Kognice a epileptické onemocnění Mgr. Alice Maulisová
Definice Epi Jako onemocnění s výskytem opakovaných spontánních epileptických záchvatů Epileptický záchvat je • paroxysmálním projevem nerovnováhy mezi excitačními a inhibičními mechanizmy centrální nervové soustavy (CNS), obvykle na úrovni mozkové kůry • S podkladem v abnormálně rozsáhlé nebo synchronizované neuronální mozkové aktivitě
Epilepsie je: • nejčastější léčitelné neurologické onemocnění, její prevalence (tj. počet pacientů s epilepsií, kteří v posledních 5 letech prodělali alespoň jeden epileptický záchvat) je 0,5-1% populace. • Incidence epilepsie ve vyspělých zemích se uvádí mezi 24 a 53 případy na 100.000 obyvatel za rok a je významně ovlivněná věkem – až 75% epilepsií se manifestuje v dětském věku (Komárek, 1997).
Dg. úvaha neurologa • První stav budící podezření na epi záchvat: 50% pravděpodobnost, že jde o epi /neepi. • Totéž platí pro úvahu o riziku opakování záchvatu (= rozvoje epilepsie): i zde 50% pravděpodobnosti, že se záchvat nebude v životě opakovat. Riziko neuváženého nasazení AE – zátěž – medicínká – i psychosociální (omezení aktivit a snížená možnost uplatnění)
• Naopak neuvážená NENÍ: přítomnost prokázané organické léze • Zároveň udržování AE i přes dlouhé bezzáchvatové období (2-3 roky) není správné
Dif.dg. úvaha Kojenecký věk: • apnoické pauzy/stavy (vzácně epi původu, spíš afektivní apnoe) • „shuderring“ záchvaty (afektivně podmíněné otřesení) • a benigní spánkové myoklonie Batolata a předškoláci: • tikové projevy • noční děsy Dospívající: • ortostatické kolapsy • disociativní stavy
Prognoza • U 70% pacientů s epilepsií příznivá, záchvaty lze u nich kompenzovat podáváním antiepileptik. • U 20-30% pacientů se však i při použití nejmodernějších léků nepodaří dosáhnout bezzáchvatového stavu = farmakorezistentní epilepsie
Výskyt farmakorezistence četnější u Epi fokálních (ložiskových), především symptomatických, tj. na podkladě různých strukturálních lézí CNS (jakékoli poškození mozkové tkáně může vést k farmakorezistentní epilepsii.) • FCD, • některé typy benigních mozkových nádorů (gangliogliom, dysembryoplastický neuroepiteliální tumor apod.) • hipokampální skleróza • traumatické nebo cévní léze CNS. U dětí: fakorezistence u generalizovaných symptomatických Epi (manifestace závažných epileptických encefalopatií na nejrůznějším etiologickém podkladě)
Souhrnem: prognoza dle typu/etiologie Epi
Důsledky nekompenzovanosti • prokázána vyšší mortalita (tj. úmrtí při epileptických záchvatech i z jiných příčin) • i morbidita (např. vyšší výskyt různých neurologických a kognitivních deficitů). • Trpí také úrazy při záchvatech • či nežádoucími účinky farmakoterapie • Dále je diskutován problém sekundární (progresivní) epileptogeneze (tj. pokračující neurofyziologické postižení CNS) v důsledku opakovaných záchvatů • Dětský mozek má ve srovnání s dospělými vyšší záchvatovou pohotovost a je k chronickému poškození souvisejícím s progresivní epileptogenezou náchylnější (Hadač, Šlapal, Komárek in Brázdil, 2004).
Stupeň kognitivního postižení souvisí: • Typ záchvatů a jejich Frekvence • Věk při začátku epi a trvání epi • Etiologie epi (idiopatické x symptomatické) • Lokalizace epileptogenní zony a další elektroklinické charakteristiky • Proměnné spojené s AE terapií
Komorbidity obecně • Intelekt dětí s Epi NE nutně změněný – studie, kde IQ normální s průměrem 99,7 a stabilní v čase (srovnáváno se sourozeneckou skupinou); jiné srovnávání s normou, jinou dg. skupinou Ale: – v dané pacientské skupině Intelekt není hlavní téma. – Intelektové testování kontroversní - IQ testy díky své koncepci nepovažovány za dostatečně senzitivní nástroj NPs diagnostiky, resp. dg. specifických dílčích oslabení/deficitů
Komorbidity obecně Bez ohledu na lokalizaci léze : Pozornost • Obtíže typu Inattentive typ ADHD 30-40 % dětí s Epi • Obtíže typ impulsivní/hyperaktivní či kombinovaný vázán na – těžší formy Epi (s větší tendencí k farmakoresistenci) – Epi s časnějším začátkem
• Pozornostní symptomatika – se liší od poruch pozornosti v běžné populaci: prevalencí, pohlaví zastoupeno rovnoměrně (není převaha chlapců) – Má odlišnou patogenezi – viz poruchy pozornosti coby příznak rozvoje záchvatové aktivity, příznak specifického iktálního vzorce ..
• I přes event. NÚ AE směrem k pozornostním funkcím, poruchy pozonosti nevázány na medikaci (když, tak dočasně)
Komorbidity obecně Bez ohledu na lokalizaci léze: exekutivní funkce: • Ostatní dimenze exekut. Fcí byly méně podrobně přešetřeny – 36% dětí s farmakores. Epi skorovaly positivně v BRIEFu – z toho 69% minimálně na 1 ze škál, nejčastěji pracovní paměť a plánování/organizace
Komorbidity obecně Bez ohledu na lokalizaci léze: Poruchy učení • Akademická úspěšnost pac. s Epi – nižší: – než u jiných chronických onemocnění, – než by odpovídalo jejich intelektové kapacitě – v případě ukončení akutních „epi“ symptomů – (snížení frekvence záchvatů, snížení AE dávek,,,) – akademické obtíže trvají
Bez ohledu na lokalizaci léze: Psychosociální problematika • Neuropsychologické vyš. stále PSYCHOLOGICKÉ
Vyšetření epileptika Při stanovení dg. epi • screenig kognitivních nebo behaviorálních nápadností (?přítomnosti již v době prvních záchvatů, tj. s anamnézou předcházející dg. epi až polovina pac.). • určí baseline pro monitoraci průběhu epionemocnění • základ pro edukaci
Nově dg. epileptici (n=247)
Vyšetření epileptika Při hodnocení efektu průběhu onemocnění nebo jeho léčby „klinicky významná změna“ kognitivního profilu • Změna v medikaci • Efekt epiletochirurgické léčby • Non-complience v léčbě (prohlubování deficitů kognitivního profilu často kvůli limitovaným schopnostem porozumět instrukcím lékaře) • progres mnestických deficitů daných přítomností transientních stavů
Fenomény epileptického původu Iktálně: • Motorické projevy • Řečové projevy • Behaviorálně: úzkost (x panická ataka), agrese zřídka, když, tak více verbální nebo fyzická směřovaná k neživým objektům • Různé typy aury či počátku záchvatu – př.“pocit, že za ním někdo stojí, jakoby prochází skrze něj“, viscerální nepohoda, nucení na močení • Negativní symptomy: ztráta bdělosti/vědomí (v extrému), pozornosti či schopnosti pohybu, amnézie
Krátkodobé/reversibilní důsledky Epi Interiktálně: Obecně způsobují poruchy pozornosti a kognitivní rychlosti (pacienti, kteří měli iktální i interiktrální nálezy na EEG a zároveň byli neuropsychologicky testováni) TCI (Trasitorní kognitivní porucha) • U 50% pac. s frekventními subklinickými výboji • Nejčastější u prolongovaných generalizovaných hrot-vlna • Deficity: poruchy krátkodobé verbální paměti, zvýšená chybovost při kognitivní činnosti Rekurentní iktálně-postiktální poruchy • Nejčastěji rozšířená amnézie v reakci na častější záchvaty či delší období postiktální konsolidace
Krátkodobé/reversibilní důsledky Epi Kognitivně-behaviorální symptomatika u zatím neprokázané Epi nebo během pre-iktálního období: • změny nálady (o 180 stupnů – „good x bad boy“), • fluktuace pozornosti, • výrazná zapomnětlivost • velmi variabilní školní výkonnost (dobré x „totálně všechno špatně“) Nic z toho není specifické, ale: • začínávají náhle, • bývají nakonec doprovozeny s obtížemi v bdělosti, • poruchami více specifických funkcí (řeč či pamět) Není neobvyklé, že po dg. Epi a AE výrazné zlepšení chování, spánku, kognitivní funkčnosti. A rodiče si uvědomí danou symptomatiku zpětně (nápadně připomínají postiktální projevy)
Dlouhodobé důsledky dle typu neuronální aktivity Status epilepticus Definován jako protrahovaný Epi parox trvající déle než 30 min. • Patofysiologie: porucha inhibitorních mechanismů s důsledkem v neuronálním metabolismu, tj. nesch. Potlačit pokračující epi aktivitu. • Prevalence: • epidemiologické studie uvádějí 7 - 108/100000 • 40% všech případů se objevuje před 2 rokem věku (období rychlých vývojových změn)
Dlouhodobé důsledky dle typu neuronální aktivity Status Epilepticus 239 dětí s prodělaným 1 SE s trváním 1 hod a více před 15 tým rokem věku: • 57% - mentální a neurologické následky • 20% motorické opoždění • 33% dětí s původně běžným intelektem kleslo na podprůměrné IQ (do 80) • 48% dětí s původně běžným intelektem kleslo do pásma MR
Dle typu neuronální aktivity: Idiopatické Epi JME • Poruchy frontálních funkcí obecně (pozornostní výdrž, mentální flexibilita a plánování, pracovní paměť, fluence myšlení i kognitivní rychlost. Dětské absence • Mírné deficity globálního charakteru, vizuoprosotorové vnímání a paměť • Behaviorální i emoční irritabilita Benigní rolandické Epi (centrotemporální rolandické hroty) • Řeč, resp. jazyk včetně auditivní percece a následně psané podoby jazyka • Jemná motorika a vizuomotorická koordinace • Pozornostně-paměťové funkce
Dle typu neuronální aktivity: Fokální epilepsie Fokální epilepsie v dětské populaci může znamenat kognitivní deficit • i difusního charakteru (ovlivňovat profil multidoménově) = opět: nedůvěřujeme myšlence sydrom-specifického poškození • proměnlivý v čase (díky vývojovým procesům) = opakované sledování zajistí správnou interpretaci dynamiky změn (deteriorační proces x zvyšující se vzdělávací nároky)
Dle typu neuronální aktivity: Fokální epilepsie Temporální Epi: • Řeč – slovní zásoba a porozumění řeči, tedy i psaná/čtená podoba jazyka; • paměť • afektivita – úzkostnost, deprese; • sociální chování – nepřizpůsobivost, stereotypie, občas psychotické příznaky či „pseudo-autismus“ Frontální Epi: • ve vešech svých složkách • řeč - Brocckovo centrum • motorika včetně praxe
Dle typu neuronální aktivity: Fokální epilepsie Okcipitální Epi: 6-8% z pac. s fokální Epi), častější u dětí • vizuální počitky a komplexní vizuální vjemy – • poruchy zorného pole • centrální slepota • vizální iluze. vizuální agnozie Parietální Epi: záchvatová aktivita se rychle šíří anteriorně (do FL) i posteriorně (OL) • tělesnéčití, polohy těla, adekvátní motorika, včetně komplexních pohybů ruky – apraxie (agrafie) • posteriorní oblasti PL – integrace vizuálních, motorických a somatosezorických vstupů – vizuoprostorové vnímání, včetně hloubky a nasedající vizuokonstrukční dovednosti. • téma neglektu
Epileptické encefalopatie • Onemocnění, při kterých dochází k deterioraci v důsledku intenzivní epileptické aktivity
Četných záchvatů Významné epileptiformní EEG abnormity Neurologický či kognitivní regres nejde (plně) zdůvodnit přítomností strukturální léze CNS (Capovilla a kol., 2013; Avanzini et al., 2013)
• Etiologicky i jinak velmi heterogenní skupina epileptických syndromů
„Klasicky“ uváděno 7 syndromů: EME, Ohtaharův, Westův, Dravetův, Lennox-Gastautův a LandauKleffnerův syndrom, ESES (Engel, ILAE report, 2001) Spektrum dětských „katastrofických“ epilepsií je nepochybně širší
Realita klinické praxe u dětí s EE • Dilema v selekci kandidátů epileptochirurgie
Tlak ze strany rodin na intervenci: Snaha zvrátit nepříznivou prognózu Děti s EE nejsou snadní kandidáti epileptochirurgie
Velký rozsah epileptogenní zóny vysoké riziko výkonů Časté rozporné výsledky vyšetření Nelezionální či „nejasně lezionální“ případy
Nutnost nalézt rovnováhu mezi naléhavostí případu a epileptochirurgickou realitou • Nabízí se zásadní otázky:
1. Kterým dětem s EE může epileptochirurgie pomoci? 2. Liší se u nich cíle této léčby? 3. Může epileptochirurgie zvrátit nepříznivou prognózu?
Potenciálně „operabilní“ EE • Kojenecký věk
Ohtaharův syndrom (EIEE) (Malik a kol., 2013) Westův syndrom (Chugani a kol., 1990; Lee a kol., 2013) Parciální epilepsie s časným začátkem • Epileptické syndromy v dětství
Lennox-Gastautův syndrom
(Lee a
kol., 2010)
+/- Landau-Kleffnerův syndrom
(Cross a Neville, 2009)
• Specifické etiologie dětských katastrofických epilepsií
Kortikální dysplázie Tuberózní skleróza Hamartom hypothalamu Rasmussenova enfalitída
(Kršek a kol., 2008; Lerner a kol., 2009) (Moavero a kol., 2010; Curatolo a kol., 2012) (Frazier a kol., 2009; Mittal a kol., 2013) (Bien a Schramm, 2009; Varadkar a kol., 2014)
Epileptochirurgicky neřešitelné EE Dravetové syndrom Maligní epilepsie s migrujícími parciálními záchvaty
Metabolická / genetická etiologie Lissencefalie a další bilaterální poruchy kortikálního vývoje ... ... ale i řada pacientů s komplikovanými syndromy zmíněnými jako „potenciálně operabilní“
Odlišná strategie a cíle • Hlavní cíl: Zastavení deterioračního procesu
Může být dosažen i bez úplné pooperační bezzáchvatovosti
(Muzykewicz a kol., 2009; Holthausen a kol., 2013)
Ke spektru výkonů tak lze řadit komplikovanou oblast paliativní resekční epileptochirurgie (Perry a Duchowny, 2011, 2013)
Známá prognóza řady syndromů – farmakorezistenci lze stanovit velmi časně Vývojový regres představuje (vedle kompenzace záchvatů) další argument pro časnou intervenci Přechodné / trvalé pooperační deficity mohou být u některých dětí s EE akceptovatelné CAVE „double losers“! K jednotlivým případům je nutné volit zcela individuální přístup
Může epileptochirurgie zvrátit deteriorační proces? • Zastavení či zvrácení průběhu EE neurochirurgickou intervencí je přesvědčivě dokumentováno v řadě případů (Asarnow a kol., 1997; Kayyali a kol., 2013; Park a kol., 2013; Holthausen a kol., 2013)
• Prediktory pooperační kognitivní prognózy v souborech dětí operovaných pro katastrofickou epilepsii
Délka trvání epilepsie Předoperační intelektové schopnosti Pooperační kompenzace záchvatů Vysazení antiepileptik po operaci (Schooneveld a kol., 2013; Lee a kol., 2014)
• Pooperační mentální vývoj u dětí s EE dosud komplexně mapovalo jen minimum studií
Náš soubor pacientů Epileptochirurgický soubor dětí s doloženým
deterioračním procesem v důsledku epilepsie
43 dětí (17 chlapců, 26 dívek) s resekční operací
v Centru pro epilepsie Motol v letech 2002-2012
U 39 dětí byl neuropsychologicky prokázaný regres minimálně ve dvou doménách na úroveň deficitu (tj. alespoň 1.5 SD pod průměr) U 4 pacientů byl psychomotorickým regres jednoznačně dokumentovaný neurologickým vyšetřením (kojenci s katastrofickou epilepsií) Všichni pacienti jsou sledováni alespoň 2 roky
po operačním výkonu
Podrobné longitudinální neuropsychologické testy
Etiologie FCD HS FCD+HS Tuberózní skleróza Hypothalamický hamartom Pozánětlivá Ostatní
19 44,19% 2 4,65% 5 11,63% 8 18,60% 2 4,65% 3 6,98% 4
9,30%
Předoperační IQ 1 - Průměrné
4
2
3
2 - Podprůměr
6
6
3 - Mírná MR 4 - Střední MR 5 - Těžká MR 0-Z neurologické dokumentace
22
1 - Průměrné
3
6,98%
2 - Podprůměr
6
13,95%
3 - Mírná MR
22
51,16%
4 - Střední MR
6
13,95%
5 - Těžká MR
2
4,65%
0-Z neurologické dokumentace
4
9,30%
Rozsah operace a komplikace Fokální
14 32,6%
Lobární
15 34,9%
Multilobární a hemisferální 14 32,6% Žádné komplikace
20
46,51%
Přechodné komplikace
10
23,26%
Očekávaný trvalý deficit 13
30,23%
Pooperační kognitivní vývoj 1
11
13
Komplexní akcelerace Parciální akcelerace * Stagnace Další regres
18 *signifikantní zlepšení minimálně v 1 doméně, nejčastěji mimo „lokalizaci léze“
Analýza prediktorů pooperačního kognitivního vývoje • Statisticky nevýznamný trend k pooperačnímu zlepšení:
U dětí s průměrným/podprůměrným IQ vs. s mentální retardací (v 31% vs. 17% případů) U pooperačně kompenzovaných pacientů vs. s přetrvávajícími záchvaty (v 69% vs. 58% případů) U dětí bez hrotů v pooperačním EEG vs. s pooperačními hroty (v 31% vs. 17% případů) • Statisticky významné prediktory kognitivní akcelerace:
Jednolobární vs. multilobární syndrom (77% vs. 50%) * Fokální vs. lobární/multilobární výkon (77% vs. 17%) *
(*p<0,005)
Závěry • Možnost zastavení či zvrácení deterioračního procesu jednotlivých případech dětí s EE je realita, nikoli fikce
v
• Zásadní význam co nejčasnějšího odeslání dětí s katastrofickou epilepsií do specializovaných center
Možnost komplexní diagnostiky a realizace neodkladné epileptochirurgie v indikovaných případech • Před- i pooperační kognitivní vývoj dětí s EE ovlivňuje proměnných, ne vždy plně pochopených
řada
Výzva pro další klinický výzkum • V našem souboru byla pooperační vývojová prognóza nejvíce závislá na rozsahu epileptogenní zóny a tím i provedeného operačního výkonu
Soulad s recentní publikací Korman, Kršek a kol., Neurology, 2013
Vývojové trajektorie
Dlouhodobé důsledky Epi u některých vývojových onemocnění: • Experimentální data animálních modelů prokazují, že fokální epileptická aktivita v raném vývoji může modifikovat strukturální vývoj mozkové tkáně • fokální epi aktivita bez ovlivní proces funkce, resp. zrání konkrétní kognitivní funkce, tj. v daném věku a stupni ne/rozvoje = předurčí „do budoucna“ její charakteristiky (deficity i bez přítomnosti strukturální léze) • Strukturální fokální léze mívá odlišné důsledky na kognitivní vývoj a to dle „data“ vzniku – resp. data, kdy „zasáhla“ do tvorby neuronálních sítí = odlišné typy lézí mají odlišné kognitivní důsledky
Věk do 3 let
Věk 3-4 a více
Alterace vývoje
Zpomalení procesu učení
Retardace vývoje
Kognitivní stagnace
Vývojová regrese (+pervazivní desintegrace)
Demence, Specifické kognitivní a psychiatrické onem., vč. poruch pozornosti
