Léčba invazivní aspergilózy odborných společností

Doporučené postupy

Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností Z. Ráčil1, J. Mayer1, I. Kocmanová2, J. Haber3, N. Mallátová4, M. Ko uba5, P. Sedláček6, E. Faber7, I. Herold8, P. Múdry9, L. Drgoňa10, M. Karas11, V. Buchta12, J. Vydra13, M. Kolář14, J. Trupl15, V. Marešová16, H. Rozsypal16, O. Nýč17, K. Cwi ertka18 Interní hemato onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, zastupující přednosta prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Oddělení klinické mikrobi ologi e FN Brno, prim. MUDr. Alena Ševčíková 3 I. interní klinika – hemato onkologická 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta doc. MUDr. Marek Trněný, CSc. 4 Laboratoř lékařské parazitologi e a mykologi e, Centrální laboratoře, Nemocnice České Budějovice a.s., České Budějovice, ředitel MUDr. Miroslav Verner 5 Ústav hematologi e a krevní transfuze Praha, ředitel prof. Ing. Jan E. Dyr, DrSc. 6 Klinika dětské hematologi e a onkologi e 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. 7 Hemato onkologická klinika Lékařské fakulty UP a FN Olomo uc, přednosta prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc. 8 Anestezi ologicko‑resuscitační oddělení Kla udi ánovy nemocnice Mladá Boleslav, přednosta prim. MUDr. Ivan Herold, CSc. 9 Klinika dětské onkologi e Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště FDN JGM, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. 10 Národný onkologický ústav Bratislava, Slovenská republika, ri aditeľ prof. MUDr. Ivan Koza, CSc. 11 Hematologicko‑onkologické oddělení FN Plzeň, přednosta prim. MUDr. Vladimír Koza 12 Ústav klinické mikrobi ologi e Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Vladimír Buchta, CSc. 13 Oddělení klinické hematologi e FN Královské Vinohrady Praha, přednosta doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D. 14 Klinika anestezi ologi e a resuscitace 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta doc. MUDr. Jan Stříteský, CSc. 15 Klinika laboratorní medicíny SYNLAB s r.o., Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. RNDr. Jan Trupl, Ph.D. 16 I. infekční klinika 2. lékařské fakulty UK a FN Na Bulovce Praha, přednostka doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc. 17 Ústav lékařské mikrobi ologi e 2. lékařské fakulty UK a FN Motol Praha, přednosta doc. MUDr. Otakar Nýč, Ph.D. 18 Onkologická klinika Lékařské fakulty UP a FN Olomo uc, přednosta prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. 1 2

So uhrn: V so učasné době jsme svědky narůstající incidence invazivních aspergilových infekcí u nejvíce imunosuprimovaných nemocných, zejména pak u paci entů s akutní le ukemi í a po transplantaci krvetvorné tkáně. Zásadní pro snížení mortality této život ohrožující infekce je včasně zvolená optimální antimykotická léčba. Cílem níže předkládaných doporučení je sumarizace dostupných objektivních informací o léčbě invazivní aspergilózy. Práce byla vytvořena panelem expertů na základě analýzy literárních dat a s přihlédnutím k existujícím dopo‑ ručením Europe an Conference in Infecti ons in Le ukemi a a Infecti o us Dise ases Soci ety of America. Klíčová slova: invazivní aspergilóza – léčba – doporučené postupy – antimykotika Guidelines for the tre atment of invasive aspergillosis Summary: An incre asing incidence of invasive aspergillosis is observed in most immunocompromised pati ents, and especi ally pati ents with acute le ukemi a and after hematopo i etic stem cell transplantati on. In order to decre ase the mortality due to this infecti on, the clinici ans need to optimise their tre atment cho ice. The objective of these guidelines is to summarize the current evidence for tre at‑ ment of invasive aspergillosis. The recommendati ons have been developed by an expert panel following an evidence‑based se arch of literature with regard to current recommendati on of Europe an Conference in Infecti ons in Le ukemi a and Infecti o us Dise ases Soci ety of America. Key words: invasive aspergillosis – tre atment – guidelines – antimycotics

Úvod Invazivní aspergilóza (IA) je v so učasné době stále častější život ohrožující in‑ fekcí imunosuprimovaných nemoc‑ ných. Z této skupiny jso u nejvíce ohro‑ ženi paci enti s akutní le ukemi í a po alogenní transplantaci kr vetvorné tkáně. Rovněž se zvyšuje incidence IA u paci entů po transplantaci solidních orgánů (zejména plic), na jednotkách

Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194

intenzivní péče, nebo léčených novými léky, jakými jso u především monoklo‑ nální protilátky (např. alemtuzumab). Podrobné informace o so u časné epidemi o logické situ a ci a detailní popis možností di agnostiky IA byly v české literatuře recentně publiko‑ vány jako výsledek 1. workshopu CELL (The Czech le ukemi a study gro up for life), konaného v rámci projektu Opor‑

tunní infekce u hemato o nkologic‑ kých nemocných v Brně v lednu roku 2007 [1]. Cílem těchto doporučení je tedy konsenzus odborných společností v pohledu na léčbu invazivních forem aspergilové infekce, a to zejména na podkladě aktu álních guidelines ECIL (Europe an Conference on Infecti on in Le ukemi a: ECIL 1 a ECIL 2) a IDSA (In‑ 1187

Léčba invazivní aspergilózy – doporučení odborných společností

Tab. 1. So uhrn randomizovaných studi í srovnávajících účinnost jednotlivých antimykotik v inici ální léčbě invazivní aspergilózy.

Srovnávané léky

Počet nemocných

Léčebný úspěch ( %)

Přežití ( %)

Statisticky významný rozdíl

Herbrecht et al 2002 [5]

VORI C‑AMB

144 133

53 32

71 58

ano (p = 0,02)

Bowden et al 2002 [12]

ABCD C‑AMB

88 86

13 15

40 27

ne

Leenders et al 1998 [56]

L‑AMB C‑AMB

26 29

69 59

81 62

ne

Ellis et al 1998 [8]

L‑AMB 1 mg/ kg L‑AMB 4 mg/ kg

41 46

58 54

41 33

ne

Cornely et al 2007 [10]

L‑AMB 3 mg/ kg L‑AMB 10 mg/ kg

107 94

50 46

72 59

ne

fecti o us Dise ase Soci ety of America) [2,3].

Analýza so učasných informací o léčbě invazivní aspergilózy (IA) So uhrn informací o po užití jednotlivých antimykotik v inici ální léčbě IA Mezi léky s účinkem na kmeny asper‑ gilů patří amfotericin B a jeho formy na lipidovém nosiči, itrakonazol, vo‑ rikonazol, posakonazol a echinokan‑ diny. V so učasné době je k dispozici po uze 5 randomizovaných studi í sle‑ dujících tyto preparáty v primoléčbě IA (tab. 1). Většina informací o inici ální terapii IA tedy pochází z různě velkých neran‑ domizovaných kohort nemocných a re‑ trospektivních analýz.

Polyeny – amfotericin B de oxycholát a jeho formy na lipidovém nosiči Amfotericin B de oxycholát (tzv. kon‑ venční amfotericin B, C‑AMB) byl do‑ nedávna zlatým standardem v léčbě IA s efektivito u maximálně kolem 30 % [5]. Jeho po užití je však limitováno nutností intravenózního podání a pře‑ devším jeho toxicito u – nefrotoxicito u (rozvíjející se až u 80 % nemocných), s infuzí spojeno u toxicito u (s incidencí 50– 60 %) a i ontovými dysbalancemi [6]. Amfotericiny B na lipidovém nosiči jso u k dispozici v několika formách – lipozomální amfotericin B (L‑AMB – 1188

v ČR není registrován), amfotericin B lipidový komplex (ABLC) a amfoteri‑ cin B kolo idní disperze (ABCD) – a do‑ sud neprokázaly superi oritu v léčbě IA nad C‑AMB [7]. Tyto preparáty ale mají několik nesporných výhod. Hlav‑ ním benefitem je významná redukce nefrotoxicity. I přes snížení rizika po‑ škození ledvinných funkcí však není re‑ nální toxicita při jejich po užití nulová a pohybuje se (v závislosti na definici nefrotoxicity) od 10 do 30 %. Nežá‑ do ucí účinky spojené s infuzí (horečka, zimnice, třesavka a další) jso u méně časté u L‑AMB a ABLC, ale naopak vyšší u ABCD. Další výhodo u je lepší průnik do některých tkání. Prakticky všechny dosahují ve srovnání s C‑AMB vyšší koncentrace v játrech a slezině, L‑AMB pak navíc také v mozkové tkáni a ABLC v plicích. Pro poso u zení účinnosti L‑AMB v primoléčbě IA je k dispozici po olo‑ vaná analýza 3 studi í (včetně jedné randomizované[8]) doplněná analý‑ zo u paci entů léčených L‑AMB v rámci „compassi o nate“ po u žití prezento‑ vané Cordonni er et al [9]. L‑AMB vedl k léčebné odpovědi u 47 % pravděpo dobných/ p rokázaných případů IA. V recentně publikované rozsáhlé rando‑ mizované studii, která srovnávala efekt 2 různých dávek L‑AMB v primoléčbě IA, bylo dosaženo léčebné odpovědi 50 % ve větvi s dávko u 3 mg/ kg/ den a 46 % ve skupině léčené vysoko u dáv‑ ko u 10 mg/ k g/ d en. Účinnost obo u

dávek byla tedy srovnatelná a velmi dobrá, ale standardní dávkování (3 mg/ kg/ den) bylo lépe tolerováno [10]. Také přežívání nemocných ve 12. týdnu nebylo mezi oběma skupi‑ nami odlišné – 72 % vs 59 %. Rozsáhlejší data získaná z databáze CLEAR jso u k dispozici pro po užití ABLC v inici ální terapii IA, kde byla efektivita ABLC v primoléčbě 139 pří‑ padů IA 47 % [11]. Posledním z amfotericinů B na li‑ pidovém nosiči je ABCD. ABCD byl srovnáván s C‑AMB v relativně velké randomizované studii Bowdena et al [12]. V obo u větvích bylo dosa‑ ženo podobné, a to velmi nízké te‑ rape utické odpovědi – 13 % (ABCD) a 15 % (C‑AMB). Přežití paci entů bylo vyšší (ne však statisticky významně) ve skupině léčené ABCD. Na základě této práce nelze doporučit ABCD pro pri‑ moléčbu IA, neboť jeho účinnost je vý‑ znamně nižší ve srovnání s ostatními li‑ pidovými formami amfotericinu B, ale také některými tri azoly.

Azoly I přes dlo uhodobo u komerční dostup‑ nost itrakonazolu je k dispozici jen mi‑ nimum informací o jeho po užití v ini‑ ci ální terapii IA. Denning et al sledovali v otevřené nekomparativní studii účin‑ nost perorální formy itrakonazolu v dávce 600 mg/ den (4 dny) následo‑ vané 400 mg/ den, k léčebné odpo‑ vědi došlo u 39 % nemocných [13]. Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194


Ještě méně informací máme o využitel‑ nosti intravenózní formy itrakonazolu. V malé otevřené nekomparativní studii Caillot et al prokázali účinnost intra‑ venózní formy itrakonazolu v této in‑ dikaci 48 %, a to v dávce 200 mg/ den (následované po 14 dnech perorální formo u v množství 400 mg/ den) [14]. Po užití itrakonazolu v léčbě tak zá‑ važné infekce, jako u je IA, má několik limitací: aplikace perorálních forem je spojena s omezeno u resorpcí ze zažíva‑ cího traktu; naopak itravenózní forma je vzhledem k riziku kumulace vehikula SBECD (sulfo- butyl- ether- cyclodextrin) kontraindikována při zhoršení renál‑ ních funkcí; konečně je pak podávání itrakonazolu spojeno s vysoko u frek‑ vencí lékových interakcí a výraznými intra- a interpaci entskými vari abilitami plazmatických koncentrací léku díky jeho metabolizmu cesto u cytochromu P450 [15]. Dosud nejobsáhlejší data o primo‑ léčbě IA přinesla studi e Herbrechta et al srovnávající vorikonazol (6 mg/ kg i.v. 2krát denně 1. den, následované 4 mg/ kg i.v. 2krát denně minimálně 7 dní poté s možností přechodu na p.o. léčbu v dávce 200 mg 2krát denně) s C‑AMB [5]. Vorikonazol prokázal superi oritu nad C‑AMB v procentu léčebných od‑ povědí (52 % vs 32 %), celkovém přežití (71 % vs 58 %) a bezpečnosti podání, a to nezávisle na charakteru nemocných, místě postižení nebo přítomnosti/ nepří‑ tomnosti ne utropeni e. Podobně jako u itrakonazolu se také u tohoto tri azolu 2. generace setká‑ váme s určitými omezeními: přestože je resorpce vorikonazolu z gastro intes‑ tinálního traktu velmi dobrá, při růz‑ ných abnormalitách může dojít k je‑ jímu zhoršení; navíc podobně jako u itrakonazolu je intenzita metabo‑ lizmu antimykotika ovlivněna indukcí cytochromu P450, což je příčino u růz‑ ných lékových interakcí a relativně velké intra- a interpaci entské vari ability plaz‑ matických koncentrací léku; konečně po užití intravenózní formy vorikona‑ zolu je limitováno u renálního selhání kvůli kumulaci nosiče SBECD.

Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194

Data o podávání nejnovějšího z tri a zolů – posakonazolu – v inici ální léčbě IA zatím nejso u k dispozici.

Echinokandiny Přestože jso u dnes dostupní 3 zástupci této nové lékové skupiny – kaspofun‑ gin, mikafungin a anidulafungin – in‑ formace o jejich po užití v první linii léčby IA jso u velmi omezené nebo zcela chybí. Nově byly prezentovány výsledky ote‑ vřené multicentrické studi e analyzující účinnost kaspofunginu v této indikaci u hematologických nemocných (mimo paci enty po transplantaci krvetvorné tkáně) [16]. K léčebné odpovědi došlo u 33 % z 61 sledovaných jedinců a byla lepší u nemocných bez ne utropeni e ve srovnání s paci enty s ne utropeni í (56 % vs 29 %). Celkové přežití pak bylo 54 %. Dle Viscoliho et al je tedy podávání kaspofunginu v primoléčbě IA poněkud limitované. Nutno ovšem upozornit, že ve studii byla na rozdíl od jiných analýz striktně dodržena EORTC/ MSG krité‑ ri a pro definici prokázané a pravděpo‑ dobné IA, a tak byla vstupní prognóza nemocných poněkud horší. Aplikace kaspofunginu však byla spojena s mi‑ nimálním výskytem vedlejších účinků a právě vysoká bezpečnost je hlavní vý‑ hodo u celé této lékové skupiny. O léčbě IA v první linii dalším z echi‑ nokandinů – mikafunginem – jso u mi‑ nimální informace. V otevřených mul‑ ticentrických studi ích Denninga et al a Kohna et al byl mikafungin účinný u 6/ 12 (50 %), resp. u 6/ 10 (60 %) ne‑ mocných s IA [17,18]. Data o po užití anidulafunginu v této indikaci zcela chybí. Kombinovaná antimykotická léčba Vzhledem k vysoké mortalitě a mor‑ biditě invazivních mykotických infekcí (IFI) je často diskutována možnost kombinované antimykotické léčby. Hlavním důvodem je synergi e v efektu na mykoticko u buňku při rozdílném mechanizmu působení, rozšíření spek‑ tra účinku a ev. vzájemné doplnění se ve farmakokinetických a farmakodyna‑

mických vlastnostech léků [19]. V pří‑ padě IA se obvykle jedná o kombinaci tri azolů 2. generace nebo amfoteri‑ cinů B na lipidových nosičích s echino‑ kandiny. Dosud však není k dispozici žádná randomizovaná studi e ukazující na benefit kombinované antimykotické léčby v první linii terapi e IA. Kontoyi annis et al v malé retrospek‑ tivní studii prokázali léčebno u odpo‑ věď u 53 % ze 17 paci entů s IA léčeno u v první linii kombinací L‑AMB s kaspo‑ funginem [20]. Dosud největší publikovano u ko‑ hortu nemocných představuje prospek‑ tivní multicentrická studi e Singhové et al, srovnávající účinnost kombinace vorikonazolu s kaspofunginem v ini‑ ci ální terapii IA s historickými kontro‑ lami léčenými amfotericiny B na tuko‑ vém nosiči [21]. Přestože nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl v léčebné odpovědi, bylo pře‑ žívání při po užití kombinované léčby vyšší – 70 % vs 51 %, resp. 68 % vs 51 %. Navíc ve skupině paci entů s renálním selháním byla kombinovaná léčba spo‑ jena se statisticky významným zlepše‑ ním přežití. Je tedy pravděpodobné, že u vysoce selektované skupiny nejvíce ri‑ zikových nemocných bude mít kom‑ binovaná antimykotická terapi e své opodstatnění již v inici ální léčbě. Pro vše obecné doporučení je však nutno vyčkat obsáhlejších studi í.

So uhrn informací o po užití jednotlivých antimykotik v záchranné léčbě IA Téměř u 1/ 2 nemocných léčených pro IA terapi e selhává nebo není tolero‑ vána. Literární informace o záchranné léčbě jso u značně limitované, chybí data z randomizovaných studi í. Navíc až na výjimky [22] není znám výsledek léčby po selhání nebo intoleranci vori‑ konazolu. Absolutní většina níže uvede‑ ných informací se týká tedy záchranné léčby po selhání itrakonazolu nebo po‑ lyenů. So uhrnně lze říci, že na záchran‑ no u léčbu odpovídá přibližně 30– 50 % nemocných, u kterých primární léčba selhala nebo nebyla tolerována. 1189


Amfotericiny B na lipidovém nosiči Nejobsáhlejší data pro tuto situ aci jso u k dispozici u ABLC. V otevřené mul‑ ticentrické studii Walshe et al došlo k léčebné odpovědi u 42 % ze 130 ne‑ mocných, kterým byl podáván ABLC v záchranné léčbě IA. Velmi podobné výsledky pak byly získány při analýze ne‑ mocných z registru CLEAR – záchranná terapi e IA pomocí ABLC byla úspěšná u 44 % z 216 paci entů [11]. V po olované analýze 3 studi í sledu‑ jících účinnost L‑AMB došlo k léčebné odpovědi u 32 % z 50 paci entů léče‑ ných takto pro selhání nebo netole‑ ranci inici ální terapi e IA [23]. Podobné výsledky v záchranné léčbě IA má také ABCD. Podle otevřené mul‑ ticentrické studi e Oppenheima et al bylo pomocí ABCD úspěšně léčeno 34 % z 32 nemocných [24]. Azoly Data o po užití itrakonazolu v inici ální léčbě jso u minimální a v záchranné léčbě zcela chybí. Vorikonazol prokázal svo u účinnost v terapii IA rezistentní nebo refrak‑ terní na primární léčbu ve 2 studi ích – v práci Denninga et al (k odpovědi došlo u 45 % z 51 nemocných) a Per‑ fecta et al (úspěšná terapi e v 38 % z 56 případů IA) [25,26]. Vorikonazol byl také účinný u 8 z 12 nemocných lé‑ čených v primoléčbě kaspofunginem [27]. Perorální forma posakonazolu v dávce 800 mg/ den (rozděleně) byla po užita v záchranné léčbě IA u 107 ne‑ mocných [28]. Efektivita posakonazolu byla 42 % a ve srovnání s kontrolní sku‑ pino u paci entů došlo při jeho po užití k signifikantnímu zlepšení přežívání. Echinokandiny Anidulafungin v záchranné léčbě IA dosud studován nebyl. U mikafunginu jso u pak velmi limitované informace z práce Denninga et al, kde k léčebné odpovědi IA došlo u 41 % z 22 nemoc‑ ných [17]. Podobně jako v primární léčbě je i zde nejvíce dostupných dat pro kaspo‑ 1190

fungin. V otevřené nekomparativní stu‑ dii Maertense et al došlo k léčebné od‑ povědi u 45 % z 83 nemocných [29]. Také analýza informací od 48 nemoc‑ ných léčených kaspofunginem v rámci „compessi o nate“ podávání proká‑ zala jeho velmi dobro u účinnost v zá‑ chranné léčbě IA (44 %) [30].

Kombinovaná léčba V záchranné terapii je kombinace an‑ timykotik po užívána mnohem častěji než v primoléčbě – proto je pro po‑ so uzení jejího benefitu k dispozici více literárních informací. Podobně jako v primární léčbě jso u v kombinacích obvykle zasto u peny echinokandiny a z nich pak vzhledem k nejdelší době dostupnosti na trhu kaspofungin. Kombinace kaspofunginu s C‑AMB, ABLC nebo L‑AMB v této indikaci vedla k léčebné odpovědi u 35 % z 30 [31], 35 % z 31 [20], resp. 50 % z 16 paci entů [32]. V otevřené multicentrické studii Ma‑ ertense et al byla záchranná terapi e kombinací kaspofunginu s vorikonazo‑ lem úspěšná u 60 % ze 30 nemocných [32]. Stejně tak Maarová et al proká‑ zala u 16 paci entů po alogenní trans‑ plantaci krvetvorné tkáně při této kom‑ binaci zlepšení přežití ve 3 měsících ve srovnání s historickými kontrolami lé‑ čenými po uze monoterapi í vorikona‑ zolem [33]. Raad et al nově provedl srovnání vlivu dvo u různých kombinací s kaspofungi‑ nem na mortalitu nemocných s IA [34]. Přežití 33 nemocných léčených kom‑ binací kaspofunginu s vorikonazolem bylo ve 12. týdnu signifikantně lepší, než tomu bylo u 59 paci entů, u kterých byla po užita kombinace kaspofunginu s amfotericiny B na lipidovém nosiči – 48 % vs 25 %, p = 0,025. Jedno u z prav‑ děpodobných příčin byla nižší toxicita první z kombinací. Indikace kombinované terapi e v rámci záchranné léčby IA byla studo‑ vána také u dalšího z echinokandinů – mikafunginu [17]. 174 nemocných bylo léčeno různými kombinacemi s mika‑ funginem (nejčastěji však spolu s po‑

lyeny) a léčebného úspěchu bylo dosa‑ ženo u 35 % paci entů. Z uvedeného vyplývá, že v záchranné terapii IA je důkazů o možných výho‑ dách kombinované antimykotické tera‑ pi e mnohem více a jako nejvýhodnější se jeví kombinace echinokandinů s vo‑ rikonazolem. Data o kombinaci echi‑ nokandinů s dalším tri azolem 2. gene‑ race – posakonazolem – dosud chybí.

So uhrn informací o léčbě extrapulmonálních forem IA Invazivní sinonazální aspergilóza Invazivní infekce paranazálních dutin spojená s destrukcí a invazí do skeletu, resp. měkkých tkání v okolí, může být na jedné straně spojena s IA plic, na druhé straně může být následně kom‑ plikována progresí a vznikem invazivní aspergilové infekce CNS. Zatím není k dispozici randomizovaná studi e sle‑ dující význam systémové antimykotické léčby a většina informací pochází z ma‑ lých séri í. Nicméně základem je kombi‑ nace adekvátní chirurgické léčby (vždy zvažující možná rizika krvácení a muti‑ lujícího výkonu pro nemocného) spolu se systémovými antimykotiky [35]. Význam lokální aplikace C‑AMB je nejistý. Úspěšně lze sinonazální aspergilózu léčit podáním polyenů, itrakonazolu a vorikonazolu. Pro volbu antimyko tika má zásadní význam jednoznačný průkaz eti ologického agens (histolo‑ gický a/ nebo kultivační z materi álu z místa postižení). Pokud je infekce vy‑ volána rodem Aspergillus spp., je lékem volby vorikonazol. Jestliže však infor‑ mace o původci chybí a není možná histopatologická diference mezi inva‑ zivní aspergilózo u a zygomykózo u, je doporučeno volit léčbu polyeny, ev. posakonazolem [3]. Invazivní aspergilóza centrálního nervového systému (CNS) Centrální nervová so ustava může být postižena aspergilovo u infekcí při he‑ matogenní diseminaci z plic a one‑ mocnění je spojeno s mortalito u pře‑ sahující 90 % [36]. Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194


Informace o po užití amfotericinů B na lipidovém nosiči, itrakonazolu, po‑ sakonazolu, echinokandinů nebo kom‑ binované antimykotické léčby jso u omezené, k dispozici jso u spíše kazuis‑ tiky nebo malé séri e po ukazující na je‑ jich možný efekt. V práci Pettersona et al vykazovalo léčebno u odpověď na polyeny nebo itrakonazol po uze 9 % ze 34 nemocných s postižením CNS [36]. Dosud nejobsáhlejší je retrospek‑ tivní analýza Schwartze et al, který sle‑ doval účinnost vorikonazolu (případně v kombinaci s ne urochirurgickým řeše‑ ním) u 81 případů aspergilové infekce CNS [37]. Vorikonazol vedl k léčebné odpovědi u 35 % postižených paci entů a terapi e snížila extrémní mortalitu in‑ fekce na 69 %. Dříve po užívaná praxe lokální apli‑ kace C‑AMB do likvorových prostor není doporučována – C‑AMB nepro‑ niká přes mozkové pleny a může vést k chemické arachno iditidě [3].

vými faktory [39]. Je však nutno znát limity tohoto postupu: data jso u velmi chudá a navíc pocházejí z období před zavedením nových a účinných systé‑ mových antimykotik; podání trans‑ fuze granulocytů je spojeno s rizikem potransfuzních re akcí včetně TRALI (s transfuzí spojeného akutního plic‑ ního poškození) a přenosu CMV in‑ fekce u CMV negativních příjemců.

So uhrn informací o dalších léčebných doporučeních Po užití le ukocytárních růstových faktorů a transfuzí granulocytů Perzistující ne utropeni e je jedním z nej‑ významnějších rizikových faktorů spoje‑ ných s negativní prognózo u nemocných s IA [38]. Prognózu těchto paci entů může pozitivně ovlivnit zkrácení délky ne utropeni e. Proto jso u so učasně se systémovo u antimykoticko u léčbo u in‑ dikovány granulocyty/ granulocyty- ma krofágy stimulující růstové faktory, a to do skončení ne utropenického období. Jako dočasné řešení pro překlenutí období do vzestupu počtu ne utrofil‑ ních granulocytů stimulovaného po‑ mocí le ukocytárních růstových faktorů moho u být po užity transfuze granulo‑ cytů. Jejich význam u pravděpodobné a prokázané IA je kontroverzní – nic‑ méně v práci Dignaniho et al došlo u 80 % z 15 nemocných s rezistentními IFI, způsobenými vláknitými ho ubami a léčenými polyeny, alespoň k částečné léčebné odpovědi při podávání trans‑ fuzních přípravků získaných od dárců stimulovaných le ukocytárními růsto‑

Chirurgická léčba So učasně se systémovo u antimykotic‑ ko u léčbo u může být u plicní formy IA nezbytný chirurgický výkon, zejména pokud je větší izolované ložisko v kon‑ taktu s velko u cévo u, s perikardem nebo invaduje do hrudní stěny. Stejně tak je nutno chirurgický výkon zvažovat při hemoptýze spojené s izolovaným kavitujícím se ložiskem v plicním pa renchymu [41– 43] a také individu álně poso udit možnost chirurgické resekce izolovaného ložiska při mimoplicní formě IA, a to včetně postižení CNS.

Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194

So učasné podávání imunosupresiv Aplikace kortiko idů je významným rizi‑ kovým faktorem pro vznik IA [38,40] a nemožnost snížení jejich dávky při již rozvinuté IA vede většino u k neúspě‑ chu v léčbě. Proto je vždy indikováno maximálně možné snížení, ev. pokud možno ukončení systémové kortikote‑ rapi e [28]. Je‑li imunosupresivní léčba dlo uho‑ dobá, pak je doporučeno prolongo‑ vané podávání účinných antimykotik po dobu jejího trvání.

Testování citlivosti kmenů Aspergillus spp. na antimykotika Pokud je kultivační vyšetření pozitivní, je doporučováno zařazení patogena až na úroveň druhu, mimo jiné z důvodu primární rezistence Aspergillus terre us vůči polyenům [44], která může ovlivnit volbu antimykotik. V literatuře se mů‑ žeme setkat také s in vitro a so učasně in vivo rezistencí Aspergillus fumigatus vůči itrakonazolu [45]. Lass- Florová et al po ukázali na korelaci mezi in vitro citlivostí Aspergillus spp. na antimyko‑

tika a výsledkem léčby u 29 případů IA [46]. Nicméně standardní metodika testo‑ vání citlivosti vláknitých hub k antimy‑ kotikům není zcela po užitelná v rutinní praxi a rovněž z důvodu nejedno‑ značné korelace mezi výsledky in vitro a in vivo není toto testování vše obecně doporučováno.

Měření plazmatických koncentrací azolových antimykotik V literatuře se objevuje stále více infor‑ mací o inter- a intrapaci entské vari abi‑ litě ve farmakokinetice tri azolových an‑ timykotik, která může vést k ovlivnění výsledku léčby IA [28,47– 52]. Rozdíly v absorpci (u itrakonazolu a posako‑ nazolu), vliv lékových interakcí (u všech 3 tri azolů) a odlišná genetická výbava jedinců (u vorikonazolu) vedo u k roz‑ dílným výsledným plazmatickým kon‑ centracím. Monitorace těchto kon‑ centrací může být důležitá z hlediska bezpečnosti (u itrakonazolu a vori‑ konazolu) a účinnosti léků (u všech 3 tri azolů) [53]. Glasmacher et al prokázal možnost selhávání profylaxe u IFI vyvolané vlák‑ nitými ho ubami, jestliže ustálená hla‑ dina itrakonazolu v plazmě je nižší než 500 μg/ l [49]. Při léčbě IFI je proto do‑ poručováno dosáhno ut plazmatické koncentrace léku minimálně nad výše zmíněno u hodnotu a naopak nepře‑ sáhno ut koncentrace nad 2 000 μg/ l, které moho u být spojeny s vyšším výsky‑ tem toxických projevů léku [15,49,54]. Značno u vari abilitu plazmatických koncentrací vorikonazolu prokázalo již několik a utorů [47,51,52,55]. V ana‑ lýze Pascu ala et al bylo častější selhání léčby invazivních mykóz (včetně IA), pokud plazmatické koncentrace vo‑ rikonazolu byly rovny nebo nižší než 1 mg/ l – 46 % selhání vs 12 % u nemoc‑ ných s hladino u nad 1 mg/ l. Naopak navýšení dávky u paci entů se selháva‑ jící léčbo u vedlo k vzestupu plazma‑ tických koncentrací léku a navození lé‑ čebné odpovědi [51]. Podobně také v analýze Smithe et al byla významně vyšší terape utická odpověď, pokud 1191


Tab. 2. Síla doporučení a kvalita důkazů pro užití jednotlivých antimykotik nebo jejich kombinací v inici ální terapii IA. Lék/ kombinace

Skóre

Dávkování

Další doporučení

vorikonazol AI

inici álně je doporučena intravenózní forma (D1: 6 mg/ kg 2krát denně i.v., od D2: 4 mg/ kg 2krát denně i.v.); následně možný přechod na perorální formu 200 mg 2krát denně p.o.

intravenózní forma je kontraindikována u renálního selhání; především u perorální formy je vhodné měření plazmatických koncentrací

lipozomální amfotericin B

BI

3 mg/ kg/ den i.v.

v ČR není k dispozici

amfotericin B lipidový komplex

BII

5 mg/ kg/ den i.v.

amfotericin B kolo idní disperze

DI

3 mg/ kg/ den i.v.

amfotericin B de oxycholát

DI

1 mg/ kg/ den i.v.

kaspofungin CII

D1: 70 mg/ den i.v. následně od D2: 50 mg/ den i.v.

itrakonazol CIII

inici álně je doporučena intravenózní forma (D1 a D2: 200 mg 2krát denně, od D3 200 mg 1krát denně) a ná- sledně možný přechod na perorální formu (200 mg 2krát denně)

intravenózní forma je kontraindikována i u renálního selhání; především u perorální formy je vhodné měření plazmatických koncentrací

kombinovaná terapi e kaspofungin s vorikonazolem

CIIIa

Mikafungin, Anidulafungin, Posakonazol

bez doporučení

a

možné jen výjimečně ve speci alizovaných centrech u vysoce rizikových nemocných a po konzultaci se speci alisty

ustálená plazmatická koncentrace byla vyšší než 2,05 mg/ l [47]. Hodnoty pře‑ vyšující 5 mg/ l jso u spojeny s vyšším ri‑ zikem toxicity léku [51]. Dosud nejmenší zkušenosti jso u s měřením plazmatických koncentrací posakonazolu. I přes značně intenzivní tkáňovo u distribuci léku Walsh et al prokázali vztah mezi hladino u posako‑ nazolu v plazmě a výsledkem léčby [28]. Významně vyšší léčebná odpověď byla u nemocných s ustáleno u plazmatic‑ ko u hladino u nad 1,48 mg/ l. So uvislost mezi toxicito u a vysokými hladinami posakonazolu dosud není známa. Přestože bude nutné k této proble‑ matice získat větší množství dat, již teď lze říci, že monitoring plazmatických koncentrací léku je jedním z důležitých faktorů při posuzování selhávání nebo toxicity antimykotické léčby, a je tedy doporučován.

Vlastní doporučení Inici ální léčba IA Lékem volby v inici ální léčbě plicní formy IA je vorikonazol (AI), který je 1192

také doporučován jako inici ální terapi e u mimoplicních forem IA včetně posti‑ žení CNS (AII). Léčba by měla být za‑ hájena intravenózní formo u (6 mg/ kg 2krát denně 1. den, následně 4 mg/ kg 2krát denně) a v so učasné době není dostatek informací týkajících se nej‑ vhodnější doby přechodu na perorální formu léku (200 mg 2krát denně). In‑ travenózní léčba je kontraindikována při renálním selhávání (kumulace SBECD). Především u perorální léčby je nutno zvažovat možnost suboptimál‑ ních plazmatických koncentrací vori‑ konazolu, které moho u vést k nedosta‑ tečné léčebné odpovědi IA. Lipozomální amfotericin B (L- AMB) v dávce 3 mg/ kg/ den je alternativo u vorikonazolu (BI), ale v ČR není k dis‑ pozici. Další možností je amfoteri‑ cin B lipidový komplex (ABLC) v dávce 5 mg/ kg/ den (BII). Amfotericin B kolo idní disperze není vše obecně doporučován pro léčbu IA vzhledem k horší toleranci léku a ob‑ jektivně nízké léčebné odpovědi (DI). Podobně není doporučován vzhledem

k toxicitě a nedostatečnému účinku am‑ fotericin B de oxycholát (C‑AMB) (DI). Limitované je po užití kaspofunginu v monoterapii IA (CII), ale je možné v případech potřeby minimální lékové toxicity. Itrakonazol má omezeno u efektivitu v inici ální léčbě IA, navíc však nejso u k dispozici relevantní data pro hodnocení (CIII). Ostatní echinokandiny a posakona‑ zol nemoho u být skórovány pro nedo‑ statečné množství dat. Kombinovaná léčba kaspofungi‑ nem s vorikonazolem v inici ální terapii IA je možná jen výjimečně ve speci ali‑ zovaných centrech u vysoce rizikových nemocných, a to po konzultaci spe‑ ci alisty (CIIIa) (tab. 2).

Záchranná léčba IA Pokud nebyl vorikonazol indikován v inici ální léčbě, měl by být po užit (BII). Alternativo u je kaspofungin, po‑ sakonazol nebo ABLC (BII), ev. ABCD nebo L‑AMB, u nichž jso u však data omezená (BIII). U itrakonazolu infor‑ mace chybí (CIII). Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194


Tab. 3. Síla doporučení a kvalita důkazů pro po užití jednotlivých antimykotik nebo jejich kombinací v záchranné léčbě IA. Lék/ kombinace Skóre vorikonazol BII lipozomální amfotericin B BIIa amfotericin B lipidový komplex BIIIa amfotericin B kolo idní disperze BIIIa kaspofungin BIIa posakonazol BIIa itrakonazol CIIIa kombinovaná antimykotická léčba kaspofungin + vorikonazol CII kaspofungin + amfotericiny B na lipidovém nosiči CII mikafungin + amfotericiny B na lipidovém nosiči CII a

Další doporučení nebyl‑li po užit v inici ální léčbě v ČR není k dispozici

chybí data o po užití při selhání vorikonazolu

Kombinovaná antimykotická léčba kaspofunginem s vorikonazolem, nebo kaspofunginem, resp. mikafunginem s amfotericiny na lipidových nosičích je v případě záchranné terapi e možná (CII) (tab. 3).

Další doporučení Chirurgická léčba by měla být zvažo‑ vána přísně individu álně, a to v přípa‑ dech kontaktu plicního ložiska s velko u cévo u nebo perikardem, je‑li přítomna hemoptýza z izolovaného kavitujícího se ložiska, nebo při solitárním mimo‑ plicním postižení (CIII). Při ne utropenii trvající během rozvi‑ nuté IA je doporučeno podání le uko‑ cytárních růstových faktorů z důvodu zkrácení délky jejího trvání (BIII). V průběhu léčby IA by měla být ma‑ ximálně minimalizována nebo pokud možno ukončena so učasná imunosu‑ presivní terapi e kortiko idy (AIII). Pokud je kultivačně prokázán rod As‑ pergillus spp. jako původce infekce, je doporučeno zařazení na úroveň druhu, neboť tato informace (při infekci As‑ pergillus terre us) může být důležitá pro volbu antimykotik (CIII). Rutinní tes‑ tování citlivosti na antimykotika však není doporučováno (CIII). Vhodné je (pokud je k dispozici) mě‑ ření plazmatických koncentrací azolo‑ vých antimykotik, neboť výsledek vy‑ Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194

šetření může být jedním z faktorů při rozhodování o selhávání nebo toxicitě zvolené antimykotické léčby (BIII). Optimální délka terapi e není známa. Vše obecně se doporučuje, aby účinná antimykotická léčba byla podávána do dosažení kompletní léčebné odpovědi a do vymizení imunodefici entního stavu, který se na vzniku infekce spolupodílel.

Literatura

1. Ráčil Z, Mayer J (eds). Invazivní aspergi‑ lóza: so učasné možnosti di agnostiky. Vnitř Lék 2007; 53 (Suppl): S1– S34. 2. Herbrecht R, Fluckiger U, Gachot B et al. Tre atment of invasive Candida and invasive Aspergillus infecti ons in adult haematolo‑ gical pati ents. Europe an Jo urnal of Cancer Supplements. Guidelines from the First Eu‑ rope an Conference on Infecti ons in Le uka‑ emi a: ECIL1 2007; 5: 49– 59. 3. Walsh TJ, Anaissi e EJ, Denning DW et al. Tre atment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infecti o us Dise ases Soci ety of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327– 360. 4. Asci oglu S, Rex JH, de Pa uw B et al. De‑ fining opportunistic invasive fungal infe‑ cti ons in immunocompromised pati ents with cancer and hematopo i etic stem cell transplants: an internati onal consensus. Clin Infect Dis 2002; 34: 7– 14. 5. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillo‑ sis. N Engl J Med 2002; 347: 408– 415. 6. Chen SC, Sorrell TC. Antifungal agents. Med J Aust 2007; 187: 404– 409. 7. Ostrosky- Z eichner L, Marr KA, Rex JH et al. Amphotericin B: time for a new

“gold standard”. Clin Infect Dis 2003; 37: 415– 425. 8. Ellis M, Spence D, de Pa uw B et al. An EORTC internati onal multicenter randomi‑ zed tri al (EORTC number 19923) compa‑ ring two dosages of liposomal amphoteri‑ cin B for tre atment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 27: 1406– 1412. 9. Cordonni er C, Bresnik M, Ebrahimi R. Li‑ posomal Amphotericin B (L‑AMB) Efficacy in Invasive Filamento us Fungal Infecti ons (IFI): Po oled Analysis. Program and abs‑ tracts of the 44th ICAAC October 30– No‑ vember 2, 2004: Abstract M– 1022. 10. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initi al the‑ rapy for invasive mold infecti on: a rando‑ mized tri al comparing a high‑lo ading dose regimen with standard dosing (AmBiLo ad tri al). Clin Infect Dis 2007; 44: 1289– 1297. 11. Chandrasekar PH, Ito JI. Amphotericin B lipid complex in the management of invasive as‑ pergillosis in immunocompromised pati ents. Clin Infect Dis 2005; 40 (Suppl 6): S392– S400. 12. Bowden R, Chandrasekar P, White MH et al. A do uble- blind, randomized, control‑ led tri al of amphotericin B collo idal disper‑ si on versus amphotericin B for tre atment of invasive aspergillosis in immunocom‑ promised pati ents. Clin Infect Dis 2002; 35: 359– 366. 13. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS et al. NIAID Mycoses Study Gro up Multicenter Tri al of Oral Itraconazole Therapy for Invasive Aspergillosis. Am J Med 1994; 97: 135– 144. 14. Caillot D, Bassaris H, McGeer A et al. In‑ traveno us itraconazole followed by oral itraco‑ nazole in the tre atment of invasive pulmonary aspergillosis in pati ents with hematologic ma‑ lignanci es, chronic granulomato us dise ase, or AIDS. Clin Infect Dis 2001; 33: e83– e90. 15. Prentice AG, Glasmacher A. Making sense of itraconazole pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother 2005; 56 (Suppl 1): i17– i22. 16. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H. Caspo‑ fungin (C) as first‑line therapy of invasive aspergillosis (IA) in haematological pa‑ ti ents (pts): a study of the EORTC Infe‑ cti o us Dise ases Gro up. 3th Trends in Medi‑ cal Mycology 2007: Abstract O.12. 17. Denning DW, Marr KA, La u WM et al. Micafungin (FK463), alone or in combina‑ ti on with other systemic antifungal agents, for the tre atment of acute invasive aspergil‑ losis. J Infect 2006; 53: 337– 349. 18. Kohno S, Masaoka T, Yamaguchi H et al. A multicenter, open- label clinical study of micafungin (FK463) in the tre atment of deep- se ated mycosis in Japan. Scand J In‑ fect Dis 2004; 36: 372– 379. 19. Mukherjee PK, Sheehan DJ, Hitchcock CA et al. Combinati on tre atment of inva‑ sive fungal infecti ons. Clin Microbi ol Rev 2005; 18: 163– 194.

1193


20. Kontoyi annis DP, Hachem R, Lewis RE et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combinati on with liposomal amphotericin B as primary or salvage tre atment of invasive as‑ pergillosis in pati ents with hematologic malig‑ nanci es. Cancer 2003; 98: 292– 299. 21. Singh N, Limaye AP, Forrest G et al. Com‑ binati on of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipi ents: a prospe‑ ctive, multicenter, observati onal study. Trans‑ plantati on 2006; 81: 320– 326. 22. Patterson TF, Bo ucher HW, Herbrecht R et al. Strategy of following voriconazole ver‑ sus amphotericin B therapy with other licen‑ sed antifungal therapy for primary tre atment of invasive aspergillosis: impact of other the‑ rapi es on o utcome. Clin Infect Dis 2005; 41: 1448– 1452. 23. Cordonni er C, Bresnik M, Ebrahimi R. Li‑ posomal amphotericin B (AmBisome) effi‑ cacy in confirmed invasive aspergillosis and other filamento us fungal infecti ons in immu‑ nocompromised hosts: a po oled analysis. My‑ coses 2007; 50: 205– 209. 24. Oppenheim BA, Herbrecht R, Kusne S. The safety and efficacy of amphotericin B col‑ lo idal dispersi on in the tre atment of invasive mycoses. Clin Infect Dis 1995; 21: 1145– 1153. 25. Denning DW, Riba ud P, Milpi ed N et al. Efficacy and safety of voriconazole in the tre atment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34: 563– 571. 26. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ et al. Vo‑ riconazole tre atment for less- common, emer‑ ging, or refractory fungal infecti ons. Clin In‑ fect Dis 2003; 36: 1122– 1131. 27. Candoni A, Mestroni R, Dami ani D et al. Caspofungin as first line therapy of pul‑ monary invasive fungal infecti ons in 32 im‑ munocompromised pati ents with hematolo‑ gic malignanci es. Eur J Haematol 2005; 75: 227– 233. 28. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al. Tre at‑ ment of invasive aspergillosis with posacona‑ zole in pati ents who are refractory to or into‑ lerant of conventi onal therapy: an externally controlled tri al. Clin Infect Dis 2007; 44: 2– 12. 29. Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al. Effi‑ cacy and safety of caspofungin for tre atment of invasive aspergillosis in pati ents refractory to or intolerant of conventi onal antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004; 39: 1563– 1571. 30. Kartsonis NA, Saah AJ, Joy Lipka C et al. Salvage therapy with caspofungin for inva‑ sive aspergillosis: results from the caspofun‑ gin compassi onate use study. Jo urnal of Infe‑ cti on 2005; 50: 196– 205. 31. Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG et al. Refrac‑ tory Aspergillus pne umoni a in pati ents with acute le ukemi a: successful therapy with com‑ binati on caspofungin and liposomal ampho‑ tericin. Cancer 2003; 97: 1025– 1032.

1194

32. Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R et al. Multicenter, noncomparative study of caspofungin in combinati on with other an‑ tifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer 2006; 107: 2888– 2897. 33. Marr KA, Boeckh M, Carter RA et al. Com‑ binati on antifungal therapy for invasive asper‑ gillosis. Clin Infect Dis 2004; 39: 797– 802. 34. Raad I, Hachem R, Ji ang H. Combina‑ ti on Salvage Therapy of Invasive Aspergillo‑ sis (IA) in Pati ents with Hematologic Malig‑ nancy (HM): Which Caspofungin‑Containing Regimen? Program and abstracts of the 44th ICAAC 2007: M– 624. 35. de Carpenti er JP, Ramamurthy L, Denning DW et al. An algorithmic appro ach to asper‑ gillus sinusitis. J Laryngol Otol 1994; 108: 314– 318. 36. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M et al. Invasive aspergillosis. Dise ase spectrum, tre atment practices, and o utcomes. I3 As‑ pergillus Study Gro up. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 250– 260. 37. Schwartz S, Ruhnke M, Riba ud P et al. Im‑ proved o utcome in central nervo us system aspergillosis, using voriconazole tre atment. Blo od 2005; 106: 2641– 2645. 38. Subira M, Martino R, Franquet T et al. Invasive pulmonary aspergillosis in pati ents with hematologic malignanci es: survival and prognostic factors. Haematologica 2002; 87: 528– 534. 39. Dignani MC, Anaissi e EJ, Hester JP et al. Tre atment of ne utropeni a‑related fungal in‑ fecti ons with granulocyte colony- stimulating factor- elicited white blo od cell transfusi ons: a pilot study. Le ukemi a 1997; 11: 1621– 1630. 40. Cordonni er C, Riba ud P, Herbrecht R et al. Prognostic factors for de ath due to inva‑ sive aspergillosis after hematopo i etic stem cell transplantati on: a 1- ye ar retrospective study of consecutive pati ents at French trans‑ plantati on centers. Clin Infect Dis 2006; 42: 955– 963. 41. Bernard A, Caillot D, Co u ailli er JF et al. Surgical management of invasive pulmonary aspergillosis in ne utropenic pati ents. Ann Thorac Surg 1997; 64: 1441– 1447. 42. Gossot D, Validire P, Vaillanco urt R et al. Full thoracoscopic appro ach for surgical ma‑ nagement of invasive pulmonary aspergillosis. Ann Thorac Surg 2002; 73: 240– 244. 43. Pagano L, Ricci P, Nosari A et al. Fatal haemoptysis in pulmonary filamento us myco‑ sis: an underevalu ated ca use of de ath in pa‑ ti ents with acute le ukaemi a in haematologi‑ cal complete remissi on. A retrospective study and revi ew of the literature. Gimema Infecti on Program (Gruppo Itali ano Malatti e Ematolo‑ giche dell’Adulto). Br J Haematol 1995; 89: 500– 505. 44. Steinbach WJ, Benjamin DK Jr, Kontoyi an‑ nis DP et al. Infecti ons due to Aspergillus ter‑

re us: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004; 39: 192– 198. 45. Denning DW, Radford SA, Oakley KL et al. Correlati on between in‑vitro susceptibility testing to itraconazole and in‑vivo o utcome of Aspergillus fumigatus infecti on. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 401– 414. 46. Lass- Florl C, Kofler G, Kropshofer G et al. In- vitro testing of susceptibility to amphoteri‑ cin B is a reli able predictor of clinical o utcome in invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemo‑ ther 1998; 42: 497– 502. 47. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Vo‑ riconazole therape utic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1570– 1572. 48. The uretzbacher U, Ihle F, Derendorf H. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile of voriconazole. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 649– 663. 49. Glasmacher A, Hahn C, Le utner C et al. Bre akthro ugh invasive fungal infecti ons in ne utropenic pati ents after prophylaxis with it‑ raconazole. Mycoses 1999; 42: 443– 451. 50. Pasqu alotto AC, Shah M, Wynn R et al. Voriconazole plasma monitoring. Arch Dis Child 2008: 93: 578– 581. 51. Pascu al A, Calandra T, Bolay S et al. Vori‑ conazole therape utic drug monitoring in pa‑ ti ents with invasive mycoses improves efficacy and safety o utcomes. Clin Infect Dis 2008; 46: 201– 211. 52. Trifili o S, Pennick G, Pi J et al. Monito‑ ring plasma voriconazole levels may be neces‑ sary to avo id subtherape utic levels in hemato‑ po i etic stem cell transplant recipi ents. Cancer 2007; 109: 1532– 1535. 53. Dodds Ashley E, Lewis R, Lewis J et al. Phar‑ macology of Systemic Antifungal Agents. Cli‑ nical Infecti o us Dise ases 2006; 43: S28– S39. 54. Glasmacher A, Prentice A. Current expe‑ ri ence with itraconazole in ne utropenic pa‑ ti ents: a concise overvi ew of pharmacological properti es and use in prophylactic and empi‑ rical antifungal therapy. Clin Microbi ol Infect 2007; 12: 84– 90. 55. Pascu al A, Ni eth V, Calandra T et al. Va‑ ri ability of voriconazole plasma levels me asu‑ red by new high‑performance liquid chroma‑ tography and bi o assay methods. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 137– 143. 56. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL et al. Li‑ posomal amphotericin B compared with am‑ photericin B de oxycholate in the tre atment of documented and suspected ne utropeni a‑as‑ soci ated invasive fungal infecti ons. Br J Hae‑ matol 1998; 103: 205– 212.

MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D. www.fnbrno.cz e‑mail: [email protected] Doručeno do redakce: 12. 8. 2008

Vnitř Lék 2008; 54(12): 1187– 1194

Léčba invazivní aspergilózy odborných společností

Recommend Documents