Korte- en langetermijneffecten van ecstasy op serotonineproducerende hersencellen en het geheugen*

15

16

17

Crevel H van, Hijdra A, Gans J de. Lumbar puncture and the risk of herniation: when should we first perform CT? J Neurol 2002; 249:129-37. Hasbun R, Abrahams J, Jekel J, Quagliarello VJ. Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis. N Engl J Med 2001;345:1727-33. Syrogiannopoulos GA, Lourida AN, Theodoridou MC, Pappas IG, Babilis GC, Economidis JJ, et al. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis in children: 2- versus 4-day regimen. J Infect Dis 1994;169:853-8.

18

19

Schaad UB, Lips U, Gnehm HE, Blumberg A, Heinzer I, Wedgwood J. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis in children. Swiss Meningitis Study Group. Lancet 1993;342:45761. Beek D van de, Gans J de, Spanjaard L, Vermeulen M, Dankert J. Antibiotic guidelines and antibiotic use in adult bacterial meningitis in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 2002;49:661-6. Aanvaard op 30 september 2002

Oorspronkelijke stukken

Korte- en langetermijneffecten van ecstasy op serotonineproducerende hersencellen en het geheugen* l.reneman, j.booij, b.schmand, j.b.reitsma, f.a.de wolff, w.b.gunning, g.j.den heeten en w.van den brink‡ Methyleendioxymetamfetamine (MDMA) of ecstasy (XTC) is een bij partygangers populair amfetaminederivaat met een tamelijk onschuldig imago. (Aangezien XTC-pillen sterk verschillen in chemische samenstelling en in de hoeveelheid MDMA, terwijl in dierexperimenteel onderzoek zuiver MDMA toegediend wordt, gebruiken wij in dit artikel de term ‘MDMA’ uitsluitend voor dierexperimentele studies en ‘XTC’ voor humane studies.) De populariteit van XTC staat in schril contrast met aanwijzingen uit proefdieronderzoek dat MDMA schade veroorzaakt aan serotonine(5-hydroxytryptamine(5-HT))-producerende hersencellen.1 Aangezien deze schade bij proefdieren is aangetoond bij doseringen die vergelijkbaar zijn met die bij recreatieve XTC-gebruikers, is er bezorgdheid ontstaan over de veiligheid van deze drug voor de mens. Er is echter nog maar weinig bekend over de potentiële schadelijkheid van XTC voor het menselijk brein. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet (2001;358: 1864-9) met als titel ‘Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons’ en in Archives of General Psychiatry (2001;58:901-6) met als titel ‘Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “ecstasy”): preliminary findings’. ‡Dit artikel wordt afgedrukt met meer dan 6 auteurs gezien de eerdere publicaties. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Afd. Radiologie: mw.dr.L.Reneman, assistent-geneeskundige; prof.dr. G.J.den Heeten, radioloog. Afd. Nucleaire Geneeskunde: dr.J.Booij, nucleair-geneeskundige. Afd. Neuropsychologie: dr.B.Schmand, neuropsycholoog. Afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek: dr.J.B.Reitsma, klinisch epidemioloog-statisticus. Afd. Psychiatrie: prof.dr.W.van den Brink, arts-epidemioloog. Leids Universitair Medisch Centrum, Laboratorium voor Toxicologie, Leiden. Prof.dr.F.A.de Wolff, klinisch chemicus-toxicoloog. Epilepsiecentrum Kempenhaeghe, Heeze. Dr.W.B.Gunning, zenuwarts. Correspondentieadres: mw.dr.L.Reneman ([email protected]).

2240

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

samenvatting Doel. Vaststellen van de korte- en de langetermijneffecten van matig en zwaar gebruik van ecstasy (XTC) op het menselijk brein met ‘single photon’-emissiecomputertomografie (SPECT) en een geheugentest. Opzet. Retrospectief. Methode. Op party’s en clubs werden met flyers 4 verschillende groepen proefpersonen gerekruteerd: controlepersonen (n = 15), matige XTC-gebruikers (< 50 pillen tot nu toe ooit gebruikt; n = 15), zware XTC-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt; n = 23) en zware ex-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt, laatste pil >1 jaar geleden; n = 16). Alle proefpersonen tekenden een schriftelijke verklaring voor ‘informed consent’. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de medischethische commissie. Met SPECT werd de dichtheid van de serotoninetransporter in 6 verschillende hersengebieden gemeten. Het geheugen werd binnen 1 dag na het SPECT-onderzoek getest met behulp van de ‘15-woordentest’. Resultaten. De 4 groepen verschilden niet significant in leeftijd, verbale intelligentie, gebruik van alcohol, tabak of cannabis. XTC-gebruikers hadden wel meer amfetamine en cocaïne gebruikt. Het XTC-gebruik was bij mannen hoger dan bij vrouwen. De met SPECT gemeten serotoninetranporterdichtheid, als maat voor de dichtheid van serotonineproducerende neuronen, was significant lager bij vrouwelijke zware gebruikers dan bij controlepersonen, maar niet lager bij mannelijke XTC-gebruikers. Bij vrouwelijke ex-gebruikers was de dichtheid niet verschillend van die van controlepersonen. Het geheugen van zowel mannelijke als vrouwelijke zware gebruikers en ex-gebruikers was verminderd. Conclusie. Zwaar XTC-gebruik leidde tot schade aan serotonineproducerende hersencellen, en dit gemakkelijker bij vrouwen dan bij mannen. Zwaar XTC-gebruik was bovendien gerelateerd aan geheugenstoornissen. Een (gedeeltelijk) herstel leek op te treden na het staken van het gebruik, maar de effecten van het gebruik op het geheugen leken van langere duur te zijn.

Tot voor kort waren er om die schadelijkheid te bepalen alleen indirecte methoden beschikbaar, zoals het bepalen van serotoninemetabolieten (onder andere 5-hydroxyindolazijnzuur) in de liquor en het uitvoeren van

neuropsychologische tests.2 Met de komst van beeldvormende in-vivotechnieken als positronemissietomografie (PET) en ‘single photon’-emissiecomputertomografie (SPECT) is het mogelijk geworden de effecten van MDMA direct in het menselijk brein te bestuderen door het visualiseren en kwantificeren van de serotoninetransporter (SERT). De SERT vormt een belangrijk structureel onderdeel van het presynaptische 5-HTneuron en is een betrouwbare marker voor de integriteit van 5-HT-neuronen.3 Aangezien talrijke proefdierstudies reeds aangetoond hebben dat MDMA-geïnduceerde neurotoxiciteit samengaat met een SERT-afname (in sommige hersengebieden een daling van 80-90%), is visualisering van de SERT met PET of SPECT bijzonder geschikt om neurotoxische effecten van XTC in het levende menselijke brein te onderzoeken.4 5 Twee scintigrafische studies bij zware XTC-gebruikers toonden een dosisgerelateerde SERT-afname aan.6 7 Echter, een aantal belangrijke vragen is in deze studies onbeantwoord gebleven. Wat zijn de effecten van matig XTC-gebruik op de SERT? Verschillen mannen en vrouwen in hun gevoeligheid voor de schadelijke effecten van XTC? Herstellen de beschadigde 5-HT-neuronen zich na verloop van tijd? Hangt schade aan 5-HT-neuronen samen met een afname aan functies waarbij 5-HT een belangrijke rol speelt, zoals het geheugen? Herstellen eventuele geheugenproblemen zich na het beëindigen van het gebruik? Het cocaïneanalogon 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodofenyl)tropaan (β-CIT) bindt met hoge affiniteit aan zowel dopaminetransporters (DAT) als aan SERT. De specifieke opname in het striatum houdt voornamelijk verband met de DAT, terwijl de opname in 5-HT-rijke gebieden als de middenhersenen, de thalamus en de cerebrale cortex verband houdt met de SERT.8 9 Wij onderzochten de effecten van matig en zwaar XTC-gebruik, mogelijke verschillen tussen mannen en vrouwen, en de effecten van langdurige onthouding van XTC op de dichtheid bij SPECT-onderzoek van met 123Iβ-CIT gelabelde SERT.10 In een substudie werd gekeken naar het effect van langdurige onthouding (na eerder zwaar XTC-gebruik) op het geheugen, en naar de mate waarin dit effect samenhangt met veranderingen in de corticale SERT.11

druggebruik. Op de dag van het onderzoek werd de urine onderzocht op aanwezigheid van verschillende drugs. Proefpersonen werden met de ‘Composite international diagnostic interview’ gescreend op de aanwezigheid van depressie. Daarnaast werd de ‘Nederlandse leestest voor volwassenen’ (NLV-IQ) afgenomen als maat voor verbale intelligentie, die tamelijk ongevoelig is voor cerebrale schade.12 4 h na intraveneuze injectie van 140 MBq 123I-β-CIT werden de proefpersonen gescand met een SPECTcamera die speciaal was ontwikkeld voor hersenonderzoek. Het gemiddeld aantal counts per pixel werd in 6 verschillende gebieden (‘regions of interest’ (ROI’s)) gemeten. De onderzochte ROI’s waren: middenhersenen, thalamus, frontale, temporale, pariëto-occipitale en occipitale cortex. Binding in het cerebellum (daar zit weinig SERT) werd gebruikt als indicator voor niet-specifieke binding. De bindingsratio ROI:cerebellum werd gebruikt als kwantitatieve maat voor de SERT-dichtheid. Het geheugen werd binnen 1 dag na het SPECTonderzoek getest met behulp van de ‘15-woordentest’ (15-WT).13 Hierbij moet de proefpersoon een reeks van 15 woorden onthouden gedurende 5 aanbiedingen (15WT met onmiddellijke reproductie). Na 20 min wordt de persoon gevraagd nogmaals deze 15 woorden te reproduceren (15-WT met uitgestelde reproductie). Statistiek. In het SPECT-onderzoek10 werden 123I-βCIT-bindingsratio’s van de 6 hersengebieden tegelijk geanalyseerd met behulp van een ‘general linear mixed model’. Het basismodel bevatte de volgende variabelen: hersengebied (6 niveaus), onderzoeksgroep (4 niveaus), geslacht (2 niveaus) en de interactie tussen groep en geslacht, en tussen groep en hersengebied. Depressie (variabele met 2 niveaus) en leeftijd (continue variabele) werden als potentiële verstorende variabelen (‘confounders’) aan het model toegevoegd. In het geheugenonderzoek11 werden de 123I-β-CITbinding in de cortex (1 hersengebied) en de 15-WT-scores (de onmiddellijke en de uitgestelde) geanalyseerd met behulp van covariantieanalyse, met de onderzoeksgroep als factor (3 niveaus), en leeftijd (continue variabele), geslacht (2 niveaus) en NLV-IQ (continu) als covarianten.

patiënten en methoden Populatie. Op party’s en clubs werden met flyers 4 verschillende groepen proefpersonen gerekruteerd: ‘XTC-naïeve’ controlepersonen (n = 15), matige XTCgebruikers (< 50 pillen tot nu toe ooit gebruikt; n = 15; ‘XTC-groep’), zware XTC-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt; n = 23; ‘XTC+-groep’) en ex-zware gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt, laatste pil > 1 jaar geleden; n = 16; ‘ex-XTC+-groep’). Alle proefpersonen tekenden een schriftelijke verklaring voor ‘informed consent’. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Metingen. De proefpersonen moesten tenminste 3 weken vóór deelname aan de studie stoppen met enigerlei

resultaten Kenmerken van de onderzoeksgroep. De demografische kenmerken van de onderzoeksgroep en het gebruik van XTC en andere drugs zijn uiteengezet in tabel 1 en 2. De 4 groepen verschilden niet statistisch significant in leeftijd, verbale intelligentie, gebruik van alcohol, tabak of cannabis. XTC-gebruikers hadden wel meer amfetamine en cocaïne gebruikt. Mannen waren gemiddeld 3,1 jaar ouder en gebruikten meer alcohol (gemiddeld 7,7 eenheden/week) dan vrouwen. Mannen in de XTC+-groep hadden significant meer XTC-pillen gebruikt dan vrouwen in deze groep. De gemiddelde dosis en het totaal aantal XTC-pillen/kg lichaamsgewicht was hoger bij de zware mannelijke XTC-gebruikers dan bij de vrouwen in deze groep. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

2241

TABEL

1. Kenmerken van 4 groepen proefpersonen die verschilden naargelang hun gebruik van ecstasy (XTC) mannen (SD)/vrouwen (SD) in de groep*

aantal; n leeftijd in jaren NLV-IQ-score actuele depressie§; n druggebruik alcohol; aantal consumpties/week tabak; aantal sigaretten/dag gebruik in laatste 3 maanden van: cannabis; aantal joints amfetamine; aantal keren cocaïne

p groep†

p geslacht‡

controle (n = 15)

‘XTC’ (n = 15)

‘XTC+’ (n = 23)

‘ex-XTC+’ (n = 16)

7/8 29,3 (6,9)/23,3 (1,3) 104,7 (6,2)/106,9 (7,4) –/2

9/6 25,6 (7,5)/22,7 (2,8) 111,2 (11,5)/112,2 (8,1) 1/2

12/11 27,1 (6,0)/25,0 (4,1) 106,0 (9,0)/104,5 (8,4) 2/2

8/8 26,4 (6,2)/24,1 (4,7) 105,9 (11,8)/102,0 (7,7) 1/3

0,63 0,10 0,86||

0,02 0,73

14,1 (12,8)/7,1 (7,4)

18,2 (14,8)/5,3 (3,2)

13,0 (8,2)/5,8 (3,5)

4,5 (3,9)/7,9 (5,4)

0,14

< 0,005

9,5 (3,3)/10,3 (6,1)

11,0 (6,5)/9,4 (9,2)

12,4 (13,0)/6,0 (7,1)

11,8 (8,5)/13,3 (8,6)

0,47

0,21

2,3 (0,6)/4,5 (5,0)

68,1 (6,5)/31,8 (51,6)

94,6 (153,0)/67,5 (101,9) 73,1 (110,4)/196,3 (369,3) 0,37

0,23

–/– –/–

0,4 (0,8)/– 1,2 (1,1)/–

3,8 (7,4)/3,6 (5,5) 4,2 (2,8)/4,4 (3,4)

0,80 0,74

–/– –/–

0,04 0,09

NLV = ‘Nederlandse leestest voor volwassenen’. *Groepen: ‘XTC’ = matige XTC-gebruikers (< 50 pillen tot nu toe ooit gebruikt); ‘XTC+’ = zware XTC-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt); ‘ex-XTC+’ = zware ex-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt, laatste pil > 1 jaar geleden). †Waarde van p bij tweezijdige variantieanalyse op groepsniveau. ‡Waarde van p bij tweezijdige variantieanalyse op geslachtsniveau. §Actuele aanwezigheid van DSM-IV-criteria voor depressie zoals gemeten met de ‘Composite international diagnostic interview’ (CIDI). ||Getoetst met de χ2-toets.

TABEL

2. Kenmerken van het ecstasy(XTC)-gebruik bij 3 groepen proefpersonen* ‘XTC’ (n = 15)

duur van het gebruik (in jaren) gemiddelde dosis (aantal tabletten) totaal aantal tabletten (tot nu toe) aantal tabletten/kg (tot nu toe) aantal maanden sinds laatste gebruik

‘XTC+’ (n = 23)

gemiddelde (SD)

vrouw-manp† verschil (95%-BI)

4,1 (2,6)

–1,2 (–4,2; 1,7)

1,4 (0,5)

4,2 (–56,7; 65,1)

gemiddelde (SD)

‘ex-XTC+’ (n = 16) vrouw-manverschil (95%-BI)

p†

gemiddelde (SD)

vrouw-manverschil (95%-BI)

p†

0,38 4,6 (2,1)

–1,8 (–4,1; 0,5)

0,12

4,6 (2,6)

1,2 (–1,7; 4,0)

0,39

0,89 2,2 (0,7)

–0,8 (–1,3; –0,3)

< 0,005 2,1 (1,0)

0,2 (–0.9; 1,2)

0,76

28,6 (17,8) –2,1 (–23,1; 18,8)

0,83 530,0 (621,1) –630,8 (–1102,6; –159,0) 0,01

268,1 (614,3) 282,4 (–380,0; 944,7) 0,38

0,4 (0,2)

0,1 (–0,2; 0,4)

0,66 6,4 (8,0)

–7,1 (–13,8; –0,35)

0,06

1,8 (1,3)

–0,2 (–1,7; 1,3)

0,78

3,6 (5,9)

–1,6 (–8,5; 5,3)

0,62 2,3 (2,4)

0,7 (–1,4; 2,7)

0,52

29,0 (20,4)

–16,1 (–36,7; 4,6)

0,12

*Groepen: ‘XTC’ = matige XTC-gebruikers (< 50 pillen tot nu toe ooit gebruikt); ‘XTC+’ = zware XTC-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt); ‘ex-XTC+’ = zware ex-gebruikers ( 50 pillen ooit gebruikt, laatste pil > 1 jaar geleden). †Waarde van p bij toetsing van het verschil tussen mannen en vrouwen.

Resultaten van het SPECT-onderzoek. Bij analyse van alle 6 hersengebieden samen en van alle 4 groepen tegelijk werd er een significant effect van groep (p = 0,041) en van groep m geslacht (p = 0,022) gevonden op de algehele bindingsratio. Dit gaf aan dat er een significante relatie tussen XTC-gebruik en 123I-β-CIT-binding was en dat deze relatie significant verschillend was voor mannen en vrouwen. Ten opzichte van de XTC-naïeve controlepersonen waren de algehele 123I-β-CIT-bindingsratio’s significant lager bij vrouwelijke, maar niet bij mannelijke XTC+-gebruikers (figuur 1). Ook wanneer 2242

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

de 6 hersengebieden apart werden geanalyseerd, waren in alle hersengebieden de bindingsratio’s bij vrouwelijke, maar niet bij mannelijke XTC+-gebruikers lager dan bij controlepersonen. Bij vrouwelijke noch mannelijke matige XTC-gebruikers waren de bindingsratio’s verschillend van die van controlepersonen. Bij vrouwelijke ex-XTC+-gebruikers waren de algehele bindingsratio’s significant hoger dan bij vrouwelijke actuele XTC+-gebruikers (p = 0,004), maar niet verschillend van die van controlepersonen (p = 0,524). Dit suggereerde dat de effecten van XTC

controle

‘XTC’

‘XTC+’

‘ex-XTC+’

figuur 1. ‘Single photon’-emissiecomputertomogrammen (SPECT-scans) na toediening van het cocaïneanalogon 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodofenyl)tropaan gelabeld met 123I (123I-β-CIT), dat zich aan de serotoninetransporter van presynaptische corticale neuronen bindt (de transporter is een betrouwbare marker voor de integriteit van de betreffende neuronen). De opnamen zijn van 4 vrouwelijke proefpersonen: een controlepersoon, een matige ecstasy(XTC)-gebruikster, een zware gebruikster (XTC+) en een zware ex-gebruikster (ex-XTC+). Het gaat om transversale coupes door de middenhersenen. Bij de XTC-gebruiksters varieert de 123I-β-CIT-activiteit van laag (zwart) naar hoog (wit) en is deze geschaald naar het maximum in de coupe van de controleproefpersoon. De figuur laat een afname van serotoninetransporters zien in de middenhersenen van de XTC+-gebruikster.10

(tenminste gedeeltelijk) reversibel waren. In de analyse per ROI werd echter een trend gevonden waarbij de binding ook 1 jaar na het laatste gebruik nog verlaagd was in de pariëto-occipitale cortex (p = 0,059) en de occipitale cortex (p = 0,107) van vrouwelijke ex-XTC+-gebruikers ten opzichte van controlepersonen. De effecten van potentiële ‘confounders’ op de zo-even geschetste resultaten waren niet significant (leeftijd: p = 0,492 en depressie: p = 0,539). Een significante correlatie tussen de 123I-β-CIT-binding (algehele binding) en de mate van XTC-gebruik werd wel bij vrouwen (r = 0,33; p = 0,048), maar niet bij mannen (r = 0,07; p = 0,699) gevonden.

Resultaten van het geheugenonderzoek. In deze studie werden alleen de corticale bindingsratio’s van XTC+-, ex-XTC+-gebruikers en controlepersonen gebruikt, omdat wij met name geïnteresseerd waren in de langetermijneffecten van zwaar XTC-gebruik op het geheugen en op 5-HT-neuronen in hersengebieden die bij het geheugen een belangrijke rol spelen, zoals de neocortex. De 15-WT-scores zijn in figuur 2 samengevat, corticale bindingsratio’s (voor mannen en vrouwen samen) in figuur 3. Van 2 controlepersonen en 1 zware XTC-gebruiker waren geen 15-WT-scores beschikbaar. Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en verbale intelligentie 20

60

† * 40

20

15-WT-score met uitgestelde reproductie

15-WT-score met onmiddellijke reproductie

80

0

a

15

† 10

*

5

0 controle

‘XTC+’

‘ex-XTC+’

b

controle

‘XTC+’

‘ex-XTC+’

figuur 2. Ecstasy(XTC)-gebruik en score op de 15-woordentest met onmiddellijke (a) en uitgestelde (b) reproductie van controlepersonen (n = 13) versus XTC-gebruikers (‘XTC+’; n = 22) en voormalige XTC-gebruikers (‘ex-XTC+’; n = 16). Het horizontale streepje geeft de gemiddelde waarde weer; significant minder woorden werden herinnerd door recente gebruikers en exXTC-gebruikers vergeleken met controlepersonen (met onmiddellijke reproductie getoetst met variantieanalyse: F = 8,31; df = 2,5; p = 0,001; na Bonferroni-correctie: respectievelijk p = 0,001 (*) en p = 0,005 (†) voor recente gebruikers en ex-XTC-gebruikers vergeleken met controlepersonen; idem bij de test met uitgestelde reproductie: F = 6,53; df = 2,5; p = 0,003; na Bonferronicorrectie respectievelijk p = 0,004 (*) en p = 0,016 (†). Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

2243

1,8

corticale bindingsratio

† 1,2

*

0,6

0 controle

‘XTC+’

‘ex-XTC+’

figuur 3. Ecstasy(XTC)-gebruik en corticale bindingsratio van het cocaïneanalogon 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodofenyl)tropaan gelabeld met 123I (123I-β-CIT), dat aan de serotoninetransporter van presynaptische corticale neuronen bindt (de transporter is een betrouwbare marker voor de integriteit van de betreffende neuronen). Metingen werden verricht in 6 hersengebieden in vergelijking tot het cerebellum als ijkgebied bij controlepersonen (n = 13) versus XTC-gebruikers (‘XTC+’; n = 22) en voormalige XTC-gebruikers (‘ex-XTC+’; n = 16). Het horizontale streepje geeft de gemiddelde waarde weer; (*) significant verschil in corticale binding tussen XTC-gebruikers en controlepersonen: 1,17 (SD: 0,081) versus 1,28 (0,12) (variantieanalyse: F = 4,63; df = 2,5; p = 0,015; na Bonferronicorrectie: p = 0,03); (†) er was geen statistisch significant verschil in corticale bindingsratio tussen ex-XTC-gebruikers en controlepersonen: 1,24 (SD: 0,11) versus 1,28 (0,12) (F = 4,63; df = 2,5; p = 0,015; na Bonferroni-correctie: p > 0,99).

herinnerden zowel recente als ex-XTC+-gebruikers zich significant minder woorden op de 15-WT (bij onmiddellijke en bij uitgestelde reproductie). Het effect van XTC op het geheugen was voor mannen en vrouwen niet verschillend. XTC+-gebruikers hadden significant lagere corticale bindingsratio’s dan controlepersonen, terwijl bindingsratio’s bij ex-XTC+-gebruikers niet verschilden van die van controlepersonen. De 15-WT-scores hingen niet samen met de corticale 123I-β-CIT-bindingsratio, de duur van de XTC-abstinentieperiode of de mate van eerder cannabis-, amfetamine- of cocaïnegebruik. De 15-WT-scores met onmiddellijke reproductie hingen echter wel significant samen met de mate van XTCgebruik (r = 0,29; p = 0,049). beschouwing De resultaten van onze studie geven aan dat frequent of zwaar gebruik van XTC samenhing met een afname in cerebrale dichtheid van de serotoninetransporter, en dat vrouwen en mannen leken te verschillen in hun gevoeligheid voor de neurotoxische effecten van XTC. Bij vrouwen ging XTC-gebruik samen met een dosisgerelateerde afname van SERT. ‘Matig’ gebruik van XTC leek niet tot een afname in SERT te leiden. De effecten van 2244

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

zwaar XTC-gebruik leken zich in de meeste hersengebieden bij vrouwen te herstellen, ofschoon niet kon worden uitgesloten dat dit herstel niet of pas veel later op zou treden in de pariëto-occipitale en occipitale cortex. Bij personen die meer dan 1 jaar geleden gestopt waren met zwaar XTC-gebruik waren nog steeds geheugenproblemen aanwezig, die in omvang vergelijkbaar waren met die van recente gebruikers. De mate van XTC-gebruik leek samen te hangen met de ernst van de geheugenproblemen, maar de ernst van geheugenproblemen hing niet samen met de mate van de SERT-afname. In deze studie waren XTC-gebruikende vrouwen gevoeliger dan mannen voor een dosisgerelateerde afname in SERT-dichtheid. Dergelijke geslachtsverschillen in de effecten van XTC op SERT zijn niet eerder beschreven. Andere onderzoekers includeerden alleen mannelijke XTC-gebruikers,7 terwijl weer anderen een SERTafname zagen bij zowel mannelijke als vrouwelijke XTC-gebruikers.6 Wel observeerden de laatsten eerder een grotere afname in de serotoninemetaboliet 5hydroxyindolazijnzuur in de liquor bij vrouwelijke dan bij mannelijke XTC-gebruikers.14 De beschreven geslachtsverschillen in gevoeligheid in onze studies konden niet worden verklaard door verschillen in leeftijd of verschillen in de hoeveelheid gebruikt XTC per kg lichaamsgewicht. Waardoor vrouwen anders reageren op XTC dan mannen, is niet bekend. Misschien is er een hormonaal effect: oestrogenen beïnvloeden immers de serotoninehuishouding. Wellicht ook zijn de geslachtsverschillen in XTC-gevoeligheid terug te voeren op geslachtsgebonden patronen in druggebruik. Toekomstige studies in grotere experimentele groepen zullen onze bevindingen moeten bevestigen. Onze data suggereren ook dat de effecten van XTC op SERT in de meeste hersengebieden van vrouwelijke XTC-gebruikers (in ieder geval voor een deel) reversibel zijn. Deze bevindingen komen goed overeen met de resultaten van eerdere studies voor met MDMA behandelde apen.15 Om een definitief antwoord te kunnen geven op de vraag naar de (ir)reversibiliteit van schade door XTC’s zijn prospectieve studies noodzakelijk. De aanwezigheid van geheugenproblemen bij zware XTC-gebruikers is ook in overeenstemming met eerdere studies.16 Ook wij vonden dat gebruik van meer XTC samengaat met ernstiger geheugenproblemen. Het feit dat bij de ex-gebruikers vergelijkbare geheugenproblemen werden gevonden als bij recente gebruikers, suggereert dat de effecten van XTC op het geheugen van lange duur kunnen zijn. Dit in tegenstelling tot de corticale SERT-dichtheid, die zich lijkt te herstellen. Ofschoon SERT een belangrijke rol lijkt te spelen in cognitieve processen als het geheugen,17 vonden wij geen verband tussen corticale SERT-dichtheid en geheugen. Mogelijk ligt de discrepantie aan de meetmethode, waarbij niet alle hersengebieden die betrokken zijn bij het functioneren van het geheugen bestudeerd konden worden. In de hippocampus bijvoorbeeld, een structuur die zeer belangrijk is voor geheugenprocessen, kan de SERT-dichtheid niet betrouwbaar gemeten worden met SPECT. Het is niet ondenkbaar dat de afname door XTC-ge-

bruik in dit hersengebied groter is, of de regeneratie minder. Voor één specifiek hersendeel, de visuele cortex, bestaan al aanwijzingen dat het herstel daar achterblijft.15 Aangezien 123I-β-CIT niet alleen bindt aan SERT, maar ook aan DAT, kunnen onze bevindingen niet definitief aan veranderingen in SERT alleen worden toegeschreven: de middenhersenen, thalamus en neocortex bevatten naast SERT ook DAT. Echter, studies bij proefdieren hebben aangetoond dat binding van 123I-βCIT in deze hersengebieden voornamelijk met SERT verband houdt,9 18 en dat β-CIT zowel een subcorticale als corticale SERT-afname in met MDMA behandelde proefdieren kan detecteren.18 19 Het blijft echter een aanname dat een afname in SERT direct 5-HT-neuronale schade weergeeft. Daarnaast is het mogelijk, zoals met alle retrospectieve studies, dat onze bevindingen (deels) veroorzaakt werden door preëxistente verschillen tussen XTC-gebruikers en controlepersonen: zo zouden personen met een lage SERT-dichtheid gepredisponeerd kunnen zijn om XTC te gaan gebruiken.20 Een lage SERT-dichtheid zou bijvoorbeeld kunnen samenhangen met een impulsieve levensstijl. Toekomstig prospectief onderzoek zal ook hier uitsluitsel moeten geven. Daarnaast zijn XTCgebruikers veelal polydruggebruikers. Theoretisch zouden onze bevindingen dan ook kunnen berusten op andere drugs dan XTC. Dit is echter onwaarschijnlijk, aangezien van de andere drugs (met name amfetamine en cocaïne) bekend is dat ze geen schade aan 5-HT-neuronen veroorzaken. Wij kunnen niet volledig uitsluiten dat de gevonden geheugenproblemen bij de XTC-gebruikers verband houden met cannabisgebruik, maar wij vonden geen verband tussen 15-WT-scores en cannabisgebruik. Recentelijk is aangetoond dat de effecten van cannabis op het geheugen na 3 weken niet meer aanwezig zijn.21 Aangezien in deze studie een abstinentieperiode van 3 weken werd gehandhaafd, is het niet waarschijnlijk dat cannabisgebruik de geheugenproblemen bij de XTC-gebruikers verklaart. conclusie Op basis van de hier gepresenteerde bevindingen en gegevens uit de literatuur concluderen wij dat er duidelijke aanwijzingen zijn dat zwaar XTC-/MDMA-gebruik kan leiden tot schade aan serotonineproducerende hersencellen, dat dit gemakkelijker gebeurt bij vrouwen dan bij mannen en dat zwaar XTC-gebruik bovendien is gerelateerd aan geheugenstoornissen. Tenslotte lijken de hier gepresenteerde gegevens te wijzen op (gedeeltelijk) herstel van serotonineproducerende hersencellen na het staken van het XTC-gebruik, maar volledige zekerheid bestaat daarover niet. In tegenstelling hiermee lijken de effecten van XTC op het geheugen van langduriger aard. Financiële ondersteuning: deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (Directie Geestelijke gezondheidszorg, Verslavingszorg en Maatschappelijke opvang, nr. 43894).

abstract Short- and long-term effects of ecstasy on serotonin-producing cells in the brain and on memory Objective. To establish the short- and long-term effects of moderate and heavy use of ecstasy (XTC) on the human brain by means of ‘single photon’-emission computer tomography (SPECT) and a memory test. Design. Retrospective. Method. Four different groups of experimental subjects were recruited by means of fliers at parties and in clubs: controls (n = 15), moderate users of XTC (a total of < 50 pills ever used to date; n = 15), heavy users of XTC ( 50 pills ever used to date; n = 23) and former heavy users ( 50 pills ever used, the last pill being >1 year ago; n = 16). All experimental subjects signed a written declaration of informed consent. The research protocol was approved by the medical ethical committee. The density of the serotonin transporter was measured in 6 different areas of the brain using SPECT. Within one day after the SPECT-study, the memory was tested with the aid of the ‘15-word test’. Results. There were no significant differences between the 4 groups in age, verbal intelligence, or the use of alcohol, tobacco or cannabis. XTC-users had used more amphetamine and cocaine, however. The XTC-consumption was higher in men than in women. The serotonin transporter density measured by means of SPECT, as a measure of the density of the serotoninproducing neurons, was significantly lower in female heavy users than in controls, but was not lower in male XTC-users. In female former users, the density was no different from that in controls. The memory capacity was reduced in both heavy male and female users and former users. Conclusion. Heavy XTC-use led to damage to the serotoninproducing cells in the brain, to which women seem to be more susceptible than men. Furthermore, heavy XTC-use was associated with disturbances in memory. Although the serotoninproducing cells appeared to recover (partially) after XTC-use was stopped, the effects on memory seemed to be of longer duration.

1

2

3

4

5

6

7

literatuur Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/–)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’)-induced serotonin neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000;42:5-10. McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/–)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’)-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42:11-6. Scheffel U, Ricaurte GA. Paroxetine as an in vivo indicator of 3,4-methylenedioxymethamphetamine neurotoxicity: a presynaptic serotonergic positron emission tomography ligand? Brain Res 1990; 527:89-5. Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, et al. In vivo detection of short- and long-term MDMA neurotoxicity – a positron emission tomography study in the living baboon brain. Synapse 1998;29:183-92. Szabo Z, McCann UD, Wilson AA, Scheffel U, Owonikoko T, Mathews WB, et al. Comparison of (+)-(11)C-McN5652 and (11)CDASB as serotonin transporter radioligands under various experimental conditions. J Nucl Med 2002;43:678-92. McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positron emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA (‘Ecstasy’) on brain serotonin neurons in human beings. Lancet 1998;352:1433-7. Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF, O’Carroll RE, Johnstone EC. Reduced in vivo binding to the serotonin transporter in the cerebral cortex of MDMA (‘ecstasy’) users. Br J Psychiatry 1999; 175:63-9.

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

2245

8

9

10

11

12

13

14

Laruelle M, Baldwin RM, Malison RT, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, al-Tikriti MS, et al. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters with [123I]beta-CIT: pharmacological characterization of brain uptake in nonhuman primates. Synapse 1993;13:295-309. Farde L, Halldin C, Muller L, Suhara T, Karlsson P, Hall H. PET study of [11C]beta-CIT binding to monoamine transporters in the monkey and human brain. Synapse 1994;16:93-103. Reneman L, Booij J, Bruin K de, Reitsma JB, Wolff FA de, Gunning WB, et al. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001;358:1864-9. Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, Wolff FA de, Brink W van den, Heeten GJ den, et al. Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ‘ecstasy’): preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 2001;58:901-6. Schmand B, Lindeboom J, Harskamp F van, redacteuren. De Nederlandse leestest voor volwassenen. Lisse: Swets & Zeitlinger; 1992. Burg W van den, Saan RJ, Deelman BG, redacteuren. 15-Woordentest. Provisional manual. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 1985. McCann UD, Ridenour A, Shaham Y, Ricaurte GA. Serotonin neurotoxicity after (+/–3,4)-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ‘ecstasy’): a controlled study in humans. Neuropsychopharmacology 1994;10:129-38.

15

16

17 18

19

20

21

Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA. Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/–)3,4methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci 1999;19:5096-107. Parrott AC. Human research on MDMA (3,4-methylene-dioxymethamphetamine) neurotoxicity: cognitive and behavioural indices of change. Neuropsychobiology 2000;42:17-24. Meneses A. 5-HT system and cognition. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:1111-25. Scheffel U, Dannals RF, Cline EJ, Ricaurte GA, Carroll FI, Abraham P, et al. [123/125I]RTI-55, an in vivo label for the serotonin transporter. Synapse 1992;11:134-9. Lew R, Sabol KE, Chou C, Vosmer GL, Richards J, Seiden LS. Methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin deficits are followed by partial recovery over a 52-week period. Part II: Radioligand binding and autoradiography studies. J Pharmacol Exp Ther 1996;276:855-65. Bobes J, Saiz PA, Gonzalez MP, Bascaran MT, Bousono M, Ricaurte GA, et al. Use of MDMA and other illicit drugs by young adult males in northern Spain. A five-year study. Eur Addict Res 2002;8:147-54. Pope jr HG, Gruber AJ, Hudson JI, Huestis MA, Yurgelun-Todd D. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Arch Gen Psychiatry 2001;58:909-15. Aanvaard op 10 september 2002

Casuïstische mededelingen

Niet-fatale ruptuur van een cocaïnebolletje bij een man met ‘bodypacker’-syndroom j.w.haveman, d.j.a.sonneveld, d.r.a.uges, h.delwig en j.g.zijlstra Een bolletjesslikker (‘bodypacker’) is een koerier die drugs vervoert, verstopt in het lichaam, meestal in het maag-darmkanaal, en veelal verpakt in rubber of plastic. Onder het ‘bodypacker’-syndroom verstaat men de intoxicatie- of ileusverschijnselen die bij een bodypacker kunnen optreden door ruptuur van een bolletje. De behandeling van een bodypacker is over het algemeen conservatief. Bij tekenen van intoxicatie wordt geadviseerd een spoedlaparotomie te verrichten om complicaties van een ernstige cocaïneoverdosering te voorkomen. De hoeveelheid cocaïne die bij ruptuur van één bolletje vrijkomt kan binnen enkele minuten tot de dood leiden; de letale dosis is gemiddeld 500 mg.1 Het aantal ingeslikte bolletjes varieert van 15 tot 200, waarbij elk bolletje 3 tot 15 g cocaïne kan bevatten. Ruptuur van een bolletje hoeft niet altijd fataal te zijn, zoals de volgende ziektegeschiedenis laat zien.

Academisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Afd. Heelkunde Intensive Care: J.W.Haveman, assistent-geneeskundige; H.Delwig, internist-intensivist. Afd. Heelkunde: dr.D.J.A.Sonneveld, assistent-geneeskundige. Afd. Apotheek: prof.dr.D.R.A.Uges, ziekenhuisapotheker. Afd. Intensive Care Beademing: dr.J.G.Zijlstra, internist-intensivist. Correspondentieadres: J.W.Haveman ([email protected]).

2246

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 23 november;146(47)

samenvatting Een 24-jarige man werd opgenomen op de Intensive Care, omdat hij 48 h vóór opname ongeveer 20 cocaïnebolletjes had ingeslikt; daarnaast klaagde hij over buikkrampen, zweten en duizeligheid. Patiënt vermeldde dat hij nadien geen ontlasting meer had gehad. De buikoverzichtsfoto liet behalve coprostase geen afwijkingen zien. Na darmlavage, waarmee 2 bolletjes werden verwijderd, werd opnieuw een buikoverzichtsfoto gemaakt, waarop meerdere cocaïnebolletjes in het colon zichtbaar waren. Ondanks adequate darmlavage was er na 4 dagen geen voortgang van de cocaïnebolletjes in het colon. Nu had patiënt symptomen van geringe cocaïne-intoxicatie (hallucinaties en tachycardie). Er werd daarom besloten tot een laparotomie. Door middel van een sigmoïdotomie werden 7 intacte bolletjes verwijderd, 3 andere bolletjes waren kapot en leeg. Waarschijnlijk was de ruptuur van de bolletjes niet dodelijk dankzij de sedatie met midazolam. Daarnaast had patiënt diarree als gevolg van de uitvoerige darmlavage, waardoor een groot deel van de cocaïne waarschijnlijk niet werd opgenomen. Verder illustreert deze casus dat de interpretatie van een buikoverzichtsfoto ten aanzien van corpora aliena niet dient plaats te vinden wanneer er coprostase is.

ziektegeschiedenis Patiënt A, een 24-jarige man, meldde zich op de Centrale Spoedopvang vanwege buikkrampen, duizeligheid en zweten. Hij vermeldde dat hij 2 dagen tevoren in Curaçao onder dwang