+ CRP: 174 mg/l ⇓ ANTIBIOTIKUM…
AZ AKUT FÁZIS REAKTÁNSOK (APR) ÉS MÁS GYULLADÁSOS BIOMARKEREK ÉRTÉKELÉSE
Trethon András Szent László Kórház
A PLASMAFEHÉRJÉK KONCENTRÁCIÓVÁLTOZÁSA AZ APR KAPCSÁN ⇑ α-1 AT fibrinogen prothrombin komplement feh. haptoglobin coeruloplasmin CRP SAA fibronectin
⇓
properdin albumin transthyretin
INGOVÁNY
FERTŐZÉST BIZTONSÁGGAL IGAZOLÓ VAGY KIZÁRÓ KÜLÖNBÖZŐ „MARKEREK” (BIOMARKER, MIKROBIOLÓGIAI MARKER, PROTEOMIKAI MARKER)
FERTŐZÉST BIZTONSÁGGAL IGAZOLÓ VAGY KIZÁRÓ KÜLÖNBÖZŐ „MARKEREK” (BIOMARKER, MIKROBIOLÓGIAI MARKER, PROTEOMIKAI MARKER)
?
AZÉRT VAN SZÜKSÉG INFEKCIÓBAN JÓL ÉRTÉKELHETŐ BIOMARKEREKRE, MERT: •nem mindig megoldható a mintavétel az infekció területéből •a hagyományos mikrobiológiai módszerek -lassúak -érzékenységük és fajlagosságuk nem kielégítő
A JÓL HASZNÁLHATÓ SEPSISMARKER ISMÉRVEI • megbízhatóan elkülöníti a SIRS-t / lázas állapotot okozó fertőzést más kórképektől • korán juttat kórisméhez • jelzi a folyamat / a beteg állapotának súlyosságát • irányíthatja az individuális és hatékony antibiotikumkezelést • hozzáférhető • nem drága
WESTERGREN, 1921. • a sebességet emelik a fokozott fibrinogen szinttel járó állapotok (terhesség, diabetes mellitus, veseelégtelenség, kötőszöveti betegségek, gyulladás, infekció) • diagnosztikus jelentőség és az állapot monitorozása: temporalis arteritis, polymyalgia rheumatica, (RA?) • általános szűrővizsgálatként nem alkalmazható • extrem emelkedettség súlyos alapbetegség
SEPSIS BIOMARKEREK (≈ 180 FÉLE) a csoport elnevezése
a vizsgálható molekulák száma: 18
cytokinek / chemokinek (IL…, TNF) sejtmarkerek (CD10…163)
14
receptor biomarkerek (IL-2,…TLR-2/4…)
17
a coagulatio biomarkerei (aPTidő, D-dimer…)
8
az endothel károsodás markerei (VEGF, vWf…)
15
vasodilatatios markerek (VIP, adrenomedullin…)
15
a szervkárosodások markerei (ANP, troponin…)
17
akut fázisproteinek (SAA, cerulopl., CRP, PCT…)
9
egyeb biomarkerek
>60 (!) Critical Care 2010; BMC Inf Dis 2012
A KLINIKAI GYAKORLATBAN KIPRÓBÁLT MARKEREK* aPTT
jó negatív prediktív érték
CD11b; IL-1 rec. antagonista; IP-10
neonatalis sepsis
CD64
vírusfert. vs. bakteriális inf. (???)
EA komplex
sepsisben a CRP-nél korábban pos.
G-CSF
sepsis vs. SIRS
IL-8, MCP-1
sepsis neutropenias lázban
IL-12
sepsis gyermekkorban
pentraxin 3
a túlélés predictora
PLA2-II
sepsis +/- bacteraemia
TREM-1
sepsis vs. SIRS
LBP
Gram-pos. vs. Gram-neg. sepsis
CRP
az állapotváltozás követése
PCT
infekció vs. non-infectiosus kórkép *érzékenység és fajlagosság >90%; és/vagy több, mint 50 betegnél vizsgálták Critical Care 2010; BMC Inf Dis 2012
A C-REAKTÍV PROTEIN pentraxin család
ligand kötő
CRP - PubMed • High sensitivity CRP, disease activity and cardiovascular risk factors in SLE. • CRP as predictor of bacterial infection among patients with an influenzalike illness. • Genome-wide Association and Population Genetic Analysis of CRP in African American and Hispanic American Women. • The Association Between Periodontitis and High CRP in Adults with Chronic Kidney Disease is Not Clearly Established. • Role of CRP in urological cancers: A useful biomarker for predicting outcomes. • Acute Phase Proteins in Acute Coronary Syndrome: an up-to-date. • Effects of Continous Positive Airway Pressure on CRP levels in Sleep Apnea: A Meta-analysis. • Serum CRP Levels in Young Adults Can Be Used to Discriminate Between Inflammatory and Non-inflammatory Diarrhoea.
A CRP… J Infect. 2012 Aug 13. Combination of biomarkers for the discrimination between bacterial and viral lower respiratory tract infections. Combining CRP with LBP, PCT, IL-6, IL-18, or sTREM-1 does not improve differentiation between patients with a bacterial or viral LRTI compared with CRP alone. J Pediatr 2008 Systematic review of the diagnostic accuracy of C-reactive protein to detect bacterial infection in nonhospitalized infants and children with fever. Conclusions. CRP provides moderate and independent information for both ruling in and ruling out serious bacterial infection in children with fever at first presentation. BMC Pediatrics 2012 Impact of C-reactive protein test results on evidence-based decision-making in cases of bacterial infection The evidence in support of the diagnostic utility of CRP levels for pediatric infections is weak and is mostly based on studies of low levels of evidence. The CRP test results seem to have a small impact on decisionmaking and may contribute to the unnecessary elevation of health care expenditures.
Sir W. Osler
The good physician treats the disease; the great physician treats the patient who has the disease.
A PROCALCITONIN (PCT)
EMELKEDETT PCT SZINTTEL JÁRÓ ÁLLAPOTOK • fertőzés baktérium, gomba, vírus(!), parasita • daganat neuroendocrin tu., medullaris pajzsmirigyrák, kissejtes tüdőrák, carcinoid • gyulladás pancreatitis, égés, hőguta, veseelégtelenség • trauma • nagy műtét • egyéb (ischaemias bélbetegség, tüdőoedema)
A PCT VIZSGÁLATÁNAK RELEVANCIÁJA KÜLÖNBÖZŐ INFEKCIÓKBAN
Schuetz et al. BMC Medicine 2011
A FERTŐZÉSEK, MELYEKBEN INFORMATÍV A PCT INFEKCIÓ (RCT:) súlyos sepsis CAP (felnőtt) COPD + exacerb. VAP postop. fertőzés (MEGFIGYELÉS:) bacteriaemiaval járó infectio pr. véráramfert.
A PCT RELEVANCIÁJA
HATÁRÉRTÉK (ng/ml)
+++ +++ +++ ++ ++
0,25-0,5 0,1-0,5 0,1-0,5 0,1-0,25 0,5-1
++
0,25
++
0,1 Schuetz et al. BMC Medicine 2011
A PCT ÉRTÉKE SEPSIS GYANÚJA ESETÉN PCT< 0,1 ng/ml esetén a negatív prediktív értéke 98 %! J Antimicrob Chemother 2012 July
A PCT FELNŐTTEK BAKTERIÁLIS ÉS VÍRUSFERTŐZÉSEIBEN
Infection 2011, 39:411-7.
A PCT RÖVID FENNÁLLÁSÚ (< 8 ÓRA) KISDEDKORI LÁZBAN
PCT FÜGGŐ KEZELÉS FELNŐTTEK LÉGÚTI FERTŐZÉSÉBEN • kiindulási alacsony (<0,25 ng/ml) PCT-szint + + alacsony kockázatú beteg az alapellátásban + pneumonia hiánya ⇒ nem kell kezelni • klinikailag súlyos fertőzés nagy kockázatú betegnél + intenzív osztályos ápolás ⇒ bármely PCT mellett AB kezelés • klinikai javulás + PCT <0,25-0,5 / 80-90 %-os csökkenés ⇒ a kezelés abbahagyható Schuetz. et al. Arch Intern Med, 2011
A PCT RELEVANCIÁJA ACUT APPENDICITISBEN kórismézés: Alvarado score > PCT szövődmény megítélése: a PCT jó prediktív értékű
PCT – I. • kinetika: 4 órán belül pozitív, 6 óra után tetőzik és 8-24 óráig magas szinten marad; felezési ideje 24 óra (javuló infekcióban) • kritikus állapotú betegnél negativitás esetén célszerű 6-12 óra múltán megismételni • csak egyes fertőzésekben ismerjük a határértéket • csak az igen érzékeny vizsgálati módszerekben lehet bízni • hátránya: nem elég specificus (érzékeny és magas a neg. prediktív értéke)→ inkább alkalmas infectio kizárására, mint igazolására); nem jól meghatározott a határértéke; a semiquantitativ vizsgálat nem jól értékelhető
A PCT VIZSGÁLAT ÉRTÉKE A HATÁRÉRTÉKEK FÜGGVÉNYÉBEN a határérték alacsony (⇓):
az érzékenység ⇑
a fajlagosság ⇓
a pozitív prediktív érték ⇓
a negatív prediktív érték ⇑
PCT – II. • se-PCT szintek bakteriális fertőzés esetén: -Gram-negatív bacteriaemia sepsissel: ↑↑↑ -Gram-positiv bacteriaemia sepsissel: ↑↑ -localisalt kórfolyamat / IC baktérium: ↑/N • a mortalitas prognosztikai jelzője • lehetőséget ad –elsősorban nosocomialis fertőzések esetén- a „rutin” 10-14 napos kezelés abbahagyására
PCT – III. • korai neonatalis sepsis (kizár; therapia STOP) • rövid fennállású kisdedkori láz (inv. bakt. fert.) • gyermekkori pyelonephritis (parenchyma folyamata; hegesedés) • gyermekkori pneumonia aetiologiája megítélésében nem használható • lázas immunbetegekben a PCT alkalmas az exacerbatio és a fertőzés elkülönítésére • a gyulladásgátlók (SAID és NSAID) nem befolyásolják a szintet; az ellenanyagok igen!
CRP VERSUS PCT VERSUS IL-6 • mindhárom jó összefüggést mutat az infekciós paraméterekkel és alkalmas a sepsis és a noninfectiosus SIRS elkülönítésére • a PCT jelzi legjobban a bacteriaemiával járó fertőzést (0,1 ng/ml fölött az érzékenység: 91 %, a fajlagosság: 37 %) • a PCT értéke fertőzés vonatkozásában: szenzitivitás 68 %, specificitás 63 % • a CRP a legérzékenyebb jelzője a klinikai infekciónak • egyik marker esetében sincs megbízható határérték The Journal of Emergency Medicine, Vol. 43, 2012
CRP VERSUS PCT VERSUS IL-6
The Journal of Emergency Medicine, Vol. 43, 2012
OSTEOARTHRITIS GYERMEKKORBAN A megfigyelés első három napján: • We > 20 mm/h ⇒ 94 %-os érzékenység • CRP > 20 mg/l ⇒ 95 %-os érzékenység • We és CRP > 20 ⇒ 98 %-os érzékenység A folyamat követésére alkalmas a CRP meghatározása.
PROTHESIS INFECTIO A CRP meghatározása egyik hasznos eszköze a döntéshozatalnak.
A „RUTIN” LAB. VIZSGÁLATOK (VÉRKÉP, CRP) ÉRTÉKE ÚJSZÜLÖTTKORBAN FVS, abs. granulocyta, thrombocytaszám - ? neutropenia: jó PP érték éretlen alakok aránya: jó NP érték (a sepsis kizárása!) 6-12 órás életkorban informatív a vérkép! C-reactiv protein: az első és a második életnapon a két ízben normális szint NP értéke: 99,7 % • procalcitonin (az első életnapon physiol. növekedés) sensitivitas: PCT>CRP; specificitas: CRP>PCT Fenti vizsgálatok tetszőleges kombinációinak a PP értéke < 30 %; viszont NP értékük 99 %!
• • • • •
PEDIATRICS, May 2012
PROTEOMIKAI MARKEREK ÉS AZ IAI (CHORIOAMNIONITIS) • neutrophil defensin 1- és 2 • calgranulin C • calgranulin A A kimenetel alábbiakból ítélhető meg: APR + PAMP + DAMP
AUTOIMMUN ÉS AUTOINFLAMMATORICUS BETEGSÉGEK
NÉHÁNY IMMUNPATHOMECHANIZMUSÚ KÓRKÉPBEN ÉSZLELT LÁZAS ÁLLAPOT MEGÍTÉLÉSE A CRP ÉS PCT SZINTEK ALAPJÁN a kórképek: rheumatoid arthritis SLE vasculitis sy. Behćet-kór familiaris medit. láz gyulladásos bélbetegségek
exacerbatio
CRP: ↑ / ↑↑
PCT: norm.
bakteriális fertőzés
CRP: ↑ / ↑↑
PCT: ↑↑
MÁS IMMUNPATHOMECHANIZMUSÚ, TOVÁBBÁ DAGANATOS KÓRKÉPEK ÉS EGYEB MARKEREK – I. • We.: negatív predictiv értéke arteritis temporalisban használható • felnőttkori Still betegség: a PCT nem alkalmas exacerbatio és infectio elkülönítésére • daganatos betegek: a PCT negatív predictiv értéke Gram-neg. bakterialis fertőzésben jó • SAA: az exacerbatio és a therapiás válasz megítélése (RA, Bechterew, Behćet, Crohn)
MÁS IMMUNPATHOMECHANIZMUSÚ, TOVÁBBÁ DAGANATOS KÓRKÉPEK ÉS EGYEB MARKEREK – II. • autoinflammatoricus betegségek (FMF, HIDS, TRAPS) exacerbatiojanak markerei: pentraxin (PTX-3)-, SAA-, IgD-szintek • gyulladásos bélbetegségek: a lipid peroxydatio markerei exacerbatiot jeleznek, a PCT infectios colitist
A CRP-, PCT-, IL-6- ÉS IL-8 SZINTEK VIZSGÁLATA NEUTROPENIÁS LÁZAS GYERMEKBETEGEKBEN A vizsgálatok adatai ellentmondásosak; egyik marker sem alkalmas a klinikai gyakorlatban önmagában a lázzal járó neutropeniás epizódok megítélésére. Systematic review and meta-analysis of the value of initial biomarkers in predicting adverse outcome in febrile neutropenic episodes in children and young people with cancer. Phillips et al. BMC Medicine 2012, 10:6
ISMERT KÓREREDETŰ FERTŐZÉS
+ CRP: 174 mg/l ⇓ ANTIBIOTIKUM…
ISMERT KÓREREDETŰ FERTŐZÉS
+ CRP: 174 mg/l ⇓ ANTIBIOTIKUM?
MONOSYMPTOMAS LÁZ IMMUNKOMPETENS + CRP: 125 mg/l ÉS STABIL BETEG ⇓ ANTIBIOTIKUM?
NEUTROPÉNIÁS LÁZ STABIL BETEG; CRP: 12 mg/l; PCT: 0,08 ng/ml ↓ CRP: 210 mg/l; PCT: 8 ng/ml
⇒ NEM KEZELJÜK?
↓ NEUTROPENIA MEGSZŰNT; LÁZ PERZISZTÁL; CRP: 15 mg/l; PCT: 0,25 ng/ml
⇒ MEGFONTOLHATÓ A KEZELÉS ELHAGYÁSA!
INFECTIV ENDOCARDITIS ⇓ (PCT: 0,25 ng/ml; CRP: 60 mg/l)
⇓
HATHETES KEZELÉS 2. HETE CRP/PCT: NORM. CRP: 80 mg/l; PCT: 1,2 ng/ml ABBAHAGYOM?
MEGOPERÁLOM?
LÁZ + FŐFÁJÁS adolescens fiatalember a CRP: 150 mg/l az AST: 600 U/l kezelés: ceftriaxon
?
A KOMPLEXITÁS 1. A KLINIKAI KÉP (VÁLTOZÁSA) 2. BIOMARKEREK 3. EGYÉB VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK
ÖSSZEFOGLALÓ • Nincsen egyetlen kielégítő prediktív értékű vizsgálat… • A sepsis biomarkerek kiindulási értéke kevésbé hasznos, mint azok változása a kórfolyamat során. • A CRP és a PCT fajlagossága sepsis vonatkozásában nem kielégítő (inkább annak kizárására, mint bizonyítására alkalmasak). • A PCT kritikus állapotú beteg újabb lázas állapotának megítélésében a klinikum mellett EGYIK parameter.
•„non-inferiority” •eltérő pathogének •mi is mások vagyunk •különböző szervrendszerek •változatos határértékek •…nem találtuk meg…
ÖSSZEFOGLALÓ - FOLYTATÁS • A PCT jó eszköz egyes kórképek megítélésében (neonatalis sepsis, rövid fennállású kisdedkori láz, sepsis bacteriaemiával, felnőttkori CAP, ECOPD, VAP, postop. fertőzés, gyermekkori pyelonephritis, immunológiai beteg lázzal); használható határértékekkel. • Más kórképek??? • A PCT alkalmas a kórfolyamat változásának megítélésére és terminálhatja az antiinfektív kezelést; ezáltal az individualizálható.
Sir W. Osler
„It is much more important to know what sort of a patient has a disease than what sort of a disease a patient has.” 49
KÖSZÖNÖM TÜRELMÜKET! Competing interests: There was no any financial support for this lecture. The author declares that there is no conflict of interest associated with this presentation.
