezené znalosti léčiv a jejich přesných mechanismů účinku se začala používat nejdříve tzv. neselektivní parasympatolytika. Neselektivní parasympatolytika se vyznačují většinou nerovnoměrným působením na všechny typy muskarinových receptorů (nejen v žaludku), které pak vyvolávají nezamýšlené a tím i nežádoucí účinky. Jednalo se především o látky s kvarterním dusíkem odvozené od přírodních alkaloidů jako je atropin a skopolamin. Kvarterní dusík snižuje lipofilitu těchto látek a tím omezuje jejich průnik membránami a centrální působení. Přesto se v praxi velmi často vyskytovaly nepříjemné nežádoucí účinky (podobné účinku atropinu) jako je sucho

v ústech,

suchá

kůže,

poruchy

akomodace,

bradykardie

nebo

tachykardie, neklid, retence moči, snížení peristaltiky střev a následná obstipace apod (Lincová, 2007; AISLP). Výhodnější bylo zavedení a užívání selektivních parasympatolytik, které blokují převážně M1-receptory na enterochromafinních buňkách. Ovlivnění ostatních receptorů je méně výrazné, proto i nežádoucí účinky byly méně časté. Konkrétním zástupcem používaným v praxi byl pirenzepin a jeho účinnější derivát telenzepin. Nejen že inhibovaly sekreci kyseliny chlorovodíkové výše zmíněným mechanismem, ale také mírně zvyšovaly prokrvení sliznice a stimulovaly produkci endogenních prostaglandinů (Lincová, 2007). Vlivem objevu a požívání novějších léčiv se srovnatelnou účinností a výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků došlo k ústupu využívání méně vhodných parasympatolytik. V současné době není z této skupiny léčiv v České republice registrovaný žádný léčivý přípravek k terapii peptických vředů. Ani jinde ve světě se již selektivní parasympatolytika běžně k terapii nepoužívají.

59

15.2.3.2. Selektivní antihistaminika Po objevení histaminového H2-receptoru na parietální buňce a objasnění jeho hlavního vlivu na řízení sekrece žaludeční kyseliny vznikla nová cesta vedoucí k léčbě peptických vředů. V sedmdesátých letech 20. století znamenala tato skupina látek přelom v dosavadní léčbě. Stala se velmi oblíbenou pro svoji dobrou účinnost a rychlost vyhojení vředů. Histamin je biologicky aktivní látka, která se nachází ve všech tkáních. Je syntetizován z aminokyseliny L-histidinu a v organismu se podílí na řadě fyziologických i patologických pochodech zprostředkovaných vazbou na příslušné typy receptorů. Antihistaminika jsou látky, které kompetitivně a reverzibilně blokují příslušné histaminové receptory. V praxi se k léčbě peptických vředů vždy používala pouze H2-selektivní antihistaminika. Jedná se o vývojově novější podskupinu antihistaminik, které s vysokou selektivitou antagonizují účinky histaminu na H2-receptorech parietálních buněk žaludeční sliznice. Stejné receptory se nacházejí kromě žaludku ještě v srdci a v některých buňkách imunitního systému. Při běžném terapeutickém dávkování jsou ovšem účinky na srdce a krevní tlak minimální. Vzhledem ke schopnosti látek pronikat placentární bariérou a do mateřského mléka se jejich užívání v období gravidity a laktace nedoporučuje a mělo by být indikováno pouze v odůvodněných případech (AISLP; Dítě, 2000, Kohout, 2005). Selektivní antihistaminika inhibují bazální i stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny, snižují koncentraci vodíkových iontů a snižují také výdej pepsinogenu. Jednotlivé látky se liší svoji afinitou k H2-receptoru a tím i velikostí podané dávky nutné k dosažení terapeutického účinku. Během 4 – 6 týdenní terapie dochází ke zhojení 80 – 90% vředů. Nezabrání ovšem častým recidivám. S výjimkou cimetidinu se jedná o velmi dobře tolerovaná léčiva. Níže zmíněné nežádoucí účinky se projevují teprve při dlouhodobě užívaných vysokých dávkách a u některých rizikových skupin pacientů (AISLP; Dítě, 2000; Dvořák, 2003). Z konkrétních zástupců se v praxi užívají cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin a roxatidin. Přestože jejich účinek je srovnatelný, jedná se o chemicky různorodé látky s některými odlišnými vlastnostmi. Jsou používány v prevenci a terapii hlavně nekomplikovaných žaludečních a duodenálních

60

vředů a v kombinaci s dalšími léčivy při vředové chorobě. Ve vyšších dávkách se užívají v terapii refluxní ezofagitidy nebo Zollingerova-Ellisonova syndromu (AISLP; Dvořák, 2003). Cimetidin byl prvním antagonistou zavedeným do praxe. Oproti dalším látkám této skupiny vykazuje poněkud nižší antisekreční účinek a naopak častější výskyt nežádoucích účinků jako jsou nauzea, zvracení, zmatenost nebo exantém. Při dlouhodobém užívaní vykazuje také antiandrogenní účinek, který vyvolává hyperprolaktinemii spojenou s bolestmi hlavy, nespavostí, ztrátou libida a gynekomastií. Významné jsou také interakce s dalšími léčivy, které mohou měnit jejich biologickou dostupnost dvěma způsoby. Jednak snížením pH žaludku, které se týká hlavně léčiv, jejichž vstřebávání je závislé na kyselém prostředí (ketokonazol), nebo inhibicí některých izoenzymů cytochromu P450, které má za následek zvýšení biologické dostupnosti a možné předávkování danými léčivy. Cimetidin je nespecifický inhibitor cytochromu P450. Nejsilněji inhibuje isoformy CYP2D6 a CYP3A4, které představují enzymy účastnící se hlavních metabolických pochodů řady léčiv. K závažným interakcím může docházet např. u warfarinu (zvýšené riziko krvácení), erythromycinu a klarithromycinu (zvýšené riziko nežádoucích účinků), antiepileptik a dalších. Dávkování cimetidinu se liší dle indikace a stavu pacienta. Obvykle se podává 4krát denně 200 - 400 mg v akutních případech nebo dávka 800 mg podávaná v jedné nebo několika rozdělených denních dávkách po dobu 4-6 týdnů. Úprava dávkování je nutná u pacientů s nedostatečnou funkcí jater a ledvin. Tablety se užívají během jídla nebo večer před spaním (AISLP; Lukáš, Jirásek, 2007; Dítě, 2000, Prokeš, 2006). Ranitidin je dalším zástupcem selektivních antihistaminik používaný od konce sedmdesátých let 20. století. Strukturně je odvozen od svého předchůdce cimetidinu a má oproti němu prokazatelně vyšší účinnost a méně nežádoucích účinků. Někdy se mohou vyskytovat bolesti hlavy, nevolnost, nadýmání, zácpa nebo průjem. Stejně tak ovlivnění oxidativního metabolismu prostřednictvím cytochromu P450 je téměř zanedbatelné. Z lékových interakcí můžeme uvažovat především ovlivnění biologické dostupnosti současně

61

podávaných léčiv, jejichž absorpce je závislá na kyselém prostředí v žaludku (ketokonazol, itrakonazol). Dávkování se opět liší dle přesné indikace. Běžně se v terapii nekomplikovaných vředů v praxi užívá dávka 300 mg ranitidinu v jedné večerní, nebo ve dvou rozdělených denních dávkách po dobu 4 – 8 týdnů. Doba ukončení podávání bývá stanovena na základě endoskopického vyšetření. K prevenci recidiv se doporučuje podávání 150 mg po dobu 12 měsíců v jedné večerní dávce. Stejně jako u cimetidinu je třeba opatrnosti u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin a jater (AISLP; Lukáš, Jirásek, 2007; Dítě, 2000, Prokeš, 2006). Famotidin je další novější látkou této skupiny s určitými vylepšenými vlastnostmi. Je několikanásobně účinnější než předešlí zástupci. Kromě inhibice bazální a stimulované sekrece má také vliv na noční sekreci. Vyznačuje se také delším efektem potlačení sekrece kyseliny oproti ranitidinu. Také četnost výskytu nežádoucích účinků je s ním srovnatelná. Stejně jako předešlá látka téměř neovlivňuje cytochrom P450 a výskyt lékových interakcí je proto minimální. Užívání famotidinu v době těhotenství a kojení je kontraindikováno. V terapii nekomplikovaných vředů se běžně užívá 40 mg famotidinu v jedné večerní případně ve dvou rozdělených denních dávkách (ráno a večer). Dávku je možné bezpečně zvýšit až na 80 mg denně (např. u Zollingerova – Ellisonova syndromu). Délka terapie by měla být, stejně jako u předešlých léčiv, 4 – 6 týdnů případně do vyhojení léze potvrzené endoskopickým vyšetřením. Při profylaxi se podává 20 mg famotidinu v jedné večerní dávce. I zde platí nutnost redukce dávek u pacientů s jaterní a ledvinovou nedostatečností (AISLP; Lukáš, Jirásek, 2007; Dítě, 2000, Prokeš, 2006). Nizatidin a roxatidin jsou nejnovějšími látkami skupiny H2-antihistaminik užívanými v praxi. V České republice se však ani jedna z těchto látek nepoužívá. Nizatidin je strukturně odvozený od ranitidinu. Jeho nevýhodou je vyšší cena, která nevyrovná malý rozdíl v účinnosti oproti relativně levnému ranitidinu. Co do výskytu nežádoucích účinků a lékových interakcí jsou obě látky srovnatelné. Roxatidin se strukturně mírně odlišuje od ostatních látek této

62

skupiny. Podává se ve formě proléčiva (esteru), které teprve po hydrolýze poskytuje vlastní léčivou látku (Dítě, 2000). Přestože v osmdesátých letech 20. století byla H2-antihistaminika užívána jako léčiva první volby v terapii peptického vředu, dnes již byla v účinnosti překonána inhibitory protonové pumpy. Přesto zůstala i v dnešní době stále velmi oblíbená jak mezi lékaři, tak i pacienty. Vzhledem k jejich dobré účinnosti v inhibici žaludeční sekrece, velmi dobré toleranci a nízké ceně jsou často diskutovanou variantou v terapii nekomplikovaných peptických onemocnění právě z důvodů finanční nenáročnosti léčby. Jejich nevýhodou ovšem je postupné snižování inhibičního efektu na sekreci v čase a tím i nutnost postupného zvyšování dávek. V podobě volně prodejných léčivých přípravků jsou často užívány při různých krátkodobějších dyspeptických obtížích spojených s překyselením žaludku. Jednoznačnou výhodou oproti antacidům je četnost jejich užívání (1 – 2krát denně), nevýhodou naopak rychlost jejich nástupu účinku (většinou do jedné hodiny po podání).

63

15.2.3.3. Inhibitory protonové pumpy Inhibitory protonové pumpy (PPI) představují zatím nejnovější a nejúčinnější skupinu léčiv používaných v terapii vředů různé etiologie a dyspeptických obtíží. Jejich rozvoj je spojen s objevením specifického enzymu parietálních buněk žaludeční sliznice. Už koncem sedmdesátých let se na trhu objevily první látky této skupiny, které rychle nahradily ostatní doposud užívaná léčiva. Protonová pumpa (nebo také H+/K+ - ATPáza) je enzym specifický pro krycí buňku žaludeční sliznice. Jeho funkcí je výměna draselných kationtů z lumen žaludku za intracelulární vodíkové ionty, které jsou naopak proti koncentračnímu gradientu do lumen žaludku uvolňovány. Energie potřebná k transportu se získává štěpením makroenergetických vazeb ATP. K aktivaci enzymu dochází na základě tří dosud známých mechanismů a jejich působků histaminu, gastrinu a acetylcholinu, obsazením příslušných receptorů na bazální membráně krycí buňky (Kohout, 2005). Z výše zmíněných informací vyplývá, že inhibice protonové pumpy, jako cílového enzymu všech regulačních mechanismů, zajišťuje nejsilnější a nejdelší komplexní inhibici sekrece žaludeční kyseliny. PPI způsobují ireverzibilní blokádu protonové pumpy. Tím zajišťují její dlouhotrvající nefunkčnost až do vytvoření nového enzymu, který ji nahradí. PPI také mají schopnost inhibovat růst Helicobacter pylori, a jsou proto vhodnou součástí eradikačních schémat. Strukturně se jedná o deriváty benzimidazolu. Jsou to slabé baze, převážně neionizované při fyziologickém pH, a jejich lipofilita jim umožňuje snadný prostup biologickými membránami. Zatímco při hodnotě pH nižší než 4 se nacházejí převážně v disociované formě, jejíž prostup membránou je značně omezen. Jakožto base se koncentrují v kyselém prostředí, což je případ právě části parietální buňky (Miletín, 2006). PPI představují proléčiva, k jejichž aktivaci dochází protonizací v kyselém prostředí. Kdyby došlo k jejich aktivaci již v žaludku (po p.o. podání), nebyly by schopné proniknout buněčnou membránou k cílovému enzymu a byly by degradovány. Proto jsou podávány ve formě enterosolventních tablet nebo mikropelet v enterosolventní kapsli, které zajistí jejich uvolnění a vstřebávání až v tenkém střevě při vyšším pH. Po absorpci „neúčinné“ formy se krevním

64

řečištěm distribuují ke krycím buňkám žaludeční sliznice. Zde dochází k jejich vstřebání a jako slabé baze se kumulují v kyselém prostředí sekrečních kanálků parietálních buněk, kde následně dochází k jejich aktivaci (protonizaci). Účinné formy

inhibují

daný

enzym

vytvořením

stálých

disulfidických

můstků

s aminokyselinou cysteinem, vždy 2 molekuly PPI na jedno aktivní místo enzymu (Mareček, Lukáš, 2003). Vůdčí látkou skupiny je omeprazol uvedený na trh již v osmdesátých letech 20. století. Strukturní obměnou vznikly další v praxi používané látky jako pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol. Všechna výše zmíněná léčiva se používají ve formě racemických směsí obou optických izomerů (enantiomerů). Novější látkou je esomeprazol, kde se využívá pouze jednoho (S pravotočivého) z enantiomerů. Jednotlivé látky se příliš neliší, přesto můžeme pozorovat některé rozdíly v jejich stabilitě, rychlosti nástupu a délce účinku, metabolismu a interakcích s jinými léčivy (Dítě, 2000; Kohout, 2005; Mareček, Lukáš, 2003). Indikací PPI jsou všechna onemocnění související s hyperaciditou. V posledních letech se staly „lékem první volby“ u všech peptických onemocnění jako jsou sekundární peptické vředy různé etiologie, vředová choroba (v kombinaci s eradikací H. pylori), (Zollingerův – Ellisonův syndrom), refluxní choroba jícnu, funkční dyspepsie různé etiologie a další. Různými studiemi byla potvrzena jejich vyšší účinnost při hojení peptických vředů oproti jiným látkám (především H2-antihistaminikům). U duodenálních vředů dochází k vyhojení všech lézí u 90 – 95% případů a u pacientů s žaludečními vředy zhruba v 80% případů po 4 týdnech léčby (oproti 8 týdnům léčby H 2antihistaminiky) (Dítě, 2000; AISLP). PPI jsou pacienty dobře snášeny a výskyt nežádoucích účinků při podávání

terapeutických

dávek

je

minimální

(velmi

podobný

H 2-

antihistaminikům). Nejčastěji se mohou vyskytovat bolesti hlavy, dyspeptické obtíže jako je průjem, zácpa, flatulence, nauzea. Dlouhodobé podávání vyšších terapeutických dávek a výrazné potlačení sekrece žaludeční kyseliny nutně vede k aktivaci regulačních mechanismů. Následkem je zvýšení hladiny gastrinu a stimulace gastrinových buněk. V testech na zvířatech se jako

65

následek prokázal vznik karcinoidů. Dlouhodobé zkušenosti s podáváním PPI u lidí ovšem tyto obavy nepotvrdily (AISLP; Mareček, Lukáš, 2003). Metabolismus jednotlivých zástupců PPI není jednotný. Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol jsou metabolizovány převážně prostřednictvím cytochromu P450, konkrétně izoformou CYP2C19, případně CYP3A4. Rabeprazol je v tomto ohledu specifický, protože jeho hlavní metabolizační cestou je neenzymatická tvorba thioetheru a pouze minimálně využívá zmíněné enzymy. Význam CYP2C19 v metabolismu PPI klesá od omeprazolu (esomeprazolu) přes pantoprazol, lansoprazol k rabeprazolu. V případě CYP2C19 můžeme z důvodu genetického polymorfismu rozlišit pacienty na tzv. „rychlé, normální a pomalé“ metabolizátory. V těchto případech pak může docházet k nevhodnému ovlivnění biologické dostupnosti PPI. Při podání stejné dávky léčiva všem pacientům pak dochází u „rychlých“ metabolizátorů ke snížení dostupnosti léčiva a tím i k riziku snížení účinnosti léčby. Naopak u „pomalých“ metabolizátorů se z důvodu zvýšené dostupnosti léčiva mohou vyskytovat častěji nežádoucí účinky. Tyto poznatky vedou k závěrům, že z hlediska bezpečnosti léčby a případných lékových interakcí je nejvýhodnější přednostní používání rabeprazolu (AISLP; Robinson, 2004). Interakce PPI s jinými léčivy nejsou většinou klinicky významné. Může k nim docházet dvěma mechanismy. Méně často se jedná o ovlivnění biologické dostupnosti některých léčiv, jejichž absorpce je vázána na kyselé prostředí žaludku. Podobně jako u H2-antihistaminik je to především ketokonazol, itrakonazol a navíc také flukonazol. Častější a závažnější mohou být interakce související s metabolismem PPI prostřednictvím cytochromu P450. Ty pak můžeme dále rozdělit na lékové interakce vedoucí k ovlivnění biologické dostupnosti PPI anebo jiných léčiv. Také zde je nejvyšší riziko interakcí u omeprazolu v porovnání s ostatními látkami. Induktory CYP2C19 jako rifampicin nebo karbamazepin mohou snížit biologickou dostupnost PPI a následně efektivitu léčby. Naopak inhibitory CYP2C19 jako flukonazol nebo klarithromycin

mohou

výrazně

zvýšit

jejich

dostupnost.

Kombinace

klarithromycinu s PPI se často využívá pro zvýšení úspěšnosti eradikační terapie H. pylori. Omeprazol prokazatelně zvyšuje biologickou dostupnost diazepamu, ale vzhledem ke značné enzymatické variabilitě jsou ovlivnění

66

velmi individuální. Může také docházet ke zvýšení dostupnosti warfarinu, theofylinu a fenytoinu, ale žádné studie zatím neprokázaly významné riziko (Prokeš, 2006). Dávkování. Z předešlého textu vyplývá, že inhibice sekrece žaludeční kyseliny prostřednictvím PPI je ze všech jiných užívaných léčiv nejsilnější a nejdelší. Z mechanismu účinku také vyplývá, že pro zajištění maximálního účinku je vhodné podávat PPI v době maximální stimulace krycích buněk, ke kterému dochází po jídle po delším lačnění. Z těchto důvodů se nejčastěji užívají pouze v jedné denní dávce (u nekomplikovaných případů, nebo jako prevence) asi 1 hodinu před snídaní, aby se dostatečně vstřebaly, zkoncentrovaly na příslušném místě a ireverzibilně inaktivovaly maximální počet enzymů. V případě podávání druhé dávky (např. u stresových vředů) se tato užívá před večeří. Je třeba počítat s tím, že maximální efekt léčby se dostaví až za 24 – 48 hodin, což je čas nutný k aktivaci léčiv na správném místě. Užívané dávky se u jednotlivých látek liší. U omeprazolu je běžné dávkování 10 – 40 mg denně (dle indikace), u lansoprazolu 15 – 30 mg denně, v případě pantoprazolu 20 – 40 mg denně a esomeprazolu 20 – 40 mg denně. Přípravky s rabeprazolem nejsou v České republice registrované. V terapii Zollingerova – Ellisonova syndromu se výše zmíněná léčiva užívají ve výrazně vyšších dávkách (AISLP; Mareček, Lukáš, 2003). Srovnání některých farmakodynamických parametrů Nástup účinku po podání jednotlivé dávky zástupců PPI byl zjišťován různými studiemi. Jednou z nich je studie provedená in vitro na preparovaných vepřových žaludcích. Bylo zjištěno, že inhibice protonové pumpy nastává nejrychleji u rabeprazolu. Téměř kompletní inhibice nastala u rabeprazolu zhruba za 5 minut v porovnání s omeprazolem a lansoprazolem – 30 minut, a pantoprazolem, který za 50 minut způsobil jen asi 50% inhibici. V jiné in vivo studii byla pacientům podána 1 dávka rabeprazolu 20 mg, omeprazolu 20 mg kapsle, omeprazol 20 mg MUPS (multiple unit pellet system) lansoprazolu 30 mg a pantoprazolu 40 mg. U většiny hodnocených subjektů nastal účinek u všech látek do 2 hodin, konkrétně za nejkratší dobu 1 hodiny u lansoprazolu,

67

1,25 hodiny u omeprazolu MUPS, 1,5 hodiny u omeprazolu kapsle a 1,75 hodiny u rabeprazolu a pantoprazolu (Robinson, 2004). Doba udrţení hodnoty pH ţaludku nad 3, respektive 4, v průběhu 24 hodin přímo souvisí s dobou vyhojení léze. Čím déle je látka schopna udržet vyšší pH, tím dříve dojde k vyhojení. Vzhledem k tomu, že se PPI podávají v jiných jednotlivých dávkách je obtížné porovnávat získaná data z jednotlivých studií. Jedna ze studií sledovala udržení hodnoty pH po pěti dnech podávání jednotlivých léčiv. Pacienti dostávali po dobu následujících 5 dnů vždy jednu z hodnocených látek s 10 – 24 denní pauzou mezi nasazením jiné látky. Pátý den byl procentuálně hodnocen čas udržení hodnoty pH nad 4 v průběhu 24 hodin. Nejlepších výsledků dosáhl esomeprazol, následovaný rabeprazolem, omeprazolem, lansoprazolem a pantoprazolem (Robinson, 2004).

68

15.2.4. Antibiotika uţitá k eradikaci Helicobacter pylori Eradikace znamená trvalé odstranění bakterie, respektive vymizení nálezu pozitivity infekce provedené nejméně po 4 týdnech od ukončení eradikační terapie. Jak již bylo uvedeno dříve, patří požadavek na eradikaci H. pylori k hlavním cílům léčby peptických vředů u pacientů s pozitivním nálezem infekce. Globální epidemiologické studie prokazují, že H. pylori je jednou z nejrozšířenější infekcí ve světě a jeho přítomnost v zažívacím traktu je spojena s výskytem 70 – 100 % vředů. Jedná se tedy o hlavní etiologický faktor vzniku a rozvoje peptických vředů. O jednoznačné souvislosti H. pylori s dalšími onemocněními gastrointestinálního traktu, jako je např. refluxní choroba, funkční dyspepsie, karcinom žaludku, nejsou zcela jasné důkazy, přestože se ve velkém množství případů infekce také potvrdí (Dítě, 2000). Z historických pramenů a dnes také z různých prováděných studií víme, že vyhojení vředové léze u pacientů s pozitivitou H. pylori bez eradikační terapie vede k častým recidivám onemocnění až v 60 % případů. Naopak při využití eradikace dochází k rychlejšímu vyhojení vředů různé etiologie, snížení rizika komplikací a významnému omezení možnosti recidivy (Dítě, 2000). Prvním pokusem o vytvoření jednotné strategie kdy a jak infekci léčit byla v roce

1995

konference

v Maastrichtu.

Předlohou

byly

výsledky

řady

prováděných studií po celém světě. Bylo doporučeno zahájit eradikaci v následujících indikacích – vředová choroba, žaludeční maltomy, H. pylori pozitivní gastritida a stavy po resekci časného karcinomu žaludku. O vhodnosti eradikace v ostatních již dříve zmíněných onemocnění GITu u pacientů s prokázaným pozitivním nálezem HP se stále vedou diskuse (Dítě, 2000). Eradikační terapie prošla v posledních letech určitým vývojem s cílem nalézt nejvhodnější možnou variantu jak z pohledu použitých léčiv, tak z pohledu časového trvání. V současné době se v eradikační léčbě vždy využívá vhodné kombinace několika látek, jejichž účinek se navzájem doplňuje nebo podmiňuje. Prvními léky využívanými k eradikaci H. pylori byly již dříve zmíněné soli bismutu. Přestože vykazují určitou eradikační schopnost, jejich úspěch byl při samostatném podávání nedostatečný. Na základě poznatků, že původcem onemocnění je bakterie, byla v eradikační účinnosti testována řada antibiotik.

69

V roce 1990 byla doporučena eradikační léčba solemi bismutu v kombinaci s metronidazolem a amoxicilinem nebo tetracyklinem po dobu 14 dní. Tato kombinace ovšem vykazovala nízkou compliance pacientů s ohledem na pozdní nástup účinku léčby a častý výskyt nežádoucích účinků. Přesto byla úspěšnost eradikace výrazně vyšší než při použití látek samotných (Kohout, 2005). Postupně byly do eradikačního schématu zařazeny také látky inhibující sekreci

žaludeční

kyseliny,

dalšího

významného

faktoru

peptických

onemocnění. Větší úspěšnost v tomto ohledu zaznamenaly inhibitory protonové pumpy, především nejrozšířenější zástupce – omeprazol. Základem racionální terapie infekce H. pylori se v roce 1996 staly výsledky multicentrické klinické studie označené MACH 1. Základním cílem studie bylo nalézt optimální schéma sedmidenní eradikační terapie s úspěšností minimálně 90 %. Základem léčby bylo užití omeprazolu (O) v kombinaci se dvěma ze tří vybraných antibiotik – amoxicilin (A), klarithromycin (C) a metronidazol (M). Všechna léčiva se v různých kombinacích podávala 2krát denně v dávkách 20 mg omeprazolu, 250 mg nebo 500 mg klarithromycinu, 1000 mg amoxicilinu a 400 mg metronidazolu. Z výsledků se ukázalo, že dosažení eradikace H. pylori v 94 -96 % vyšetřených případů je možné dosáhnout kombinací OCA (20mg, 500 mg, 1000mg) nebo OCM (20mg, 250 mg, 400mg) (Kohout, 2005). Tyto výsledky se staly celosvětovým „zlatým standardem“. V současnosti se užívá různých jiných modifikací, které vycházejí z požadavků regionálního výskytu a rezistence jednotlivých kmenů H. pylori, finanční nákladovosti, začleňování nových léčiv apod. V roce 2000 proběhla další konference v Maastrichtu, jejímž výsledkem bylo mimo jiné aktualizované doporučení nejvhodnějších eradikačních schémat užitých v první a druhé linii léčby. Jako nejvhodnější léčba první linie byla vybrána kombinace PPI nebo ranitidin-bismut citrátu s klarithromycinem a amoxicilinem (trojkombinace). Při jejím selhání bylo doporučeno užít kombinaci PPI, bismutu, metronidazolu a tetracyklinu po dobu minimálně 7 dní. V případě nedostupnosti bismutu je možno užít pouze trojkombinaci podávanou po delší dobu. V případě selhání léčby je nutné navštívit specialistu a provést testy citlivosti H. pylori na různá antibiotika (Malfertheiner, 2002).

70

V současné době stále probíhají různé srovnávací studie hodnotící výhodnost použití novějších léčiv (rabeprazol, esomeprazol, ornidazol) v osvědčených schématech, se snahou optimalizovat kombinaci látek užitou v první linii a omezit riziko rezistence H. pylori na užívaná antibiotika. Bylo prokázáno, že úspěšnost první linie eradikační terapie je významně ovlivněna ochotou pacienta ke spolupráci. Nekompletní využití léčebného programu výrazně snižuje úspěšnost eradikace a zvyšuje riziko rozvoje rezistence H. pylori na použitá antibiotika. Druhým faktorem neúspěchu je právě rezistence některých kmenů na léčbu. Rezistence na různá antibiotika se regionálně odlišuje a vede k selhání eradikační léčby asi u 10 – 20 % případů. Celosvětovým problémem je zvyšující se počet získané rezistence na klarithromycin a nověji také vyšší rezistence na metronidazol. Oproti tomu rezistence na amoxicilin zůstává i nadále minimální. Na základě těchto informací se proto nedoporučuje kombinovat v jednom eradikačním schématu klarithromycin s metronidazolem (Qasim, O`Morain, 2002). V České republice se při selhání eradikační kombinace první linie (OAC) doporučuje odeslání ke specialistovi a provedení testu citlivosti na jiná antibiotika. Eradikace se zopakuje za použití jiné kombinace, změněného dávkování, případně prodloužení doby užívání (10 – 14 dní). V kombinaci je možné znovu užít amoxicilin (nízká rezistence) spolu s nitroimidazolovým antibiotikem (Dítě a spol. 2003, Seifert a spol. 2008). Kontrola eradikace se provádí po 4 týdnech od ukončení léčby. Jako kontrolní vyšetření je vhodné použít dechový test se značenou ureou

13

C,

vyšetření bioptických vzorků v případě provedení endoskopie, nebo stanovení antigenu H. pylori ve stolici (Dítě a spol. 2003, Seifert a spol. 2008). 15.2.4.1. Základní informace k jednotlivým antibiotikům Amoxicilin je širokospektré penicilinové antibiotikum se zvýšenou odolností

v kyselém

prostředí

a

dobrou

absorpcí

z trávicího

traktu.

Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují alergické reakce, poruchy zažívání, nauzea, průjem, bolesti hlavy. Kontraindikován je u pacientů s alergií na β-laktámová antibiotika. Vhodná je kombinace s PPI, které snižují žaludeční

71

aciditu, a tím poskytují amoxicilinu vyšší ochranu před kyselou hydrolýzou (AISLP). Azithromycin je širokospektré makrolidové antibiotikum ze skupiny azalidů se zvýšenou stabilitou v kyselém prostředí a lepším vstřebáváním oproti jiným makrolidům. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují různé gastrointestinální obtíže jako průjem, zvracení, nauzea, bolesti hlavy a možný rozvoj

slizniční

kandidózy.

Podání

je

kontraindikováno

u

pacientů

s nedostatečnou funkcí jater a kde lze předpokládat užití alkoholu (AISLP). Klarithromycin je širokospektré makrolidové antibiotikum. Nežádoucí účinky nejsou časté, mohou se vyskytnout nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, vzácně alergické projevy. Je metabolizován v játrech, kde vyvolává inhibici různých forem cytochromu P450. K závažným lékovým interakcím může docházet při současném užití např. simvastatinu (a dalších statinů), antiepileptik,

antikoagulancií

a

dalších.

Zvýšení

biologické

dostupnosti

omeprazolu se naopak využívá ke zvýšení úspěchu eradikační léčby. Podání je dále kontraindikováno u pacientů s nedostatečnou funkcí jater, podobně jako u azithromycinu (AISLP). Metronidazol a ornidazol se řadí do skupiny nitroimidazolů. Jedná se o syntetická chemoterapeutika s užším spektrem účinku, v eradikaci H. pylori vždy užívaný v kombinaci s dalším antibiotikem. Mezi hlavní nežádoucí účinky se řadí gastrointestinální obtíže nauzea, zvracení, kovová pachuť v ústech, průjem,

poruchy

Nitroimidazoly

CNS

mohou

jako

závratě,

ovlivnit

bolesti

biologickou

hlavy,

poruchy

dostupnost

spánku.

perorálních

antikoagulancií, amiodaronu, solí lithia a jiných léčiv. Jejich podání je kontraindikováni při závislosti na alkoholu, užívání disulfiramu a těžkém poškození jater (AISLP). Tetracyklin není v současné době v České republice dostupný.

72

16. CHIRURGICKÁ LÉČBA Jak již bylo zmíněno dříve, chirurgické léčby se využívalo hlavně v době, kdy neexistovala jiná účinná terapie peptických onemocnění, konkrétně peptických vředů, která by umožnila dlouhodobé omezení produkce agresivní žaludeční kyseliny. Nedostatečný účinek režimových opatření, krátkodobá léčba antacidy,

nedostatečná

inhibice

žaludeční

sekrece

selektivními

parasympatolytiky vedly dlouhou dobu k preferování chirurgických řešení. Průkopníkem chirurgických zákroků v oblasti žaludku byl Ch. A. T. Billroth, který jako první v roce 1881 operoval pacientu s karcinomem žaludku. Podle jeho jména byly později pojmenovány jednotlivé operační postupy. Jejich cílem bylo omezit sekreci žaludeční kyseliny odstraněním menší či větší části žaludku (především antra), případně také duodena. Později, ve čtyřicátých letech 20. století, provedl doktor L. Dragstedt první vagotomii, která vedla k přerušení jedné z regulačních cest kyselé žaludeční sekrece. Vzhledem k výše zmíněným nedostatkům medikamentózní léčby, byly chirurgické zákroky prováděny přibližně u každé čtvrté osoby trpící úpornými obtížemi, nebo častou recidivou onemocnění. Teprve v sedmdesátých letech 20. století došlo k omezení

invazivních

zákroků

v souvislosti

s objevy

nové

účelné

farmakoterapie (Hořejší, 1997). V dnešní době se chirurgická léčba omezuje jen na řešení závažných komplikací vředů a léčbu chronické vředové nemoci nereagující na konzervativní postupy (Dítě, 2000, Kohout, 2005). Chirurgickou terapii peptických vředů můžeme rozdělit do dvou skupin: - na terapii závaţných akutních komplikací jako je perforace vředu nebo akutní krvácení - na terapii chronické vředové nemoci gastroduodena, kam řadíme neúspěšnou konzervativní léčbu, léčbu následků vředů (pylorostenózu) a podezření z malignity (Dítě, 2000).

16.1. Perforace vředu. Při perforaci stěny gastroduodena se vyžaduje provést rychlý a jednoduchý zákrok. Zjednodušeně by měl zahrnovat odstranění žaludečního

73

obsahu, který pronikl perforací, laváž dutiny břišní, odběr vzorku z okraje vředu pro histologické vyšetření k vyloučení malignity a zacelení vředu. Operace se provádí většinou laparoskopicky (Dítě, 2000)

16.2. Akutní krvácení. K chirurgické léčbě krvácení z vředové léze se přistupuje pouze ve výjimečných případech, kdy toto krvácení není možné zastavit konzervativními postupy při endoskopii. Zde se pak volí mezi dvěma postupy. Zastavení krvácení spolu s částečnou vagotomií nebo resekčními výkony. Zastavení krvácení se většinou provádí opichem a vysoce selektivní vagotomií části žaludku. Vzhledem k tomu, že vagotomie je metoda, po které dochází k častým recidivám onemocnění (obdobně jako po podání konzervativní terapie), provádí se jen výjimečně. Druhou možností je zástava krvácení resekcí krvácejícího vředu, která odstraňuje i riziko recidivy (Dítě, 2000).

16.3. Neúspěšná konzervativní léčba. U žaludečního vředu je indikována resekce žaludku v případě, že vřed nereaguje 8 týdnů na žádnou léčbu (pro riziko malignity), jde-li o mnohočetné žaludeční vředy, medikamentózní vředy (užívání ulcerogenních léčiv), pokud není možné léčbu vysadit, časné recidivy vředu, neléčitelné konzervativně (Kohout, 2005). Zde se pak rozlišují různé stupně resekce – částečná (antrektomie nebo různé typy subtotální gastrektomie) nebo totální gastrektomie (u maligních procesů). U duodenálních vředů je chirurgická léčba indikována při trvání obtíží navzdory konzervativní léčbě, u velkých vředů v nepříznivé lokalizaci (hlavně H. pylori negativních), při recidivě obtíží 3 - 4krát během dvou let. Dále při nedodržování nebo nemožnosti dodržování režimových opatření a léčby (alkohol, kouření, ulcerogenní léky a nemožnost jejich vysazení), nebo při recidivě vředů po odstranění jejich komplikací (krvácení, perforaci). Zde se častěji provádí vagotomie v kombinaci s výše zmíněnými metodami resekce (Kohout, 2005).

74

17. OBECNÉ POSTUPY VYŠETŘENÍ A LÉČBY Na počátku je třeba říci, že s rozvojem nových technologií a zaváděním nových léčiv do praxe je třeba také aktualizovat obecné postupy pro efektivní diagnostiku a léčbu různých nemocí. Tato doporučení vycházejí z nejnovějších klinicky ověřených studií, ale zohledňují také ekonomickou a technickou náročnost daných postupů a jejich efektivitu. Prvotní vyšetření se ve většině případů odehrává v ordinaci praktického lékaře. Je tedy nutné dostatečně instruovat právě tuto skupinu lékařů, na jejichž rozhodnutí záleží další postup. Základem vyšetření pro podezření z peptického onemocnění je důkladná anamnéza, která se skládá z anamnézy osobní, rodinné a lékové (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003). Osobní anamnéza zahrnuje veškeré informace, které můžeme o pacientovi získat. Řadíme sem základní údaje jako pohlaví, věk, zaměstnání, zdravotní stav, další onemocnění (srdce, jater, ledvin, diabetes mellitus) apod. Dále informace vztahující se k onemocnění jako klinické příznaky, jejich četnost, dobu trvání, návaznost na určitou činnost nebo stravu apod. Diferenciální diagnostika obtíží by měla vyloučit jiná možná onemocnění projevující se stejnými klinickými příznaky (např. nemoci srdce, dyspepsie). Na základě příznaků lze v některých případech a souvislostech přímo uvažovat, že se jedná o peptické vředy, ale tím by nemělo vyšetření skončit. Následuje rodinná anamnéza, která se cíleně zaměřuje na uvažovaná onemocnění. V případě peptických vředů se tyto častěji vyskytují opakovaně v rodinách na základě určité genetické predispozice. Další součástí je léková anamnéza. Zde se soustředíme na léčiva, která by mohla potenciálně souviset s danými symptomy, případně na léčiva, která by mohla vést k závažným komplikacím uvažovaného onemocnění. V případě peptických vředů se lékař soustředí hlavně na užívání ulcerogenních léčiv, především NSAID a kortikoidů. Tato anamnéza úzce souvisí s anamnézou osobní a se zdravotním stavem pacienta. Přestože anamnestická vyšetření jsou nepostradatelná a velmi důležitá, ve většině případů diagnostiky peptických onemocnění nejsou dostačující. Bohužel ani fyzikální a běžné laboratorní testy nejsou nijak průkazné při

75

podezření na peptické vředy. Rozhodující je gastroskopické vyšetření (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003). V praxi

se

upřednostňuje

endoskopické

vyšetření

(před

rentgenologickým), které zároveň umožňuje odběr bioptických vzorků k následným vyšetřením. Endoskopie umožňuje snáze získat obrazový přehled o stavu žaludeční a duodenální sliznice a přímý průkaz případné vředové léze. Odebrané

bioptické

vzorky

slouží

k vyšetření

na

přítomnost

bakterií

Helicobacter pylori. Optimální je vyšetření dvěma metodami. Doporučuje se provést některou z následujících metod – dechový test s ureou značenou přirozeným izotopem uhlíku

13

C, stanovení antigenu H. pylori ve stolici, rychlý

ureázový test nebo histologické vyšetření bioptických vzorků (pokud je provedena endoskopie) (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003). Další vyšetření jako například stanovení gastrinémie, kvantitativní vyšetření žaludeční sekrece, endosonografické vyšetření hloubky invaze se provádí

pouze

ve

speciálních

případech

v souvislosti

s diferenciální

diagnostikou vředů (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003). V diferenciální diagnostice žaludečního vředu je třeba odlišit maligní vřed. Proto je vždy třeba endoskopicky sledovat žaludeční vřed až do jeho vyhojení a odebrat bioptické vzorky k histologickému rozboru. Důležité je u všech sekundárních vředů zjistit vyvolávající příčinu. Tyto informace pak umožňují vytvořit různé strategické plány kauzální léčby pro daný typ vředu. Stejně tak eradikace H. pylori je indikována jen u pacientů s prokázanou přítomností této infekce na základě výše zmíněných testů (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003). Obecným postupem v terapii nekomplikovaných vředů je ambulantní terapie s využitím dostupných léčiv. Hospitalizace je indikována pouze u komplikovaných případů (pacienti s jiným závažným onemocněním), nebo s akutními komplikacemi peptických vředů. Terapie nekomplikovaného vředu pak závisí na jeho etiopatogenezi. U sekundárních vředů se blokuje sekrece žaludeční kyseliny (inhibitory protonové pumpy jsou lékem první volby) a je snaha odstranit primární příčinu. Jednotlivé nejběžnější typy vředů a zjednodušený postup jejich léčby je rozebrán níže (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003).

76

17.1. Vředová choroba ţaludku a duodena Pozitivní nález žaludeční nebo duodenální vředové léze spolu s pozitivním průkazem přítomnosti H. pylori (bez jiných příčin) indikuje vředovou chorobu. Terapeutický plán se pro žaludeční a duodenální vředy v zásadě neliší a základem kauzální léčby je úspěšná eradikace infekce H. pylori. Základ eradikační léčby představuje trojkombinace 1. volby - PPI (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) v běžných dávkách spolu se dvěma antibakteriálními látkami. Dle doporučení (Maastricht 2-2000 Consensus Report) se používá amoxicilin 1000 mg + klarithromycin 250 nebo 500 mg. Léky se podávají ve dvou denních dávkách většinou po dobu 7 – 10 dnů. Po ukončení eradikace se doporučuje užívat antisekreční léčiva (PPI, H 2antihistaminaka) až do úplného vyléčení vředu, většinou šest týdnů. Kontrola eradikace se provede nejdříve po 4 týdnech od jejího ukončení. Doporučuje se užití dechového testu se značenou ureou, histologického vyšetření bioptických vzorků, je-li provedena endoskopie (vždy u žaludečního vředu) nebo stanovení antigenu H. pylori ve stolici. Při selhání eradikace se tato opakuje za použití eradikační kombinace 2. volby. V takových případech je vhodné nejprve provést kultivaci H. pylori a zjištění jeho citlivosti na antimikrobiální látky. Jako druhá volba se využívá následující kombinace: PPI + amoxicilin 1000 mg + metrinidazol 400 nebo 500 mg PPI + amoxicilin 1000 mg + ornidazol 500 mg. PPI + azithromycin 500 mg + ornidazol 500 mg jako možná alternativa. Ve všech případech se také dávkují 2krát denně po dobu 7 – 14 dnů (Seifert a spol., 2008; Dítě a spol., 2003).

17.2. NSAID gastropatie a vředy po NSAID Užívání ulcerogenních léčiv představuje častou příčinu vzniku gastropatie, a následně vředů (vředů při gastropatii z NSAID) a jejich komplikací. Na tento typ sekundárních vředů lze usuzovat zejména z lékové anamnézy (NSAID, podobně u kortikoidů), případně aktuálního zdravotního stavu pacienta. V rozhodovacím procesu je třeba také zohlednit pacienty se zvýšeným

77

rizikem gastropatie jako např. starší 65-ti let, užívající vysoké dávky neselektivních NSAID, jakékoli užívané dávky kyseliny acetylsalicylové, jakýkoli vřed v anamnéze, užívání antikoagulačních látek, časté pití alkoholu, kouření a další. Klinické symptomy (jako typická bolest) často nemusí být u takových pacientů přítomny. Endoskopický nález také bývá většinou velmi pestrý a je nutné jeho posouzení odborníkem. Antirevmatika patří mezi celosvětově nejužívanější léčiva a také původce častých komplikací a lékových interakcí (Dítě a spol., 2003; Dítě, 2007; Seifert, 2007). Z důvodu četnosti užívání antirevmatik a jejich potenciální nebezpečnosti se doporučují preventivní opatření hlavně u osob se zvýšeným rizikem gastropatie. Mezi hlavní opatření patří užívání NSAID jen ve skutečně opodstatněných případech v nejnižších ještě účinných dávkách a po co nejkratší dobu. Dále, v případě nutnosti užití, preferovat látky s vyšší bezpečností (diclofenac) a se zvýšenou selektivitou k COX-2 (meloxicam, nimesulid), NSAID zásadně podávat v průběhu jídla nebo po jídle, případně nasadit preventivní terapii inhibitory protonové pumpy (omeprazol 1krát denně 20 mg), případně analogy prostaglandinů (misoprostol 200 µg) (Dítě a spol., 2003; Seifert, 2007). Pro podání PPI jasně hovoří řada faktorů jako nižší výskyt nežádoucích

účinků

a

prokazatelně

vyšší

profylaktický účinek

vzniku

duodenálního vředu ověřený studií OMNIUM (v profylaxi žaludečního vředu dosahují podobných výsledků) (Mareček, Lukáš, 2003). Terapie již vzniklých endoskopií potvrzených polékových vředů vyžaduje režimová opatření, symptomatickou léčbu, případně také léčbu eradikační. Reţimová opatření zahrnují především ukončení užívání NSAID, je-li to možné. V opačném případě je nutné redukovat dávky na nejnižší ještě účinné, případně zaměnit NSAID za COX-2 selektivnější látky. Dále je důležité podávat NSAID během jídla (Dítě a spol., 2003). Symptomatickou léčbu reprezentuje podání antisekreční léčby v podobě H2-antihistaminik nebo PPI případně syntetických analogů prostaglandinů v běžné denní dávce. V situacích, kdy není možné léčbu NSAID vysadit, je nutné současné podávání profylaktických dávek PPI po celou dobu užívání NSAID (Dítě a spol., 2003).

78

V případě zjištění pozitivity infekce H. pylori se provede eradikace dle výše zmíněného schématu.

17.3. Vředy při Zollingerově – Ellisonově syndromu Zollingerův – Ellisonův syndrom je způsoben nádorem Langerhansových ostrůvků, konkrétně nádorem vycházejícím z G-buněk produkujících gastrin. Jedná se o vzácné případy vředů. Diagnostika v těchto případech nebývá jednoduchá. Základem je vyšetření žaludeční sekrece a to jak bazální tak stimulované. Zejména bazální sekrece bývá výrazně zvýšena (hyperacidita, hypersekrece). Dále se vychází ze zjištění, že vředy neodpovídají na standardní terapii, jsou provázeny častým výskytem komplikací (krvácení, perforace) a recidiv, bývají mnohočetné s neobvyklou lokalizací (žaludek, duodenum, jejunum), častějšími průjmy a hypergastrinémií (Dítě, 2000). Odstranění primární příčiny vyžaduje přesnou lokalizaci a následné chirurgické odstranění nádoru. Jestliže nelze chirurgický zákrok provést, nezbývá než dlouhodobě podávat vysoké dávky antisekrečních léčiv. V obou případech se vyžaduje následné monitorování žaludeční sekrece (Dítě, 2000). V terapii je nutné užít vysoké dávky inhibitorů protonové pumpy. Většinou se jako počáteční dávky užívá 60 mg omeprazolu denně. Následné dávkování je individuální a pohybuje se od 20 – 120 mg omeprazolu denně (případně adekvátních dávek dalších PPI). Dávku vyšší než 80 mg se doporučuje rozdělit do dvou denních dávek. Méně vhodnou alternativou je podání H 2-antihistaminik z důvodu nutnosti častějšího podávání vyšších dávek (ranitidin 150 mg 3krát denně a případné zvýšení dávek dle snášenlivosti) (Mareček, Lukáš, 2003; Dvořák, 2003).

17.4. Stresové vředy Stresové vředy se vyskytují hlavně u hospitalizovaných osob v souvislosti s těžkými traumaty a se stresem. Základním mechanismem jejich vzniku je ischémie postižené oblasti. Dlouhodobá ischémie vede ke zvýšení zpětné

79

difúze vodíkových iontů a tím následně k procesům poškozujícím integritu sliznice (Dítě, 2000; Mareček, Lukáš, 2003). Diagnostika je především endoskopická. Prvním projevem často bývá krvácení, jehož příčinou nebývá vředová léze, ale vícečetné slizniční eroze nebo difúzní krvácení (Dítě, 2000). Terapie spočívá hlavně v preventivním podávání antisekrečních léčiv, nebo cytoprotektivních látek, především sukralfátu. Ten má schopnost jednak ochrany slizničních lézí a okolní sliznice před účinky agresivní kyseliny, dále zvyšuje syntézu prostaglandinů a příznivě ovlivňuje prokrvení sliznic. V pevenci stresových vředů se podává ve vyšších dávkách – 6krát denně 1 gram

(Mareček, Lukáš, 2003; Dvořák, 2003).

17.5. Krvácející peptický vřed Krvácení z peptických vředů je jedním z nejčastějších příčin krvácení do horní části trávicího traktu. Mezi rizikové faktory řadíme užívání perorálních antikoagulancií, nadměrné užívání kyseliny acetylsalicylové a infekce H. pylori (Komárek, Novotný, 2007). K zástavě nekomplikovaného krvácení se nejčastěji využívá provedení endoskopie. V jejím průběhu se provede některá z technik vedoucí k zástavě jako je opich vasokonstrikční látkou (0,1% adrenalin), nasazení hemoklipu, provedení koagulace uni- nebo bipolární elektrodou, nebo aplikace fibrinového lepidla. Součástí je také medikamentózní terapie inhibitory protonové pumpy, které výrazně snižují riziko recidiv krvácení. Nejčastěji se využívá intravenózní aplikace 80 mg omeprazolu jako bolus s následnou aplikací 8 mg/hod. po dobu následujících 72 hodin. Takto vysoké dávky vedou k udržení žaludečního pH nad 6, které pozitivně ovlivňuje tvorbu hemostatické zátky na spodině vředu (Dítě, 2000; Kohout 2005). V těţších případech, kdy endoskopický zákrok není dostatečně účinný, nebo dochází k recidivám, se přistupuje k chirurgické léčbě krvácení. V těchto případech většinou dochází k resekci krvácejícího vředu (Dítě, 2000; Hořejší, 1997).

80

18. Přehled léčiv registrovaných v České republice (pro léčbu peptického vředu) Antacida Účinná látka

Firemní název

Hydrogenuhličitan sodný Uhličitan vápenatý + uhličitan hořečnatý Hydroxid hlinitý + hydroxid hořečnatý

VITAR SODA tbl., plv.

ANACID TABLETY, RENNIE 1-2 tbl. 4-6krát tbl.,TUMS tbl. denně nebo při obtížích ACIDANON tbl., ACIX tbl. 1-2 tbl./1 sáček po Max. 8 ANACID sus. MAALOX tbl., každém jídle nebo tablet sus. při obtížích (46krát denně)

Hydroxid hlinitý + GASTAL tbl. uhličitan hořečnatý + hydroxid hořečnatý Uhličitan hlinitohořečnatý

Frekvence Max. podávání dávka 1-2 tbl. při obtížích

1-2 tbl. 4-6krát denně nebo při obtížích

RUTACID tbl., TALCID sus., 0,5 - 1 g tbl., TALCID FORTE tbl. hydrotalcidu při obtížích

Max. 6 gramů

Cytoprotektivní látky Účinná látka

Firemní název

Sukralfát

SUCRALAN tbl., ULCOGANT sus., VENTER tbl. RENNIE DUO s dvojím účinkem tbl.

Alginová kyselina + uhličitan vápenatý + uhličitan hořečnatý Alginát sodný + GAVISCON LIQUID sus. hydrogenuhličitan sodný

Frekvence podávání 1 gram 4krát denně

Max. dávka

2 tablety po jídle Max. nebo před spaním 12 tablet 10 - 20 ml po jídle a před spaním

H2-antihistaminika Účinná látka

Firemní název

Cimetidin

PRIMAMET tbl., inj.

81

Frekvence podávání 200 - 600 mg 1 4krát denně

Max. dávka Max. 2,4 gramu

Ranitidin

APO-RANITIDINE tbl., 150 - 300 mg 1 HISTAL tbl., RANISAN inj., 2krát denně tbl., RANITAL inj., tbl., ULCOSAN tbl., ZANTAC tbl.

Famotidin

APO-FAMOTIDINE tbl., FAMOSAN tbl., FAMOTIDIN tbl., QUAMATEL INJ., tbl., ULFAMID tbl.

Denní dávka 20 40 mg v jedné nebo ve dvou denních dávkách

Inhibitory protonové pumpy Účinná látka

Firemní název

Omeprazol

APO-OME cps., GASEC cps., HELICID cps., inf., LOMAC cps., LOSEC cps., inf., LOSEPRAZOL cps., OMEPIREX cps., OMEPRAZOL cps., inf., OMEPROL cps., OMOLIN cps., ONPRELEN cps., ORTANOL cps., inf., TULZOL cps., ULTOP cps.

Lansoprazol

LANSOPRAZOL cps., LANSOPROL cps., LANSORAM cps., LANZUL cps.

15 - 120 mg v jedné nebo ve dvou rozdělených dávkách - dle indikace

Pantoprazol

APO-PANTO tbl., CONTROLOC tbl., inj., NOLPAZA tbl., PANOGASTIN tbl., PANTOPRAZOL tbl., PANTOPRAZOLE tbl. NEXIUM tbl., inj., gsu.

20 - 40 mg 1krát denně

Esomeprazol

Frekvence podávání 10 - 120 mg v jedné nebo ve dvou rozdělených dávkách - dle indikace

Max. dávka

20 - 40 mg 1 2krát denně, ve zvláštních indikacích i 2krát denně 120 mg

Antibiotika k eradikaci H. pylori Účinná látka

Firemní název

Amoxicilin

AMOXIHEXAL tbl., DUOMOX tbl.,OSPAMOX tbl.

82

Frekvence Max. podávání dávka 1000 mg 2krát denně po dobu 7 14 dní

Klarithromycin

APO-CLARITHROMYCIN tbl., CLAREXID tbl., CLARITHROMYCIN tbl., CLAROSIP tbl., FROMILID tbl., KLABAX tbl., KLACID tbl., KLARITROMYCIN tbl., LEKOKLARtbl.

500 mg 2krát denně po dobu 7 14 dní

Metronidazol

ENTIZOL tbl.

Ornidazol

AVRAZOR tbl.

Azithromycin

AZITROX tbl., SUMAMED tbl., ZITROCIN tbl.

250 - 500 mg 2krát denně po dobu 7 10 dnů 500 mg 2krát denně po dobu 7 10 dnů 1 gram denně po dobu 3 dnů

83

19. ZÁVĚR Peptický vřed, jako součást velmi často se vyskytujících peptických onemocnění, vyžaduje komplexní péči jak v oblasti diagnostiky, tak i léčby. I přes značný vývoj moderních diagnostických metod a zavedení vysoce účinných a velmi dobře tolerovaných léčiv se častý výskyt a incidence onemocnění výrazně nezměnil. Je sice možné uvažovat o mírném snížení výskytu vředové choroby a jejích častých recidivách, na druhé straně ovšem vzrostl počet některých typů sekundárních vředů. Součástí komplexní prevence a léčby jsou nefarmakologická opatření, vedoucí k omezení jinak neovlivnitelných rizikových faktorů, poškozující sliznice trávicího traktu. Řadíme sem především omezení stresových situací, pravidelný denní režim, stravu a dostatek spánku, omezení konzumace alkoholu a omezení nebo ukončení kouření. Zatímco u jiných onemocnění se terapie začíná právě úpravou životního stylu a režimovými opatřeními a teprve po jejich neúspěchu nastupuje léčba farmakologická, je zde postup do jisté míry obrácený. Vzhledem k vysoké účinnosti moderních léčebných postupů a velmi dobré snášenlivosti léčiv, lze rychle odstranit subjektivní obtíže a dosáhnout úplného vyléčení. Stejně tak jednoduchost léčebného schématu a většinou krátká doba terapie jednoznačně hovoří pro včasné použití farmakoterapie. Z farmakologických postupů je třeba vyzdvihnout prioritní postavení eradikační terapie u pacientů s vředovou chorobou a užití inhibitorů protonové pumpy, jako léků první volby u všech peptických

onemocnění

spojených

s nadprodukcí

žaludeční

kyseliny.

Nefarmakologická opatření se v dnešní době stávají pouze doplňkovými. Jedinou podmínkou úspěšného vyléčení tak zůstává pouze určení správné diagnózy a nasazení odpovídající individuální terapie. Přesto je tato podmínka zcela zásadní, hlavně v době, kdy je na trhu volně dostupná řada „méně“ účinných léčiv. Jejich užívání sice úspěšně odstraňuje akutní příznaky, často spojené s hyperaciditou, ale ve většině případů se jedná pouze o symptomatickou, nikoli kauzální léčbu. To vše výrazně oddaluje návštěvu lékaře, znemožňuje provedení odborné diagnostiky a nasazení potřebné léčby a zvyšuje riziko vzniku závažných život ohrožujících komplikací.

84

20. POUŢITÁ LITERATURA 1)

BORTLÍK, M., LUKÁŠ, M.

Léčba funkční dyspepsie.

REMEDIA

farmakoterapie chorob gastrointestinálního traktu - supplementum, 2003, roč. 13., s. S33 – S40., ISSN 0862-8947. 2)

DÍTĚ, Petr a spol. Gastroenterologie. Aktualizované doporučené postupy pro praktické lékaře. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP. Praha: Petronius,

2003.

32

s.

ISBN

80-239-1677-7.

Dostupné

z:

http://www.svl.cz/default.aspx/cz/spol/svl/default/menu/doporucenepostu/d oporucenepostu4 3)

DÍTĚ, Petr. Mechanismy účinku některých frekventně používaných léčiv v gastroenterologii

a

jejich

terapeutická

hodnota.

PRAKTICKÉ

LÉKÁRENSTVÍ, 2008, roč. 4., č. 1, s. 6 – 8. ISSN 1801-2434. 4)

DÍTĚ, Petr. Poškození sliznice gastrointestinálního traktu léky a možnosti léčby. LÉKAŘSKÉ LISTY Příloha Zdravotnických novin., 2007, roč. 56., č. 16, s. 25 – 26.

5)

DÍTĚ, Petr. Vředová nemoc žaludku a duodena: diagnostika a terapie v praxi. Praha: Galén, 2000. 111 s. (Repetitorium, sv. 2). ISBN 80-7262-0797.

6)

DVOŘÁK,

Miloš.

Farmakoterapie

vředové

choroby.

REMEDIA

farmakoterapie chorob gastrointestinálního traktu - supplementum, 2003, roč. 13., s. S26 – S32., ISSN 0862-8947. 7)

GO, M. F. Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2002, vol. 6, suppl. 1, s. 3 – 15. ISSN 0953-0673.

8)

HORN, J. Relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors – focus on rabeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2004, vol. 20, suppl. 6, s. 11 – 19. ISSN 0953-0673.

9)

HOŘEJŠÍ, Jaroslav. Vředy v novém světle. Viník má jméno Helicobacter pylori. Reprint z časopisu Remedia Populi, 1997, roč. 1., č. 9, s. 6 – 20. ISSN 1211-698X

85

10) KOHOUT, P., PAVLÍČKOVÁ, J. Onemocnění jícnu, vředová choroba žaludku a dvanáctníku. 1. vyd., Praha: Forsapi, 2008. 109 s. (Rady lékaře, průvodce dietou, sv. IV) . ISBN 978-80-903820-7-7. 11) KOHOUT, Pavel. Vředová choroba: průvodce ošetřujícího lékaře. Praha: Maxdorf, 2005. 77 s. (Farmakoterapie pro praxi, sv. 7). ISBN 80-7345-0771. 12) KOMÁREK, V., NOVOTNÝ, A. Farmakoterapie masivního krvácení do gastrointestinálního traktu. REMEDIA, 2007, roč. 17., č. 4, s. 343 – 347. ISSN 0862-8947 13) KONRÁDOVÁ, V., UHLÍK J., VAJNER, L. Funkční histologie. 2. vyd. Jinočany: H&H Vyšehradská, 2000. 291 s. ISBN 80-86022-80-3. Kapitola: Trávicí systém, s. 153-159. 14) LEW, E. A. Pharmacokinetic concerns in the selection of anti-ulcer therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1999, vol. 13, suppl. 5, s. 11 - 16. ISSN 0953-0673. 15) LINCOVÁ, D. Látky ovlivňující periferní nervový systém. In Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha: Galén, 2007. Kapitola 6, s. 71 – 135. ISBN 978-80-7262-373-0 16) LUKÁŠ, M., DONOVAL, R. Příčiny komplikace a léčba peptického vředu. LÉKAŘSKÉ LISTY Příloha Zdravotnických novin. 2006, roč. 55., č. 2, s. 3 – 5. 17) LUKÁŠ, M., CHALUPNÁ, P., BORTLÍK, M. Léčba refluxní choroby jícnu a peptického vředu. Současná klinická praxe. 2003, č. 3, s. 29 – 38. ISSN 1213-7790. 18) LUKÁŠ, K., JIRÁSEK, V. a spol. Gastroenterologie. BREVÍŘ. 1. vyd. Praha: MEDICAL TRIBUNE CZ, 2007. 691 s. ISBN 978-80-903708-8-3. 19) MALFERTHEINER, P., et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2002, vol. 16, s. 167 – 180. ISSN 0953-0673. 20) MAREČEK, P., LUKÁŠ, M. Antisekreční terapie inhibitory protonové pumpy. REMEDIA farmakoterapie chorob gastrointestinálního traktu supplementum, 2003, roč. 13., s. S18 – S25., ISSN 0862-8947.

86

21) MAREŠ, Jan. Fyziologie trávení a vstřebávání. In Lékařská fyziologie. 4. vyd. Praha: Grada Publishing, 2003. Kapitola 8, s. 321 – 390. ISBN 80247-0512-5. 22) MARTÍNKOVÁ, Jiřina. Léčiva chorob trávicího a močového ústrojí. In Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha: Galén, 2007. Kapitola 13, s. 343 – 365. ISBN 978-80-7262-373-0 23) MIKRO-VERZE

AISLP.

[CD-ROM].

Ver.

2009.1.

Automatizovaný

informační systém léčivých přípravků. 24) MILETÍN, Miroslav. Antacida a antiulcerosa. In Farmaceutická chemie III. Praha: Karolinum, 2006. Kapitola 2.2, s. 70 – 76. ISBN 80-246-0195-8. 25) NOVOTNÝ, A. Omeprazol. REMEDIA. 2001, roč. 11., s. 2 – 9. ISSN 08628947. 26) PROCHÁZKOVÁ, Michaela. Výhodná kombinace selektivního COX-2 inhibitoru s inhibitory protonové pumpy u rizikových pacientů [online]. [cit. Dostupné

2007-06-26].

z:

https://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/82_23812.html 27) PROKEŠ, Michal. Interakce léků snižujících aciditu žaludeční šťávy. EDUKAFARM medinews, 2006, roč. 5, č. 2, s. 88 – 90. ISSN 1213-9866 28) QASIM, A., O`MORAIN, C. A. Treatment of Helicobacter pylori infection and

factors

influencing

eradication.

Alimentary

Pharmacology

&

Therapeutics. 2002, vol. 6, suppl. 1, s. 24 - 30. ISSN 0953-0673. 29) RICHTER, J., et al. Esomeprazole is superior to omeprazole for healing of erosive esophagitis in GERD patients. Gastroenterology. 2000, roč. 118., suppl. 2, s. A20. ISSN 0016-5085. 30) ROBINSON, M. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump

inhibitors

–

overview

and

clinical

implications.

Alimentary

Pharmacology & Therapeutics. 2004, vol. 20, suppl. 6, s. 1 – 10. ISSN 0953-0673. 31) SEIFERT, Bohumil a spol. Dyspepsie horního typu. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Novelizace 2008. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře. Praha: Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, 2008. 24 s. ISBN 978-80Dostupné

86998-25-1.

87

z:

http://www.svl.cz/default.aspx/cz/spol/svl/default/menu/doporucenepostu/d oporucenepostu5 32) SEIFERT, Bohumil. Dyspepsie horního typu. PRACTICUS, 2008, roč. 7., č.

8/2008,

s.

10

–

12.

ISSN

1213-8711.

Dostupné

z:

http://web.practicus.eu/sites/cz/Archive/practicus08-08.pdf 33) SEIFERT, Bohumil. Rizika a prevence nežádoucích účinků NSA na trávicí trakt u starších osob. Reprint z časopisu ČESKÁ GARIATRICKÁ REVUE, 2007, roč. 5., č. 9, s. 72 – 77. 34) SUCHOPÁR, Josef a kol. Volně prodejná léčiva, 2. vyd., Praha: Edukafarm, 2002, 261 s., ISBN 80-238-8329-1. 35) VAIRA, D., GATTA, L., RICCI, C., MIGLIOLI, M. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2002, vol. 6, suppl. 1, s. 16 - 23. ISSN 0953-0673.

88

21. TEST základních znalostí o peptických vředech (počet správných odpovědí u jednotlivých otázek: 1 - 4) 1. Jaké typy receptorů se podílejí na regulaci sekrece žaludeční kyseliny? A) muskarinové B) dopaminové C) gastrinové D) histaminové 2. Mezi agresivní faktory vyvolávající vznik peptického vředu patří A) nesteroidní antiflogistika (NSAID) B) nezdravý životní styl (kouření, stres, abúzus alkoholu) C) Helicobacter pylori D) poruchy mikrocirkulace sliznice 3. Mezi protektivní faktory nepatří A) prostaglandiny třídy E B) kyselina chlorovodíková C) sekrece bikarbonátů D) žaludeční hlen 4. Mezi sekundární vředy nepatří (vředy vyvolané) A) užíváním NSAID B) hyperparatyreózou C) hypergastrinémií (nádorem specifických buněk pankreatu) D) vředovou chorobou 5. Žaludeční vřed se nejčastěji projevuje A) bolestí břicha v oblasti epigastria v odstupu ½ - 1 hodiny po jídle B) bolestí břicha v oblasti epigastria nalačno (minimálně 2 hod. po jídle) C) snížením chuti k jídlu a ubýváním na váze D) zvýšením chuti k jídlu a přibývání na váze 6. Mezi časté komplikace neléčených vředů patří A) krvácení B) penetrace C) perforace D) ileus

89

7. V terapii peptického vředu se v moderní léčbě již nedoporučuje používat A) inhibitory protonové pumpy B) H2-antihistaminika C) parasympatolytika D) syntetické prostaglandiny 8. Mezi neinvazivní metody vyšetření Helicobacter pylori nepatří A) dechový test se značenou ureou B) rychlý ureázový test C) stanovení antigenu H. pylori ve stolici D) histologické vyšetření 9. V eradikaci H. pylori se jako léčiva 1. linie použije osvědčená kombinace s nízkým rizikem rezistence A) omeprazol + klarithromycin + metronidazol B) pantoprazol + metronidazol + ornidazol C) lansoprazol + amoxicilin D) omeprazol + amoxicilin + klarithromycin 10. Mezi pacienty se zvýšeným rizikem vzniku NSAID gastropatie a vředů patří A) pacienti starší 65 let užívající některé NSAID B) pacienti užívající více NSAID (i jen v nízkých dávkách) C) pacienti užívající pravidelně jakékoli množství acetylsalicylové kyseliny (např. antiagregační terapie) D) pacienti s anamnézou peptického vředu

Správné odpovědi: 1. (A,C,D), 2. (A,B,C,D), 3. (B), 4. (D), 5. (A,C), 6. (A,B,C), 7. (C), 8. (B,D), 9. (D), 10. (A,B,C,D)

90

ABSTRAKT Téma: Léčba peptických vředů Autor: Jiří Sakač Peptické

vředy

představují

jedno

z celosvětově

nejrozšířenějších

onemocnění gastrointestinálného traktu, které se nejčastěji vyskytuje ve středním a vyšším věku. Jedná se o multifaktoriální onemocnění, ke kterému dochází při porušení rovnováhy mezi agresivními a protektivními faktory. Jejich výskyt a incidence je úzce spjata s výskytem infekce Helicobacter pylori v gastrointestinálním traktu. H. pylori představuje hlavní rizikový faktor pro vznik širokého spektra gastrointestinálních onemocnění, který způsobuje prvotní poškození sliznice. Léčba zahrnuje jednak nefarmakologická, režimová opatření a jednak velmi účinnou farmakologickou léčbu. V terapii se užívají látky tlumící sekreci agresivní žaludeční kyseliny (H2-antihistaminika, inhibitory protonové pumpy), cytoprotektivní látky (sukralfát, soli bismutu, prostaglandiny) a eradikační léčiva ze skupiny antibiotik a chemoterapeutik. Správná diagnostika a včasná efektivní léčba omezuje riziko recidiv, vzniku život ohrožujících komplikací (krvácení, penetrace, perforace) a urychluje konečné vyhojení většiny vředů.

ABSTRACT Topic: Treatment of peptic ulcers Autor: Jiří Sakač

Peptic ulcers represent one of the most widespread gastrointestinal disease all over the world. It occurs the most in the middle and high aged people. It is a multifactorial disease, which is developed by dysbalanc between agresive and protective factors. Its occurrence and incidence is associated with presence of the infection Helicobacter pylori in gastrointestinal tract. H. pylori is the main risk faktor for a diverse spectrum of gastrointestinal diseases, and it makes first damage of mucous membrane. Comprehensive individual treatment consist of non-pharmacological lifestyle modification and pharmacological treatment. In the treatment, there are used drugs, which inhibite secretions of

91

the agresive hydrochloric acid (H2-receptor antagonist, proton pumps inhibitors), cytoprotective

drugs

(sucralfat,

bismut`s

salts,

syntetic

analogs

of

prostaglandins) and drugs for eradication of H. pylori – antibiotics and chemoterapeutics. Accurate diagnosis, timely and efective treatment reduce a risk of recurrence and the complications; which can endanger patient’s life (bleeding, penetration, perforation); and they can accelerate final healing most of the ulcers.

92