Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék
ORFI 2016. február 23.
Patogenezis
Tünetek
Diagnosztika
Terápia
Th17 Centr. memória sejtek NK
Th1 CD4+CD25+ Treg Tr1 NKT
mRodnan skin score
Tr1, CD4+CD25+Treg
C3
C4
Vasculopathy in SSc
EPCs
ET-1 AT II Pericyte
Myofibroblasts
ECs
VSMCs
Adhesion molecules
IL-33 Epithelial cells
VEGF
CCXL4
Endothelium - EC Érfal – VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k → fibrosis
www.kvhs.nbed.nb.ca
Landmesser U et al. Circulation. 2004;109:II-27-II-33
SSc
EC károsodás és apoptosis – korai esemény
Kóros EC aktiváció
Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-EC-antitest reaktív oxigén gyökök…..
Intravascularis abnormalitások •Thrombocyta -aktiváció • csökkent fibrinolysis → vascularis biomarkerek↑ - vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. •+ •Leukocyta-aktiváció • Csökkent vvt-flexibilitás
Fokozott vasoconstrictio • ET-1, angiotensin ↑
Vasoconstrictio
Csökkent vasodilatatio • • •
endothelium-dependens vasodilatatio ↓ Vasodilatatorok termelődése (NO) ↓ NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás) az EC-ben ↓
Vasodilatatio
Myofibroblastok központi szerep SSc-ben
EMT
EndoMT
Abraham D J et al. Rheumatology 2009;48:iii3-iii7
Manetti et al. Arthritis Rheum 2011, 63(8):2164-2167.
Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4
Endothelial cells VEGF Epithelial cells PDGF VSMCs TGF-β1 Fibroblasts FGF-2 Mononuclear cells PIGF Platelets ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Urokinase plasminogen activator receptors
Proangiogen faktorok↑↑ Angiostaticus faktorok ↑↑↑↑
Defektív vasculogenesis EPC depletio:
Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):1241-54.
Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF ↑↑ fibrosist indukál
Maurer B et al. Ann Rheum Dis 2014, 73(10):1880-7.
Ő T
E E
M
T
L É
Z K
E
Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295
©2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Very early systemic sclerosis - diagnózis Raynaud phenomen Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló) Antinuclearis antitest + Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-I - antiScl70) Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern
ACR/EULAR A szisztémás sclerosis klasszifikációs kritériumai 2013
SSc ≥ 9 pont
►
►
Érrendszer
►
Tüdő
►
Szív
►
Egyéb
Bőr
Nyelőcső-gyomor -bélrendszer ►
►
A scleroderma szervi tünetei
Vese
www.hopkinsarthritis.org
ACA+ !
Arthritis Rheumatol. 2015 Aug 5. doi: 10.1002/art.39316. [Epub ahead of print] Interpretation of an extended auto-antibody profile in a well characterised Australian systemic sclerosis (scleroderma) cohort utilising Principle Components Analysis. Patterson KA1,2, Roberts-Thomson PJ1,3,4, Lester S5,6, Tan JA4, Hakendorf P7, Rischmueller M5,8, Zochling J9, Sahhar J10,11, Nash P12, Roddy J13, Hill C6,8, Nikpour M14,15, Stevens W14, Proudman SM8,16, Walker JG1,4,17
Anti-RNA polymerase III:
dcSSc Izületi kontraktúrák GAVE Renalis krízis (nincs oesophagus dismotilitás)
mRodnan >20
DU
ILD prevalenciája szisztémás sclerosisban
Goh, Desai, Veeraraghavan, et al.: Simple Staging System in SSc-ILD Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 1248–1254, 2008
SSc túlélés
V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis (Rheumatology 2009)
Független rizikófaktorok
Patogenezis
Tünetek
Diagnosztika
Terápia
S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
Collagen depositio ↓
SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 I.
Ujjak keringészavara 1. 2. 3.
II.
4. 5. 6. 7.
Raynaud-sy: Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok•PDE5 – Raynaud inhibitor epizódok számának, iloprost súlyosságának•Iv csökkentése Prosztanoidok•Fluoxetin – ujjfekélyek gyógyulása DU: Bosentan – újabb •PDE5 inhibitor ujjfekélyek kialakulásának •Iv iloprost gátlása •bosentan PAH Bosentan SSc-PAH: (Sitaxentan) •ERA:+macitentan Sildenafil •PDE5 inhibitor Prosztanoid (epoprostenol) intravénásan •riociguat •Iv epoprostenol
Bőrtünetek
III.
8.
methotrexate
Pulmonalis fibrosis, AHSCT alveolitis
IV.
9.
Cyclophosphamid
Veseérintettség – renalis krízis
V.
10. 11.
ACE-gátlók Szteroid – vesekrízis rizikó!
Gyomor-bélrendszeri tünetek
VI.
12. 13. 14.
Protonpumpa gátlók Bélmozgást fokozó szerek (prokinetikumok) Antibiotikum – felszívódási zavar, bakteriális colonisatio
Új terápia
Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9. pii: annrheumdis-2014-207109. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207109. [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J1, Beyer C1, Palumbo-Zerr K1, Zhang Y1, Ramming A1, Distler A1, Gelse K2, Distler O3, Schett G1, Wollin L4, Distler JH1.
Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus
• Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását1,2,4 • Gátolja a fibroblast proliferációt1,2 • Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7 • ↓ expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására1,4 Gyulladáscsökkentő • ↓TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben3,5,6 • Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól • ↓ Proinflammatorikus citokin szintek5 • ↑ Antiinflammatorikus citokin szintek5 Antioxidáns
• Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α.
1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37:584−591; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85−97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400−408; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82:210−217; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167−176; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679−687; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211−218; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69–77.
Scleromyxoedema 30-50 éves korban, férfi:nő = 1:1 monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc) ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul arc, törzs, végtagok bőre érintett belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség) Raynaud phenomen hiányzik Mucin depositumok az érfalban és a dermisben
Terápia: prednisolon melphalan cyclophosamid chloroquin PUVA, fotopheresis
plasmapheresis
IVIG
Scleredema adultorum Buschke Diabetes mellitus Gyerekekben infectiohoz társul monoclonalis gammopathia gyakori Nyak, hát (ujjak nem) Collagen ↑↑, kevés mucin lehet
Terápia: prednisolon D-penicillamin PUVA, fotopheresis
Nephrogen systemas fibrosis 2000-ben írták le először dializált betegekben a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) „narancsbőr” jellegű belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!) dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek
Boin F, Hummers LK. Rheum Dis Clin North Am. 2008 February ; 34(1): 199–ix. doi:10.1016/j.rdc.2007.11.001
Köszönöm a figyelmet!
