A gyógyszertervezés lehet ségei
Kísérletek tervezése
Korábbi vizsgálatok adatai Gyakorlat, szaktudás, intuíció
Mesterséges neurális hálózatok alkalmazása a gyógyszertervezésben
Hagyományos módszer Elmélet kidolgozása Gyakorlat kidolgozása az elmélet igazolásához
Számítógépes programok – tervezést segít , modellez rendszerek – mesterséges neurális hálózatok
Mi a „Neurális hálózat” ? Modellez eszköz ami felfedi a kapcsolatokat a rendelkezésre álló adatbázis példáiban
Az elmélet módosítása az elvégzett kísérletek eredményeinak alapján
Automatikus matematikai tervez - módszer, készítmények modellezésére közvetlenül az adatokból
További kísérletek elvégzése a módosított hipotézis alapján
Költségkímél eszköz az új termékek tervezéséhez
Jelkapcsolat a biológiai és a mesterséges neuronok között
A hagyományos módszer hátrányai A változók hatásainak korlátozott megértése Kevés információ a komponensek között létrejöv interakciókról Az elemzés hatásfoka nagyon gyenge Túl sok id t és kísérletet igényel Költséges
1
Mi szükséges a tervezéshez? A fehasználásra kerül anyagok el vizsgálati eredményei A végleges adag ill., a végleges gyógyszerforma ismerete A készítési paraméterek meghatározása A készítmény vizsgálati eredményei
A mesterséges neurális hálózatok általános jellemz i
A neurális hálózatok alkalmazási területei Alakfelismerés Gazdasági-, társadalmi modellek Pénzügyi szektor – Marketing modellezés – Beruházások optimalizálása
Távközlés – Jelanalízis – Adatkompresszió
Környezetvédelem – Id járás-el rejelzések
Biológia
Ipar Min&ségellen&rzés Gyártástervezés Hibadiagnózis Több forrás adatainak kombinálása
Egy és több „rejtett” réteg6 neurális rendszerek
1. Csomópontokból és a csomók közötti kapcsolatokból áll a bemeneti jelek súlyozott összegét számítják az összeget a küszöbérték(ek)kel hasonlítják össze lineáris vagy nemlineáris átviteli függvénnyel végzik a „tapasztalataik alapján” megváltoztatják viselkedésüket
2. Három f részre osztható a csomópontok összekapcsolt hálózata a csomópontok aktivációs szabálya a csomópontok tanulási szabálya
Adatmodellez rendszer Stuttgart Neural Network Simulator
A rejtett neuronok számának meghatározása N hidden =
N trn R + (N inp + N out )
[
]
M.N. Jadid et al: Eng.Appl.Artif.Intell. 9 (1996) 303-319
N hidden =
(N
trn
N output )
N input + N output + 1
J.C. Carpenter et al: AI Expert 10 (1995) 31-33
2
A „rejtett” réteg csomópontszámának optimálása függ:
A mesterséges neurális hálózatok alkalmazása a CRDD rendszerekben
a bemen és kimen neuronok számától
Preformulációs vizsgálatok
a tanításra felhasznált adatok számától
El jelzés és optimálás
az elérni kívánt érték „zajszintjét l”
– Tabletták
a megtanítani kívánt funkció komplexicitásától
– Pelletek
a neurális hálózat típusától
– Mikroszférák
a rejtett csomópontok aktivációs értékét l
– Transzdermális készítmények
a tanítási algoritmustól
Az el jelzett és tényleges kioldódási értékek Y1
F1
Y2
Y3
Model kioldódási görbék
Y4
P
E
P
E
P
E
P
E
47,00
47,03
74,66
74,69
92,61
92,62
103,4
103,4
F2
21,38
21,36
47,17
47,16
91,38
91,42
102,3
102,3
F3
13,81
13,81
21,61
21,61
33,95
33,94
47,49
47,48
F4
17,03
17,03
26,23
26,22
47,02
46,99
67,21
67,19
F5
14,06
14,06
21,81
21,81
32,86
32,85
49,55
49,54
F6
23,12
23,12
50,35
50,36
80,40
80,44
99,16
99,19
F7
17,02
16,66
30,08
29,81
49,79
49,87
67,44
68,76
F8
17,02
17,37
30,08
30,35
49,79
49,71
67,44
66,11
F9
14,47
14,46
26,46
26,44
42,44
42,41
62,08
62,06
F10
36,11
36,11
65,80
65,80
77,18
77,17
99,43
99,43
El jelzett tabletta keménység az Eudragit L 100 és az ASA függvényében
Eudragit L 100 mennyiségének hatása a tabletták keménységére
3
El jelzett és mért ASA kioldódás az optimált összetételb l
A mesterséges neurális hálózatok f bb tulajdonságai Képes egyszerre több változót kezelni Megfelel tanítás után funkcionális kapcsolatokat talál az egyes változók között Költségkímél eszköz Nem szükséges a „bels mechanizmus” ismerete a használathoz El jelz és formula optimizáló Új adatokkal könnyen „feltölthet ”
Mire van szükségünk? Bemen paraméterek
– – – – – – –
hatóanyag dezintegráns tölt anyag köt anyag glidáns lubrikáns stb.
Pellet tervezés
Kimen paraméterek
– – – – – – –
részecskeméret folyási tulajdonság szilárdság kopási veszteség dezintegrációs id kioldódás mértéke stb.
Összetétel megtervezése
A tervezési módszer kiválasztása Central composite Face centered Box-Behnken Simplex Equiradial Random
Simplex centroid Simplex Lattice Hybrid
4
Az elvégzend& kísérletek részletezése
A „Neurális hálózat” paraméterezése
Az ellen&rz& paraméterek beállítása
Összetétel Diclof EraTab g
Vitac
g
Mannit
Kukem
Aerosil
g
g
g
g
P1
100
0
0
0
P2
200
0
450
300
P3
200
0
500
300
P4
500
500
0
0
P5
100
900
0
P6
500
100
0
A vizsgálat eredményei
100
Sacch Kollidon g
g
0 183.3
22.9
0
0 183.3
22.9
70
30 357.2
44.6
0
0 583.3
72.9
0
70
30 357.2
44.6
400
0
0 292.9
36.6
A vizsgálat eredményei Dissolution investigation 120,00
Investigation of friability of pellet samples 30
50
25
40 30 20
P1
10 0 1
P2
100,00
20 15 10 5 0 1
P3 P4 Disintegration investigation of pellet samples
Flowing time investigation of pellet samples
P5 P6
50 40 30 20 10 0
30
Flowing time (s)
Disintegration (%)
60
25 20 15
Dissolved amount (%)
60
Friability (%)
Mass (g)
Heap mass investigation of pellet samples
80,00
P1 P2
60,00
P3 40,00
P4 P5
20,00
P6 0,00 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Time (min)
10 5 0
5
A „legjobb” és a „legrosszabb” minta kiválasztása P1 P2 P3 P4 P5 P6
Hvol. 78.3 73.2 70.6 83.6 78.7 79.4
Hmass 47.1 43.2 37.6 48.7 46.3 49.4
Flow. 7.5 15.9 15.3 7.2 6.7 7
Angrep. 30.9 29.1 28.2 32.5 31 31.2
Friab. 11.8 14 22.8 8.6 11.68 18.36
Disint 10.0 23.6 20 45.9 0.53 45.7
P1 P2 P3 P4 P5 P6
D.t. 1 88.3 73.69 66.7 41.7 92.56 64.06
D.t. 3 96.4 82.08 80.75 55.12 99.81 81.89
D.t. 5 99.9 86.01 83.23 66.07 102.6 88.93
D.t. 10 103.4 88.88 88.39 83.95 102.5 103.75
D.t. 20 104.1 90.84 90.42 96.59 104.5 104.87
D.t. 30 104.1 91.53 93.35 100.56 104.7 106.58
Diclof
D.t. 45 103.9 91.53 95.68 103.56 104.8 107.24
D.t. 60 104.6 91.53 97.65 105.2 105.9 107.51
g
Mannit
Kukem
Aerosil
g
g
g
g
100
Sacch Kollidon g
0
183.3
g
P1
100
0
0
0
22.9
P2
200
0
450
300
0
0
183.3
22.9
P3
200
0
500
300
70
30
357.2
44.6
P4
500
500
0
0
0
0
583.3
72.9
P5
100
900
0
0
70
30
357.2
44.6
P6
500
100
0
400
0
0
292.9
36.6
„Mag” tervezése Dilthiazem HCl (Dilt) Vivapur 101 (V101) Era-Tab (Era-T) Pharmacoat 603 (P603)
Tervezési mód: Hybrid design
Dilt Era-T V101 P603
Készítés:
Vitac
Tulajdonságok el rejelzése
Anyag és módszer Hatóanyag: Tölt anyag: Dezintegráns: Köt anyag:
EraTab
g
Új minta keresése
Granulátum:
Az anyagok fontosságának meghatározása
Freund CF-360 granulator
Min. Max. Min. Max. Min. Max. Min. Max.
100 g 500 g 300 g 500 g 100 g 500 g 10 g 40 g
6
Tervezett összetételek
MST-1 MST-2 MST-3 MST-4 MST-5 MST-6 MST-7
Dilt (g) 315 144 471 426 374 342 365
Era-T (g) 339 440 413 408 453 378 420
Granulátum készítés V101 (g) 346 417 116 166 173 280 215
P603 (g) 23 36 17 23 19 23 21
Készítési paraméterek
MST-1 MST-2 MST-3 MST-4 MST-5 MST-6 MST-7
Liqu. add. ml/min 10 10 15 15 20 20 20
Granulátumok alakja
Rotor rpm 140 140 160 160 200 200 200
Vizsgált tulajdonságok Temp °C 45 45 45 55 55 65 65
S6r6ség
MST-1 MST-2 MST-3 MST-4 MST-5 MST-6 MST-7
1,649 1,753 1,583 1,651 1,678 1,731 1,939
Kerekdedség Szilárdság
1,19 1,17 1,29 1,16 1,25 1,22 1,19
(N) 0,751 0,747 0,729 0,746 0,757 0,781 0,731
Kop. veszt.
(%) 0,15 0,12 0,18 0,23 0,31 0,17 0,19
Granulátumok keresztmetszete
7
Neurális hálózat paraméterezése
Tanítási paraméterek beállítása
Neurális hálózat szerkezete
Ellen&rzési paraméterek
SErEség el&rejelzése
„Keménység” el&rejelzése
8
Kopási veszteség el&rejelzése
Kerekdedség el&rejelzése
Minták, ill. paraméterek keresése
Irányított keresés
Összefoglalás Szükséges a felhasznált anyagok tulajdonságaink ismerete A végleges gyógyszerforma ill., a készítmény adagja ismert kell legyen az el vizsgálatokhoz Lehet ség szerint az optimális készítési paraméterek meghatározása Gyakorlatilag bármilyen készítmény fejlesztésénél felhasználható
A mesterséges neurális hálózatok alkalmazásának jelent sége Képes egyszerre több változót kezelni Megfelel tanítás után funkcionális kapcsolatokat talál az egyes változók között Költségkímél eszköz Nem szükséges a „bels mechanizmus” ismerete a használathoz El jelz és formula optimizáló Új adatokkal könnyen „feltölthet ”
9
A mesterséges neurális rendszerek korlátai Nem képes a természetes neurális rendszert utánozni (jelenleg) Nagyszámú adatra és Hosszú „computer id re” volt/van szüksége Egy tapasztalt, képzett kutató intuíciója néha hamarabb eredményt hoz
A témához kapcsolódó vagy az irodalomban is megemlített és/vagy alkalmazott szoftverek NeuralWorks Predict NeuroSolutions Neuroshell Neural GeneHunter Statistica Neural Networks Stuttgart Neural Network Simulator Stella
Stavex Expert System SAS Lab Matlab Neural Networks Toolbox MindModel NNModel EasyNN
Nincs „univerzális” program minden problémához
Köszönöm a türelmet!
Kellemes, Békés Ünnepeket és sikerekben gazdag, Boldog Új Évet kívánok!
10
