VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1
Onemocnìní srdce – terapie
KRITÉRIA TERAPIE ZÍSKANÝCH OKULTNÍCH A SYMPTOMATICKÝCH ONEMOCNÌNÍ SRDCE CRITERIA FOR THERAPY OF ACQUIRED AND SYMPTOMATIC HEART DISEASES CATHARINA NOTTBROCK, ANDREAS STOSIC, JAN-GERD KRESKEN
Ve zkratce V souèasné dobì existuje velké množství studií a doporuèení k terapii onemocnìní srdce psa. Aby pacienti ve studiích tvoøili co možná nejhomogennìjší skupinu, byli randomizováni do jednotlivých kategorií. V prùbìhu let byla vytvoøena rùzná klasifikaèní schémata. Poslední publikovaný Konsenzus klasifikace podle ACVIM z roku 2009 stanovil další vývoj evropské CHIEF klasifikace. Tato novìjší zaøazení kombinují diagnostické nálezy získané pomocí klinického vyšetøení, auskultace, ultrasonografického a rtg vyšetøení s klinickými symptomy. Zde uvedená terapeutická doporuèení pro jednotlivé kategorie srdeèních onemocnìní se øídí výsledky studií, a jsou proto založena na dùkazech. K nìkterým nálezùm a variantám onemocnìní však neexistují žádné studie, takže doporuèení k jejich léèbì spoèívají na osobních zkušenostech autorù. Úvod a klasifikace dilataèní kardiomyopatie Jako pøíèinu dilataèní kardiomyopatie (DCM) rozlišujeme primární a sekundární spouštìèe. Nejsou-li prokazatelné žádné sekundární pøíèiny DCM, vycházíme z idiopatické pøíèiny. Jakmile je ale idiopatická DCM nazvána plemennou dispozicí nebo se vyskytne rodinná anamnéza, pøedpokládáme genetické pøíèiny onemocnìní. V zásadì existují následující spouštìèe: • idiopatické • genetické • nutrièní endokrinní toxické • zánìtlivé Podle prùbìhu se DCM dìlí na okultní (subklinickou, skrytou) a na klinickou formu. Podle daného kritéria pak mùžeme DCM rozdìlit na jednotlivé formy: podle doby nástupu v životì: • mladá forma: < 1 rok • stará forma: asi 2.–6. rok života
klinické symptomy – dvì stadia, která na sebe navazují: • subklinické (okultní, skryté) • klinické (kašel, snížení výkonnosti, bezvìdomí) patologické nálezy – 2 formy: • ztenèené a zvlnìné trámce myokardocytù • tuková degenerace myokardocytù charakterizovaná akumulací kapének tuku v jejich cytoplazmì. plemenná podmínìnost: • kardiomyopatie dobrmanù • kardiomyopatie boxerù • kardiomyopatie kokršpanìlù Pro léèebnou strategii jsou dùležité znalosti plemenné predispozice, poskytují totiž veterináøi ještì pøed zapoèetím vyšetøení odkaz na prùbìh DCM u daného pacienta. DCM typ I Tento patologický typ DCM u støednì velkých a velkých psù byl mimo jiné prokázán u plemene irský vlkodav a u novofundlandského psa (Tidholm et al., 2000). Podobné histologické zmìny byly zjištìny také u juvenilního portugalského vodního psa (Dambach et al., 1999; Alroy et al. ., 2000) a rovnìž i juvenilního dobrmana (Vollmar et al., 2003). Pøi tomto typu onemocnìní dochází vlivem poškození struktury srdeèních bunìk k rozšíøení srdeèní komory a ke ztrátì kontraktility myokardu. Následkem je mìstnání krve v krevním obìhu a snížený fyzický výkon pacienta. DCM typ II Tato forma DCM je charakterizována degenerací a atrofií trámcù myokardocytù a zmnožením lipocytù v intersticiu. Myokardocyty lyzují nebo podléhají koagulaèní nekróze. Mùže dojít až k postižení celé stìny a k tvorbì jizvy. Tato forma byla popsána u dobrmanù, boxerù
39
Onemocnìní srdce – terapie a dog (Van Fleet et al., 1981; Calvert et al., 1982; Harpster, 1983, 1991; Everett et al., 1999; Gilbert et al., 2000). U pacientù s tímto typem DCM dochází pravdìpodobnì následkem ukládání tuku do srdeèní stìny k elektrické nestabilitì. Výsledkem jsou tìžké poruchy rytmu. Ty mohou být životu nebezpeèné a jsou pravidelnì prvním a jediným pøíznakem DCM v okultní fázi. Dobrman je nejznámìjším pøíkladem náhlých úmrtí údajnì zdravých psù. Vedle boxera se tato forma vyskytuje také u nìmecké dogy. U boxerù postihuje poškození srdeèního svalu pøedevším pravou komoru, a oznaèuje se proto jako ARVC (arytmogenní pravostranná ventrikulární kardiomyopatie). Oba patologické typy DCM se øeší terapeuticky zcela odlišnì. Zatímco u DCM typu I stojí v popøedí dilatace s objemovým pøetížením a následným kongestivním srdeèním selháním a event. sekundárními poruchami rytmu, jsou poruchy rytmu u DCM typu II primárním nálezem. Smíšené formy obou prùbìhù a nálezù nacházíme také pravidelnì. Když napø. onemocní dobrman DCM typu II a nepodlehne typickým poruchám rytmu, dojde u nìho v dalším prùbìhu onemocnìní k dilataci a kongestivnímu srdeènímu selhání jako u typu I. Izolovaná fibrilace síní (LAF) Nìèím výjimeèným je izolovaná fibrilace síní, která se pravidelnì vyskytuje jako jediný nález u irského vlkodava. U nìkterých psù již byly ve stìnì síní dokonce nalezeny tukové buòky. Terapie okultního DCM Cíl terapie: • oddálení dekompenzaèních mechanismù (typ I; LAF) • terapie synkop (typ II) • prevence náhlé srdeèní smrti (typ II; LAF) Terapie DCM typ I Do roku 2012 byla retrospektivní studie O´Gradyho et al. (2009) jediná, která se vìnovala speciálnì terapii okultní DCM. Do této skupiny byli zahrnuti pouze dobrmani. Koneènými stadii byly: kongestivní srdeèní selhání, synkopy, náhlá srdeèní smrt, tzn. nálezy a symptomy obou typù DCM. Testován byl benazepril versus neléèení pacienti. Bohužel se jednalo o retrospektivní analýzu, což snižuje hodnotu studie. U celkem 73 psù se projevil signifikantní prospìch ve skupinì léèené benazeprilem, ale pouze u kombinace koneèných stadií. Co se týèe kongestivního srdeèního selhání, nedopadla skupina s benazeprilem o nic lépe než ostatní skupiny. Všichni psi uhynuli na náhlou srdeèní smrt. Pozitivní efekt pimobendanu na velikost a funkci levé komory u irských vlkodavù s okultním DCM, v porovnání s ostatními preparáty, prokázal Vollmar et al., (2005, 2007). Randomizovaná, slepá, placebem kontrolovaná, výhledová, multicentrická studie PROTECT Summerfielda et al. (2012) prokázala pøi léèbì okultního DCM pomocí pimobendanu významné prodloužení doby nástupu primárních koneèných stadií (kongestivní srdeèní selhání, náhlá srdeèní smrt). Terapeutické doporuèení: • pimobendan
40
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 Terapie DCM typ II Studie okultního DCM typ II, které zahrnují pouze skuteènì subklinicky nemocné pacienty, neexistují. Skoro vždy zahrnují i zvíøata se synkopami. Pokud vyšetøujeme psy plemen s podezøením na DCM a zjistíme okultní DCM, mìli bychom pro klinickou fázi tohoto typu onemocnìní použít doporuèenou terapii (napø. sotalol u boxera). Pokud pes vykazuje subklinickou DCM a nepatøí k „bìžnì podezøelým“, mìli bychom vzít v úvahu sekundární, pøedevším nutrièní pøíèiny. Terapie nutrièní formy DCM Viz terapie klinické DCM typ I. Terapie LAF U izolované fibrilace síní velkých psù je pro zachování života rozhodující kontrola srdeèní frekvence. Konzervativní terapie by mìla být zavedena, pokud je frekvence komor vyšší než 180/min. Podle míry tachykardie by mìla být terapie zapoèata s metyldigoxinem. Pokud vykazuje terapie metyldigoxinem nedostateèný efekt, mìl by být nasazen diltiazem. Pamatujte: Snaha o odstranìní fibrilace síní pomocí konzervativní terapie není cílem úspìšné terapie, ale pouze nadìjí, protože fibrilace je skoro vždy již manifestní. V zásadì se u fibrilace síní nabízí možnost ablace vedení maligních cyklù pomocí srdeèního katétru. Tento zákrok je vyhrazen pouze speciálním centrùm. Medikamentózní kardiokonverze pomocí intravenóznì podávaných lékù je v zásadì možná, ale pouze v malém poètu pøípadù úspìšná (tab. 1). Terapeutické doporuèení: • diltiazem • digitalis Cíl: kontrola srdeèní frekvence a rytmu. Terapie klinické DCM typ I V kombinovaných studiích LIVE a BENCH (viz endokardióza mitrálních chlopní) neprojevovali psi s okultní formou DCM po podání ACE inhibitorù žádné výrazné zlepšení. V roce 1995 vznikly dvì rozsáhlejší studie (COVE, IMPROVE), které prokázaly pozitivní efekt enalaprilu u psù s klinickou DCM. Enalapril zlepšil stupeò srdeèní insuficience, stupeò edému plic, mobilitu, kašel a chuś k jídlu. V roce 2002 prokázali Luis-Fuentes et al. v randomizované, placebem kontrolované, retrospektivní studii pozitivní efekt pimobendanu u dobrmanù a kokršpanìlù s pøíznaky dekompenzace u klinické DCM. Dobrmani s DCM léèení pimobendanem pøežívají signifikantnì delší dobu. V roce 2008 byl tento efekt u dobrmanù potvrzen ještì jednou O´Gradym et al. K podání spironolaktonu jako „add on“ u klinické DCM existuje kontrolovaná studie provedená van Israel (2006), která neprokázala žádný významný pøínos jeho dodateèného podání. Každopádnì lze k tomuto tématu oèekávat v budoucnosti další údaje z výzkumù. Na základì úèinku spironolaktonu v RAA systému a jeho potlaèujícího úèinku na vznik fibrózy, která je u DCM výraznì rozvinutìjší než u onemocnìní
Onemocnìní srdce – terapie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 Tab. 1: Organizaèní schéma fibrilace síní (modifikace podle Deinerta, 2012). fibrilace síní
normální frekvence USG vyš. bez patol. zmìn
tachykardie a/nebo zvìtšení síní
doporuèená kardioverze „kontrola rytmu“ nebo žádná terapie
„Rate-Control“ terapie: digitalis +/– diltiazem kontrola srdeèní frekvence
mìøení doma nebo pomocí EKG-holteru
pravidelná kontrola (ultrazvuk, srdeèní frekvence)
v dalším prùbìhu je èasto nutná pøídavná terapie (kongestivní selhání)
mitrálních chlopní (MVD), by mìl být spironolakton u tìchto pacientù používán jako „add on“.
• • • •
Terapeutický plán pro DCM typ I, klinická forma pimobendan 0,5 mg/kg/den, rozdìlen do 2 dávek ACE inhibitory furosemid: podle stupnì: 2–4–6 mg/kg bid (tab. 2) spironolakton 2 mg/kg/den
Pokud se v rámci kongestivního srdeèního selhání vyskytnou komorové extrasystoly z dùvodu nedostatku kyslíku v myokardu, supraventrikulární extrasystoly nebo fibrilace síní jako následek dilatace síní, doporuèuje se nasadit pøídatná antiarytmika (AR). CAVE: Vysoké dávky antiarytmik, pøedevším I. a II. tøídy, která jsou silnì negativnì ionotropní, by pacientùm s DCM mìli pøedepisovat pouze specialisté, a to s opatrností. Zásada: Nejdøív odstranit kyslíkový deficit a zmenšit síò (navodit diurézu), poté zkontrolovat a rozhodnout, je-li léèba AR ještì nutná! • Aditivní perorální antiarytmika: • VHF: diltiazem 0,5–1,5 mg/kg tid • VES: propafenon 2–10 mg/kg tid • VES: flecainid 2–5 mg/kg bid tid
Nasazení betablokátorù u DCM typ I Tidholm et al. (2006) zkoumali sice úèinek betablokátoru propanololu v kombinaci s digoxinem a furosemidem, avšak u pacientù s kongestivním srdeèním selháním. Stejnì jako ve studii od Oyamy et al. (2007), která zkoumala úèinek carvedilolu u psù s DCM, šlo pøedevším o léèbu zamìøenou na zlepšení myokardiálních funkcí, a ne o terapii poruch vedení vzruchu typu II. Carvedilol neprokázal žádné zlepšení funkce myokardu nebo kvality života. Pamatujte: Nasazení betablokátorù u systolické dysfunkce v rámci DCM je nutno vidìt v zásadì velmi kriticky. Terapie klinické DCM typ II Jak již bylo zmínìno, k dispozici jsou studie zamìøené na terapii primárních poruch rytmu, vzhledem k zaøazení pacientù do skupin (okultní versus klinická), smíšené povahy. Pamatujte: Až 50 ventrikulárních extrasystol za den je u psù nepredisponovaných plemen možno považovat za normální nález, tzn. že neexistuje indikace k terapii. Dobrman, boxer a nìmecká doga, v sestupném poøadí, jsou však v pøípadì výskytu extrasystol ohroženi výskytem srdeèní pøíhody, což musí být sdìleno majiteli. Jak vysoké je riziko ve skuteènosti, je možné zjistit pomocí 24hodinového EKG-holteru. Meurs et al. testovali v roce 2002 na boxerech s více než 500 ventrikulárními extrasystolami za den ètyøi rùzná antiarytmika, rùzných tøíd, a to jednotlivì nebo v kombinacích. Lepší úèinek než monoterapie mìla spoleèná aplikace mexiletinu s atenololem. Jako monoterapii doporuèují autoøi u boxerù sotalol, protože nejvýraznìji redukuje arytmie. Terapeutická doporuèení u okultního a klinického DCM typ II U VES > 100/den a/nebo salv komplexù, bìhù a ventrikulárních tachyarytmií (VT): • sotalol: 1–2 mg/kg bid p. o. • flecainid: 1–5 mg/kg bid nebo tid p. o. • omega-3 nenasycené mastné kyseliny (Meurs et al., 2002; Smith et al., 2007) 40 mg/kg/den EPA (eikosapentaenová kyselina) • 25 mg/kg/den DHA (dokosahexaenová kyselina) Flecainid, ze tøídy 1C, používají autoøi od doby stažení mexiletinu z trhu v podstatì jako náhradu, stejným zpùsobem, a to intravenóznì nebo perorálnì. Terapeutické doporuèení – supraventrikulární extrasystoly: • diltiazem: 0,5–1,5 mg/kg tid
Tab. 2: Dávkování furosemidu v domácí terapii. Kongesce
Denní dávka furosemidu
Plicní žíly hilus
Alveolární
Alveolární +/– výpotek
Malá
Støední
Silná
2–4 mg/kg/den
4–6 mg/kg/den
6–8 mg/kg/den
41
Onemocnìní srdce – terapie • digitalis: 0,005 mg/kg zpoèátku rozdìlené do dvou dávek Terapie nutrièní formy DCM V mnoha publikacích (Kittleson et al., 1991; Keen et al., 1991; Kittleson et al., 1997; Alroy et al., 2000; Dukes-Mcewan et al., 2001) byla u anglického a amerického kokršpanìla, boxera, novofundlandského psa a portugalského vodního psa popsána predispozice ke vzniku kardiomyopatie z nedostatku taurinu/karnitinu. V roce 1991 pøedpokládal Keen, na základì plemenné predispozice, že pøíèinou nedostatku je dìdièný defekt. Ke kardiomyopatiím vyvolaným nedostatkem taurinu a/nebo karnitinu neexistují žádné odpovídající studie, pouze terapeutická doporuèení, která byla odvozena z jednotlivých pøípadù. Jelikož jsou tito pacienti pøedvedeni témìø vždy ve stadiu dekompenzace, tedy když si majitel všimne pøíznakù, je nutno zapoèít terapii odpovídající klinickému DCM typ I a souèasnì zaèít i se substitucí karnitinu a taurinu. Terapeutické doporuèení pro nutrièní formu DCM: • taurin: 0,5–1 g/psa sid nebo bid • L-karnitin: 50–100 mg/kg bid nebo tid Rozdìlení a klasifikace onemocnìní mitrálních chlopní (MVD) Zhruba 70 % psích pacientù s onemocnìním srdce vykazuje chronické degenerativní onemocnìní AV chlopní. Výsledný srdeèní šelest je èasto náhodnì zjišśován pøi auskultaci, napø. v rámci oèkování nebo pøed plánovanou narkózou. Pamatujte: Nasazení léèby pouze na základì poslechového nálezu není v souladu s poznatky kardiologie. Je-li pøítomen srdeèní šelest, mìlo by být provedeno sonografické vyšetøení srdce za úèelem stanovení nebo potvrzení diagnózy. Nejdelší fáze onemocnìní mitrálních chlopní je fáze subklinická, která u jezevèíkù nebo KKCHS èasto probíhá mezi 5. a 10. rokem života asymptomaticky. Standardizovaná klasifikace je dobrým pomocníkem v pøípadì, kdy chceme odhadnout pøínos léèby pro pacienta. Mùžeme tak jednodušeji porovnat stadia onemocnìní s terapeutickými plány a s výsledky terapie ze studií (obr. 1). ACVIM (American College of Veterinary Internal Medicine) uveøejnila Konsenzus ke klasifikaci psù s chronickým degenerativním onemocnìním mitrálních chlopní (Atkins et al., 2001), který spojuje výsledky rùzných pøedchozích klasifikací a snahy CHIEF (Canine heart insufficiency expert forum) ke standardizaci diagnostiky a terapie. Kombinování klasifikací ACVIM s CHIEF má smysl pøedevším ve tøídì C. Máme tak možnost øadit psy s pøedcházející symptomatikou a po úspìšném upravení terapie i nadále do tøídy C (C1). V této klasifikaci rozlišujeme 5 stupòù vývoje onemocnìní. A. Rizikový pacient Sem zaøazujeme každého psa, který na základì plemenné pøíslušnosti je predisponován k vývoji tohoto
42
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 onemocnìní nebo vykazuje rodinnou anamnézu. Dùsledkem je vyrozumìní majitele o možnosti výskytu onemocnìní v urèitém vìku. B. „Pes s nálezem“ asymptomatický Do této kategorie øadíme všechny psy s nálezem. Jedná se vìtšinou o srdeèní šelest v oblasti AV chlopní. Žádný ze psù v této kategorii nemá jakékoliv klinické symptomy kardiálního onemocnìní. Obrázek 2 ukazuje, jaká opatøení a znalosti se hodí, abychom mohli zaøadit pacienty do jednotlivých tøíd. Znalost veterináøe o plemenných predispozicích rozhoduje o zaèlenìní do tøídy A (rizikový pacient). K rozlišení mezi tøídou A a B slouží pozitivní auskultaèní nález v podobì srdeèního šelestu. Pomocí rtg mùžeme u asymptomatických pacientù tøídy B rozlišit podle velikosti srdeèní siluety podtøídu B1 – normální srdeèní silueta a B2 – kardiomegalie. Je vhodné umìt rozlišovat pøedevším mezi tøídou B a symptomatickým pacientem tøídy C. Obzvláštì existují-li symptomy, mùže nám rtg pomoci pøiøadit je k srdci èili do tøídy C. Sonografické vyšetøení srdce umožòuje vyšetøujícímu provést témìø všechna diferenciální vyšetøení pomocí jedné diagnostické metody. Kategorii B dìlíme, stejnì jako ISACHC (International small animal cardiac health council) na 2 skupiny: B1: Psi se srdeèním šelestem, ale beze známek remodelace (kardiomegalie) a s málo signifikantní mitrální insuficiencí (sonografie). Rtg: VHS (vertebral heart size): normální, žádné mìstnání. Echokardiografie: Cornell index komor normální LVDd-I < 1,8. Symptomy: žádné. B2: Psi se srdeèním šelestem a remodelací (zvìtšení levé komory LVDd-I nebo sínì nebo obojí) a se signifikantní mitrální insuficiencí. Rtg: VHS vykazuje kardiomegalii > 10–11 (dbejte na plemenná specifika), zvìtšení levé sínì, žádný edém plic. Echokardiografie: v menší míøe mitrální insuficience; LVEDD > 1,8 (Cornell index), LA/Ao > 1,6. Symptomy: žádné. C. Pacient se symptomy Rozdíl mezi stadiem B a stadiem C je v klinických symptomech u psa ve stadiu C. Vìtšina lékù na srdeèní onemocnìní mùže být použita pouze u symptomatického stadia. Rtg: kardiomegalie s mìstnáním v plicních žilách nebo alveolární edém plic (perihilární, pøípadnì generalizovaný). Sono srdce: LVEDD-I > 1,8 LA/Ao > 1,6 èasto > 1,8, výrazná mitrální insuficience. Nìkteøí autoøi dìlí stadium C a stadium D ještì do podskupin (Atkins a Häggstrom, 2012): C1 psi, kteøí se po nasazení terapie stali opìt asymptomatiètí. Symptomatiètí pacienti, u kterých došlo bìhem terapie ke kompenzaci, jsou zaøazeni zpátky do podskupiny C1. To znamená: pes, který už mìl kongesci, nebude již nikdy zaøazen do skupiny B. Tito psi vyžadují doživotní diuretickou terapii, aby se co nejdéle udrželi v tomto stadiu.
Onemocnìní srdce – terapie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1
Obr. 1: Komparativní pøehled známých klasifikací používaných v medicínì malých zvíøat (podle Deinert a Kresken, 2012). NYHA
1994
2002 Modif
ISACH
CHIEF
2009
Riziko
A
I
Auskultace
Ia
I
Nález
Symptomy
Byly pøítomny nebo pøi extrémním zatížení
B1 B
II
Remodelace
A
Ib
II
B2
žádný edém, pokud pacient léèen
C1
Symptomy lehké až støední
III
III
II
C2
Symptomy tìžké
IV
IV
IIIa
C3
Rezistence k terapii
IIIb Stacionární
C2 psi s lehkými nebo støednì tìžkými známkami kongesce. C3 psi s tìžkou kongescí. D. Pacienti s refrakterní domácí terapií Do tohoto stadia jsou zaøazeni psi, u kterých domácí terapie selhala a bez stacionárního pobytu by u nich nebylo možné oèekávat zlepšení stavu. V tomto stadiu velice èasto padne otázka eutanazie. Terapie onemocnìní mitrálních chlopní MVD Terapie ve stadiu A – rizikový pacient
C
D
Symptomatický
Nález
ACVIM
Asymptomatický
NYHA
D
intersticiální edém plic, kongesce žil alveolární plicní edém
edém plic, ascites, výpotek v dutinì hrudní
Psi se zvýšeným rizikem vzniku MVD by mìli být pravidelnì auskultováni z dùvodu vèasného zjištìní onemocnìní. U chovných jedincù tìžce postižených plemen je event. smysluplné i sonografické vyšetøení, aby bylo možné nemocná zvíøata z chovu vyøadit. Terapie není v tomto (rizikovém) stadiu indikována (Atkins et al., 2009). Terapie stadia B – okultní pacient Není smysluplné léèit asymptomatického pacienta (obr. 4). Ohlednì nasazení ACE inhibitorù u psù v okultním stadiu bylo uveøejnìno vícero studií s rùznými postupy. Na tomto místì stojí za zmínku skandinávská SVEP (Kvart et al., 2002) a americká VETPROOF
Tab. 2: Tyto postupy jsou vhodné pro zaøazení pacientù do jednotlivých tøíd podle ACVIM. Ukazují možnosti a hranice jednotlivých metod. Obr. 2: Tyto postupy jsou vhodné pro zaøazení pacientù do jednotlivých tøíd podle ACVIM. Ukazují možnosti a hranice jednotlivých metod. POSTUP PØI KARDIÁLNÍM STAGINGU Postup pøi detekci Znalost plemenné predispozice Rozhovor s majitelem Auskultace
Kritérium
A
Riziko
X
Symptomy Šelest
Rtg dutiny hrudní
Remodelace
Sonografické vyšetøení
Remodelace
Terapie
Rezistence
X
X
B
C
X
X
D
X X
X
X
X
X
X
X
X
43
Onemocnìní srdce – terapie studie (Atkins et al., 2007). Zatímco ve studii SVEP nebyly zjištìny (co se týèe èasového úseku od stanovení diagnózy až do selhání srdce) u 229 KKCHS léèených enalaprilem žádné výhody oproti placebu, byl u studie VETPROOF zaznamenán lehce signifikantní vliv na dobu pøežití. Ve své studii s nízkou prùkaznou hodnotou, provádìnou na 141 psech léèených benazeprilem versus neléèení psi, nepotvrdil ani Pouchelon et al., (2008) žádný efekt tohoto ACE inhibitoru na dobu do nástupu srdeèního selhání. V tomto stadiu je diskutována terapie s inodilator pimobendanem, a to vzhledem k rùzným farmakologickým úvahám a vzhledem ke schopnosti redukce tlaku v síních (Suzuki et al., 2011). Momentálnì je pimobendan versus placebo testován v prospektivní, kontrolované, zaslepené studii EPIC, u asymptomatického pacienta. Stejnì tak je nìkterými kolegy diskutována terapie spironolaktonem, antagonistou aldosteronu, jakožto antifibrotika, popøípadì betablokátorù ve stadiu B2. Také v tìchto pøípadech zatím nejsou k dispozici dostateèná vìdecká data. Pamatujte: Momentálnì neexistuje žádný pøípravek, který by mìl signifikantní úèinek nebo byl zaregistrován pro ošetøení asymptomatického, chronického, degenerativního onemocnìní mitrálních chlopní. Pacienti ve stadiu B2 by mìli být velmi bedlivì sledováni, protože se mohou nacházet velmi blízko klinickému stadiu. Majitelé tìchto psù musí být dobøe obeznámeni s pøíznaky levostranné kongesce doprovázené edémem plic. Mìøení klidové dechové frekvence by v tomto pøípadì mìlo patøit ke standardu. Majitelé ji musí pravidelnì mìøit a dokumentovat. Dokud je tato hodnota pod 30/ min, mùžeme vycházet z plnì kompenzovaného stavu srdeèního onemocnìní. Navíc se 1–2krát roènì doporuèuje sonografické vyšetøení srdce. Frekvence dalšího vyšetøení je významnì závislá na výsledcích echokardiografického vyšetøení. Odhlédneme-li od faktu, že v asymptomatickém stadiu neexistují indikátory pro terapii, zùstává pravdou, že ve stadiu B2 existují obèas pacienti, kteøí jsou sice asymptomatiètí, jejich sonografické vyšetøení ale ukazuje, že se zanedlouho projeví pøíznaky onemocnìní (studie PREDICT). Uznané indikace k preventivnímu ošetøení ve stadiu B jsou: Rtg: • poèínající edém plic i bez popisu symptomu majitelem, jako napø. kašel (pøed kterým je však již vìtšinou patrná zvýšená klidová dechová frekvence) USG: • na doppleru viditelná silná regurgitace na strop sínì (nebezpeèí jet lézí) • na doppleru viditelná silná regurgitace pøímo do plicní žíly (nebezpeèí edému plic) • výrazný prolaps mitrálních chlopní nebo flail (nebezpeèí ruptury chlopní) • systémová hypertenze mìøitelná perifernì nebo srdeèním dopplerem (vìtšinou u velmi starých pacientù)
44
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1
A
• •
riziko bez nálezu
B1
• •
nález srdeèního šelestu bez kardiomegalie asymptomatické
B2
• •
nález srdeèního šelestu a kardiomegalie asymptomatické
•
symptomy • C1: kompenzovaný stav, pøedtím C2-D • C2: lehká až støední dekompenzace • C3: tìžká dekompenzace
• • •
rezistence k terapii refrakterní stav nutné stacionární ošetøení
C
D
Obr. 3: Zásadní rozdíly mezi tøídami podle ACVIM a integrovaným dìlením podle CHIEF pro stadium C.
Terapie symptomatických pacientù C1–C3 Chronická domácí terapie Terapie klinické fáze mitrální insuficience pomocí rùzných preparátù je v literatuøe popsána v mnoha studiích (obr. 5). ACE inhibitory Již v roce 1998 (studie LIVE Ettinger et al., JAVMA) a v roce 1999 (studie BENCH Pouchelon et al., J Vet Cardiol) se zabývaly dvì výhledové, multicentricky kontrolované studie klinickou fází chronického onemocnìní mitrálních chlopní a dilataèní kardiomyopatií (DCM). Jako doplnìk k obyèejné furosemidové a paliativní terapii byla prokazována úèinnost enalaprilu a benazeprilu u klinicky nemocných psù. Klinicky relevantní rozdíly mezi jednotlivými, pro psa schválenými ACE inhibitory neexistují. • ramipril 0,125–0,25 mg/kg/den • benazepril 0,25–0,5 mg/kg/den • enalapril 0,5 mg/kg/den • imidapril 0,25 mg/kg/den také v podobì tekutiny k perorální aplikaci Pimobendan Studie QUEST (efekt pimobendanu nebo benazepril hydrochloridu na dobu pøežití u psù s kongestivním srdeèním selháním v dùsledku chronického degenerativního onemocnìní mitrálních chlopní) prokázala u psù léèených po vzniku edému plic vlivem chronického onemocnìní mitrálních chlopní (MVD) pimobendanem a furosemidem, prodlouženou dobu pøežití o 127 dnù oproti skupinì, která byla medikována benazeprilem a furosemidem (Häggström et al., 2008). Tato výhledová studie byla randomizovaná a podávání lékù bylo slepé. Studie zamìøené na úèinek kombinovaného podávání pimobendanu s ACE inhibitory nejsou zatím publikované. Pøesto existuje patofyziologická úvaha, že dodateèný útlum systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ACE inhibitoru mùže být pro psa v pokroèilém
Onemocnìní srdce – terapie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 stadiu onemocnìní užiteèný. V této souvislosti bylo také prokázáno, že furosemidem indukovaná aktivace systému RAAS u zdravých psù nebyla podáním pimobendanu snížena (Lantis et al., 2011). • pimobendan 0,25 mg/kg/bid Spironolakton Spironolakton má, stejnì jako ACE inhibitory, tlumící efekt na systém RAA, a tedy svoje místo v terapii srdce. V humánní medicínì byl tento fakt úspìšnì prokázán ve studii RALES. V roce 2010 zveøejnili Bernay et al. výsledky výhledové, placebem kontrolované, dvojitì slepené studie o úèinku spironolaktonu u psa s klinickým onemocnìním mitrálních chlopní. V kombinaci s ACE inhibitorem bylo prokázáno snížené riziko dosažení primárního koneèného stadia (srdeèní smrt, eutanazie, výrazné zhoršení onemocnìní), což znamená, že terapie výraznì snižuje riziko úmrtí. • spironolakton 2 mg/kg/den Digitalis Metyldigoxin byl vedle furosemidu, pøed zavedením ACE inhibitorù na trh, nejèastìji používaným lékem na srdce. Vedle negativního chronotropního a pozitivního dromotropního úèinku byly stále znovu zdùrazòovány jako užiteèné vlastnosti pøedevším teoretické aspekty jeho pozitivního inotropního úèinku. Z tohoto okruhu použití zùstal ve veterinární medicínì pouze pozitivní antiarytmický úèinek na sínì a možnost kontroly frekvence tachykardií. • metyldigoxin 0,005 mg/kg bid Furosemid O nejdùležitìjším preparátu u psù s kongestivním srdeèním selháním neexistuje kupodivu žádná studie, která by byla s výše uvedenými alespoò do urèité míry srovnatelná. Vzhledem k všeobecné zkušenosti je dlužno dodat, že diuréza vyvolaná pomocí furosemidu je nejúèinnìjším prostøedkem v terapii kongestivního srdeèního
ACVIM A Riziko
ACVIM B1
selhání. Nutno také poznamenat, že pacientovi, u kterého byla jedenkrát vyvolána diuréza pomocí furosemidu, by tento preparát nemìl být nikdy zcela vysazen. Pøizpùsobení dávky je jistì velmi správné a žádoucí (tab. 2). Ostatní diuretika Pro diuretickou terapii je kombinace nìkolika diuretik s rùznými formami úèinku smysluplná (sekvenèní blokáda nefronu). Jako doplnìk ke standardní terapii s klièkovým diuretikem se zde nabízí napø. spironolakton (ve vyšším dávkování) nebo thiazid v podobì hydrochlorothiazidu. V humánní medicínì se pøednostnì používá klièkové diuretikum torasemid, díky jeho stabilní biologické dostupnosti, draslíkové a hoøèíkové neutralitì a bezpeènosti užívání u pacientù s onemocnìním ledvin. Momentálnì probíhají studie ohlednì jeho snášenlivosti a úèinnosti u psù. Zatím je možné pouze off-label použití. • hydrochlorthiazid 2–4 mg/kg bid Poznámka k doporuèení Konsenzu ACVIM (Atkins et al., 2009) k domácí terapii klinického stadia C: „Triple“ terapie Konsenzus: 3 úèinné látky: pimobendan, ACE inhibitor a furosemid. Nejednotnost panovala ohlednì používání spironolaktonu, digoxinu, a betablokátorù. Existuje sice konsenzus ohlednì triple terapie, ale neexistují zatím žádné studie k této kombinaci. Každopádnì musíme poznamenat, že tuto kombinaci používají skoro všichni experti. „Quadriple“ terapie Naše osobní zkušenosti (spodní úroveò prùkaznosti) se pøiklání k rutinnímu používání furosemidu, pimobendanu, ACE inhibitoru a spironolaktonu u tìchto pacientù. Terapie ve stadiu D – stacionární ošetøení Akutní ošetøení Akutní ošetøení nemedikovaných psù s edémem plic
ACVIM B2
ACVIM C
Asymptomatická fáze Srdeční šelest +/- Kardiomegalie
Žádná terapie ACVIM B2 Informovat majitele o příznacích edému plic (pokašlávání, neklid) Klidová dechová frekvence více než 30/min Kontrola po 3–6 měsících Indikace k terapii: např. při regurgitaci do plicní žíly, jet na střechu síně Obr. 4: Doporuèení pro stadium B1 a B2, nejpoèetnìjší skupinu kardiologických pacientù.
45
Onemocnìní srdce – terapie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 SYMPTOMY
ACVIM B1
ACVIM B2
DOMÁCÍ TERAPIE SYMPTOMATICKÉHO PACIENTA
ACVIM C
Symptomy
Terapie Pimobendan Furosemid ACEI
Trojitá terapie
Pimobendan
Trojitá terapie Spironolakton je jako „add on“ vždy smysluplný
Obr. 5: Schéma terapie symptomatických pacientù ve stadiu C podle tøídìní ACVIM.
následkem MVD by mìlo být provedeno pøednostnì pomocí diuretika, furosemidu, ještì pøed podáním kyslíku. Podání furosemidu v dlouhodobé kapénkové infuzi pøedstihuje ve svém úèinku opakované bolusové podání (Adin et al., 2004). Z farmakologického hlediska je užiteèné vèasné, dodateèné podání pimobendanu (Ichihara a Abiko, 1991) a je doporuèované také ACVIM (Atkins et al., 2009). Zhruba jeden rok je z tohoto dùvodu k dispozici také pimobendan v injekèní formì. Vhodné mùže být také podání anxiolitických sedativ, mìlo by být ale dobøe zváženo, protože sedativa zklidòují také dech a existuje nebezpeèí náhlého úhynu psa. Použití látek snižujících pøetížení (overload) jako napø. nitroprusidu nebo dalších nitropreparátù (Nitro sprej) má smysl u tìžkých pøípadù, pøi zajištìní odpovídajícího intenzivního dohledu. Terapie pomocí lékù snižujících „afterload“ (Ca++-antagonisté), jako je napø. amlodipin, s pravidelnými kontrolami krevního tlaku, mùže pomoci zredukovat regurgitovaný objem a velikost levé sínì. Nemìly by však být nasazovány v akutní fázi, ale až po poèáteèní stabilizaci.
• O2 • pimobendan 0,15 mg/kg i. v. (1 ml/5 kg ž. hm.) • furosemid v bolu 2–5 mg/kg i. v. nebo i. m. každé 1–4 hod., než klesne DF pod 40/min • furosemid v CRI (kontinuální infuzi) 0,6–1 mg/ kg/hod. pomocí lineárního dávkovaèe (2 ml smìsi/ hod. pomocí lin. dávkovaèe) • nitroprusid 1–5–(8) μg/kg/min v CRI pomocí lin. dávkovaèe Pokud by se v prùbìhu chronické MVD vyskytla pulmonální hypertenze, doporuèuje se u pacientù s pimobendanem podání fosfodiesterázového inhibitoru 5/ PDE 5 (sildenafil) a aminokyseliny argininu. • sildenafil 2 mg/kg/den, rozdìlenì do dvou dávek • arginin 500–1000 mg/psa
Pøeklad originálního èlánku z èasopisu Kleintiermedizin
Literatura Adin DB, et. al. Intermittent bolus injection versus continuous infusion of furosemide in normal adult greyhound dogs. J Vet Intern Med 17:632, 2004. Atkins C, Häggström J. Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Card 14:165, 2012. Atkins C, et al. Result of the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril
46
alone for compensated, naturally occuring mitral valve insufficiency. J Am Vet Med Assoc 231:1061, 2007. Atkins, C, et al. Result of the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril alone for compensated, naturally occurring mitral Regurgitation Caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med 24:331, 2007.
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 13 2015 ÈÍSLO 1 Bernay et al. Efficacy of Spironolactone on Survival in Dogs with Naturally Occurring Mitral Regurgitation Caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med 24:331, 2010. Fox PR, et al. Appendix C: Cardiovascular Drugs – Dosages, Formulations, Indications, Side Effects: Recommendations Suggested by In: Textbook of canine and feline cardiology: principles and clinical practice (PR fox, D Sissin & Moise, eds), WB Saunders, Philadelphia (USA) (1999):907–917. Häggström J, et al. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. J Vet Intern Med 22:1124, 2008. Ichihara K, Abiko Y. The effect of pimobendan on myocardial mechanical function and metabolism in dogs: Comparison with dobutamine. J Pharm Pharmacol 43:583, 1991.
Onemocnìní srdce – terapie Kittleson MD, Bonagura JD. Letter to the Editor. J Vet Intern Med 24:1245. Kvart, C., et al (2002): Efficacy of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatic mitral regurgitation, J Vet Intern Med 16:80, 2010. Lantis JC, et. al. Effects of furosemide and the combination of furosemide and the labeled dosage of pimobendan on the circulating renin-angiotensisn-aldosterone systém in clinically normal dogs. Am J Vet Res 72:1646, 2011. Lord P, et al. Increased pulmonary transit times in asymptomatic dogs with mitral reurgitation. J Vet Intern Med 17:824, 2003. Suzuki S, et al. The effect of pimobendan on left atrial pressure in dogs with mitral valve regurgitation. J Vet Intern Med 25:1328, 2011.
47
