focus Brein
‘Behandeling en onderzoek moeten hand in hand gaan. Anders kom je nooit een stap verder’
Krachtenbundeling in nationaal hersentumorcentrum De ambitie is groot. Het Erasmus MC wil tot de top tien van de wereld gaan horen als het gaat om het onderzoek naar en de behandeling van hersentumoren. Hoogleraar Neurochirurgie Clemens Dirven wil kennis en kunde concentreren in Rotterdam, in het eerste Nederlandse hersentumorcentrum. Want nog steeds staat de diagnose kwaadaardige hersentumor vrijwel gelijk aan een doodvonnis. 34
oktober 2009 • Monitor
Tekst Michel Schreuder | Beeld Levien Willemse
V
an de 2.000 hersentumoren die per jaar in Nederland worden gediagnosticeerd, is meer dan de helft goedaardig. Omdat een goedaardige tumor meestal strakker is begrensd, zijn die tegenwoordig operatief goed te verwijderen en in combinatie met bestraling is er gerede kans op herstel. De gemiddelde levensverwachting bij een kwaadaardige hersentumor is slechts een jaar. Een kwaadaardige hersentumor of glioblastoom is een extreem agressieve, dodelijke ziekte, zegt professor dr. Clemens Dirven, hoogleraar Neurochirurgie aan het Erasmus MC. “Het is een van de meest kwaadaardige tumoren. Het glioblastoom beperkt zich weliswaar tot de hersenen, maar daarbinnen zaait deze uit. Cellen laten los van de hoofdtumor en wandelen je brein binnen. Die kern van de tumor kunnen we er uithalen, maar we weten ook dat de hersenen een paar centimeter daar omheen geïnfiltreerd zijn door losse tumorcellen. In de jaren zestig wist men al dat als je één hele hersenhelft verwijderde – en dat is echt gedaan – het glioom in de andere hersenhelft gewoon terugkomt. Het migreert.’’
‘Een hersentumor is een dramatische ziekte. Relatief jonge mensen die gewoon dood gaan, dat went nooit’ Tot een jaar of vijftien geleden was de benadering van neurochirurgen voor deze ziekte daarom weinig positief. Een tumor die dwars door de hersenen heen gaat, daar is weinig aan te doen. Bovendien komt het glioblastoom, al wordt deze operatief verwijderd, in vrijwl 100 procent van de gevallen weer terug. “De hele instelling was fatalistisch”, zegt Dirven. “Als je een kwaadaardige hersentumor had, was je ten dode opgeschreven. We konden ook niet veel. De tumoren zaten vaak zo diep in de hersenen dat patiënten vaak te ernstig beschadigd raakten om ze eruit te halen.’’
Geheime kant griepvirus De medische wetenschap zit niet stil als het gaat om nieuwe behandeltechnieken voor hersentumoren. Een van de mogelijkheden die wereldwijd wordt onderzocht is het gebruik van genetisch gemodificeerde virussen. Eind van het jaar start in het Erasmus MC een onderzoek naar het bestrijden van tumorcellen met een genetisch gemodificeerd verkoudheidsvirus. Het virus is zodanig veranderd dat het zich alleen kan keren tegen delende cellen. Aangezien normale hersencellen zich niet delen en tumorcellen wel, zou het inspuiten van het virus in de hersenen er voor kunnen zorgen dat de kwaadaardige cellen worden vernietigd. Het onderzoek met het verkoudheidsvirus is het eerste in zijn soort in Europa. Onderzoekers van de universiteit van Yale (Verenigde Staten) boekten vorig jaar succes met een vergelijkbaar, op rabiës gelijkend, geconstrueerd virus. Hoewel het tot dusver alleen op muizen en losse cellen buiten het menselijk lichaam werd getest, bleken de resultaten spectaculair.
geval essentiële hersenfuncties worden aangetast. Ook normale chemotherapie werkt niet goed bij een hersentumor. De bloedvaten in de hersenen hebben een eigen bescherming – de bloedhersenbarrière – die voorkomt dat ongewenste, giftige stoffen via het bloed in het brein doordringen. De barrière is echter ook voor de meeste medicijnen een onneembare hobbel.” Toch is het fatalisme dat hersentumoren zo lang heeft omgeven, langzaam aan het verdwijnen, constateert Dirven. Door nieuwe technieken kunnen de tumoren steeds beter behandeld worden. “We kunnen ze ook veel beter opereren. Nog lang niet goed genoeg, maar wel veel beter.’’
Expertise Ook voor opereren geldt: al doende leert men. Dirven pleit daarom voor zoveel mogelijk specialisatie. “Om dit soort operaties goed te kunnen, moet je ze heel vaak doen,’’ zegt hij. “Daar is de patiënt bij gebaat. Zo’n operatie moet je niet laten doen door een neurochirurg die er slechts vier of vijf per jaar doet.’’ Daarom wil het Erasmus MC de behandeling van kwaadaardige hersentumoren in ons land concentreren.
Levensverwachting Een kwaadaardige tumor daarentegen bestaat in feite uit twee delen: een solide deel dat op een MRI-scan is te zien en een diffuus deel met de losse kankercellen daar omheen, wat niet op de scan is te zien en tijdens een operatie ook niet met het blote oog. Dirven: “Omdat complete verwijdering van een glioblastoom dus onmogelijk is, dacht men vroeger dat het helemaal geen zin had om alleen dat solide deel eruit te halen. Maar sinds kort weten we dat de cellen in de kern agressiever zijn dan aan de rand, zodat weghalen een langere levensverwachting voor de patiënt betekent.’Als je dan een groot deel weg hebt gehaald, zou je denken dat je 80 tot 90 procent van de tumorcellen te pakken hebt. Alleen valt dat vies tegen. Als neurochirurg moet je enorm je best doen om werkelijk meer dan 90% van de tumor te verwijderen en dat is nu juist waar het om gaat. Anders dan bij bijvoorbeeld borstkanker, waar met het afzetten van een complete borst vaak alle kankercellen kunnen worden verwijderd, is het wegsnijden van een ruimer deel rond de hersentumor uiteraard geen optie, omdat in dat Monitor • oktober 2009
35
focus Brein
“De grote hersencentra, waar echt vooruitgang wordt geboekt, zitten in de Verenigde Staten. In elk van die centra worden 500 operaties per jaar uitgevoerd. Er werken vijf chirurgen die niets anders doen dan dit soort tumoren opereren. Daar willen wij ook naar toe. Het betekent wel dat je minder andere ziekten moet willen behandelen. Dat is de keuze die je moet maken. Ziekenhuizen zouden dergelijke keuzes vaker moeten maken.’’ Ter vergelijking: in Nederland zijn momenteel dertien ziekenhuizen waar hersenoperaties verricht mogen worden (acht academische en vijf niet-academische). In totaal worden daar per jaar ongeveer 750 patiënten met een kwaadaardig glioom gezien, waarvan er ongeveer 500 geopereerd kunnen worden. Dat is een gemiddelde van nog geen veertig operaties per ziekenhuis. In de meeste ziekenhuizen wordt deze ingreep door meerdere chirurgen gedaan zodat er per chirurg gemiddeld 10 per
Wakker op de operatietafel Eén van de grote problemen met operaties in de hersenen is dat ons hele functioneren afhangt van een ongeschonden brein. Van veel lichaamsfuncties is inmiddels bekend waar deze in de hersenen aangestuurd worden. Bewegen, voelen, taal, zien, horen, ruiken, ze hebben allemaal hun eigen plekje in de linker of rechter hersenhelft. Helaas is dat in de hersenen niet te zien: alles ziet eruit als één grote grijze massa. Ook zijn de gebieden niet exact begrensd. Begin vorige eeuw werd al geëxperimenteerd met de plaatsbepaling van hersenfuncties, het zogenoemde ‘mapping’. Door delen van de hersens bij dieren te stimuleren met stroomstootjes, kon worden gekeken welke lichaamsfunctie bij welk hersendeel hoorde. Datzelfde gebeurt in feite nu ook in de operatiekamer. Door de patiënt wakker te houden tijdens de operatie (maar uiteraard wel te verdoven!) kunnen tijdens de operatie functies worden getest. De hersens worden op een bepaalde plek gestimuleerd met een zwak stroompje. Gaat het bijvoorbeeld om het taalcentrum, dan kan de patiënt tijdens de operatie gevraagd worden een rijtje woordjes op te lezen of plaatjes te benoemen. Stopt hij tijdens de stimulatie met oplezen, dan is duidelijk dat op de plek waar de hersens zijn gestimuleerd, een essentiële functie zit. Praat de patiënt gewoon door, dan wordt aangenomen dat het hersendeel niet essentieel is.
36
jaar verricht worden. “Dat gaat nooit werken,’’ constateert Dirven. “Op die manier krijg je nooit de expertise die nodig is om echt heel goed te worden.’’ Met 100 operaties van glioblastomen per jaar neemt het Erasmus MC nu al een groot deel van het totale aantal operaties in ons land voor zijn rekening. Drie neurochirurgen houden zich full time bezig met het opereren van dit type hersentumoren. Dirven wil in de toekomst minimaal de helft van alle patiënten in ons land onder het mes krijgen. ,,Dat heeft een dubbele meerwaarde,’’ denkt hij. ,,De chirurgen kunnen hun vaardigheden perfectioneren en het centrum kan onderzoek doen met het materiaal dat we op de operatiekamer verwijderen.’’
Bestaande medicijnen De geneesmiddelenindustrie is volgens Dirven niet echt geïnteresseerd in hersentumoren. “De kosten zijn veel te hoog omdat het om relatief weinig patiënten gaat. Anders dan voor prostaat-, long- , darm - of borstkanker, waar we praten over duizenden patiënten per jaar, is er geen financieel economische prikkel om hier een medicijn voor te vinden.’’ Toch wordt er door de gespecialiseerde onderzoekscentra hard gestudeerd op geneesmiddelen en wel met bestaande medicijnen tegen kanker. Dirven: “Voor bijvoorbeeld prostaat- en borstkanker zijn heel veel geneesmiddelen ontdekt die uiteindelijk niet goed bleken te werken. Vaak zijn dat medicijnen die hele specifieke eiwitten in tumorcellen aanpakken. Wat we nu doen, samen met de afdeling neurologie van het Erasmus MC, is kijken of we in de cellen van hersentumoren dezelfde soort afwijkingen kunnen vinden als in die andere vormen van kanker. Vervolgens zoeken we naar reeds geproduceerde oktober 2009 • Monitor
TomTom als operatieassistent Met het beschikbaar komen van krachtiger processors rukt ook de computer steeds verder op in de operatiekamer. Eén van de technieken waarvan tegenwoordig gebruik wordt gemaakt is de zogenoemde neuronavigatie, afgekeken van de ruimtevaart. Voor het lokaliseren van een tumor wordt gebruik gemaakt van een MRI-scan, waarmee een driedimensionaal beeld van het binnenste van het hoofd kan worden gemaakt. Voor de chirurg was dat een goede hulp bij het bepalen van de plaats waar de hersentumor zich ongeveer in het hoofd bevond. Maar omdat ‘ongeveer’ in de neurochirurgie niet goed genoeg is – een centimeter naar links of rechts snijden kan immers betekenen dat een vitaal deel van de hersens wordt geraakt – was het beeld van de MRI-scan op een computerscherm naast de operatietafel eigenlijk niet genoeg. Daarom wordt tegenwoordig ook aan nauwkeurige virtuele plaatsbepaling gedaan. In de operatiekamer hangen twee infraroodcamera’s, die zijn verbonden met een computer. De chirurg heeft de beschikking over een aanwijsinstrument, waarmee hij bepaalde kenmerkende elementen op het hoofd kan aanwijzen (denk aan het puntje van de neus of de positie van de ogen en oren) en de contouren van de schedel kan opmeten. De aangewezen posities worden opgepikt door de camera’s en doorgegeven aan de computer. Die kan met de informatie uitrekenen hoe het hoofd van de patiënt ligt en het beeld van de MRI-scan zo draaien dat dit precies past over het infraroodbeeld uit de operatiekamer. Bijkomend voordeel is dat vooraf al de precieze plaats van functies in het te opereren gebied kan worden vastgelegd. Ook dit beeld kan op het computerscherm – en zelfs in de operatiemicroscoop - worden geprojecteerd. In combinatie met het aanwijsstokje weet de chirurg tijdens de operatie tot op enkele millimeters nauwkeurig waar hij zich in de hersenen bevindt.
Monitor • oktober 2009
37
focus Brein
medicijnen tegen deze kankersoorten die we op onze hersentumoren kunnen testen. Dit gebeurt in celkweken van het tumormateriaal dat op we op de operatiekamer verzamelen. Bijkomend probleem is dat tumorcellen die in het laboratorium te ver worden ‘doorgekweekt’ (een zogeheten cellijn) van eigenschappen veranderen en uiteindelijk in niets meer lijken op de oorspronkelijke tumorcellen. Experimenten die vroeger op dergelijke cellijnen werden
Spreken tegen de scanner Het vooraf lokaliseren van hersenfuncties is een ander middel om schade tijdens een hersenoperatie te voorkomen. Bekend is dat hersendelen die actief zijn meer zuurstof gebruiken. Op een MRI-scan is dit duidelijk te zien. Tijdens het scannen kan de patiënt bijvoorbeeld zijn linkerarm bewegen. Door te kijken welk deel van de hersens tijdens de beweging actiever is, is voorafgaand aan de operatie al te zien waar wel en waar niet gesneden mag worden. Het beeld van de scan kan tijdens de operatie worden gebruikt. Eén van de problematische gebieden in de hersenen is het taalcentrum. Taal is zo complex, dat daarvoor veel hersenfuncties nodig zijn. Wie bijvoorbeeld een gesprek met iemand voert, zal zich niet alleen de woorden en hun betekenis moeten herinneren, maar ook de grammatica van de taal. Daarnaast moet de spreker zijn mond aansturen om te praten en dat wat de gesprekspartner zegt via de oren oppikken en omzetten in taal. Een groot deel van deze functies moet gelijktijdig worden uitgevoerd en is ook van elkaar afhankelijk. In het Erasmus MC loopt momenteel een onderzoek om, samen met een linguïst, uit te zoeken welke delen van de hersenen precies worden gebruikt bij welk type communicatie. Ook dit kan met behulp van MRI-scans. Doel is om te komen tot betrouwbare, snelle testjes die tijdens het ‘wakker opereren’ kunnen worden gebruikt om te bepalen of een bepaald hersendeel belangrijk is voor het taalgebruik door de patiënt.
38
uitgevoerd om een nieuwe therapie te ontwikkelen, mislukten daardoor.” Ook voor die testen zijn grote aantallen tumoren nodig. “Er liggen pakweg vijfhonderd nieuwe medicijnen voor andere kankersoorten op de plank,’’ zegt Dirven. ,,En je wilt toch de meest geschikte eruit halen, voor je die op mensen gaat testen. Aan de hand van allerhande kenmerken kunnen wij nu zeggen dat we er ongeveer vijftig zullen testen. Maar willen we een beetje zekerheid hebben dat een middel doet wat wij willen dat het doet, dan moet het toch al op tien verschillende tumoren getest zijn. Dat betekent dat je vijfhonderd testen moet uitvoeren. En hoe doen we dat? We zien in heel Nederland maar 500 van dit soort kwaadaardige tumoren per jaar.’’ Het Erasmus MC werkt daarom nauw samen met het St. Elisabeth Ziekenhuis in Tilburg, dat zo’n twee operaties per week uitvoert. Er rijdt zelfs een student met een auto heen en weer om het tumormateriaal maar zo snel mogelijk in het laboratorium in Rotterdam te krijgen.’’ “Het eerste wat je voor geneesmiddelenonderzoek in het laboratorium moet hebben is een cel die zo dicht mogelijk bij de oorspronkelijke tumor zit,’’ zegt Dirven. ,,Daarom moeten er heel nauwe lijnen zijn tussen de operatiekamer en het laboratorium, waarbij veel ‘vers’ tumormateriaal opgekweekt en getest kan worden. Behandeling en onderzoek moeten hand in hand gaan. Anders kom je nooit een stap verder.’’ Dirven verwacht dat het Erasmus MC tot de tien beste onderzoeks- en behandelcentra op het gebied van hersentumoren in de wereld kan gaan behoren. “Juist omdat hier alle specialismen aanwezig zijn en iedereen het belang ziet van een hersentumorcentrum en er ook aan wil meewerken. Het blijft ook een dramatische ziekte. Relatief jonge mensen die gewoon dood gaan. Dat went nooit. Het hakt er ook na twintig jaar nog steeds in.’’ oktober 2009 • Monitor
