Kortikosteroidy pro lokální léãbu koïních chorob

13 • 4 • 2003

Kortikosteroidy pro lokální léãbu koÏních chorob Doc. MUDr. Marie Viktorinová, CSc. Klinika chorob koÏních a pohlavních FN a LF UP, Olomouc

Souhrn Viktorinová M. Kortikosteroidy pro lokální léãbu koÏních chorob. Remedia 2003;13:266–282. âlánek podává pfiehled v souãasnosti registrovan˘ch lokálních kortikosteroidních pfiípravkÛ v âeské republice spolu s jejich dûlením podle intenzity úãinku. Dále je uveden mechanismus úãinku lokálních kortikosteroidÛ, farmakodynamické úãinky, farmakokinetika, místní a systémové neÏádoucí úãinky, indikace a kontraindikace i obecné zásady léãby. Klíãová slova: kortikosteroidní externa – léãba – koÏní choroby.

Summary Viktorinová M. Corticosteroids in local therapy of skin diseases. Remedia; 2003;13:266–282. The paper reviews of the contemporary topical corticosteroid drugs registered in the Czech Republic, their differentiation according to the intensity of their effects as well as a review of the mechanism of action of the topical corticosteroids, their pharmacodynamic effects, local and systemic adverse effects, indications, contraindications and general treatment principles. Key words: external corticosteroids – therapy – skin diseases.

266

Úvod

Mechanismus úãinku

Od prvního úspû‰ného pouÏití prvního kortikosteroidu hydrocortisonu k zevní léãbû ekzému uplynulo padesát let [77]. Tento objev znamenal nejvût‰í pfievrat v léãbû rÛzn˘ch zánûtliv˘ch i proliferativních dermatóz, takÏe v dne‰ní dobû je nemoÏné si bez nich pfiedstavit léãbu mnoha koÏních chorob. Kortikosteroidní externa (KE) zpÛsobila zásadní zmûnu v terapii koÏních chorob tím, Ïe podstatnû zkracují dobu léãby a souãasnû se zvy‰uje moÏnost léãit vût‰í poãet dermatologick˘ch pacientÛ ambulantnû, coÏ je v˘znamné nejen po stránce medicínské, ale také ekonomické. Na rozdíl od jin˘ch protizánûtliv˘ch extern je nástup léãebného úãinku rychlej‰í, pfiitom tato léãba je pacienty lépe akceptována – pfiípravky se snadno aplikují, jsou stabilní, bezbarvé, nezapáchají a ne‰piní odûv. S rychl˘m v˘vojem nov˘ch, terapeuticky úãinnûj‰ích léãiv, ale také s rÛstem poznatkÛ o mechanismech pÛsobení na bunûãné úrovni, vysvûtlujících neÏádoucí úãinky léãby, se postupnû mûnily i názory na indikace, zpÛsob aplikace i dávkování. V˘bûr vhodného pfiípravku pro urãitého pacienta vyÏaduje znalost klasifikace KE podle intenzity úãinku, jejich farmakologick˘ch vlastností i rizik neÏádoucích úãinkÛ léãby s ohledem na léãenou dermatózu, aktuální stav kÛÏe, lokalizaci choroby i vûk pacienta. Pro racionální léãbu je stejnû dÛleÏit˘ v˘bûr vhodného pfiípravku nejen podle úãinné látky, ale také v˘bûr vhodné lékové formy. NeÏádoucí úãinky KE jsou v‰eobecnû známé, lze se jim vyhnout volbou vhodného pfiípravku pro konkrétního pacienta, dodrÏováním kontraindikací a fiádn˘m pouãením pacienta o zpÛsobu aplikace, dávkování a dobû léãby [16,28,29,67,91].

Mechanismus úãinku KE není dosud zcela objasnûn. Podkladem pro rozvinutí léãebného úãinku je jejich difuze pfies plazmatickou membránu a vazba na kortikosteroidní receptorov˘ protein, kter˘ se nachází v cytoplazmû témûfi v‰ech bunûk a je schopen vázat molekuly rozpustné v tucích. Vlastní receptor pro steroidy je tvofien základní jednotkou, která je stabilizována vazbou se dvûma molekulami proteinu teplotního ‰oku (heat shock protein 90 kDa – hsp 90) a jednou molekulou imunofylinu p59. Tento komplex je dále stabilizován modulátorem nebo kovem s nízkou molekulovou hmotností. Hsp 90 pÛsobí jako molekulov˘ chaperon (prÛvodce), kter˘ brání neobsazenému glukokortikosteroidnímu receptoru v pfiestupu do jádra. Po vazbû steroidu na glukokortikosteroidní receptor se hsp odluãuje, ãímÏ se odhalí aktivní místo. V˘sledn˘ aktivovan˘ komplex receptorglukokortikosteroid potom proniká z cytoplazmy pfies jadernou membránu do jádra a váÏe se na specifické frakce DNA, oznaãované jako glukokortikosteroidové reakãní ãástice (glucocorticoid responsive elements–GRE). Tím dochází k ovlivnûní transkripce a v dÛsledku toho k syntéze proteinÛ citliv˘ch na glukokortikosteroidy [38,87]. Nejstar‰ím znám˘m protizánûtliv˘m proteinem, jehoÏ syntézu indukují glukokortikosteroidy, je lipokortin, kter˘ hraje dÛleÏitou roli v regulaci aktivity fosfolipázy A2. Tlumí uvolÀování metabolitÛ kyseliny arachidonové – prostaglandinÛ, leukotrienÛ, tromboxanÛ – a tvorbu faktoru aktivujícího trombocyty. Dal‰ím protizánûtliv˘m proteinem je vazokortin, jehoÏ syntéza se po kortikosteroidní léãbû zvy‰uje, coÏ se mÛÏe uplatnit ve sníÏení permeability cév v zánûtlivém loÏisku [38,91].

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

Kortikosteroidní receptory mohou stimulovat nebo inhibovat genovou transkripci pfiímo nebo prostfiednictvím regulace aktivity transkripãních faktorÛ AP-l (aktivaãní protein 1) a NF-κB (nuclear factor-κB) aj. Tímto mechanismem je potlaãena exprese fiady genÛ, napfi. prozánûtliv˘ch cytokinÛ IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 a IL-8, TNF-α (tumor necrosis factor-α), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), cyklooxygenázy II. typu, kolagenázy [72,91]. Novûj‰í studie naznaãují, Ïe kortikosteroidy tlumí expresi cytokinÛ nepfiímo zmûnou rovnováhy mezi pomûrem pomocn˘ch lymfocytÛ Th1/Th2. Kortikosteroidy podporují tvorbu cytokinÛ produkovan˘ch Th2 lymfocyty, které jsou oznaãovány jako protizánûtlivé (Th2 program). To mÛÏe vést k útlumu tvorby prozánûtliv˘ch cytokinÛ produkovan˘ch Th1 lymfocyty (Th1 program) a ukazuje také na antiproliferativní úãinek kortikosteroidÛ [2]. Intenzita úãinku glukokortikosteroidÛ je ovlivÀována vazebnou afinitou steroidní molekuly ke steroidnímu receptoru. Receptorová afinita se zvy‰uje esterifikací v poloze 17α (vede ke zv˘‰ení rozpustnosti steroidní molekuly v lipidech) a halogenací, zatímco esterifikace v poloze 21 receptorovou aktivitu sniÏuje. Studie struktury vazby kortikosteroidu na receptor ukazují, Ïe ãím je vazba pevnûj‰í, tím je vy‰‰í terapeutick˘ úãinek. Podle tûchto studií je relativní vazebná schopnost hydrocortison acetatu 0,5, prednisolonu 2, triamcinolonu 6, triamcinolon acetonidu 75, dexamethasonu 100 a fluocinolon acetonidu 281. Vysoká vazebná kapacita kortikosteroidní slouãeniny v‰ak na druhé stranû vede ke kompletní nebo ãásteãné blokádû tûch reakcí, které vedou k jejich odbourávání. Pomalej‰í

13 • 4 • 2003

metabolizace kortikosteroidní slouãeniny zvy‰uje v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ léãby [67]. Poãet receptorÛ pro kortikosteroidy se na urãit˘ch koÏních lokalitách znaãnû li‰í. Napfiíklad v obliãeji pfiipadá na jeden keratinocyt 3 200, na pfiedkoÏce bylo prokázáno 5 133 receptorÛ, na bfii‰e jen 294. V epidermis je udáván aÏ desetkrát vy‰‰í poãet receptorÛ neÏ v dermis [57]. RÛzn˘ poãet receptorÛ na urãit˘ch koÏních lokalitách, souãasnû s rÛznou vazebnou kapacitou jednotliv˘ch kortikosteroidních extern, se mÛÏe podílet nejen na v˘sledném léãebném úãinku, ale také na v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ léãby. Ty se mnohem ãastûji vyskytují na lokalitách s vysok˘m poãtem receptorÛ pro kortikosteroidy.

Farmakodynamické úãinky Léãebn˘ úãinek kortikosteroidních extern spoãívá v jejich aktivitû protizánûtlivé (antiexsudativní), vãetnû sloÏky cévní (vazokonstrikãní) a imunosupresivní, a aktivitû antimitotické. Protizánětlivý účinek Protizánûtlivá aktivita kortikosteroidÛ je nespecifická – v místû aplikace tlumí akutní i chronické zánûtlivé dermatózy bez ohledu na to, zda vyvolávající agens je mechanické, chemické, mikrobiální nebo imunologické [31,52,74]. Protizánûtliv˘ úãinek se projeví útlumem tvorby, uvolÀování a aktivity endogenních mediátorÛ zánûtu – histaminu, kininÛ, lyzosomálních enzymÛ, tvorby prozánûtliv˘ch cytokinÛ a rÛstov˘ch faktorÛ a sníÏením infiltrace eozinofily, mastocyty a T lymfocyty v po‰kozené tkáni. Regulace funkce eozinofilÛ kortikosteroidy hraje dÛleÏitou roli u alergického zánûtu. Kortikosteroidy mohou tlumit degranulaci eozinofilÛ a uvolÀování mediátorÛ a sniÏovat hladinu IL-5. To vede k redukci poloãasu Ïivota eozinofilÛ, a tím také ke sníÏení poãtu eozinofilÛ v krvi a tkáních. Naproti tomu pfieÏívání granulocytÛ zÛstává nezmûnûno. Vliv kortikosteroidÛ na makrofágy je kontroverzní, podle novûj‰ích poznatkÛ nemají na poãet makrofágÛ Ïádn˘ vliv [72,91]. Kortikosteroidy inhibují epidermální fosfolipázu A2, a tím zasahují do metabolismu kyseliny arachidonové s následn˘m útlumem uvolÀování prostaglandinÛ, leukotrienÛ i tromboxanÛ [38]. Bylo zji‰tûno, Ïe inhibice je pfiímo úmûrná poãáteãní hladinû enzymové aktivity a terapeutické úãinnosti rÛzn˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ, napfi. clobetasol propionat 0,05% (Dermovate) mûl v˘raznûj‰í inhibiãní vliv neÏ betamethason valerat (Betnovate) [55]. Primární protizánûtliv˘ úãinek spoãívá zfiejmû v potlaãení adherence polymor-

fonukleárních leukocytÛ, monocytÛ a eozinofilÛ ke kapilární stûnû a následné akumulace tûchto bunûk v postiÏené tkáni sníÏením tvorby adhezivních molekul i bunûãn˘ch chemoatraktantÛ. K tomu pfiispívá i vazokonstrikãní aktivivita kortikosteroidÛ a z toho plynoucí sníÏená permeabilita koÏních cév v postiÏené oblasti [52,74]. Mechanismus imunosupresivního úãinku kortikosteroidÛ spoãívá v potlaãení reakce ãasného typu, ve sníÏení tvorby imunokomplexÛ a potlaãení jejich precipitace ve stûnû koÏních cév a také v potlaãení na buÀkách závislé pozdní imunitní odpovûdi. Na Langerhansov˘ch buÀkách epidermis dochází k selektivní redukci imunologicky dÛleÏit˘ch receptorÛ pro antigeny, ãímÏ je sníÏena aktivita T lymfocytÛ závisl˘ch na Langerhansov˘ch buÀkách a potlaãena imunitní odpovûì u kontaktního alergického ekzému [53]. S imunosupresivním úãinkem souvisí i sníÏení obranyschopnosti proti bakteriální, virové a mykotické infekci [31,53]. DÛvodÛ, proã aplikace KE zhor‰uje prÛbûh infekce, je nûkolik. Imunosupresivní úãinek kortikosteroidÛ vede k potlaãení zánûtlivé odpovûdi na infekci a vazokonstrikce sniÏuje mobilizaci obrann˘ch mechanismÛ, coÏ se klinicky projeví maskováním infekce, která je pak obtíÏnû diagnostikovatelná. Zv˘‰ená hydratace stratum corneum vlivem vehikula nebo okluzivním zpÛsobem o‰etfiení a také sníÏená samoãisticí schopnost kÛÏe v dÛsledku antiproliferativního úãinku kortikosteroidÛ jsou predisponujícím faktorem pro uplatnûní virulence ãetn˘ch mikroorganismÛ, pfiedev‰ím kvasinek a vláknit˘ch hub. Kortikosteroidy mohou také stimulovat metabolismus nûkter˘ch patogenních mikroorganismÛ, pfiedev‰ím pseudomonád [64]. Histologicky se protizánûtliv˘ úãinek KE projeví útlumem ãasné fáze zánûtlivého procesu – vazokonstrikcí koÏních cév, sníÏením exsudace v epidermis i v koriu (tzn. zmen‰ením edému), redukcí bunûk zánûtlivého infiltrátu, redukcí akantózy a klinicky sníÏením intenzity subjektivních pfiíznakÛ, tj. svûdûní nebo bolesti [53,89]. Antimitotický (antiproliferativní) účinek Spoãívá v útlumu mitotické aktivity a syntézy DNA keratinocytÛ, fibroblastÛ i bunûk tukové tkánû. Mitotická aktivita epidermis (epidermopoeza) je u nemocn˘ch s psoriázou urychlena 4- aÏ 8krát, proto se k hodnocení antimitotické aktivity KE pouÏívá pfiedev‰ím histologické vy‰etfiení kÛÏe nemocn˘ch s psoriázou [23,32,88]. Antimitotick˘ úãinek KE byl prokázán nejen na loÏiscích psoriázy, ale také na nepostiÏené kÛÏi tûchto pacientÛ a na normální

nepostiÏené kÛÏi pfiedloktí zdrav˘ch dobrovolníkÛ [32]. Po aplikaci fluocinolon acetonidu pod okluzí byly histologicky prokázány typické zmûny, ke kter˘m dochází po úspû‰né zevní léãbû psoriázy, tzn. zmen‰ení tlou‰Èky epidermis, normalizace keratinizace, vymizení parakeratózy, obnovení granulární vrstvy, zmen‰ení epidermálních ãepÛ a papil koria a také zmen‰ení prÛmûru kapilár v papilární vrstvû dermis a redukce perivaskulárního infiltrátu [49]. V jiné studii [88] byly v souboru 14 dermatologick˘ch pacientÛ se zdravou kÛÏí pfiedloktí srovnávány úãinky tfií komerãních kortikosteroidních mastí – fluocinolon acetonidu 0,025%, clobetasol butyratu 0,05% a flurandrenolonu 0,0125%, které byly aplikovány bez pouÏití okluze po dobu 3 t˘dnÛ 2x dennû. Mikroskopick˘ obraz ukázal nález typick˘ pro kÛÏi léãenou KE. Pfies individuální variabilitu vzhledu neléãené kÛÏe a variabilitu nálezÛ po léãbû bylo zji‰tûno, Ïe tlou‰Èka epidermis se pohybovala na neléãen˘ch lokalitách v rozmezí od 28 do 56 µm, zatímco na lokalitách léãen˘ch fluocinolonem 15–37 µm. U pûti pacientÛ z tohoto souboru byla srovnávána aplikace fluocinolon acetonidu na jedno pfiedloktí, zatímco druhé zÛstalo bez o‰etfiení. Mezi obûma lokalitami byl prÛmûrn˘ rozdíl v tlou‰Èce epidermis 8,4 µm ±2,82 µm, pfiitom neo‰etfiená lokalita mûla signifikantnû vût‰í tlou‰Èku na 5% hladinû v˘znamnosti (t-test). V˘sledky dal‰í srovnávací studie lokálnû aplikovan˘ch kortikosteroidÛ v krémech bez okluze a celkovû podan˘ch kortikosteroidÛ prokázaly signifikantní útlum mitotické aktivity epidermis u 0,2% fluocinolon acetonidu, pfiitom stejn˘ úãinek mûl perorálnû podan˘ triamcinolon nebo lokálnû aplikovan˘ 0,5% triamcinolon acetonid. Naproti tomu u zevnû aplikovaného 0,025% fluocinolon acetonidu a hydrocortison acetatu byl zji‰tûn jen nesignifikantní úãinek [23]. Klinická pozorování vlivu dlouhodobé léãby KE na tvorbu pigmentu byla potvrzena také experimentálnû. Opakovaná histologická vy‰etfiení vzorkÛ kÛÏe ãern˘ch morãat po aplikaci vysok˘ch dávek (6x dennû po dobu 18 dnÛ) betamethason-17-valeratu a triamcinolon acetonidu prokázala vliv léãby na melanogenezi. Bylo zji‰tûno, Ïe KE tlumí tvorbu pigmentu v kÛÏi i ve chlupech v závislosti na chemické struktufie a koncentraci léãiva. Pfiitom blokáda tvorby pigmentu je neúplná (vÏdy zÛstávají nûkteré melanocyty zachovány) a pfiechodná – po pfieru‰ení léãby dochází k obnovení pigmentace [4]. Zásah KE do tvorby kolagenu se mÛÏe uplatnit na nûkolika úrovních. Vedle redukce poãtu fibroblastÛ dochází souãasnû ke sníÏení tvorby kolagenu alte-

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

267

13 • 4 • 2003

Tab. 1 ROZDÍLY V REGIONÁLNÍ PENETRACI HYDROCORTISONU palmární plocha pfiedloktí

1,00x

dorzální plocha pfiedloktí

1,10x

plosky

0,14x

zevní kotník

0,42x

dlanû

0,83x

záda

1,70x

ovlasená ãást hlavy

3,50x

axila

3,60x

ãelo

6,00x

úhel ãelisti

13,00x

skrotum

42,00x podle [22] – Feldmann, 1967

rací transkripãních dûjÛ v bunûãném jádfie fibroblastu. Zji‰tûn byl také pokles aktivity 4-hydroxylázy, klíãového enzymu posttranslaãních pfiemûn AK fietûzcÛ pfied vznikem tropokolagenu. Souãasnû je vlivem katabolického úãinku kortikosteroidÛ zv˘‰ena keratol˘za [45]. In vitro bylo prokázáno, Ïe úãinek KE na aktivitu fibroblastÛ závisí na chemické struktufie kortikosteroidního léãiva a také na dobû aplikace (celkové dávce). Fluorovaná KE vykazují obecnû vût‰í aktivitu na metabolismus fibroblastÛ. Slabû úãinné nefluorované kortikosteroidní látky typu hydrocortisonu tento úãinek nemají [52,53]. Studium elekronmikroskopického obrazu dvou pacientÛ po polostranné aplikaci pfiípravkÛ Locoid (hydrocortison17-butyrat) a Synalar (fluocinolon acetonid) na symetrická psoriatická loÏiska po dobu 4, resp. 5 t˘dnÛ ukázalo, Ïe kolagenní vlákna mají na léãen˘ch lokalitách ve srovnání s neléãen˘mi signifikantnû men‰í prÛmûr a sníÏenou aktivitu, pfiitom v˘raznûj‰í zmûny byly pozorovány po aplikaci Synalaru [34].

Farmakokinetika Základní podmínkou léãebného úãinku kortikosteroidních pfiípravkÛ je jejich uvolnûní z vehikula a penetrace pfies rohovou vrstvu epidermis k Ïiv˘m keratinocytÛm, kde se mohou navázat na kortikosteroidní receptory a uplatnit své farmakologické vlastnosti. V dal‰í fázi potom kortikosteroidy penetrují do koria a pfies koÏní lymfatické cévy do krevního obûhu, kde jsou metabolizovány stejnû jako kortikosteroidy po systémové aplikaci. Penetrace kůží a absorpce Perkutánní penetrace je ovlivnûna velk˘m mnoÏstvím promûnliv˘ch faktorÛ

268

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

jak ze strany kortikosteroidního pfiípravku, tak souãasnû dal‰ími faktory, které ovlivÀují aktuální stav kÛÏe urãitého subjektu, kter˘ je léãen. Primárnû je závislá na tlou‰Èce a architektufie rohové vrstvy epidermis, která urãuje propustnost kÛÏe pro kortikosteroidní slouãeniny, protoÏe absorpce pfies mazové a potní Ïlázy je zanedbatelná. Penetrace pfies rohovou vrstvu epidermis se uskuteãÀuje intercelulárními prostorami nebo transcelulárnû. Intercelulární prostory mezi keratinocyty stratum corneum obsahují smûs lipidÛ a hygroskopick˘ch látek, a tím zprostfiedkovávají moÏnost penetrace jak pro lipofilní, tak i pro hydrofilní substance. Transcelulární penetrace se fiídí fyzikálními zákony difuze biologick˘mi membránami, pfiitom difuzní konstanta je v rohové vrstvû 100krát niωí neÏ ve stratum spinosum a basale. Proto dochází ke hromadûní kortikosteroidÛ v rohové vrstvû epidermis (depotní funkce epidermis) [76]. Perkutánní penetrace je závislá na chemické struktufie a fyzikálních vlastnostech kortikosteroidní slouãeniny, na vehikulu a pomocn˘ch látkách, které urãují galenickou formu kortikosteroidního pfiípravku, a také na zpÛsobu aplikace na kÛÏi. Kortikosteroidy rozpustné ve vodû (napfi. hydrocortison) pronikají do rohové vrstvy rychle, protoÏe zde v‰ak nemohou b˘t metabolizovány, difundují do hlub‰ích vrstev epidermis. Penetrace do keratinocytÛ hlub‰ích vrstev epidermis je naopak rychlej‰í pro lipofilní fluorované kortikosteroidní slouãeniny (fluocinolon, triamcinolon), které mají vysokou vazebnou kapacitu pro kortikosteroidní receptory, a proto jsou také terapeuticky úãinnûj‰í. Touto dichotomií mezi rychlou penetrací do stratum corneum s malou rozpustností v tucích, a tím malou intracelulární penetrací lze vysvûtlit rozdílnou úãinnost rÛzn˘ch kortikosteroidních slouãenin [33]. Kinetika uvolÀování kortikosteroidu z vehikula závisí na galenickém zpracování. Srovnávací studie fluocinolon acetonidu napfi. prokázala, Ïe penetrace je signifikantnû vût‰í a léãebn˘ úãinek lep‰í, kdyÏ je fluocinolon acetonid ve vehikulu rozpu‰tûn˘ v propylenglykolu neÏ ve formû mikrokrystalické suspenze [61]. Vehikulum a stabilita kortikosteroidu v lékovém základu v˘raznû ovlivÀují penetraci a z toho plynoucí terapeutickou úãinnost, ale také neÏádoucí úãinky léãby. Optimální vehikulum zaji‰Èuje dobrou rozpustnost kortikosteroidu i jeho uvolÀování, a tím schopnost penetrovat do hlub‰ích vrstev epidermis. Penetraci zvy‰ují také pfiídatné povrchovû aktivní látky (alkoholy, tenzidy, emulgátory) sv˘m úãinkem na lipoidní ãásti bunûãn˘ch membrán. V˘razné zv˘‰ení penetrace vyvolává propylenglykol, dimethylsulfoxid, urea nebo kyselina salicylová a také okluze [47,59,60,76].

Zv˘‰ená penetrace kortikosteroidního externa v‰ak nezaruãuje jeho vy‰‰í terapeutickou úãinnost. Hydrocortison penetruje lépe neÏ fluocinolon, kter˘ má v˘raznû vy‰‰í klinick˘ úãinek. Léãebn˘ úãinek KE zfiejmû urãuje jeho vy‰‰í afinita ke kortikosteroidním receptorÛm v kÛÏi, tzn. vy‰‰í terapeutick˘ úãinek nekoreluje s vût‰ím poãtem molekul kortikosteroidu, ale s vût‰ím úãinkem tûch, které byly absorbovány [47]. Kromû vlastností kortikosteroidu ovlivÀují absorpci i faktory ze strany pacienta. V první fiadû je to aktuální stav kÛÏe. JiÏ první farmakokinetické studie s hydrocortisonem (mûfiením koncentrace znaãeného 14C hydrocortisonu v moãi) prokázaly, Ïe z nepo‰kozené kÛÏe pfiedloktí je resorbováno velmi malé mnoÏství, prÛmûrnû jen 0,94 % ze 4 µg/cm2 aplikovaného hydrocortisonu. To znamená, Ïe z kaÏdého aplikovaného jednoho gramu kortikosteroidu zÛstává pfiibliÏnû 990 mg (99 %) v epidermis. Pfii zeslabené nebo poru‰ené rohové vrstvû, pfii hyperémii a zv˘‰ené koÏní teplotû u zánûtliv˘ch koÏních chorob a také pfii pouÏití okluze dochází k vzestupu penetrace a resorpce pro kortikosteroidy. V podstatû platí, Ïe ãím je koÏní bariéra více po‰kozená, tím je, vzhledem ke zlep‰ení moÏnosti penetrace, úãinek kortikosteroidu vy‰‰í. Po stripingu – odstranûní rohové vrstvy epidermis lepicí páskou – stoupá penetrace 3krát. Jakmile se kortikosteroid dostane do koria, dochází k rychlé resorpci do krevního obûhu, biotransformaci a eliminaci z organismu [47]. Vûk nemocn˘ch má pro penetraci kortikosteroidÛ nezanedbateln˘ v˘znam. Zmûna tlou‰Èky a vlastností rohové vrstvy epidermis v prÛbûhu Ïivota v˘raznû ovlivÀuje propustnost kÛÏe pro kortikosteroidy. Bariérová funkce epidermis kojencÛ do 6 mûsícÛ není plnû vyvinuta, proto by se v tomto vûku mûly pouÏívat jen pfiípravky s nízkou úãinností. U mal˘ch dûtí hraje dÛleÏitou roli zv˘‰ená hydratace, relativnû men‰í tlou‰Èka epidermis a také velká plocha kÛÏe ve vztahu ke hmotnosti tûla [52]. Také u star˘ch lidí se senilní atrofií kÛÏe, s vyrovnanou hranicí mezi epidermis a koriem, je perkutánní penetrace a následná resorpce zv˘‰ená [53]. Pro klinickou praxi z toho plyne, Ïe u dûtí a star˘ch lidí by se mûla pouÏívat silnû úãinná KE jen v omezeném rozsahu a po krátkou dobu do 2 t˘dnÛ. U dûtí by nemûlo b˘t aplikováno více neÏ 10 g silnû úãinného pfiípravku bûhem jednoho t˘dne [26]. Vliv pohlaví je ménû v˘znamn˘. Tlou‰Èka epidermis u Ïen a muÏÛ je rozdílná, u Ïen b˘vá tenãí, proto je u nich perkutánní penetrace vy‰‰í neÏ u muÏÛ. U gravidních Ïen i Ïen plánujících tûhotenství se nedoporuãuje podávat silnû úãinná KE na plochy vût‰í neÏ 20 % povrchu tûla (u velmi silnû úãinn˘ch

13 • 4 • 2003

Tab. 2 FARMAKOKINETICKÁ STUDIE V¯BLEDOVÉHO TESTU 5 KOMERâNÍCH KORTIKOSTEROIDNÍCH EXTERN parametry

Adcortyl Betnovate Dermovate Synalar Synalar forte

skóre odeãtené za 7 hodin

1,0

4,6

9,2

4,1

maximální skóre

3,5

7,4

10,3

plocha pod kfiivkou AUC7-25 h (% celkového skóre x h)

37

91

142

doba dosaÏení maximálního skóre tmax (h)

12,8

12,3

10,9

v˘znamnost

6,8

Synalar = Betnovate; Synalar <Synalar forte

7,2

8,7

Synalar = Betnovate; Synalar <Synalar forte

98

119

Synalar = Betnovate Synalar <Synalar forte

14,7

11,8

Synalar >(Adcortyl, Betnovate, Dermovate, Synalar forte)

Pozn.: Maximální skóre, kterého mohl dosáhnout jeden pacient pfii odeãtení v˘bledového testu, bylo 17.

nad 5 %), v mnoÏství vût‰ím neÏ 2 g pfiípravku bûhem 24 h, po dobu del‰í neÏ 2 t˘dny, vzhledem k riziku resorpce a potenciálnímu ohroÏení plodu [17]. K tomuto problému v‰ak neexistují Ïádné kontrolované klinické studie. PouÏívání KE se doporuãuje omezit do 12. t˘dne gravidity [94]. V penetraci a resorpci kortikosteroidÛ do krevního obûhu jsou velké interindividuální rozdíly a také rozdíly mezi rÛzn˘mi anatomick˘mi lokalitami. Regionální rozdíly v penetraci uvedené v tab. 1 jsou vztahovány ke zdravé kÛÏi palmární plochy pfiedloktí (1x), kde byla prokázána systémová resorpce prÛmûrnû 1 % z celkového mnoÏství aplikovaného hydrocortisonu [22]. Pfii srovnání celkové resorpce mûfiené procentem aplikovaného kortikosteroidu bylo prokázáno, Ïe fluocinolon acetonid a dexamethason penetrují zdravou kÛÏí ménû neÏ hydrocortison acetat [47]. Mezi riziková místa s nejtenãí tlou‰Èkou epidermis a vysokou penetrací patfií oãní víãka, krk, intertriginózní lokalizace (axily, tfiísla, u Ïen pod prsy, genitální oblast), obliãej, loketní a podkolenní ohbí. V tûchto lokalitách je také relativnû vysoké riziko vzniku místních neÏádoucích úãinkÛ po dlouhodobé aplikaci silnû nebo velmi silnû úãinn˘ch KE. Z nepo‰kozené kÛÏe dlaní a plosek je absorpce zanedbatelná, nízká je také v extenzorov˘ch oblastech loktÛ a kolen [53]. Biologická dostupnost Biologická aktivita rÛzn˘ch kortikosteroidÛ po jejich uvolnûní z rÛzn˘ch lékov˘ch forem a také jejich eliminace jsou znaãnû variabilní. Podobnû jako pfii systémové aplikaci léãiva lze k jejímu stanovení pouÏít plochu pod kfiivkou (AUC), v pfiípadû externû aplikovan˘ch kortikosteroidÛ je to plocha vytvofiená v˘sledky opakovan˘ch odeãtení v˘bledového testu. Farmakokinetické studie t˘kající se lokálních kortikosteroidÛ nejsou ãetné. V˘sledky hodnocení nûkter˘ch farmakokinetick˘ch parametrÛ komerãních mastí a krémÛ registrovan˘ch ve Velké Británii jsou uvedeny v tab. 2 [30]. Hodnocen˘mi pfiípravky byly: Adcortyl 0,1% mast (triamcinolon acetonid),

Betnovate 0,1% mast (betamethason valerat), Dermovate 0,05% mast (clobetasol propionat), Synalar 0,025% mast (fluocinolon acetonid) a Synalar forte 0,2% krém (fluocinolon acetonid). Studie probíhala jako dvojitû slepá, randomizovaná, v souboru 10 zdrav˘ch osob, hodnocení v˘bledového testu po aplikaci stejného mnoÏství pfiípravku bylo provedeno opakovanû za 7–25 h po odstranûní zbytkÛ pfiípravkÛ z kÛÏe. Z tabulky je zfiejmé, Ïe pfiípravek Synalar 0,025% mast je ve v‰ech sledovan˘ch parametrech srovnateln˘ s pfiípravkem Betnovate 0,1% mast, s v˘jimkou doby dosaÏení maximálního skóre. Nástup úãinku pfiípravku Synalar mast byl ze v‰ech sledovan˘ch pfiípravkÛ nejpomalej‰í. Srovnání pfiípravkÛ Synalar mast a Synalar forte krém ukázalo signifikantnû vy‰‰í skóre odeãtené za 7 h, maximální skóre a AUC u silnûj‰í koncentrace fluocinolon acetonidu. Pfii srovnání pfiípravkÛ Synalar mast a Synalar forte krém s pfiípravkem Dermovate 0,05% mast se ukázalo, Ïe tento nejsilnûji úãinn˘ kortikosteroidní pfiípravek mûl ve v‰ech sledovan˘ch parametrech signifikantnû vy‰‰í úãinnost, s v˘jimkou doby k dosaÏení maximálního skóre, kdy byl statisticky neodli‰iteln˘ od pfiípravku Synalar forte krém. Dal‰í dvojitû slepé studie bioekvivalence pfiípravkÛ Betnovate krém a Synalar krém pfii hodnocení v˘bledov˘m testem s pouÏitím okluze a pfii dobû odeãtení 0–96 hodin prokázaly podobné v˘sledky. U pfiípravku Synalar krém byl nástup úãinku ponûkud pomalej‰í a doba pfietrvávání v˘bledu prodlouÏena. Pfii stejném provedení hodnocení bez okluze se v‰ak tvar kfiivek v˘raznû li‰il. Tvar kfiivky pfiípravku Betnovate krém byl strm˘ a prudce klesal, doba odeznûní se pohybovala kolem 80 h, vrchol kfiivky pfiípravku Synalar krém byl ploch˘ a klesal pozvolna, doba odeznûní se pohybovala kolem 96 h [7]. Z toho plyne, Ïe ze Synalaru se uvolÀuje fluocinolon acetonid pomaleji, ale pfietrvává v epidermis del‰í dobu. Tento rozdíl je maskován pfii pouÏití okluze, kdy vût‰í hydratace kÛÏe usnadÀuje penetraci. Pro zevní léãbu kortikosteroidy je dÛleÏitá depotní funkce epidermis, poprvé

podle [30] – Gibson, 1984

popsaná v roce 1963 [80]. Po jednorázové aplikaci fluocinolon acetonidu nebo triamcinolon acetonidu pod okluzí po dobu 16 hodin pfietrvával v˘bled 6–8 hodin. Po dobu dal‰ích 7–14 dnÛ vedla krátkodobá okluze bez dal‰í aplikace kortikosteroidu k obnovení v˘bledu. Pfiíãinou je akumulace kortikosteroidu v rohové vrstvû epidermis, protoÏe ani intradermální injekce, ani aplikace kortikosteroidu na strÏenou rohovou vrstvu kÛÏe stejnou reakci nevyvolá. Depotní funkce epidermis v podstatû umoÏÀuje postupné uvolÀování kortikosteroidÛ nahromadûn˘ch v rohové vrstvû epidermis po jejich pfiedcházející aplikaci, a tím jejich biologickou dostupnost pro kortikosteroidní receptory v keratinocytech hlub‰ích vrstev epidermis. Srovnání farmakokinetick˘ch vlastností komerãních pfiípravkÛ Synalar krém a gel aplikovan˘ch pod okluzí ukázalo, Ïe gel má vy‰‰í depotní úãinek. Pfii hodnocení v˘bledového testu se u gelu i krému pohybuje doba potfiebná ke vzniku maximálního skóre mezi 16 aÏ 18 hodinami. Potom kfiivka u krému rychle klesá, zatímco po aplikaci gelu je pokles v˘raznû zpomalen, je‰tû za 32 hodin dosahuje 70 % maximálního skóre [7]. S depotní funkcí epidermis v‰ak souvisejí i neÏádoucí úãinky tohoto jevu – rebound fenomén (fenomén návratu) a tachyfylaxe. Po náhlém pfieru‰ení léãby KE dochází zpravidla ke zhor‰ení dermatózy – rebound fenoménu, kter˘ je obdobou pfieru‰ení celkové kortikosteroidní léãby. Tachyfylaxe je akutní tolerance k vyvolání v˘bledového efektu po aplikaci kortikosteroidÛ na kÛÏi. V˘bled po první aplikaci pfietrvává nûkolik hodin, po opakované nûkolikadenní aplikaci kortikosteroidu na stejnou lokalitu k v˘bledu nedochází, av‰ak po urãité dobû (refrakterní fáze) je úãinek kortikosteroidu na cévy opût prokazateln˘ [83,84]. Tento jev se vysvûtluje obsazením pfiíslu‰n˘ch bunûãn˘ch receptorÛ kortikosteroidy. Klinicky se projeví zeslabením terapeutické úãinnosti KE po jejich nûkolikat˘denní aplikaci [26].

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

269

13 • 4 • 2003

V experimentu na bezsrst˘ch my‰ích byl také prokázán vliv tachyfylaxe na epidermopoezu. Vysvûtluje se tím, Ïe v poãátku aplikace (léãby) kortikosteroidním pfiípravkem dojde k útlumu syntézy DNA a mitotické aktivity epidermis. S pokraãující léãbou se mitotická aktivita opût projeví a kÛÏe se stává necitlivou k dal‰í aplikaci KE. Tyto nálezy jsou v souladu s ãast˘m klinick˘m pozorováním vzniku rezistence pfii dlouhodobé léãbû chronick˘ch psoriatick˘ch loÏisek. Vliv tachyfylaxe na zánûtlivou aktivitu kortikosteroidÛ je v˘raznûj‰í neÏ na aktivitu mitotickou [82]. Tachyfylaxi lze vyuÏít ve strategii léãby pro urãení optimálního dávkování kortikosteroidního pfiípravku. Farmakokinetické studie prokázaly, Ïe aplikace urãitého kortikosteroidu 3x dennû mÛÏe b˘t úãinnûj‰í neÏ aplikace 1x dennû, av‰ak aplikace 6x dennû není terapeuticky úãinnûj‰í neÏ 3x dennû. Pfii vût‰ím poãtu aplikací dennû stoupá riziko tachyfylaxe [40]. U chronicky probíhajících dermatóz by mûla b˘t dostaãující aplikace silnû nebo velmi silnû úãinného KE jedenkrát dennû, protoÏe kortikosteroidy se uvolÀují z rezervoáru ve stratum corneum pomalu [26]. Z farmakokinetick˘ch studií rÛzn˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ vze‰ly návrhy na rÛzná schémata aplikace – léãbu intervalovou, sestupnou nebo kombinovanou (viz dále). Poznatku, Ïe zv˘‰ená hydratace a teplota zvy‰ují penetraci kortikosteroidních extern, se vyuÏívá napfi. u torpidních loÏiskov˘ch dermatóz (psoriáza, lichen ruber) ve formû okluzivní terapie – pfiekrytí loÏiska o‰etfieného KE nepropustnou polyetylenovou fólií. Okluzivní obvaz podle pouÏitého pfiípravku zvy‰uje penetraci aÏ desetkrát, pfiitom kortikosteroidy aplikované pod okluzí lze v kÛÏi prokázat je‰tû 8–14 dní po aplikaci [6,21,80]. Podobn˘ klinick˘ úãinek jako okluze má omezenû pouÏívaná metoda aplikace, kdy je kortikosteroidní pfiípravek pfiímo ve formû terapeutické náplasti [8], u nás tato léková forma není k dispozici. Biotransformace a eliminace Biotransformace zevnû aplikovaného hydrocortisonu probíhá primárnû v kÛÏi, po resorpci do krevního obûhu v játrech, k vylouãení z organismu dochází pfieváÏnû ledvinami, v malém mnoÏství Ïluãí. Po resorpci soutûÏí zevnû aplikovan˘ kortikosteroid o vazebná místa s endogenním hydrokortisonem, kter˘ se aÏ z 90 % reverzibilnû váÏe na plazmatické bílkoviny. Kromû vazby na globuliny, které mají vysokou afinitu, ale nízkou kapacitu, se mohou zevnû aplikované kortikosteroidy vázat také na albumin, kter˘ má sice velkou kapacitu, ale nízkou afinitu. Biologick˘ poloãas endogenního hydrokortisonu je 1,5 h [31,33]. Syntetické kortikosteroidy se váÏí na

270

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

plazmatické bílkoviny ménû neÏ endogenní hydrokortison, proto vût‰í mnoÏství volného kortikosteroidu, které zÛstává v obûhu, mÛÏe b˘t pfiíãinou jejich systémov˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Fluorovaná KE a kortikosteroidy se substitucí na 17-hydroxylové skupinû jsou rezistentní k tomu, aby byly metabolizovány v kÛÏi. Proto opakovaná aplikace vede ke kumulaci v horních vrstvách epidermis, prolongovanému terapeutickému úãinku, vzestupu místních neÏádoucích úãinkÛ i vût‰í moÏnosti systémov˘ch úãinkÛ. Mezi u nás registrovaná fluorovaná KE se substitucí na 17-hydroxylové skupinû patfií betamethason dipropionat, betamethason valerat, clobetasol propionat, fluocinolon acetonid, fluticason propionat, halcinonid a triamcinolon acetonid [17]. ProtoÏe se v‰ak rohová vrstva epidermis neustále olupuje, je kortikosteroid deponovan˘ v rohové vrstvû postupnû eliminován z organismu také touto cestou. Olupování horních vrstev epidermis je v‰ak relativnû pomalé, trvá asi 12 dní, neÏ se obnoví stratum corneum. Z hlediska dobré terapeutické úãinnosti a sníÏeného rizika neÏádoucích úãinkÛ jsou optimální kortikosteroidy, které jsou odbourávány hydrolytick˘mi enzymy na neaktivní substance okamÏitû po dosaÏení léãebného úãinku. Tento poÏadavek splÀují kortikosteroidní slouãeniny, které mají labilní esterovou vazbu a ãásteãnû se metabolizují jiÏ v kÛÏi, proto je jejich biologick˘ poloãas krat‰í, napfi. prednicarbatu 10 minut a hydrocortison butyratu 90 minut [67]. Po resorpci do krevního obûhu podléhají kortikosteroidy stejné biotransformaci jako systémovû podané kortikosteroidy. VáÏí se na bílkoviny plazmy a jsou metabolizovány v játrech. I kdyÏ absolutní mnoÏství resorbovan˘ch kortikosteroidÛ je velmi nízké, biologick˘ poloãas eliminace nûkter˘ch kortikosteroidních slouãenin je i za fyziologick˘ch okolností relativnû dlouh˘ (napfi. triamcinolon acetonid 200 minut, dexamethason 240 minut) a je‰tû se prodluÏuje pfii nedostateãné funkci jater a ledvin. Proto mÛÏe pfii dostateãném mnoÏství volného kortikosteroidu v plazmû dojít zpûtnou vazbou k útlumu funkce osy hypof˘za–nadledvinky s následn˘m sníÏením hladiny endogenního kortisolu, event. s klinick˘mi projevy útlumu funkce nadledvinek [52,67]. Farmakokinetické studie prokázaly, Ïe jednorázová aplikace fluocinolon acetonidu 0,025% krému ve 24hodinové okluzi na paÏi (15 g komerãního pfiípravku) vyvolala signifikantní sníÏení hladiny plazmatického kortisolu, do dvou dnÛ se v‰ak hladina kortisolu normalizovala. Také velké mnoÏství – 45 g 0,025% fluocinolon acetonidu krému aplikovaného 2x dennû na dermatitidu celého tûla – bylo pfiíãinou

v˘razného, ale pfiechodného útlumu funkcí nadledvinek. Malá mnoÏství 3,25, resp. 7,5 g stejného pfiípravku aplikovaného na jednu konãetinu nebo bfiicho – nemûla Ïádn˘ systémov˘ úãinek, ani kdyÏ byla aplikována v okluzi. Pokles endogenního kortisolu dobfie koreloval s moãovou exkrecí 17-OHkortikosteroidÛ [65]. Pfiedpokládá se, Ïe k normalizaci hladin endogenního kortisolu mÛÏe za jist˘ch okolností dojít jiÏ v prÛbûhu úspû‰né léãby, kdy se s obnovováním koÏní bariéry sniÏuje perkutánní penetrace. Ke sledování pomûru úãinnosti k systémové bezpeãnosti kortikosteroidních pfiípravkÛ slouÏí tzv. terapeutick˘ index, kter˘ se vypoãítává pomûrem poãtu pacientÛ se 75–100% zlep‰ením dermatózy bûhem 21 dnÛ léãby k poãtu pacientÛ s útlumem osy hypof˘zanadledvinky krát 100 [35]. U pacientÛ se zv˘‰en˘m rizikem vzniku systémov˘ch úãinkÛ (viz v˘‰e) se doporuãuje vy‰etfiit hladinu endogenního kortisolu v séru, voln˘ kortisol v moãi, event. provést ACTH stimulaãní testy. V pfiípadû pozitivních nálezÛ je nutné léãbu ihned pfieru‰it, redukovat poãet aplikací nebo pfiejít na slabû úãinné látky [17]. Studie zab˘vající se pomûrem uÏitku k riziku aplikace silnû úãinn˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ prokazují, Ïe pfii respektování preskripce je systémov˘ úãinek této léãby u vût‰iny ambulantních pacientÛ mal˘. Ze závûrÛ tûchto studií vypl˘vají doporuãení pro bezpeãné pouÏívání lokálnû aplikovan˘ch kortikosteroidÛ z hlediska rizika systémové absorpce. Pfii léãbû bez okluze mÛÏe dojít k systémov˘m neÏádoucím úãinkÛm ze zv˘‰ené absorpce jen pfii aplikaci velkého mnoÏství pfiípravku na rozsáhlé plochy kÛÏe. Exogennû aplikovaná KE pfiecházejí do matefiského mléka v nesignifikantním mnoÏství, obvykle ménû neÏ 1 % „matefiské dávky“. I kdyÏ jde o velmi malé mnoÏství, dlouhodobé podávání silnû úãinn˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ na velké plochy kÛÏe matky mÛÏe b˘t riskantní. Znalosti tohoto problému jsou omezené, protoÏe neexistují studie sledující riziko po‰kození dítûte [17]. Vliv vehikula na penetraci PouÏité vehikulum a stabilita kortikosteroidÛ v lékovém základu v˘raznû ovlivÀují penetraci a z toho plynoucí terapeutickou úãinnost i neÏádoucí vedlej‰í úãinky léãby. Stejn˘ kortikosteroid v masÈovém základu je biologicky úãinnûj‰í neÏ v krému, je‰tû slab‰í úãinnost vykazují lotiony a roztoky [16,26,52, 71,92]. Pfiehled vehikul pro externí kortikosteroidní pfiípravky uvádí tab. 3. Oleomasti po nanesení na kÛÏi vytváfiejí okluzivní vrstvu, která omezuje odpafiování vody a odnímání tepla z povrchu kÛÏe, proto dochází ke zv˘‰ení teploty

13 • 4 • 2003

Tab. 3 VEHIKULA PRO EXTERNÍ KORTIKOSTEROIDNÍ P¤ÍPRAVKY masti (oleomasti, Fettsalbe) emulze typu v/o – hydrofobní (mastné) krémy emulze typu o/v – hydrofilní (nemastné) krémy lotiony emulzního typu o/v gely alkohol-vodné roztoky aerodisperze (pûny a spreje)

koÏního povrchu a maceraci kÛÏe. Nejsou sm˘vatelné vodou. Kortikosteroidy se z mastí vstfiebávají pomalu, ale penetrují do hlub‰ích vrstev kÛÏe. Doporuãují se proto aplikovat na chronické hyperkeratotickoskvamózní dermatózy, napfi. na chronické ekzémy a dermatitidy a chronické formy psoriázy. Masti nejsou vhodné pro aplikaci na velké plochy kÛÏe a v tepl˘ch roãních obdobích ani na dermatózy s akutnûj‰í zánûtlivou sloÏkou a zv˘‰enou produkcí mazu. Mastné krémy se chovají v podstatû jako masti, kÛÏi proma‰Èují, jsou vhodné pro chronické a subakutní zánûtlivé dermatózy. Nemastné krémy obsahují velké mnoÏství vody, po nanesení na kÛÏi nemastí a nemají okluzivní úãinek. Odpafiováním vody z krému pÛsobí chladivû a protizánûtlivû. Proto jsou vhodné pro akutní zánûtlivé i lehce mokvající dermatózy (vãetnû seboroické dermatitidy), lze je aplikovat i do intertriginózních lokalizací. Lotiony jsou tekuté emulze typu o/v, obsahující málo tukov˘ch látek. PÛsobí chladivû, jsou dobfie sm˘vatelné, nebrání odpafiování vody, nemají Ïádn˘ okluzivní úãinek. Vhodné jsou pro léãbu akutních zánûtliv˘ch dermatóz, i mokvajících, pro aplikaci na pfiechody kÛÏe a sliznic, do intertriginózních lokalizací a do k‰tice. Gely obsahují látky, které pÛsobením vody bobtnají a vytváfiejí dobfie roztíratelná vehikula pro kortikosteroidy. Pfii kontaktu s povrchem kÛÏe se gely rychle rozkládají a úãinná látka se vstfiebává podobnû jako z vodn˘ch roztokÛ. Odpafiování vody vede k ochlazování povrchu kÛÏe. Kortikosteroidy v gelech jsou vhodné pro akutnûj‰í zánûtlivé dermatózy a pro aplikaci do k‰tice. Po opakované aplikaci mohou zpÛsobit odma‰tûní a pfiesu‰ení kÛÏe. Alkohol-vodné roztoky jsou urãeny k aplikaci do k‰tice a na lokality, kde není Ïádoucí aplikace mastn˘ch vehikul. Mají nadmûrnû vysou‰ecí a odma‰Èující úãinek. Alkohol mÛÏe primárnû

kÛÏi dráÏdit, a proto se nehodí k aplikaci na akutnûj‰í mokvající i nemokvající dermatózy. Roztoky s kortikosteroidy se aplikují zásadnû jen na men‰í plochy, pfii jejich aplikaci do intertriginózních lokalizací je nutné zajistit odpafiení alkoholové ãásti roztoku. Pûny jsou nemastné emulze typu o/v, kortikosteroidy se z nich dobfie vstfiebávají, jsou vhodné pro aplikaci na ochlupená místa koÏního povrchu a do intertriginózních lokalizací. Spreje jsou roztoky aplikované pomocí tlakové pumpiãky, jejich úãinek je povrchov˘, ale kortikosteroidy se z nich dobfie vstfiebávají. Jsou vhodné pro aplikaci na vût‰í plochy kÛÏe. V souãasné dobû není u nás registrován Ïádn˘ kortikosteroid v aerodisperzní lékové formû pro aplikaci na kÛÏi.

NeÏádoucí úãinky lokálních kortikosteroidÛ V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ je závisl˘ nejen na farmakologické aktivitû urãitého kortikosteroidu, jeho koncentraci a farmakokinetick˘ch vlastnostech, ale také na zpÛsobu aplikace, poãtu o‰etfiení dennû, celkové dobû léãby, léãené lokalitû a vûku pacienta. I kdyÏ se neÏádoucí úãinky vyskytují ãastûji po aplikaci silnû úãinn˘ch fluorovan˘ch kortikosteroidÛ, mohou vzniknout i pfii léãbû pfiípravky se slabou nebo stfiední úãinností. Lze je rozdûlit na místní, vznikající na léãené lokalitû, a celkové (systémové), ke kter˘m dochází po resorpci kortikosteroidu do krevního obûhu. Místní neÏádoucí úãinky se vyskytují mnohem ãastûji neÏ úãinky systémové. Místní neÏádoucí úãinky po krátkodobé aplikaci I kdyÏ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ s rostoucím pouÏíváním silnû úãinn˘ch KE stoupá, pfii krátkodobé aplikaci 2–3 t˘dny jsou vzácné, lehké, obvykle pfiechodné a ãasto ustupují jiÏ bûhem léãby. V rozsáhlé postmarketingové studii zahrnující údaje o aplikaci osmi rÛzn˘ch kortikosteroidÛ (po dobu 2–3 t˘dnÛ, 2–3krát dennû bez okluze) u pacientÛ se ‰esti rÛzn˘mi diagnózami (psoriáza, atopick˘ a kontaktní ekzém, seboroická dermatitida, jiné dermatitidy a lichen ruber planus) bylo zaznamenáno celkem u 2 849 pacientÛ na 6 698 lokalitách 249, tj. 4,39 %, neÏádoucích úãinkÛ. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ je uveden v tab. 4, nebyl zaznamenán Ïádn˘ tûÏk˘, Ïivot ohroÏující neÏádoucí úãinek [1]. Z celé této studie jen 5 pacientÛ (0,2 %) pro neÏádoucí úãinky léãbu pfiedãasnû ukonãilo. Pfii rozli‰ení KE podle vehikula byly neÏádoucí úãinky nejãastûji pozorovány pfii léãbû gely (9,4 %), a to pfiedev‰ím svûdûní a suchost, ménû ãasto krémy (2,8 %) a nejménû po aplikaci mastí (1,5 %). Pfii aplikaci KE se

Tab. 4 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY P¤I LÉâBù 6 698 LOKALIT RÒZN¯MI KORTIKOSTEROIDY P¤I APLIKACI DO 3 T¯DNÒ neÏádoucí úãinky

poãet*

%

iritace

74

1,30

svûdûní

54

0,95

pálení a ‰típání

46

0,81

suchost

26

0,46

‰upiny

17

0,30

puch˘fiky

9

0,16

miliaria

6

0,11

pustuly

6

0,11

sekundární infekce (atopick˘ ekzém)

5

0,09

ragády

4

0,07

strie (nepotvrzeno) celkem

2

0,03

249

4,39

Vysvûtlivky * U jednoho pacienta jeden nebo více neÏádoucích úãinkÛ podle [1] – Akers, 1980

mÛÏe objevit podráÏdûní kÛÏe, svûdûní nebo pálení na o‰etfien˘ch lokalitách. Pfiedev‰ím u nemocn˘ch s atopick˘m ekzémem mohl v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ ãásteãnû souviset s léãen˘m koÏním onemocnûním (napfi. sekundární infekce nebo miliaria). Pro cel˘ soubor byl vypoãítán pomûr uÏiteãnosti kortikosteroidních pfiípravkÛ k riziku mírn˘ch neÏádoucích reakcí 17 : 1, pro psoriázu 10 : 1 a pro atopick˘ ekzém 28 : 1. NeÏádoucí úãinky po dlouhodobé aplikaci ZávaÏnûj‰í lokální neÏádoucí úãinky jsou popisovány pfiedev‰ím po dlouhodobé – nûkolik mûsícÛ aÏ let trvající nebo opakované aplikaci KE. K ãastûj‰ímu v˘skytu vede také aplikace tûchto pfiípravkÛ do míst s vût‰ím poãtem receptorÛ a vût‰í penetrací, a také jejich pouÏívání u mal˘ch dûtí a star˘ch lidí. Patfií mezi nû atrofogenní úãinky, jiné farmakologick˘m úãinkem podmínûné neÏádoucí reakce, sekundární infekce a oãní neÏádoucí reakce [9,16,17, 26,52]. âasov˘ interval od zaãátku léãby KE k prvnímu v˘skytu tûchto neÏádoucích úãinkÛ je velmi variabilní. Vzácnû se mohou objevit jiÏ po 1–2 t˘dnech léãby, ãastûji aÏ po mnohamûsíãní nebo mnohaleté aplikaci. Je v‰ak popisován pfiípad starého muÏe–ãernocha, u nûhoÏ ani 16letá aplikace fluocinolon acetonidu na obliãej nevedla k oãekávan˘m neÏádoucím úãinkÛm. Zdá se, Ïe

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

271

13 • 4 • 2003

náchylnûj‰í k rozvoji atrofie kÛÏe obliãeje po KE jsou pfiedev‰ím Ïeny–bûlo‰ky a pacienti se seboroickou dermatitidou. Pûti- aÏ desetidenní aplikace silnû úãinn˘ch fluorovan˘ch KE na obliãej se povaÏuje z hlediska vzniku neÏádoucích reakcí za bezpeãnou [69]. Atrofogenní účinky Kortikosteroidy vyvolaná koÏní atrofie vzniká jako dÛsledek jejich antiproliferativního úãinku, pfiedev‰ím po léãbû vysoce úãinn˘mi fluorovan˘mi kortikosteroidy III. a IV. skupiny, pfiitom atrofogenní úãinky nejsou v pfiímé korelaci s terapeutick˘m úãinkem. Atrofie kÛÏe se vyskytuje pfiedev‰ím na lokalitách se slab‰í rohovou vrstvou epidermis, tj. na obliãeji, krku, v oblasti genitálu, v intertriginózních lokalitách, pod koleny a v loketních ohbích. KÛÏe je tenãí, svra‰tûlá, s prosvítajícími teleangiektaziemi, sekundárnû po drobn˘ch traumatech mÛÏe dojít ke krvácení do kÛÏe. Penetrace KE atrofickou kÛÏí je zv˘‰ená, proto také mÛÏe dojít ke zv˘‰ení absorpce a systémov˘m úãinkÛm [73]. Purpury a ektymózy vznikají predilekãnû v místech exponovan˘ch sluneãnímu záfiení, jsou v‰ak reverzibilní [50]. Vzácnû mÛÏe vzniknout steroidní ulcus, vût‰í riziko hrozí u nemocn˘ch s chronickou venózní insuficiencí a anamnézou bércov˘ch vfiedÛ pfii aplikaci KE v této lokalitû a také po aplikaci velmi silnû úãinn˘ch KE [48]. Strie po kortikosteroidní zevní léãbû vznikají pfiedev‰ím v dobû dospívání, pravdûpodobnû v souvislosti s vy‰‰í aktivitou rÛstového hormonu, a tedy vût‰ím sklonem k tvorbû strií v tomto vûku, léãba kortikosteroidními pfiípravky pÛsobí jako adiãní faktor. Aplikace KE v okluzi zvy‰uje atrofogenní úãinek v‰ech kortikosteroidních pfiípravkÛ. Predilekãní lokalizací pro vznik strií po léãbû KE jsou axily, tfiísla a dolní ãást bfiicha, mohou se v‰ak vytvofiit i na jin˘ch lokalitách [45,73]. Nepfiíjemn˘m následkem dlouhodobé aplikace KE na obliãej (pfiedev‰ím u Ïen) je atrofie kÛÏe s erytémem, vyvolan˘m vazodilatací koÏních cév po poãáteãním v˘bledu jako rebound fenomén, kter˘ pozdûji pfietrvává, a také teleangiektazie – tzv. rubeosis faciei [78]. MÛÏe b˘t provázena lanuginózní hypertrichózou, pfiípadnû steroidní rozaceou s intermitentními v˘sevy papulopustul [33]. Atrofie kÛÏe a vznik teleangiektazií byly prokázány také experimentálnû v souboru 20 dobrovolníkÛ po tfiít˘denní aplikaci kortikosteroidÛ na pfiedloktí metodou modifikované okluze pod Duhringovou komÛrkou. Hydrofilní krémy obsahující triamcinolon acetonid, betamethason dipropionat a fluocinolon acetonid vykazovaly stfiednû siln˘ atro-

272

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

fogenní úãinek. Ukázalo se také, Ïe v˘sledn˘ úãinek závisí na dobû aplikace a koncentraci. Zatímco triamcinolon acetonid 0,5% mûl signifikantnû vût‰í atrofogenní úãinek neÏ triamcinolon acetonid 0,1%, men‰í rozdíl byl prokázán mezi osminásobn˘m vzestupem koncentrace fluocinolon acetonidu z 0,025 % na 0,2 % [25]. Jiné farmakologicky podmíněné nežádoucí účinky Z farmakokinetick˘ch studií vypl˘vají dva neÏádoucí úãinky KE – rebound fenomén a tachyfylaxe. Po náhlém pfieru‰ení déletrvající léãby KE dochází zpravidla k novému zhor‰ení dermatózy – rebound fenoménu. Vyskytuje se pfiedev‰ím pfii léãbû dermatóz v obliãeji, ekzému rukou a koÏních chorob v oblasti genitálu a také u psoriázy. U psoriázy je uvádûn po dlouhodobé a opakované léãbû KE také tzv. pustulózní rebound fenomén, tj. pfiechod psoriasis vulgaris v psoriasis pustulosa. Tyto koÏní reakce, vznikající po náhlém vysazení KE, po odpovídající léãbû s vynecháním kortikosteroidÛ po 1–2 t˘dnech odeznívají, nûkdy v‰ak vyÏadují del‰í léãbu [53]. Tachyfylaxe znamená zeslabení terapeutické úãinnosti pfii dlouhodobé aplikaci KE. Vyskytuje se pfiedev‰ím pfii léãbû chronické psoriázy, pokud je KE aplikováno více neÏ 2x dennû po dobu del‰í neÏ 3 t˘dny, a také pfii okluzivním zpÛsobu o‰etfiení [90]. Vysvûtluje se depotní funkcí epidermis, klinicky se projeví jako rezistence léãen˘ch loÏisek dermatózy na pokraãující aplikaci kortikosteroidního pfiípravku, po pfieru‰ení léãby na nûkolik dní se tato loÏiska stávají na kortikosteroidy opût citlivá. Tachyfylaxe se projevuje pfiedev‰ím zeslabením protizánûtlivého, ménû antiproliferativního úãinku [53,82]. VyuÏívá se jí ve strategii léãby KE – sníÏení poãtu aplikací, intervalová léãba (viz dále). Periorální (rozaceiformní) dermatitida je relativnû ãast˘m následkem neuváÏené aplikace silnû úãinn˘ch KE na banální zánûtlivé projevy v obliãeji, pfiedev‰ím seboroickou dermatitidu. Klinicky se projeví v˘sevem drobn˘ch folikulárních papul i pustul na erytémovém podkladû v okolí úst a v nazolabiálních r˘hách, projevy v‰ak mohou postihovat i tváfie a okolí oãí – periorbikulární dermatitida. Onemocnûní pfiedchází obvykle del‰í aplikace fluorovan˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ, po pfieru‰ení této léãby dochází témûfi pravidelnû k rebound fenoménu, ale do 2 t˘dnÛ se klinick˘ stav zlep‰uje a obvykle do dvou mûsícÛ dochází k odeznûní v‰ech projevÛ. Zdá se, Ïe ke vzniku periorální (rozaceiformní) dermatitidy jsou náchylné pfiedev‰ím Ïeny, které pozdûji onemocní rozaceou [79,86].

Akneiformní vyráÏky jsou bûÏné po systémové aplikaci glukokortikosteroidÛ, av‰ak pfii dlouhodobé aplikaci mÛÏe mít stejn˘ vliv i zevní léãba kortikosteroidními pfiípravky. Na jejich vzniku se mohou podílet vehikula obsahující vazelínu, která má komedoniformní úãinek [58]. Také pfiesuny pigmentu – hyperpigmentace a depigmentace – mohou vzniknout jako následek lokální léãby kortikosteroidy, coÏ bylo prokázáno i experimentálnû [4]. Sekundární infekce ProtoÏe KE mají symptomatick˘ protizánûtliv˘ úãinek, mÛÏe dojít v prÛbûhu léãby na o‰etfien˘ch lokalitách ke vzniku sekundární infekce. Sekundární infekce se mÛÏe vyskytnout pfii otevfiené aplikaci, ãastûji po aplikaci KE v hydrofobních masÈov˘ch základech, pfiedev‰ím v‰ak b˘vá pozorována po okluzivním zpÛsobu o‰etfiení. Nejãastûji jsou to pyodermie, pfiedev‰ím stafylokokové, mykotické a virové infekce [9]. U virov˘ch infekcí (herpes simplex, molluscum contagiosum) mohou zpÛsobit KE protrahovan˘ prÛbûh onemocnûní. Nebezpeãí hrozí pfiedev‰ím u nemocn˘ch s atopick˘m ekzémem, kde mÛÏe léãba vyprovokovat i diseminovanou infekci – eczema herpeticatum [33]. Aplikace KE na nepoznaná mykotická onemocnûní kÛÏe zmûní klinick˘ obraz natolik, Ïe jsou obtíÏnû diagnostikovatelná – „tinea incognita“. Kortikosteroid potlaãí zánûtlivé projevy, ale nevyléãí infekci, pokud se nepouÏijí k léãbû také antimykotika. Stejn˘ vliv KE je popisován také u kvasinkov˘ch infekcí. Pfiíkladem mÛÏe b˘t granuloma gluteale infantum, perzistující, tmavû ãervené, granulomatózní, papulonodulární erupce na h˘Ïdích, stehnech nebo genitálu kojencÛ léãen˘ch kortikosteroidy pro plenkovou dermatitidu [16,33]. Oční nežádoucí účinky Riziko po‰kození oãí – zv˘‰en˘ nitrooãní tlak, glaukom s atrofií oãního nervu nebo katarakta – je po aplikaci KE na kÛÏi víãek velmi vzácné. Zku‰enosti oãních lékafiÛ prokazují zv˘‰ení nitrooãního tlaku na více neÏ 19 mm Hg u 30–40 % léãen˘ch oãními kapkami nebo mastmi obsahujícími kortikosteroidy jiÏ po 6 t˘dnech léãby, pfiitom u 6 % takto léãen˘ch pacientÛ stoupá nitrooãní tlak na více neÏ 31 mm Hg. Obvykle je zv˘‰ení nitrooãního tlaku reverzibilní, po pfieru‰ení léãby se normalizuje [37]. Pfii léãbû koÏních chorob se mohou kortikosteroidy dostat do spojivkového vaku v dostateãném mnoÏství, aby vyvolaly zv˘‰ení nitrooãního tlaku, jen pfii dlouhodobé aplikaci na oãní víãka nebo do periorbitální oblasti, trvající nûkolik let pfii aplikaci nûkolikrát dennû. Nejãastûj‰ími pfiíãinami je dlouhodobá

13 • 4 • 2003

Tab. 6 POZITIVNÍ ALERGICKÉ REAKCE NA JEDNOTLIVÉ KORTIKOSTEROIDNÍ SLOUâENINY U 9 PACIENTÒ poãet

Kontaktní přecitlivělost Poprvé byl popsán kontaktní ekzém po hydrocortisonu v roce 1959. S rozsáhl˘m pouÏíváním KE incidence pfiecitlivûlosti na rÛzné kortikosteroidní slouãeniny stoupá, v literatufie jsou popisovány pfiípady z rÛzn˘ch zemí svûta. Pfiesto je v˘skyt kontaktního alergického ekzému na zevnû aplikované kortikosteroidy relativnû vzácn˘, li‰í se v závislosti na charakteru a mnoÏství pouÏívan˘ch pfiípravkÛ v urãité zemi, na preskripãních návycích lékafiÛ a jejich znalostech moÏností senzibilizace na kortikosteroidy a na moÏnostech a zpÛsobech testování kortikosteroidních slouãenin [44,66]. Klinick˘ obraz kontaktní alergie (IV. pozdní typ pfiecitlivûlosti) na KE je variabilní, vût‰inou se jeví jako chronická dermatitida rezistentní na léãbu kortikosteroidy. Jsou popisovány také pfiípady s projevy bulózními, pfiipomínajícími rozaceu, prurigo nebo chronick˘ ekzém rukou. Anal˘za jednotliv˘ch pfiípadÛ ukazuje, Ïe typick˘ pacient se zv˘‰en˘m rizikem vzniku kontaktní pfiecitlivûlosti na KE trpívá chronickou ekzém-dermatitidou nebo varikózní dermatitidou s bércov˘mi vfiedy pfii chronické venózní insuficienci. U tûchto pacientÛ b˘vá také ãasto prokazatelná pfiecitlivûlost na rÛzné kontaktní alergeny ze zevního prostfiedí, na externí léãiva (neomycin, bacitracin, peruánsk˘ balzám aj.) nebo na vehikula a pfiídatné látky externích pfiípravkÛ – parabeny, lanolin, parfémy aj. Proto je dÛleÏité pfii podezfiení na kontaktní pfiecitlivûlost na kortikosteroidní externa testovat nejen komerãní pfiípravek, ale také kortikosteroidní slouãeninu a v‰echny sloÏky vehikula. Nelze vylouãit, Ïe v nûkter˘ch publikovan˘ch kazuistikách, kdy byly testovány jen komerãní pfiípravky, se mohla za fale‰nû pozitivní reakcí na kortikosteroid skr˘vat pfiecitlivûlost na vehikulum nebo pfiídatné látky [3,11,14,24, 63,66]. K prÛkazu kontaktní pfiecitlivûlosti na kortikosteroidy se pouÏívají epikutánní testy s kortikosteroidními slouãeninami

v 96% ethanolu nebo Ïluté vazelínû, testy se aplikují na 48 hodin a reakce je hodnocena za 48, 72 a 96 hodin a za 1 t˘den po aplikaci [66]. Pfiíãinou pozitivních reakcí na nûkolik rÛzn˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ mÛÏe b˘t postupná senzibilizace na pouÏívané kortikosteroidy nebo zkfiíÏená pfiecitlivûlost. Jednoznaãn˘m prÛkazem zkfiíÏené pfiecitlivûlosti je pouze reakce na pfiípravek, kter˘ pacient nikdy nepouÏíval. Podle strukturální variace steroidní slouãeniny a moÏnosti zkfiíÏené pfiecitlivûlosti se kortikosteroidy dûlí do ãtyfi skupin, uveden˘ch v tab. 5. Pfiitom se udává, Ïe pfiecitlivûlost uvnitfi jedné skupiny je 6–7krát vy‰‰í neÏ mezi skupinami [3,46]. Pro pfiehlednost jsou uvedeny jen kortikosteroidní slouãeniny, které jsou obsaÏeny v pfiípravcích registrovan˘ch v âR. Pfiíslu‰nost k urãité skupinû v‰ak sama o sobû je‰tû neurãuje senzibilizaãní potenciál dané molekuly. To potvrzuje relativnû ãastá pfiecitlivûlost na budesonid a vzácná na fluocinolon acetonid, pfiitom oba kortikosteroidy jsou fiazeny do stejné skupiny. O potenciálu jednotliv˘ch lokálních kortikosteroidÛ vyvolat senzibilizaci rozhoduje nejen konfigurace molekuly, ale také dal‰í faktory, napfi. pfiítomnost urãit˘ch substituentÛ, rozpustnost v pouÏitém vehikulu, penetrace a metabolismus a v posledním desetiletí také zvy‰ující se poãet pacientÛ léãen˘ch inhalaãními kortikosteroidy [66]. Ve studii analyzující literární údaje z let 1972 aÏ 1994 a zahrnující více neÏ 19 000 pacientÛ testovan˘ch epikutánnû rÛzn˘mi KE se v˘skyt v jednotliv˘ch studiích pohyboval od 0,2 % do 4,9 % [3]. Situaci v âR dokumentuje studie publikovaná v roce 2000 [66]. V souboru 664 pacientÛ s rÛzn˘mi ekzémy léãen˘mi jedním nebo více kortikosteroidními pfiípravky byly provedeny epikutánní testy s devíti ãist˘mi kortikosteroidními substancemi. Nejãastûji pouÏívan˘mi KE byly rÛzné pfiípravky obsahující triamcinolon acetonid (621 pacientÛ) a fluocinolon acetonid (188 pacientÛ), pfiitom kontaktní pfiecitlivûlost na triamcinolon byla prokázána u 4 pacientÛ

skupina

léãba seboroické dermatitidy nebo atopického ekzému [12,15,41,54,81,95].

budesonid

B

5

prednicarbat

D

5

dexamethason

C

4

hydrocortison acetat

A

4

hydrocortison butyrat

D

4

triamcinolon acetonid

B

4

betamethason dipropionat

D

3

kortikosteroidní slouãenina

fluocinolon acetonid

B

2

mometason furoat

D

1

celkem pozitivních reakcí

32

upraveno podle [66] – Semrádová, 2000

a na fluocinolon ve dvou pfiípadech. Nejãastûji byla zji‰tûna pfiecitlivûlost na budesonid a prednicarbat, pfiitom budesonidem bylo léãeno pouze 27 a prednicarbatem 108 pacientÛ z uvedeného souboru. Celkov˘ poãet pacientÛ s jedním nebo více pozitivními testy na kortikosteroidní slouãeniny byl devût, tj. 1,35 %. Byla také prokázána skupinová pfiecitlivûlost mezi jednotliv˘mi slouãeninami a potvrzena role budesonidu jako jednoho z „markerÛ" kortikosteroidní alergie pro skupinu B a D. Poãet pozitivních reakcí na jednotlivé kortikosteroidní slouãeniny je uveden v tab. 6. Systémové úãinky MnoÏství kortikosteroidu, které mÛÏe b˘t absorbováno pfies kÛÏi, nestaãí obvykle k tomu, aby vyvolalo takové neÏádoucí úãinky jako jejich systémová aplikace, tzn. pfiíznaky Cushingova syndromu nebo osteoporózu. Pfii aplikaci silnû úãinn˘ch KE na velké plochy kÛÏe po del‰í dobu, pfiípadnû pfii pouÏití okluzivní terapie, existuje vût‰í pravdûpodobnost systémov˘ch úãinkÛ. Silnû

Tab. 5 DùLENÍ LOKÁLNÍCH KORTIKOSTEROIDÒ PODLE CHEMICKÉ STRUKTURY skupina

typ

léãivo

A

hydrocortisonov˘

hydrocortison acetat, methylprednisolon aceponat, prednisolon

B

triamcinolonacetonidov˘

budesonid, fluocinolon acetonid, halcinonid, triamcinolon acetonid

C

betamethasonov˘

dexamethason

D

hydrocortison- a clobetasolbutyratov˘

alclometason dipropionat, betamethason valerat, betamethason dipropionat, fluticason-17-propionat, hydrocortison-17-butyrat, clobetasol-17-propionat, mometason-17-furoat, prednicarbat

Poznámka: Jsou uvedeny jen u nás registrované kortikosteroidní slouãeniny

upraveno podle [3] – Almond-Roesler, 1995; [46] Lutz, 1997

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

273

13 • 4 • 2003

úãinné kortikosteroidy jsou nemocnou kÛÏí dobfie absorbovány, proto pfii aplikaci na chorobné plochy pfiesahující 20 % tûlesného povrchu po dobu nûkolika t˘dnÛ nebo pfii pouÏití okluze mohou dosáhnout absorbované kortikosteroidy takov˘ch hladin, které staãí k útlumu osy hypotalamus-hypof˘zakÛra nadledvinek a k iatrogennímu addisonismu. Vût‰inou b˘vá útlum funkce nadledvinek prokazateln˘ jen laboratornû – nízkou hladinou endogenního kortisolu v plazmû [20] nebo chybûjící odpovûdí na stimulaci ACTH, provádûnou metopyronov˘m testem [31]. Pfii aplikaci silnû úãinn˘ch kortikosteroidních extern do 2 t˘dnÛ se hladina kortisolu v plazmû obvykle vrací k normû za 2–3 dny po pfieru‰ení léãby. Riziko perkutánní resorpce kortikosteroidÛ je mnohem vy‰‰í u dûtí, a pfiedev‰ím u kojencÛ, u nichÏ dlouhotrvající léãba rozsáhl˘ch partií kÛÏe mÛÏe b˘t (pfii pomalej‰ím metabolismu halogenovan˘ch kortikosteroidÛ) pfiíãinou útlumu osy hypof˘za–nadledvinky s následnou retardací rÛstu. Mezi hlavní pfiíãiny patfií nepomûr mezi velk˘m koÏním povrchem a nízkou hmotností tûla, nedostateãnû vyvinutá bariérová funkce epidermis a zv˘‰ená hydratace epidermis. Publikovány jsou v‰ak i pfiípady dvou dûtí s ekzémem, u nichÏ do‰lo k retardaci rÛstu s projevy benigní intrakraniální hypertenze po aplikaci 1% hydrocortisonové masti 2x dennû po dobu 3 a 16 mûsícÛ [31]. U dospûl˘ch pacientÛ hrozí vût‰í riziko útlumu nadledvinek pfii selhávání jaterních nebo ledvinov˘ch funkcí. Byly popsány tfii pfiípady nemocn˘ch s chronickou alkoholickou hepatopatií, u dvou z nich po zevní a u dal‰ího po kombinované perorální a zevní léãbû kortikosteroidy do‰lo k akutnímu selhání funkce nadledvin [13]. Opatrnosti je tfieba rovnûÏ u pacientÛ s diabetem, kdy pfii intenzivní léãbû psoriázy KE v okluzi mohou kortikosteroidy vyvolat zhor‰ení diabetu, projevující se klinicky masivní glykosurií [31]. Klinická praxe ukazuje, Ïe interindividuální odpovûì na kortikosteroidní léãbu je variabilní. V kontrolované studii v souboru 19 dûtí ve vûku 2 mûsíce aÏ 6 let byla mûfiena hladina endogenního kortisolu pfied léãbou a bûhem léãby ekzému rÛzn˘mi KE (nejãastûji betamethason valerat). Extrémnû nízké hladiny byly nalezeny jen u dvou kojencÛ ve vûku 2 a 4 mûsíce. Osm dûtí z tohoto souboru mûlo hladiny endogenního kortisolu bûhem léãby dokonce vy‰‰í neÏ kontrolní soubor dûtí bez léãby [20]. Pfii dodrÏování doporuãen˘ch indikací, kontraindikací, omezení aplikace v „rizikov˘ch“ lokalizacích a vûkov˘ch skupinách a doporuãeného zpÛsobu aplikace a doby léãby nelze oãekávat v˘skyt

274

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

místních ani systémov˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Pfiípadné neÏádoucí úãinky pfii krátkodobé aplikaci b˘vají nezávaÏné a pfiechodné, nûkdy vyvolané nevhodnou volbou lékové formy pro urãitého pacienta.

Dûlení lokálních kortikosteroidÛ podle úãinnosti V klinické praxi se obvykle dûlí lokální kortikosteroidy na nefluorované a fluorované nebo také na slabû a silnû úãinné. Farmaceutické firmy na základû svého v˘zkumu v‰ak uvádûjí na trh nové, terapeuticky vysoce úãinné kortikosteroidy, které ve své struktufie neobsahují halogeny. Hydrocortison acetat a prednisolon jsou nefluorovaná KE, oznaãovaná také jako kortikosteroidy 1. generace, jejich terapeutick˘ úãinek je slab˘. Kortikosteroidy 2. a 3. generace obsahující ve své chemické struktufie molekulu halogenu (fluoru, event. chloru) vykazují mnohonásobnû vy‰‰í terapeutickou úãinnost. Se stoupajícím léãebn˘m úãinkem v‰ak vzrostlo také riziko neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ souvisejících s vysok˘m antiproliferativním úãinkem tûchto léãiv. Tato skuteãnost vedla ke hledání kortikosteroidu, kter˘ by mûl v˘razné léãebné úãinky, ale Ïádné úãinky neÏádoucí. Návratem ke kortikosteroidÛm bez halogenÛ je 4. generace KE, která neobsahují fluor ani chlor. Na základû urãité substituce v poloze C17 a C21 mají tyto kortikosteroidy vysokou protizánûtlivou aktivitu, ale jen slab‰í antiproliferativní úãinek. To má za následek sníÏení rizika neÏádoucích atrofogenních i systémov˘ch úãinkÛ. Ke 4. generaci KE patfií napfi. hydrocortison-17-butyrat, methylprednisolon aceponat, mometason furoat nebo prednicarbat [28,53,67]. Intenzita terapeutického úãinku KE v‰ak není závislá na tom, do které generace KE patfií, ani na tom, zda jde o fluorovan˘, nebo nefluorovan˘ kortikosteroid. Rozdûlení KE do skupin podle intenzity léãebného úãinku je závislé na jejich farmakologickém úãinku, zji‰Èovaném srovnáváním jednotliv˘ch pfiípravkÛ pomocí v˘bledov˘ch (vazokonstrikãních) testÛ, schopnosti potlaãit arteficiálnû vyvolan˘ zánût, sledování antiproliferativního úãinku, tzv. terapeutického indexu i na v˘sledcích kontrolovan˘ch klinick˘ch studií [16,52,67,75]. V˘sledky v˘bledového testu jsou ovlivnûny nejen hodnocen˘m pfiípravkem, ale také stavem hodnocené kÛÏe, vlivem prostfiedí i zku‰enostmi hodnotící osoby. Relativní úãinnost urãitého pfiípravku hodnocená tímto testem je vlastnû souhrnem mnoha jeho vlastností, zahrnujících nejen samotn˘ kortikosteroid jako úãinnou substanci a jeho koncentraci, ale také jeho farmakokinetické vlastnosti, tj. schopnost penetrovat

koÏní bariérou po uvolnûní z vehikula, jeho afinitu a pevnost vazby na kortikosteroidní receptory v kÛÏi a odbourávání [52]. Studium v˘bledového úãinku urãitého kortikosteroidu v rÛzn˘ch vehikulech od rÛzn˘ch v˘robcÛ ukázalo, Ïe v˘sledek v˘bledového testu v˘znamnû závisí na sloÏení vehikula, do kterého je kortikosteroid inkorporován, a také na tom, zda byla pfii vy‰etfiení pouÏita okluze, nebo byly pfiípravky testovány bez okluze [27,62]. Vehikulum samo o sobû a stabilita kortikosteroidu v lékovém základu mohou ovlivnit v˘sledn˘ úãinek pfiípravku pfiedev‰ím sv˘m vlivem na penetraci, a tím i jeho biologickou dostupnost. Ve studii, která porovnávala v˘sledky v˘bledového testu provedeného okluzivním zpÛsobem s betamethason 17-benzoatem v rÛzn˘ch vehikulech (foam, gel, krém, mast), bylo prokázáno, Ïe betamethason krém byl signifikantnû ménû aktivní (p <0,05) neÏ ostatní lékové formy. Pfii srovnání biologické dostupnosti se také ukázalo, Ïe pûna a gel vytváfiejí ve stratum corneum vût‰í rezervoár kortikosteroidu neÏ mast a krém [5]. Hodnocení v˘bledového testu je urãit˘m zpÛsobem limitováno, nûkterá KE mohou b˘t ve srovnání s klinick˘m kontrolovan˘m hodnocením terapeutické úãinnosti podhodnocena, nebo naopak nadhodnocena [10,27,62,93]. Pfii klasifikaci kortikosteroidních extern do skupin podle úãinnosti jsou jednotlivé pfiípravky urãeny úãinnou látkou, koncentrací a v˘robním názvem. První klasifikaãní systémy byly zaloÏeny na v˘sledcích vazokonstrikãních studií a jejich dobré korelaci s terapeutick˘m úãinkem. V souãasnosti se provádí v˘bledov˘ test jako doporuãená metoda k hodnocení biologické aktivity kortikosteroidních extern pouze s konkrétními pfiípravky urãitého v˘robce a slouÏí jako screeningová srovnávací metoda s pfiípravky, které jsou del‰í dobu pouÏívané v klinické praxi. V˘bledov˘ test je nutné potom doplnit klinick˘m hodnocením v randomizovan˘ch kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích. Doporuãují se klinická hodnocení u jednoduch˘ch onemocnûní, pfii aplikaci bez okluze, nejlépe na bilaterálních symetrick˘ch loÏiscích se stejnou intenzitou zánûtu (napfi. psoriáza) k urãení klinicky relevantních rozdílÛ v úãinnosti, bezpeãnosti a nákladech [10,26], obr. 1a, b. Pro zafiazení KE do tfiíd podle intenzity úãinku neexistuje mezinárodní standard. V souãasné dobû jsou pouÏívány dva odli‰né klasifikaãní systémy. Americk˘ má sedm skupin, pfiitom v první skupinû jsou nejsilnûji úãinná KE, úãinnost klesá aÏ k sedmé skupinû s nejslab‰ím hydrocortison acetatem [26]. V Evropû se pouÏívá ãtyfistupÀová klasifikace, pfiiãemÏ první skupina zahr-

13 • 4 • 2003

nuje KE s nejslab‰ím úãinkem a ve ãtvrté skupinû jsou velmi silnû úãinná KE [29,67]. Americká klasifikace ve vût‰í mífie neÏ evropská odráÏí vliv aplikaãní formy na koneãném léãebném úãinku. Spolu s dodateãn˘mi smûrnicemi bere FDA pro pouÏívání této klasifikace ohled jak na úãinnost urãitého kortikosteroidu, tak i na vliv vehikula a bezpeãnost konkrétního pfiípravku. S nov˘mi poznatky v‰ak dochází k pfiesunÛm jednotliv˘ch pfiípravkÛ mezi skupinami, proto také fiazení rÛzn˘ch aplikaãních forem urãité kortikosteroidní slouãeniny v sedmistupÀové klasifikaci není jednotné [26]. Pro klinickou praxi se zdá b˘t v˘hodnûj‰í jednodu‰‰í evropská klasifikace, která se pouÏívá i u nás. Rozdûlení mezi I. a II. skupinou je dobfie definované, zatímco rozdûlení mezi II. a III. skupinou není vÏdy snadné [16,29,52,53,68]. V tab. 7, 8, 9, 10, 13, 14 jsou uvedena KE, která jsou v souãasné dobû u nás registrována [51]. V kaÏdé skupinû jsou kortikosteroidní pfiípravky sefiazeny podle názvu léãiva a koncentrace, souãasnû jsou uvedeny firemní názvy, lékové formy, v˘robce a zemû v˘robce. U kortikosteroidÛ, které jsou vyrábûny v kombinaci s jin˘mi úãinn˘mi látkami, je uvedeno i jejich sloÏení. Slabû úãinná KE I. skupiny (tab. 7) mají jen slab˘ protizánûtliv˘ úãinek, jejich pouÏití je nejbezpeãnûj‰í pro dlouhodobou aplikaci. Jsou urãena k léãbû povrchov˘ch zánûtliv˘ch dermatóz bez hyperproliferace a také k léãbû dermatóz na vût‰ích plochách kÛÏe (aÏ 20 % povrchu tûla). Lze je pouÏít i u mal˘ch dûtí, gravidních Ïen, na obliãej a do intertriginózních lokalizací. Stfiednû úãinná KE II. skupiny (tab. 8) mají v˘raznûj‰í protizánûtliv˘ úãinek a jen slab‰í antiproliferativní (atrofogenní) úãinek. Jsou urãena k léãbû zánûtliv˘ch dermatóz na volné kÛÏi tûla a také k léãbû hyperproliferativních dermatóz v intertriginózních lokalizacích. U dûtí, gravidních Ïen, na obliãej a do intetriginózních lokalizací se doporuãují aplikovat jen krátkodobû (do 1 t˘dne) a na men‰í plochy kÛÏe (do 3 % povrchu tûla). Silnû úãinná KE III. skupiny (tab. 9) mají v˘razn˘ protizánûtliv˘ a nûkterá z nich také siln˘ antiproliferativní úãinek. Jsou vhodná pro léãbu zánûtliv˘ch a hyperproliferativních dermatóz na volné kÛÏi (chronické ekzémy, psoriáza, lichen ruber). V lokalizacích s vy‰‰í penetraãní schopností je vhodná jen krátkodobá aplikace na malé plochy tûlesného povrchu, stfiednû dlouhou dobu nebo del‰í dobu se pouÏívají v lokalitách se silnou kÛÏí. Nemají se aplikovat na pfiechody kÛÏe a sliznic, oãní víãka, v 1. trimestru gravidity, na prsní bradavky kojících Ïen. Disociovan˘ vysok˘ protizánûtliv˘ a slab‰í antiproliferativní (atrofogenní) úãinek jsou uvádûny u pfiípravkÛ obsahujících budesonid, methylpredni-

b) po léãbû

a) pfied léãbou

Obr. 1 a, b U pacienta na fotografii byl polostrannou metodou po dobu 14 dní aplikován na ložiska psoriázy vpravo fluocinolon acetonid 0,2% (Gelargin forte mast) a vlevo clobetasol propionat 0,05% (Dermovate mast). Terapeutický účinek hodnocený součtem skóre pro symptomy dermatózy byl srovnatelný.

solon, mometason a prednicarbat [18,36,43,85]. Velmi silnû úãinná KE IV. skupiny (tab. 10) mají v˘razn˘ protizánûtliv˘ i antiproliferativní úãinek, primárnû jsou indikována jako alternativa systémové aplikace kortikosteroidÛ u lokalizovan˘ch koÏních projevÛ. Jsou urãena k léãbû chronick˘ch rezistentních dermatóz (torpidní loÏiska psoriázy, lichenu, neurodermitidy, diskoidního erytematodu apod.). Velmi silnû úãinná KE by se mûla pouÏívat jen krátkou dobu (do 1 t˘dne) nebo ve formû intervalové léãby (viz dále). Nesmí se pouÏívat zejména u mal˘ch dûtí, v 1. trimestru gravidity, u kojících matek a do intertriginózních lokalizací.

Indikace Mnoho koÏních chorob lze pfiíznivû ovlivnit lokální aplikací kortikosteroidÛ, i kdyÏ odpovûì na léãbu mÛÏe b˘t znaãnû variabilní. KE se pouÏívají k symptomatické léãbû rÛzn˘ch zánûtliv˘ch dermatóz akutního i chronického prÛbûhu. Patfií sem [17,42]: – Neinfekãní zánûtlivé dermatózy: ekzémy a dermatitidy rÛzné etiopatogeneze – kontaktní alergick˘ ekzém, atopick˘ ekzém, iritativní dermatitida, seboroická dermatitida, solární dermatitida, lékové exantémy, polymorfní svûtelná erupce, koÏní reakce po bodnutí hmyzem, povrchové popáleniny I. a II. st. malého rozsahu aj. – Zánûtlivé hyperproliferativní dermatózy: psoriáza, lichen ruber planus, neurodermitidy.

– Autoimunitní choroby: chronick˘ diskoidní lupus erytematodes, pemfigus a pemfigoid, dermatomyositida. Podle terapeutické odezvy na aplikaci KE lze rozdûlit koÏní choroby do tfií skupin uveden˘ch v tab. 11 [upraveno podle 17,52,53]. U dermatóz citliv˘ch na KE lze oãekávat velmi dobr˘ úãinek léãby jiÏ se slabû a stfiednû úãinn˘mi kortikosteroidy. Ménû citlivé dermatózy vyÏadují zpoãátku léãby pouÏití silnû úãinn˘ch KE. U chronick˘ch dermatitid, které se v prÛbûhu léãby stávají rezistentními na KE, je tfieba myslet na moÏnost vzniku pfiecitlivûlosti na aplikovan˘ pfiípravek. LoÏiska numulárního ekzému lépe odpovídají na kortikosteroidy v lotionech, gelech, roztocích nebo aerodisperzních formách. U rezistentních dermatóz je nutné pouÏít velmi silnû úãinná KE, pfiípadnû okluzivní zpÛsob léãby, pfiitom doba okluze by nemûla pfiesáhnout 12 hodin. U chronick˘ch loÏisek psoriázy a lichenu je vhodné aplikovat kompozitní pfiípravky (tab. 14) obsahující kyselinu salicylovou nebo ureu. U granuloma anulare a keloidních jizev se nûkdy pouÏívá také intralezionální aplikace kortikosteroidÛ [29,42,67]. Vedle volby kortikosteroidního pfiípravku podle diagnózy a terapeutické úãinnosti je neménû dÛleÏitá volba lékové formy podle lokalizace s ohledem na regionální rozdíly v penetraci (viz v˘‰e) i s pfiihlédnutím k zamûstnání a spoleãenskému postavení pacienta. V tab. 12 jsou uvedeny vhodné lékové formy KE podle lokalizace dermatózy

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

275

13 • 4 • 2003

Tab. 7 KORTIKOSTEROIDY SLABù ÚâINNÉ (SKUPINA I) název léãiva

koncentrace

název pfiípravku

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

hydrocortison acetat

1%

Hydrocortison Léãiva

drm ung

Léãiva

âR

prednisolon

0,4%

Linola-H-fett N

drm crm

Dr. August Wolff

SRN

Tab. 8 KORTIKOSTEROIDY ST¤EDNù ÚâINNÉ (SKUPINA II) název léãiva

koncentrace

název pfiípravku

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

alclometason dipropionat

0,05%

Afloderm

drm crm, drm ung

Belupo

Chorvatsko

dexamethason acetat

0,01% 0,025%

Dexamethazon Léãiva CRM Dexamethazon Léãiva UNG

drm crm, drm ung

Léãiva

âR

hydrocortison butyrat

0,1%

Locoid Locoid lotion Locoid crelo Locoid lipocream

drm crm, drm ung drm sol drm eml drm crm

Yamanouchi

triamcinolon acetonid

0,1%

Triamcinolon Galena Triamcinolon Léãiva

drm sol = lot drm crm, drm ung

Ivax Léãiva

Nizozemsko

âR âR

Tab. 9 KORTIKOSTEROIDY SILNù ÚâINNÉ (SKUPINA III) název léãiva

koncentrace

název pfiípravku

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

betamethason dipropionat

0,05%

Diprosone Beloderm Kuterid

drm crm, drm ung drm crm, drm ung drm crm, drm ung

Schering-Plough Belupo Lek

betamethason valerat

0,1%

Betnovate

drm crm, drm ung

Glaxo

budesonid

0,025%

Apulein

drm crm, drm ung

Gedeon Richter

fluocinolon acetonid

0,025%

Flucinar Gelargin Gelargin lot Gelargin ung

drm gel, drm ung drm gel drm eml drm ung

Jelfa Léãiva

Polsko âR

fluticason propionat

0,05%

Cutivate krém Cutivate mast

drm crm drm ung

Glaxo

Velká Británie

methylprednisolon aceponat

0,1%

Advantan krém Advantan mastn˘ krém

drm crm

Schering

mometason furoat

0,1%

Elocom

drm crm, drm sol, drm ung

Schering-Plough

Belgie

prednicarbat

0,25%

Dermatop

drm crm, drm ung

Hoechst-Biotika

Slovensko

Belgie Chorvatsko Slovinsko Velká Británie Maìarsko

SRN, Itálie

Tab. 10 KORTIKOSTEROIDY VELMI SILNù ÚâINNÉ (SKUPINA IV) název léãiva

koncentrace

název pfiípravku

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

clobetasol propionat

0,05%

Dermovate

drm crm, drm ung

Glaxo

Velká Británie

fluocinolon acetonid

0,2%

Gelargin forte lot

drm eml

Léãiva

âR

halcinonid

0,1%

Betacorton

drm sol

Spirig

·v˘carsko

a stavu kÛÏe. Je tfieba také pfiihlíÏet ke stadiu onemocnûní. Na akutní zánûtlivé projevy (ekzémy a dermatitidy rÛzné geneze) jsou indikovány nemastné krémy, lotiony, popfi. gely, na subakutní dermatózy mastné krémy a na chronicky probíhající dermatózy s hyperkerató-

276

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

zou masti. ProtoÏe kortikosteroidy mají jen morbistatick˘ úãinek, lze oãekávat úplné odhojení dermatózy jen tehdy, pomine-li vyvolávající pfiíãina (napfi. kontaktní alergick˘ ekzém, solární dermatitida, popáleniny, reakce na bodnutí hmyzem apod.).

Kontraindikace K absolutním kontraindikacím pouÏití lokálních kortikosteroidÛ patfií: – pfiecitlivûlost na kortikosteroid nebo jeho vehikulum,

13 • 4 • 2003

Tab. 11 ROZDùLENÍ DERMATÓZ PODLE TERAPEUTICKÉ ODEZVY NA LOKÁLNÍ APLIKACI KORTIKOSTEROIDÒ dermatózy citlivé na kortikosteroidy: – atopick˘ ekzém dûtí – seboroická dermatitida – solární dermatitida – kontaktní alergick˘ ekzém – iritativní dermatitida – psoriáza v intertriginózních lokalizacích ménû citlivé dermatózy: – neurodermitis disseminata (atopick˘ ekzém dospûl˘ch) – akutnûj‰í formy psoriázy – diskoidní erytematodes – numulární ekzém – lichen simplex – pemfigus a pemfigoid dermatózy na kortikosteroidy rezistentní: – chronická loÏisková psoriáza dlaní a plosek – lichen ruber planus et verrucosus – granuloma anulare – necrobiosis lipoidica diabeticorum – prurigo nodularis – alopecia areata – keloidní a hypertrofické jizvy

– tuberkulózní a syfilitické koÏní infekce, – virové infekce kÛÏe (herpes simplex, herpes zoster, moluska, veruky, varicela), – parazitární choroby (svrab), – pyodermie, – impetiginizované dermatózy, – mykotické koÏní infekce (kandidiázy, tiney), – periorální dermatitida, – rozacea a akné. Silnû úãinné kortikosteroidy III. a IV. skupiny se dále nedoporuãují pouÏívat u dûtí do 1 roku vûku, u gravidních a kojících Ïen, na vût‰í plochy kÛÏe po dobu del‰í neÏ 2 t˘dny, na obliãej, do intertriginózních lokalizací, na víãka a atrofickou kÛÏi, dále na projevy perianálního a perigenitálního ekzému, ekzému v okolí bércov˘ch vfiedÛ, u pruritu a plenkové dermatitidy kojencÛ. Okluzivní terapie s KE je indikována pouze na malá, ohraniãená, znaãnû infiltrovaná loÏiska rÛzn˘ch dermatóz, napfi. psoriázu na loktech a kolenou, men‰í loÏiska verukózního lichenu

278

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

apod. Tento zpÛsob o‰etfiení se nesmí pouÏívat u kojencÛ a mal˘ch dûtí, na velké plochy koÏního povrchu, na sekundárnû infikovaná loÏiska (pomnoÏení mikrobiální flóry) a pro dlouhodobou léãbu.

Kombinované pfiípravky s lokálními kortikosteroidy K úspû‰nému terapeutickému ovlivnûní nûkter˘ch koÏních chorob je nûkdy v˘hodné pouÏívat kombinace kortikosteroidÛ s dal‰ími úãinn˘mi látkami. Kombinovan˘mi pfiípravky lze také u nûkter˘ch hyperproliferativních dermatóz dosáhnout sníÏení mnoÏství aplikovaného kortikosteroidu pfii zachování stejného terapeutického úãinku [29,52,68]. V tab. 13 jsou uvedena u nás registrovaná KE s antimikrobiálními léãivy – antiseptiky (cloroxin, clioquinol, carbethopendecinium, hexamidin), antibiotiky (neomycin, gentamicin) nebo antimykotiky (clotrimazol, natamycin). Antiseptika pÛsobí bakteriostaticky na grampozitivní i nûkteré gramnegativní bakterie a fungistaticky na kvasinky a plísnû, jen vzácnû mohou vyvolat kontaktní senzibilizaci [19]. Tato kombinovaná KE jsou urãena k léãbû dermatóz provázen˘ch bakteriální, popfi. mykotickou infekcí. Hlavní indikací je mikrobiální ekzém a sekundárnû infikované dermatitidy a ekzémy nevelkého rozsahu. âasto se pouÏívají k léãbû atopického ekzému, jehoÏ loÏiska jsou témûfi pravidelnû kolonizována pyogenními stafylokoky. Jsou pouÏívána také na numulární ekzém a inverzní formy psoriázy. Pfii velkém rozsahu postiÏené kÛÏe, známkách v˘raznûj‰í bakteriální infekce (impetiginizace) a pfii prÛkazu Streptococcus pyogenes je nutné pouÏít celkovou léãbu antibiotiky podle citlivosti. Kombinace prednisolonu, hexamidinu a clotrimazolu v pfiípravku Imacort je vhodná také na zánûtlivé formy sebo-

roické dermatitidy, vzhledem k pfiíznivému úãinku imidazolového derivátu clotrimazolu na kvasinkové mikroorganismy rodu Pityrosporum ovale, které jsou dÛleÏit˘m faktorem v patogenezi této choroby. V tab. 14 jsou uvedeny dal‰í u nás registrované kortikosteroidní pfiípravky, které jsou kombinovány s ureou nebo kyselinou salicylovou. Tyto pfiípravky jsou urãeny pfiedev‰ím k léãbû torpidních loÏisek psoriázy, lichenu nebo neurodermitidy. Urea je fyziologickou souãástí potu a rohové vrstvy epidermis, ovlivÀuje vazbu vody na intracelulární proteiny. Hydratací a rozvolnûním rohové vrstvy epidermis urychluje penetraci úãinné látky do hlub‰ích vrstev epidermis, a tím zvy‰uje úãinnost a sniÏuje spotfiebu KE [19]. Urea nesenzibilizuje, její koncentrace v KE je volena tak, aby nevyvolávala na kÛÏi iritaãní úãinky. U nás jsou zatím registrovány dva pfiípravky obsahující ureu – Betacorton U krém a mastn˘ krém. Jsou urãeny pfiedev‰ím k léãbû torpidních loÏisek psoriázy, lichenu a neurodermitidy [59]. Kyselina salicylová penetruje do kÛÏe intercelulárními prostory, a tím umoÏÀuje vût‰í penetraci souãasnû (také následnû) aplikovan˘ch kortikosteroidÛ. Nejlépe se uvolÀuje z emulzních masÈov˘ch základÛ typu o/v. Kyselina salicylová pÛsobí antipruriginóznû, adstringentnû, acidofilnû, fotoprotektivnû, antimikrobiálnû a v souhrnu protizánûtlivû [56]. Kombinace kortikosteroidních pfiípravkÛ s kyselinou salicylovou je urãena pfiedev‰ím k léãbû hyperproliferativních subakutních a chronick˘ch koÏních chorob, jako jsou: psoriáza, lichen ruber planus et verrucosus, neurodermitis circumscripta (lichen simplex chronicus), hyperkeratotické a ragadiformní ekzémy, keratosis plantaris et palmaris apod. Na epidermis pÛsobí

Tab. 12 POUÎITÍ LOKÁLNÍCH KORTIKOSTEROIDÒ PODLE LÉKOVÉ FORMY, LOKALIZACE A STAVU KÒÎE lokalizace

stav kÛÏe

léková forma

k‰tice

– suchá ‰upinatá – mastná ‰upinatá

– krémy a lotiony o/v – lotiony, gely, roztoky

obliãej

– suchá – mastná

– krémy v/o, o/v – lotiony, krémy o/v

trup

– suchá – seboroická – erytrodermie

– krémy v/o, masti – krémy a lotiony o/v – krémy v/o, masti

konãetiny

stejnû

stejnû

intertriginózní oblasti

– vlhká

– krémy o/v, lotiony

dlanû a plosky

– suchá

– pfies den krémy v/o, o/v, lotiony – na noc masti (oleomasti) – krémy o/v, lotiony, gely, roztoky

– dyshidrotická meziprstní prostory

– roztoky, lotiony

13 • 4 • 2003

Tab. 13 KORTIKOSTEROIDY, KOMBINACE S ANTIMIKROBIÁLNÍMI LÉâIVY*) název pfiípravku (zafiazení podle úãinku)

sloÏení

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

Belogent krém, Belogent mast (III)

betamethason dipropionat, gentamicin sulfat

drm crm, drm ung

Belupo

Chorvatsko

Imacort (I)

prednisolon acetat, hexamidin diisethionat, clotrimazol

drm crm

Spirig

·v˘carsko

Pimafucort (I)

hydrocortison, natamycin, neomycin sulfat

drm crm, drm ung, drm sol = lot

Yamanouchi

Prednisolon-J (I)

prednisolon, clioquinol

drm ung

Gedeon Richter

Triamcinolon Galena (II)

triamcinolon acetonid, acidum salicylicum, carbethopendecinium bromid

drm gtt sol

Ivax

âR

Triamcinolon E Léãiva (II)

triamcinolon acetonid, cloroxin

drm ung

Léãiva

âR

Vysvûtlivky: *) antiseptika, antibiotika, antimykotika I slabû úãinné kortikosteroidy

Nizozemsko Maìarsko

II stfiednû úãinné kortikosteroidy III silnû úãinné kortikosteroidy

Tab. 14 KORTIKOSTEROIDY, KOMBINACE S JIN¯MI LÉâIVY název pfiípravku (zafiazení podle úãinku)

sloÏení

léková forma

v˘robce

zemû v˘robce

Alpicort (I)

prednisolon, acidum salicylicum

drm sol

Dr. August Wolff

SRN

Alpicort F (I)

prednisolon, estradiol benzoat, acidum salicylicum

drm sol

Dr. August Wolff

SRN

Belosalic (III)

betamethason dipropionat, acidum salicylicum

drm sol, drm ung

Belupo

Chorvatsko

Betacorton S (IV)

halcinonid, acidum salicylicum

drm sol

Spirig

·v˘carsko

Betacorton U (IV)

halcinonid, urea 5%

drm crm

Spirig

·v˘carsko

Betacorton U mastn˘ krém (IV)

halcinonid, urea 10%

drm crm

Spirig

·v˘carsko

Diprosalic (III)

betamethason dipropionat, acidum salicylicum

drm sol, drm ung

Schering-Plough

Triamcinolon S Léãiva (II)

triamcinolon acetonid, acidum salicylicum

drm ung

Léãiva

Vysvûtlivky I slabû úãinné kortikosteroidy II stfiednû úãinné kortikosteroidy

kyselina salicylová ve vy‰‰ích koncentracích (od 5 %) keratolyticky, proto je v˘hodné u chronické psoriázy s vysok˘m nánosem ‰upin aplikovat na loÏiska nejdfiíve 5–10% kyselinu salicylovou ve vazelínû, a potom pouÏít silnû úãinn˘ kortikosteroidní pfiípravek. Stfiednû, silnû a velmi silnû úãinné kortikosteroidy v kombinaci s kyselinou salicylovou ve 2–3% koncentraci v mastech a krémech jsou urãeny pro léãbu loÏisek na volné kÛÏi, v roztocích pro léãbu projevÛ ve k‰tici nebo na silnû ochlupen˘ch lokalitách koÏního povrchu (tab. 14). Vzhledem k vysoké úãinnosti tûchto pfiípravkÛ by nemûly b˘t aplikovány do intertriginózních lokalizací, na obliãej a perigenitálnû, u mal˘ch dûtí a gravidních Ïen. Nesmí b˘t také aplikovány na sliznice, kolem oãí ani na prsní bradavky kojících Ïen. Pfii o‰etfio-

Belgie âR

III silnû úãinné kortikosteroidy IV velmi silnû úãinné kortikosteroidy

vání chorobn˘ch ploch pfiesahujících 20 % tûlesného povrchu (zvlá‰tû okluzivním zpÛsobem) nelze vylouãit celkové neÏádoucí úãinky z resorpce kortikosteroidu a kyseliny salicylové [19,42]. Slabû úãinn˘ prednisolon v kombinaci s 0,4% kyselinou salicylovou (pfiípravek Alpicort) je indikován také k léãbû rÛzn˘ch alopecií, lze jej pouÏívat u dûtí jiÏ od 3 let vûku. Alpicort F obsahující navíc estradiol je indikován pfiedev‰ím u androgenetické alopecie Ïen.

Zásady léãby lokálními kortikosteroidy V posledních 20 letech je pozornost dermatologÛ zamûfiena na optimální pouÏití kortikosteroidních pfiípravkÛ [26,28,39,53,58,68]. Cílem je dosáhnout Ïádaného terapeutického úãinku

pfii souãasném sníÏení neÏádoucích úãinkÛ léãby. ProtoÏe obojí spolu úzce souvisí, mÛÏe b˘t nûkdy obtíÏné tohoto cíle dosáhnout. MoÏnosti sniÏování neÏádoucích úãinkÛ léãby: – redukce poãtu aplikací, – intervalová léãba, – sestupná léãba, – kombinace sestupné a intervalové léãby, – aplikace slabû úãinn˘ch KE, – aplikace s ohledem na dermatózu (viz v˘‰e uvedené indikace), – aplikace s ohledem na lokalizaci (viz v˘‰e uvedené indikace),

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

279

13 • 4 • 2003

Základní modely intervalové léãby kortikosteroidy ZATÍÎENÍ KORTIKOSTEROIDY trvalá léčba

I

intervaly den – noc

II

intervaly čtyřdenní

III

bez kortikosteroidů IV 4

8

dnů

Obr. 2 podle [39] – Huber, 1983

Redukce počtu aplikací Vût‰inou se doporuãuje aplikovat lokální kortikosteroidy dvakrát dennû. U akutních dermatóz je optimální aplikovat KE zpoãátku 3x dennû a pfii prvních známkách zlep‰ení dermatózy poãet aplikací sniÏovat aÏ na 1x dennû. Experimentálnû i klinick˘mi studiemi bylo opakovanû prokázáno, Ïe aplikace 3x dennû je lep‰í pouze první den léãby, v dal‰ích dnech je odpovûì niωí, zfiejmû v dÛsledku tachyfylaxe. Také u chronick˘ch dermatóz se obvykle doporuãuje aplikovat KE 2x dennû, stejného léãebného úãinku lze v‰ak dosáhnout pfii aplikaci silnû úãinn˘ch KE aplikací pouze 1x dennû [70]. U chronick˘ch dermatóz s hyperkeratózou se uplatÀuje depotní funkce epidermis, tj. pfietrvávání kortikosteroidu ve stratum corneum, které umoÏÀuje postupné uvolÀování KE, a tím i déletrvající léãebn˘ úãinek. V pfiípadech, kdy je Ïádoucí pfieváÏnû protizánûtliv˘ úãinek (onemocnûní ze skupiny ekzém –dermatitida), je vhodná aplikace KE bûhem dne, v pfiípadû potfieby sníÏit zv˘‰enou proliferaci epidermis (psoriáza) je vhodná aplikace ve veãerních hodinách [67]. Intervalová léčba Je vhodná u dermatóz, které vyÏadují dlouhodobou aplikaci KE (napfi. atopick˘ ekzém nebo psoriáza). Tento zpÛsob léãby totiÏ sniÏuje moÏnost tachyfylaxe a vyuÏívá depotní a bariérové funkce epidermis. Pfiehledné práce doporuãují rÛzné ãasové intervaly, od podávání KE po dobu 5 dní s následn˘m dvoudenním pfieru‰ením léãby aÏ po aplikaci KE jedenkrát t˘dnû, tedy v pomûru 1 : 6 [39,53,58]. U akutnûj‰ích zánûtliv˘ch dermatóz se doporuãují krat‰í intervaly bez KE, u více hyperproliferativních a ménû zánûtliv˘ch dermatóz se doporuãují del‰í intervaly bez KE. Nejãastûji se doporuãuje, aby po 3–4denní aplikaci KE následovala tfiídenní aplikace externa bez kortikosteroidu, a to buì vehikula steroidního pfiípravku, nebo jiného indiferentního pfiípravku. Na obr. 2 jsou uvedeny moÏnosti intervalo-

280

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

vé aplikace KE [39]. Pfieru‰ovaná aplikace vede ke sníÏení neÏádoucích úãinkÛ, i kdyÏ i u tohoto zpÛsobu léãby mÛÏe dojít po aplikaci silnû úãinn˘ch KE k atrofii kÛÏe, ta v‰ak nastupuje mnohem pomaleji neÏ po kontinuálním podávání [68]. Intervalová léãba pfiedpokládá náleÏité pouãení nemocného. Sestupná léčba V akutní fázi onemocnûní je v˘hodné k rychlému potlaãení zánûtliv˘ch projevÛ dermatózy pouÏít KE s vysokou terapeutickou úãinností. Pfii klinickém zlep‰ení je silnû úãinn˘ kortikosteroidní pfiípravek nahrazován stfiednû a slabû úãinn˘mi pfiípravky a k doléãení se pouÏívají externa bez obsahu kortikosteroidÛ. Tímto zpÛsobem léãby je moÏné vylouãit rebound fenomén (zhor‰ení po pfieru‰ení léãby KE) a sníÏit riziko neÏádoucích atrofogenních úãinkÛ [39,68]. Kombinovaná léčba Tento zpÛsob v˘hodnû kombinuje oba pfiedchozí, tzn. intervalovou a sestupnou aplikaci KE. Je vhodn˘ u chronick˘ch dermatóz, provázen˘ch akutními exacerbacemi [68]. Aplikace slabě účinných lokálních kortikosteroidů Primární aplikace slabû úãinn˘ch KE vede zpravidla ke sníÏení neÏádoucích úãinkÛ. Slabû úãinná KE obvykle staãí k léãbû dermatóz, u nichÏ je poru‰ena rohová vrstva epidermis, protoÏe po normalizaci stratum corneum se zpomaluje penetrace úãinné látky [68]. Jsou dostateãnû úãinná u akutních ekzémÛ a dermatitid, dermatóz v intertriginózních lokalizacích a dermatóz v dûtském vûku. Lokální kortikosteroidy připravované magistraliter V klinické praxi je stále bûÏné, Ïe se komerãní pfiípravky pouÏívají fiedûné, pfiidáním krémov˘ch nebo masÈov˘ch vehikul, i kdyÏ na na‰em trhu je k dispozici dostateãn˘ v˘bûr KE od slabû po velmi silnû úãinná. Hlavní pfiíãinou je potfieba vût‰ího mnoÏství slabû úãin-

n˘ch kortikosteroidních pfiípravkÛ pro pacienty s dermatózami na rozsáhl˘ch plochách kÛÏe. ProtoÏe originální kortikosteroidní pfiípravky jsou vyrábûny ve vhodn˘ch odzkou‰en˘ch vehikulech, fiedûní mÛÏe z farmaceutického hlediska vést k nepfiedvídateln˘m následkÛm. Patfií mezi nû moÏnost fyzikální inkompatibility originálního pfiípravku s jin˘m vehikulem nebo sníÏení stability fiedûného pfiípravku. Pfii pouÏití kortikosteroidní slouãeniny v pevné formû lze obtíÏnû dosáhnout dokonalé disperze, navíc mÛÏe dojít také ke zmûnû chemické struktury, napfi. neutrální nebo alkalick˘ základ pfiidan˘ k betamethason-17-valerat krému mÛÏe zmûnit 17-ester na ménû aktivní 21-ester. Pfii fiedûní mÛÏe dojít také ke kontaminaci patogenními mikroorganismy, zvlá‰tû kmeny Pseudomonas aeruginosa nebo k inaktivaci konzervaãní látky v originálním pfiípravku. V koneãném dÛsledku mÛÏe fiedûní originálního KE vést ke zhor‰ení léãené dermatózy. âetné práce dokumentují, Ïe fiedûní originálních firemních pfiípravkÛ jin˘mi masÈov˘mi základy je nevhodné a také podle na‰eho zákona o léãivech ã. 79/1979 Sb. nepfiípustné [28, 52,65,68]. V pfiípadech, Ïe pro pacienta potfiebujeme vût‰í mnoÏství slabû úãinného KE a také pfii pfiecitlivûlosti na lanolin nebo parabeny, které obsahuje hromadnû vyrábûn˘ pfiípravek Hydrocortison Léãiva, mÛÏe lékárna pfiipravit 1% hydrocortisonov˘ krém. Hydrocortison acetat v‰ak musí b˘t pfied pfiípravou v solubilním stavu, vhodn˘m vehikulem je Cremor leniens âSL 4 bez parabenÛ. Nikdy se k pfiípravû lokálních kortikosteroidÛ nesmûjí pouÏívat rozdrcené tablety, protoÏe obsahují dal‰í pfiídavné látky, které mohou vyvolat inkompatibilitu.

Souhrn doporuãení pro pouÏívání lokálních kortikosteroidÛ • Zásadnû by mûl b˘t vÏdy k léãbû pouÏit tak úãinn˘ kortikosteroidní pfiípravek, kter˘ s ohledem na etiologii, patogenezi, diagnózu, lokalizaci a klinické stadium dermatózy je‰tû staãí k dostateãnû úãinné léãbû. K tomu je nutná znalost klasifikace kortikosteroidních pfiípravkÛ. U slabû a stfiednû úãinn˘ch KE I. a II. skupiny se neÏádoucí úãinky léãby vyskytují ojedinûle, u silnû a velmi silnû úãinn˘ch ICE III. a IV. skupiny je v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ moÏn˘. • Silnû úãinná KE (skupina III. a IV.) by se mûla pfiedepisovat pouze na 1 t˘den. V‰echny na kortikosteroidy odpovídající dermatózy vykazují dobrou terapeutickou odpovûì jiÏ v prvním t˘dnu léãby. Proto také je vhodné po prvním t˘dnu léãby pacienta pozvat na kontrolu. JestliÏe se oãekávan˘ léãebn˘ úãinek nedostaví, je nutné provést revizi stanovené diagnózy. Pokud je koÏní

13 • 4 • 2003

onemocnûní po t˘dnu zlep‰ené, je vhodné pfiejít na KE niωí terapeutické úãinnosti (skupina II. a I.), pfiípadnû pouÏít intervalov˘ zpÛsob léãby. K doléãení (lichenifikovaná nebo suchá kÛÏe) pouÏít externí pfiípravky bez obsahu kortikosteroidÛ. Nikdy neukonãit léãbu silnû úãinn˘mi kortikosteroidy náhle. • Za úãelem sníÏení rizika systémov˘ch úãinkÛ – útlumu funkce nadledvin – je u pacientÛ s chronicky recidivujícími dermatózami v˘hodnûj‰í pfii recidivû krátkodobû aplikovat silnû úãinn˘ kortikosteroid neÏ dlouhodobá aplikace stfiednû nebo slabû úãinn˘ch pfiípravkÛ. • Nikdy nepouÏívat silnû úãinné pfiípravky (III. a IV. skupiny) na obliãej a do intertriginózních lokalizací u dûtí a u gravidních Ïen. Nikdy nepouÏívat kortikosteroidy k prevenci recidiv. • Není vhodné fiedit hromadnû vyrábûné kortikosteroidy jin˘mi masÈov˘mi základy. • Kombinované pfiípravky obsahující antiseptika, antibiotika nebo antimykotika jsou úãinnûj‰í u sekundárnû infikovan˘ch dermatóz a u chorob lokalizovan˘ch v koÏních záhybech (psoriáza, atopick˘ ekzém) neÏ kortikosteroidy samotné. Kombinace kortikosteroidÛ s kyselinou salicylovou je vhodná k léãbû hyperproliferativních chorob, napfi. psoriázy nebo verukózního lichenu. • Opatrnosti je tfieba pfii aplikaci kortikosteroidÛ v okolí oãí a bércov˘ch vfiedÛ. • U mal˘ch dûtí by mûly b˘t pouÏívány jen slabû úãinné kortikosteroidy, vzhledem k vût‰ímu riziku neÏádoucích místních i systémov˘ch úãinkÛ. Pokud tyto pfiípravky nejsou dostateãnû úãinné, je moÏné aplikovat silnûj‰í kortikosteroidy, ale jenom krátkodobû. Literatura [1] Akers WA. Risks of unoccluded topical steroids in clinical trials. Arch Dermatol 1980;116: 786–8. [2] Almawi WY, Melemedjian OK, Rieder MJ. An alternative mechanism of glucocorticoid antiproliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile. Clin Transplantation 1999;13:365–74. [3] Almond-Roesler B, Blume-Peytavi U, Orfanos CE. Kontaktallergien auf Kortikosteroide. Prävalenz, Kreuzsensibilisierung und Nachweismöglichkeiten. Hautarzt 1995;46:228–33. [4] Arnold J, Anthonioz P, Marchand JP. Depigmenting action of corticosteroids. Experimental study on guinea pigs. Dermatologica 1975;151:274–80. [5] Barry BW. Bioavailability of topical steroids. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:47–65. [6] Barry BW, Woodford R. Comparative bioavailability and activity of proprietary topical corticosteroid preparations: vasoconstrictor assays on thirty-one ointments. Br J Dermatol 1975;93:563–71. [7] Barry BW, Woodford R. Comparative bioavailability of proprietary topical corticosteroid preparations: vasoconstrictor assays on thirty creams and gels. Br J Dermatol 1974;91: 323–38.

[8] Broggini M, Benvenuti C, Botta V, Broccali G. Pharmacokinetics of fluocinolone acetonide in patch versus cream formulations. Int J Clin Pharm Res 1991;xi(1):17–21.

[31] Goodman and Gilman editors. Gilman AG, Rall TW, Niels AS et al. The pharmacological basis of therapeutics. 8th Ed. New York: Pergamon Press; 1990. p. 1471–9.

[9] Calnan CD. Use and abuse of topical steroids. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:247–51.

[32] Goodwin P. The effect of corticosteroids on cell turnover in the psoriatic patient. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:95–100.

[10] Cornell RC, Stoughton RB. Correlation of the vasoconstriction assay and clinical activity in psoriasis. Arch Dermatol 1985;121:63–7. [11] Coskey J. Contact dermatitis due to multiple corticosteroid creams. Arch Dermatol 1978;114:115–7. [12] Cubey RB. Glaucoma following the application of corticosteroid to the skin of the eyelids. Br J Dermatol 1976;95:207–8. [13] Cunliffe WJ, Burton JL, Holti G, Wright V. Hazards of steroid therapy in hepatic failure. Br J Dermatol 1975;93:183–5. [14] Dastychová E, Semrádová V. Kontaktní pfiecitlivûlost na kortikosteroidy. âs Derm 1998;73: 147–9. [15] David DS, Berkowitz JS. Ocular effects of topical and systemic corticosteroids. Lancet 1969;2:149–51. [16] Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, Goltz RW, Graham GF, Hordinsky MK, et al. Guidelines of care for the use of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 1996;35:615–9. [17] Drug information for the health care professional (USP DI). 18th ed. vol 1. US Pharmacopoeial Convention; Inc. Rockville MD: 1998. p. 931–51. [18] Ernst T-M. Reaktion der körpereigenen Cortisolproduktion bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis oder Applikation einer Fettsalbe von Prednicarbat (0.25%). Z-Hautkrh 1989; 64 Suppl 1:28–34.

[33] Griffiths WAD, Wilkinson JD. Topical steroids. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, editors. Rook Wilkinson Ebling. Textbook of dermatology. 5th ed. vol. 4, Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1992. p. 3070–6. [34] Groniowska M, Dabrowski J, Maciejewski W, Walski M. Electron-microscopic evaluation of collagen fibrils after topical corticosteroid therapy. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:147–53. [35] Hepburn DJ, Aeling JL, Weston WL. A reappraisal of topical steroid potency. Pediatr Dermatol 1996;13:239–45. [36] Herz G. Topische Anwendung von Prednicarbat-Lösung bei Kindern unter besonderer Berücksichtigung der Reaktion der körpereigenen Cortisolproduktion. Z-Hautkrh 1989;64 Suppl 1:35–9. [37] Howell JB. Eye diseases induced by topically applied steroids. The thin edge of wedge [letter]. Arch Dermatol 1976;112:1529–30. [38] Hru‰koviã I, Kliãka J. Molekulové mechanizmy úãinku kortikoidov. Klin Imunol Alergol 1995;5:16–8. [39] Huber HP. Differenzierte Kortikoidanwendung, Intervall- und Stufentherapie. Swiss Med 1983;5:37–42. [40] Kaidbey KH, Kligman AM. Assay of topical corticosteroids. Efficacy of suppression of experimental Rhus dermatitis in humans. Arch Dermatol 1976;112:808–10.

[19] Fadrhoncová A. Farmakoterapie koÏních nemocí. Praha: Avicenum; 1990. s. 318.

[41] Kass MA, Kolker AE, Becker B. Chronic topical corticosteroid use simulating congenital glaucoma. J Pediatr 1972;81:1175–7.

[20] Feiwel M, James VHT, Barnett ES. Effect of potent topical steroids on plasma-cortisol levels of infants and children with eczema. Lancet 1969;1:485–7.

[42] Koch E, Hornstein OP. Corticosteroide. In: Hornstein OP, Nürnberg E. Externe Therapie von Hautkrankheiten. Stuttgart, New York: George Thieme Verlag; 1985. s 508.

[21] Feldmann RJ, Maibach HI. Penetration of 14 C hydrocortisone through normal skin. Arch Dermatol 1965;91:661–6.

[43] Koláfiová J, Viktorinová M, Hybá‰ek P. Apulein mast a krém v léãbû psoriázy a atopického ekzému. âs Derm 1992;67:66–71.

[22] Feldmann RJ, Maibach HI. Regional variation in percutaneous penetration of 14C cortisol in man. J Invest Dermatol 1967;48:181–3.

[44] Lauerma AI, Förström L, Reitamo S. Incidence of allergic reactions to hydrocortisone-17-butyrate in standard patch test series. Arch Dermatol 1992;128:275.

[23] Fisher LB, Calif LJ, Maibach HI. The effect of corticosteroids on human epidermal mitotic activity. Arch Dermatol 1971;103:39–44. [24] Förström L, Lassus A, Salde L, Niemi K-H. Allergic contact eczema from topical corticosteroids. Contact Dermatitis 1982;8:128–33. [25] Frosch PJ, Behrenbeck E-M, Frosch K, Macher E. The Duhring chamber assay for corticosteroid atrophy. Br J Dermatol 1981;104:57–65. [26] Fusaro RM, Kingsley DN. Topical glucocorticoids: How they are used and misused. Postgrad Med 1986;79:283–91. [27] Gao HY, Li Wan Po A. Topical formulations of fluocinolone acetonide. Are creams, gels, and ointments bioequivalent and does dilution affect activity? Eur J Clin Pharmacol 1994;46: 71–5. [28] Giannotti B. Optimal use of topical corticosteroids in inflammatory skin diseases. J Eur Acad Derm Venereol 1994;3 Suppl 1:39–41. [29] Giannotti B, Pimpinelli N. Topical corticosteroids. Which drug and when? Drugs 1992;44: 65–71. [30] Gibson JR, Kirsch JM, Darley CR, Harvey SG, Burke CA, Hanson ME. An assessment of the relationship between vasoconstrictor assay findings, clinical efficacy and skin thinning effects of a variety of undiluted and diluted corticosteroid preparations. Br J Dermatol 1984;111 Suppl 27:204–12.

[45] Lázniãková P. Striae atrophicae distensae jako neÏádoucí úãinek lokální kortikosteroidní léãby. âs Derm 1994;69:95–7. [46] Lutz ME, El-Azhary RA. Allergic contact dermatitis due to topical application of corticosteroids: Review and clinical implications. Mayo Clin Proc 1997;72:1141–4. [47] Maibach HI. In vivo percutaneous penetration of corticoids in man and unresolved problems in their efficacy. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:11–25. [48] Marsden CW. Fluocinolone acetonide 0.2% cream – a cooperative clinical trial. Br J Dermatol 1968;80:614–7. [49] McKenzie AW. Histological changes in psoriasis, treated with topical fluocinolone and occlusion. Br J Dermatol 1963;75:434–40. [50] Medansky RS, Bressinck R, Cole GW, Deeken JH, Ellis ChN, Cuin JD, et al. Mometasone furoate ointment and cream 0.1 percent in treatment of psoriasis: comparison with ointment and cream formulations of fluocinolone acetonide 0.025 percent and triamcinolone acetonide 0.1 percent. Cutis 1988;42:480–5. [51] Mikroverze automatizovaného informaãního systému léãiv˘ch pfiípravkÛ (AISLP) [computer program]. Verze 2; 2003. [52] Miller JA, Munro DD. Topical corticosteroids: Clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1980;19:119–34.

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

281

13 • 4 • 2003 [53] Niedner R. Grundlagen einer rationalen Therapie mit externen Glukokortikosteroiden. Hautarzt 1991;42:337–46. [54] Nielsen NV, Sorensen PN. Glaucoma induced by application of corticosteroids to the periorbital region. Arch Dermatol 1978;114:953–4. [55] Norris JFB, Ilderton E, Yardley HJ, Summerly R, Forster S. Utilization of epidermal phospholipase A2 inhibition to monitor topical steroid action. Br J Dermatol 1984;111 Suppl 27:195–203. [56] Novák L, Mairych M, Proke‰ J, Zlosk˘ P. Farmakokinetika kyseliny salicylové. âs Derm 1991;66:.239–42. [57] Novák M, Novotn˘ F. Mechanismus úãinku nûkter˘ch dermatologick˘ch extern na sekundární reakci u ekzému. âs Derm 1987;62:340–6. [58] Pflugshaupt Ch. Diskontinuierliche topische Corticoidtherapie. Review. l. Mitteilung: Pharmakodynamische und pharmakokinetische Grundlagen der diskontinuierlichen Corticoidtherapie. Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten 1984;148:1229–44. [59] Pflugshaupt Ch. Erfahrungen mit zwei neuen Urea-Kortikoidpräparaten für die Intensivtherapie entzündlicher Dermatosen. Schweiz Rundschau Med (PRAXIS) 1983;72:128–33. [60] Polano MK, Ponec M. Dependence of corticosteroid penetration on the vehicle. Arch Dermatol 1976;112:675–80. [61] Portnoy B. The effect of formulation on the clinical response to topical fluocinolone acetonide. Br J Dermatol 1965;77:579–81. [62] Poulsen J, Rorsman H. Ranking of glucocorticoid creams and ointments. Acta Derm Venereol (Stockholm) 1980;60:57–62. [63] Reitamo S, Lauerma AI, Stubb S, Käyhkö K, Visa K, Förström L. Delayed hypersensitivity to topical corticosteroids. J Am Acad Dermatol 1986;14:582–9. [64] Savin JA. Topical steroids and bacterial infection. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:125–8. [65] Scoggins RB, Kliman B. Percutaneous absorption of corticosteroids. Systemic effects. N Engl J Med 1965;273:831–40. [66] Semrádová V, Dastychová E, Navrátilová Z. Frekvence senzibilizace na kortikosteroidní

282

Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

[67] Semrádová V. Léãba zevními kortikosteroidy – vûda i umûní. âs Derm 1997;72:27–32.

[81] Vie R. Glaucoma and amaurosis associated with long-term application of topical corticosteroids to the eyelids. Acta Derm Venereol (Stockholm) 1980;60:541–2.

[68] Semrádová V. Optimální léãba zevními kortikoidními pfiípravky. âs Derm 1991;66:214–8.

[82] Vivier A. Tachyphylaxis to topically applied steroids. Arch Dermatol 1976;112:1245–8.

[69] Shore RN, Mirkin G, Spring S. Use of fluorinated steroid on the face [letter] . Arch Dermatol 1978;114:1403.

[83] Vivier A, Stoughton RB. Acute tolerance to effects of topical glucocorticosteroids. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:25–32.

[70] Schmid P. Intervall-Behandlung mit lokalen Kortikosteroiden and Grundlagen. Fortschrift Med 1981;99:1102–4.

[84] Vivier A, Stoughton RB. Tachyphylaxis to the action of topically applied corticosteroids. Arch Dermatol 1975;111:581–3.

[71] Schröpl F. Wann und wie Lokalsteroide bei der Behandlung von Dermatosen. Bad Oldesloe: ed. Glaxo GmbH; 1984. p. 59.

[85] Vocilková A, Vosmík F. Na‰e zku‰enosti s lokální léãbou elocomem - mometazonfuroátem – otevfiená studie. âs Derm 1992;67:158–61.

[72] Schwiebert LA, Beck LA, Stellato C, Bickel CA, Bochner BS, Schleimer RP. Glucocorticosteroid inhibition of cytokine production: Relevance to antiallergic actions. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:143–52.

[86] Weber G. Perioral dermatitis, an important side-effect of corticosteroids. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:161–72.

slouãeniny pouÏívané k zevní terapii dermatóz. âs Derm 2000;75:212–18.

[73] Sneddon IB. Atrophy of the skin. The clinical problem. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:121–3. [74] Snell ES. The pharmacological properties of corticosteroids in relation to clinical efficacy. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:15–23. [75] Stoughton RB, Cornell RC. Topical corticosteroids in dermatology. In: Topical corticosteroid therapy: A novel approach to safer drugs. New York: ed. Christophers E, et al., Raven Press: 1988. p. 1–12. [76] Stüttgen G. Místní a systémová léãba z farmakokinetického hlediska. âs Derm 1987;62: 68–76. [77] Sulzberger MB, Witten VH. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses. J Invest Dermatol 1953;19:101–5. [78] Tirlapur VG, Rice-Oxley JM. Facial erythema and teleangiectasia with Synalar cream. Brit J Clin Pract 1981;35:275–6. [79] Urabe H, Kÿda H. Perioral dermatitis and rosacea-like dermatitis: clinical features and treatment. Dermatologica 1976;152 Suppl 1:155–60. [80] Vickers CFH. Existence of reservoir in the stratum corneum. Experimental proof. Arch Dermatol 1963;88:72–5.

[87] Wenke M. O 1993;3:354–66.

receptorech.

Remedia

[88] Winter GD, Burton JL. Experimentally induced steroid atrophy in the domestic pig and man. Br J Dermatol 1976;94 Suppl 12:107–9. [89] Wolff HH, Winzer M. Histologische und immuncytologische Beobachtung bei einer therapeutischen Behandlung der Psoriasis mit topischen Kortikoiden.Haut krk 1989;64 Suppl 1:20–7. [90] Wozel G, Barth J. Fluocinolonacetonid und Psoriasis - kontinuierliche oder alternierende Therapie? Dermatol Monatschrift 1986;172: 620–3. [91] Wozniacka A, Sysa-Jedrzejowska A. Topical steroids – a new approach after 50 years. Med Sci Monit 2001;7:539–44. [92] Záhejsk˘ J. Zevní léãení v dermatologii. V: Novotn˘ F. a spol. Obecná dermatologie. Praha: Avicenum; 1989. p. 185–99. [93] Zaynoun ST, Kurban AK. Evaluation of the efficacy of topical corticosteroids. Br J Dermatol 1974;90:85–90. [94] Zesch A. Lokaltherapie in der Schwangerschaft. Hautarzt 1990;41:365–8. [95] Zugerman Ch, Sauders D, Levit F. Glaucoma from topically applied steroids [letter]. Arch Dermatol 1976;112:1326.