Ki67-expresszió és a docetaxel hatékonysága ösztrogénreceptor-pozitív emlôrák esetén

5.

ÉVFOLYAM,

JOURNAL

5.

OF

SZÁM

–

2009.

OKTÓBER

CLINICAL ONCOLOGY

E R E D E T I

K Ö Z L E M É N Y

Ki67-expresszió és a docetaxel hatékonysága ösztrogénreceptor-pozitív emlôrák esetén Frédérique Penault-Llorca, Fabrice André, Christine Sagan, Magali Lacroix-Triki, Yves Denoux, Veronique Verriele, Jocelyne Jacquemier, Marie Christine Baranzelli, Frederic Bibeau, Martine Antoine, Nicole Lagarde, Anne-Laure Martin, Bernard Asselain és Henri Roché Department of Pathology, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand; Department of Medicine and Translational Research Unit, Institut Gustave Roussy, Villejuif; Department of Pathology, Centre Hospitalier Universitaire, Nantes; Departments of Pathology and Medical Oncology, Institut Claudius Regaud, Toulouse; Department of Pathology, Centre François Baclesse, Caen; Department of Pathology, Centre Paul Papin, Angers; Department of Pathology, Institut Paoli-Calmettes, Marseille; Department of Pathology, Centre Oscar Lambret, Lille; Department of Pathology, Centre Val d’Aurelle, Montpellier; Department of Pathology, Centre Hospitalier Universitaire Tenon; Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer; Department of Biostatistics, Institut Curie, Párizs; Department of Pathology, Centre Hospitalier Universitaire Brest, Brest, Franciaország. Közlésre benyújtva: 2008. május 22-én; elfogadva: 2009. január 7-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. április 20-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, a Ligue Nationale Contre le Cancer, a Sanofi-aventis, valamint az American Society of Clinical Oncology (career development award; F.A.) nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Frédérique Penault-Llorca, MD, Department of Pathology, Centre Jean Perrin, EA 4233, Université d’Allvergne Clermont 1, 63000 Clermont-Ferrand, France; e-mail: [email protected].

Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés Az ösztrogénreceptort (ER, estrogen receptor) expresszáló emlôrák adjuváns kemoterápiájának javallati köre ellentmondásos. Kutatócsoportunk a Ki67-, a HER2- és a progeszteronreceptor- (PR, progesterone receptor) expresszió prediktív értékét elemezte az ER-pozitív, nyirokcsomóáttétet adó emlôrák docetaxel-kezelésének hatékonysága szempontjából. Betegek és módszerek A Ki67-, a HER2- és a PR-expressziót immunhisztokémiai módszerrel vizsgáltuk 798 olyan ER-pozitív emlôrákos beteg tumormintájában, akik a docetaxel hatékonyságának vizsgálatára irányuló véletlen besorolásos PACS01 tanulmányban vettek részt. A kockázatcsökkenést Cox-féle regressziószámítással elemeztük az életkor, a daganat kiterjedése, a nyirokcsomóérintettség, a kezelési csoport és a vizsgált biomarkerek expressziójának figyelembevételével. A kérdéses biomarkerek prediktív értékét interakció-vizsgálattal analizáltuk. Az elsôdleges végpontot a betegségmentes túlélés jelentette. Eredmények Ki67-expressziót a minták 21%-ában, HER2-expressziót a minták 9%-ában, PR-expressziót a minták 62%-ában mutattunk ki. A docetaxel-kezelést követô relapszusra vonatkozó kockázati arány (HR, hazard ratio) értéke 0,51-nak (95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval]: 0,26–1,01) adódott az ER-pozitív/Ki67-pozitív daganatok és 1,03-nak (95% CI, 0,69–1,55) az ER-pozitív/Ki67-negatív tumorok esetében (az interakcióra vonatkozó arányszám: 0,53; 95% CI, 0,24–1,16; p = 0,11). Az ötéves betegségmentes túlélés (DFS, disease-free survival) aránya a docetaxellel kezelt betegek körében 81% (95% CI, 76–86%) volt az ER-pozitív/Ki67-negatív és 84% (95% CI, 75–93%) az ER-pozitív/Ki67-pozitív daganatot hordozók esetében, míg kizárólag a fluorouracil–epirubicin–cisplatin kombináció alkalmazásakor ugyanez az arány 81% (95% CI, 76–86%) volt ER-pozitív/Ki67-negatív és 62% (95% CI, 52–72%) ERpozitív/Ki67-pozitív tumor jelenlétében. A docetaxel-kezelés és a HER2-expresszió között nem figyeltünk meg interakciót (az interakcióra vonatkozó arányszám: 0,83; 95% CI, 0,35–1,94; p = 0,66); ugyanígy a docetaxel-kezelés és a PR-expresszió között sem mutattunk ki interakciót (az interakcióra vonatkozó arányszám: 0,89; 95% CI, 0,47–1,66; p = 0,71). Következtetések A Ki67-expresszió az ER-pozitív emlôrákban szenvedô betegek egy olyan csoportját jelöli ki, akik érzékenyek lehetnek az adjuváns docetaxel-kezelésre.

A Függelék csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a www.jco.org honlapon érhetô el. A pdf formátumú dokumentum nem tartalmazza. © 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2717-2809/$20,00 DOI: 10,1200/JCO.2008.18.2808

J Clin Oncol 27:2809–2815. © 2009 American Society of Clinical Oncology

BEVEZETÉS

A genomszintû molekuláris biológiai kutatások során megállapítást nyert, hogy az emlôrák az ösztrogénreceptor- (ER) expresszió alapján legalább két különbözô

entitásra osztható.1 Az ER-negatív emlôdaganatok jellegzetessége a kemoterápia iránti nagy érzékenység és az agresszívebb kórlefolyás.1 Ezzel szemben az ER-pozitív emlôrák standard ellátását a legalább 5 évig tartó endokrin terápia képezi.1,2 A betegek

279

Penault-Llorca és mtsai

ezen alcsoportja vonatkozásában máig ellentmondásos, milyen járulékos szereppel bír az adjuváns kemoterápia.2 Számos tanulmányban leírták, hogy az anthracyclinek és az alkiláló szerek alkalmazására épülô kemoterápiás sémák kisebb hatékonyságúak ER-pozitív, mint ER-negatív emlôrák esetén.3–5 Néhány adat6–8 mégis arra utal, hogy bár az ERpozitív emlôdaganatok kevésbé érzékenyek a kemoterápia iránt, a betegek egy alcsoportjában szignifikánsan kedvezô hatású az adjuváns kemoterápia. Többféle molekuláris vizsgálómódszer6,9,10 alkalmazásával próbálkoztak annak reményében, hogy körülírják az ER-pozitív emlôtumorok e kemoszenzitív csoportját. E vizsgálómódszerek közé tartozik a proliferatív mutatók meghatározása,6, az ösztrogénreceptor által szabályozott gének vizsgálata,9 és a HER2 által közvetített jelátviteli út tanulmányozása6,10, és az eredmények arra engednek következtetni, hogy a kis proliferatív indexszel, az ER által szabályozott gének nagyfokú expressziójával és mindemellett csekély HER2-expresszióval jellemezhetô daganatok kezelésében sem az elsô, sem a második generációs kemoterápiától nem várható jelentôsebb kedvezô hatás, míg a felsorolt három jellemzôtôl mentes ER-pozitív daganatok kemoszenzitívnek tekinthetôk.6,7 Hiába létezik azonban néhány olyan prediktív jellemzô, amelyek alapján kiválaszthatók azok az ER-pozitív emlôrákos betegek, akiknél hasznot hoz az elsô vagy a második generációs kemoterápia, a harmadik generációs kemoterapeutikumok (azaz az anthracyclinek docetaxellel vagy gyors ciklusú/hetenkénti paclitaxelkezeléssel kombinálva)11 hatékonyságának elôrejelzésére nincsenek adataink e specifikus betegcsoportra vonatkozóan. Néhány kivételtôl12 eltekintve a legtöbb véletlen besorolásos tanulmányban kimutatták, hogy a korai stádiumú emlôrák harmadik generációs adjuváns kemoterápiája csökkenti a kiújulás gyakoriságát.13–16 E vizsgálatok mindegyikében a kezelés következetesen nagy hatékonyságáról számoltak be az ER-negatív esetekben, az ER-pozitív emlôdaganatok vonatkozásában viszont igen heterogén eredményekre jutottak a kutatók,12,17 melynek következtében ellentmondásos a harmadik generációs kemoterápia hasznossága a betegek ezen alcsoportjában. Heterogenitásuk ellenére a véletlen besorolásos tanulmányokból származó adatok felvetik, hogy az ER-pozitív emlôrákban szenvedô betegek egy alcsoportjában esetlegesen kedvezô hatású lehet a harmadik generációs adjuváns kemoterápia. Az ilyen, docetaxelre érzékeny ER-pozitív emlôdaganatok felismerése lehetôvé tenné, hogy pontosabban meghatározzuk az adjuváns kemoterápia indikációs körét, és a tumor kemoszenzitivitásától függetlenül pontosabban definiált, homogén molekuláris jellemzôkkel bíró betegcsoportokat alkossunk a klinikai vizsgálatokban való részvételhez. Az itt bemutatott tanulmányban a Ki67-, a progeszteronreceptor- (PR) és a HER2-expresszió prediktív értékét elemeztük az ER-pozitív, nyirokcsomóáttétet adó emlôrák docetaxel-kezelésének hatékonysága szempontjából a PACS01 vizsgálatban részt vevô betegek adatai alapján.14

280

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek

Az itt bemutatott tanulmány a PACS01 vizsgálathoz kapcsolódó, párhuzamos csoportok összevetésére épülô biomarker-vizsgálat. Az 1998–2001 között zajló PACS01 tanulmányban 1999 emlôrákos beteg vett részt, akik mindegyikénél nyirokcsomó-érintettség is fennállt. E véletlen besorolásos vizsgálatban a hat ciklusban alkalmazott fluorouracil–epirubicin–cyclophosphamid (FEC) kombinációt hasonlították össze a 3 ciklus FEC, majd 3 ciklus docetaxel-kezelés (100 mg/m2) kombinációjával. A korábban közzétett vizsgálati eredmények14 azt mutatták, hogy a FEC-kezelést kiegészítô 3 ciklus docetaxelterápia 17%-kal csökkenti a kiújulás kockázatát (kockázati arány [HR, hazard ratio]: 0,83; 95% CI, 0,69–0,99). Daganatszöveti minta 1190 betegtôl (a vizsgálati alanyok 55%-a) állt rendelkezésre. A biomarker-vizsgálatban szereplô (n = 1190) és az abban nem szereplô betegek (n = 809; az adatokat nem tüntettük fel) között sem a klinikai jellemzôk, sem a docetaxel-kezelés hatásnagysága terén nem volt különbség. Az 1190 tumorminta ER-, PR-, Ki67-, illetve HER2specifikus antitestekkel végzett immunfestésére központilag került sor. ER-expresszió 1136 daganatmintában (95%) volt kimutatható; közülük 798 (70%) bizonyult ER-pozitívnak. Az itt közzétett elemzésben e 798 betegre (70%) koncentráltunk. A beteg- és a tumorminta-kiválasztást leíró folyamatábrát az 1. ábra mutatja. A hormonreceptort expresszáló emlôrákban szenvedô, posztmenopauzában lévô nôk mindegyike tamoxifen-kezelésben is részesült, a menopauza elôtt álló betegek esetében viszont 1997 júniusa és 1998 decembere között a kezelôorvos belátására bízták, alkalmaz-e tamoxifen-kezelést vagy sem, majd 1998 decemberétôl a menopauza elôtt álló betegek számára is kötelezôen elôírták a tamoxifen-terápiát, ha a daganat hormonreceptor-pozitivitása megállapítást

PACS 01 vizsgálat

1999 beteg nyirokcsomói áttétet adó emlôrákkal, véletlen besorolás alapján a következô séma szerint kezelve: 6 FE100C vagy 3 FE100C + 3 docetaxel

PACS 01 biomarker-vizsgálat

1190 betegtôl nyert tumorszöveti minta vizsgálata ER immunfestése

798 beteg ER-pozitív emlôdaganattal

338 beteg 54 beteg esetében ER-negatív nem ismert a emlôdaganattal daganat ER-státusa

Az itt bemutatott elemzésben szereplô populáció

1. ábra. A tumorminta-feldolgozás és a betegkiválasztás folyamatábrája. F, fluorouracil; E, epirubicin; C, cyclophosphamid; D, docetaxel; ER, ösztrogénreceptor.

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Ki67-expresszió és a docetaxel hatékonysága

nyert. Az emlômegtartó mûtéttel kezelt betegek mindegyike számára sugárkezelést javasoltak, míg mastectomia után a kezelôorvos döntött a sugárkezelés alkalmazásáról. Azok közül, akik daganatát fokozott HER2-expresszió jellemezte, senki nem részesült adjuváns trastuzumab-terápiában. Az immunfestési eljárás lépései

A daganatszöveti minták immunfestésére egy központi laboratóriumban került sor. Az ER (Clone 6F11, Novocastra; 1:40 arányú hígítás), a PR (Clone 1A6, Novocastra, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság; 1:30 arányú hígítás), a Ki67 (Clone MIB1, Dako, Glostrup, Dánia; 1:50 arányú hígítás) és a HER2 (Ab A0485, Dako; 1:250 arányú hígítás) kimutatására alkalmas festés során a gyártó utasításai szerint jártunk el. A vizsgált biomarkerek mindegyike esetében hô indukálta antigénfeltárást végeztünk (az ER-, a PR- és a Ki67-festés esetében 3 perces hatásidôvel, autoklávban, pH = 7,3-en; a HER2-festés esetében pedig 40 perces hatásidôvel, vízfürdôn, pH = 6-on). Az immunhisztokémiai vizsgálatok mindegyikét Ventana NeXes automatával (Ventana Medical Systems Inc, Tucson, AZ) végeztük. A fluoreszcens in situ hibridizáció lépései

A HER2 gént fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) is megvizsgáltuk minden olyan esetben, amikor az immunhisztokémiai vizsgálat alapján a HER2-expresszió mértéke a 2+ kategóriába esett. E célra az Egyesült Államok gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA, Food and Drug Administration) által törzskönyvezett Path Vysion HER2kit-et (Vysis-Abbott Diagnostic, Abbott Park, IL) használtuk, kisebb módosításokkal követve a gyártó elôírásait. A próba és a vizsgálandó DNS-szakasz denaturációját egyidejûleg végeztük 5 perces hatásidôvel, 85 °C-on, HYBrite berendezés (Vysis-Abbott Diagnostic) segítségével, közvetlenül az egy éjszakán át tartó hibridizációt megelôzôen, majd desztillált vizes mosást követôen 4,6-diamidin-2-fenilindollal festettük a mintát. Centralizált értékelés és pontozás

A festett metszetek értékelését egy tízfôs patológuscsoport végezte központilag, a besorolás ismerete nélkül. A nehezen értékelhetô esetekben mikroszkópos vizsgálat alapján alakítottak ki konszenzust. A napi gyakorlatot jól reprezentáló határértékek mindegyikét a statisztikai elemzéseket megelôzôen definiáltuk. Az ER és a PR immunfestését akkor tekintettük pozitívnak, ha a daganatsejtek legalább 10%-ában kimutatható volt a festôdés. E határértéknek megfelelôen a daganatokat pozitívnak vagy negatívnak ítéltük. A Ki67-expresszió kvantitatív jellemzéséhez egy vizuális pontozási rendszert használtunk úgy, hogy megbecsültük a Ki67-pozitivitást mutató sejtek százalékos arányát, majd ennek megfelelôen a daganatokat a következô három kategóriába soroltuk: 0–20%, 20–40% és > 40%. A Ki67-pozitivitás határértékének a 20%-os festôdési arányt választottuk. A HER2-expressziót immunhisztokémiai módszerrel értékeltük a gyártó által ajánlott pontozási rendszer szerint, azaz 0 pontot adtunk, ha a minta nem festôdött, 1+ jelez-

www.jco.org

te a gyenge, alig észrevehetô membránfestôdést, 2+ a kis-közepes mértékû teljes membránfestôdést és 3+ az erôs és teljes membránfestôdést. A HercepTest (Dako) használati utasításában leírtak szerint a pozitivitáshoz a sejtek több mint 10%-ának festôdnie kellett. Kizárólag az invazív daganatszöveti komponenseket pontoztuk. FISH-vizsgálatnak csak a 2+-nak ítélt mintákat vetettük alá. Az eredményekben HER2-pozitívként hivatkozott esetek a 3+ IHC-festôdésû vagy HER2-gén-amplifikációval jellemezhetô mintákat jelentik. A FISH-vizsgálat során a HER2 génnek és a 17-es kromoszómára specifikus próbának (CEP17) megfelelô jelek sejtmagonkénti számát határoztuk meg. Minden tumormintára vonatkozóan kiszámítottuk a HER2/CEP17 jelarányt; 2,2 feletti arányszám esetén génamplifikációt állapítottunk meg. A fluoreszcens jeleket epifluoreszcens mikroszkóppal, 100-szoros nagyításnál, olajimmerziós tárgylencsével vizsgáltuk. Tárgylemezenként legalább 30 sejtmagot vizsgáltunk, és csak az invazív daganatokhoz rendeltünk pontértéket. Statisztikai elemzés

A vizsgálni kívánt biomarkereket részben a napi gyakorlatban való alkalmazásuk, részben pedig az alapján választottuk ki, hogy szakirodalmi adatok alapján kapcsolatba hozhatók-e a daganat kemoterápia iránti nagyobb érzékenységével. A határértékeket elôzetesen rögzítettük, a franciaországi központok napi gyakorlatában használt értékeknek megfelelôen. Az eredeti vizsgálat elsôdleges végpontját a betegségmentes túlélés képezte, így a biomarker-vizsgálatban is ezt választottuk az értékelés elsôdleges szempontjának. A végpontesemények definíció szerint a lokoregionális kiújulást, az áttétes kiújulást, az ellenoldali emlôben megjelenô daganatot, valamint az októl független elhalálozást ölelték fel. A kiújulásra vonatkozó kockázati arány értékeit Cox-féle regresszióanalízissel számítottuk ki; a modellben kategorikus változóként figyelembe vettük a beteg életkorát, a daganat stádiumát (T) és a nyirokcsomó-érintettséget (N), valamint az egyes biomarkereket. Az életkort bináris változóként építettük be a modellbe, az 50 éves kort választva határértéknek (rétegzô változó). A T-stádiumra vonatkozó határérték a > 2, az N-stádiumra vonatkozó határérték a > 3 volt. Az egyes biomarkerek prediktív értékét a kezelés hatása és a kérdéses biomarker expressziója közötti interakció vizsgálatával elemeztük. Az alkalmazott kezelés és a biomarker-expresszió közötti interakciót Cox-féle modellezéssel vizsgáltuk úgy, hogy az életkor, a T- és az N-stádium mellett a Ki67-expresszió és a kezelés, a PR-expresszió és a kezelés, valamint a HER2-expresszió és a kezelés közötti interakciót is beépítettük a modellbe. STEPP-elemzéssel (subpopulation treatment effect pattern plot, kezeléshatás vizsgálata egy adott alcsoporton belül) megvizsgáltuk a docetaxel hatását a Ki67-expresszió függvényében. A STEPP-elemzés alkalmas arra, hogy a folytonos változók értékeinek függvényeként vizsgáljuk a kezelés hatásának nagyságát.18 A STEPP-elemzést a Bonetti és munkatársai18 által leírt „csúszóablakos” (sliding window) algoritmus szerint végeztük el, ami lehetôvé tette,

281


1. táblázat. A betegek jellemzôi Összes beteg (n = 798) Jellemzôk Életkor, év Mediánérték Tartomány Érintett nyirokcsomók száma >3 <3 T-stádium T1 T2 T3 Szövettani stádium (Elston–Ellis-féle) 1/2 3 Ki67-expresszió < 20% > 20% HER2-expresszió Nem fokozott† Fokozott PR-expresszió < 10% > 10% Kezelési csoport FE100C 3 FE100C + 3 docetaxel Végpontesemények összesített száma (betegségmentes túlélés)

No.

Ki67-negatív (n = 549)

%

No.

50,0 25,0–66,0

%

Ki67-pozitív (n = 150) No.

49,0 25,0–64,0

%

50,0 26,0–66,0

305 493

38 62

211 338

38 62

62 88

41 59

359 310 38

51 44 5

256 201 31

52 42 6

65 70 6

46 50 4

644 143

82 18

499 50

91 9

71* 78

48 52

549 150

79 21

NA

705 73

91 9

507 38

93 7

121* 28

77 23

279 454

38 62

176 323

35 65

52 79

40 60

398 400 175

50 50 21

266 283 105

48 52 19

86 64 46

57 43 31

NA

Rövidítések: NA, nem értelmezhetô; PR, progeszteronreceptor; F, fluorouracil; E, epirubicin; C, cyclophosphamid. *p < 0,01. †A fokozott HER2-expresszió definíció szerint a következôt jelenti: 3+ jelzés az immunhisztokémiai vizsgálat alapján vagy fluoreszcens in situ hibridizációval kimutatott HER2-gén-amplifikáció.

hogy egymást átfedô alcsoportokat definiáljunk a teljes populáción belül, biztosítva ezáltal, hogy minden alcsoport kellôen nagyszámú megfigyelést tartalmazzon és elfogadhatóan átfogja a magyarázó változó értékkészletét. Az itt bemutatott elemzésben öt alcsoportot definiáltunk (A, B, C, D, E), amelyeket a Függelék A1 jelzésû táblázatában mutatunk be (melyet csak a cikk online változata tartalmaz). A kezelés betegségmentes túlélésre gyakorolt abszolút hatását Kaplan–Meier-féle túléléselemzéssel és log-rank próbával vizsgáltuk. A közlemény megírásakor a tumormarkerek prognosztikai vizsgálatainak közzétételére vonatkozó irányelveknek (Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies guidelines) megfelelôen jártunk el. EREDMÉNYEK A betegek jellemzôi

Az itt bemutatott elemzésbe 798 beteget vontunk be; jellemzôiket az 1. táblázatban mutatjuk be a teljes populációra vonatkozóan, illetve az emlôtumor Ki67-negativitása vagy Ki67-pozitivitása szerinti bontásban. Ahogy korábban már je-

282

leztük, a vizsgálati alanyokat úgy választottuk ki, hogy daganatuk ER-pozitív legyen. Ki67-expressziót a betegek 21%-ánál, PR-expressziót 62%-uknál állapítottunk meg. A 778 értékelhetô tumorminta közül 79-ben (9%) mutattunk ki fokozott HER2-expressziót. Ahogyan az várható is volt, az ER-pozitív/Ki67-pozitív daganatok nagyobb valószínûséggel voltak elôrehaladott stádiumúak (52%) és igen nagyfokú HER2-expresszióval jellemezhetôk (HER2+++; 23%). A Ki67-expresszió sem a nyirokcsomók érintettségével (p = 0,08), sem a T-stádiummal (p = 0,21) nem korrelált. A Ki67-expresszió szerinti eloszlást a Függelék A1 jelzésû táblázatában mutatjuk be. Túléléselemzés

A még életben lévô betegek mediánértékben 58,7 hónapig tartó követése alatt 175 végpontesemény (21,9%) következett be. Az ER-pozitív emlôdaganatban szenvedô betegek e populációjában a docetaxel-kezelés kapcsán észlelt kiújulásra vonatkozó HR értéke 0,82-nak (95% CI, 0,60–1,12; p = 0,22) adódott. Az ötéves betegségmentes túlélési arány 82% (95% CI, 78–86%) volt a docetaxel-kezelésben részesülô és 77% (95% CI, 73–81%) az attól mentes betegek körében (p = 0,11, log-rank próba).



2. táblázat. Egyváltozós és többváltozós Cox-féle regressziószámítás a kiújulás kockázatának becslésére a Ki67-, a HER2- és a PR-expresszió, valamint az életkor, a nyirokcsomó-érintettség, a T-stádium és az alkalmazott kezelés figyelembevételével, ER-pozitív emlôdaganatos betegek körében Egyváltozós elemzés Kezelési csoport, biomarker, klinikai jellemzôk Életkor, év < 50 > 50 Az áttét által érintett hónalji nyirokcsomók száma < 3 nyirokcsomó > 3 nyirokcsomó T-stádium T1–T2 T3–T4 Docetaxel-kezelés Nem történt Történt Ki67-expresszió < 20% > 20% HER2-expresszió Normális mértékû Fokozott PR-expresszió > 10% < 10%

Többváltozós elemzés†

Többváltozós elemzés*

HR a kiújulásra vonatkozóan

95% CI

p-érték


1 0,7

0,6–1,0

0,05

NA

1 2,3

1,7–3,0

< 0,0001

1 2,0

1,2–3,4

1 0,8

95% CI

p-érték


95% CI

p-érték

1 0,7

0,5–1,0

0,07

NA

1 2,2

1,5–3,1

< 0,0001

0,01

NA

1 1,6

1,2–2,4

0,006

0,6–1,1

0,1

NA

1 0,9

0,6–1,3

0,6

1 1,7

1,2–2,4

0,002

1 1,6

1,2–2,3

0,01

1 1,5

1,0–2,2

0,046

1 1,9

1,3–2,9

0,002

1 1,6

1,0–2,5

0,05

1 1,5

0,9–2,4

0,12

1 1,7

1,2–2,3

< 0,001

1 1,6

1,2–2,2

0,005

1 1,8

1,3–2,5

0,07

Rövidítések: CI, megbízhatósági tartomány; ER, ösztrogénreceptor; HR, kockázati arány; NA, nem értelmezhetô; PR, progeszteronreceptor. *Cox-féle többváltozós regressziószámítás kizárólag a biomarkerek figyelembevételével. †Cox-féle többváltozós regressziószámítás a kezelési csoport, a biomarkerek és a klinikai jellemzôk figyelembevételével.

A HER2-, a Ki67-, a PR-expresszió és a betegségmentes túlélés kapcsolata

A kezelés hatékonysága a Ki67-, a HER2- és a PR-expresszió függvényében

A 2. táblázatban bemutatjuk, milyen kapcsolatban áll a HER2-, a Ki67- és a PR-expresszió a betegségmentes túléléssel az ER-pozitív, nyirokcsomóáttétet adó emlôrákban szenvedô betegek esetében. Az egyváltozós elemzések alapján mindhárom vizsgált biomarker szignifikáns kapcsolatban állt a betegségmentes túléléssel. A relapszusra vonatkozó HR értékei: 1,72 (95% CI, 1,22–2,43; p = 0 ,002) a daganat Ki67-pozitivitása, 1,94 (95% CI, 1,27–2,94; p = 0,002) fokozott HER2-expresszió és 1,67 (95% CI, 1,24–2,25; p < 0,001) a tumor PR-negativitása esetén. Következô lépésben Cox-féle regressziószámítással vizsgáltuk meg a kérdéses három biomarkert, az életkort, az áttét által érintett hónalji nyirokcsomók számát, a T-stádiumot és az alkalmazott kezelést is beépítve a modellbe. Ez alapján a Ki67-expresszió (HR = 1,47; 95% CI, 1,01–2,16; p = 0,046) és a PR-expresszió (HR = 1,79; 95% CI, 1,26–2,54; p = 0,07) a kiújulás szignifikánsan nagyobb kockázatával társult. A klinikopatológiai jellemzôk közül a nagyszámú (> 3) hónalji nyirokcsomó érintettsége és a nagy tumorméret (T-stádium > 2) társult a kiújulás szignifikánsan nagyobb kockázatával (HR = 2,16 [95% CI, 1,52–3,06], illetve HR = 1,64 [95% CI, 1,15–2,35]).

A 2. ábra a docetaxel-kezelés hatékonyságát mutatja a Ki67-, a HER2- és a PR-expresszió függvényében. A docetaxelterápiát követô relapszusra vonatkozó HR értéke 0,51-nak (95 CI, 0,26–1,01) adódott az ER-pozitív/Ki67-pozitív daganatok és 1,03-nak (95% CI, 0,69–1,55) az ER-pozitív/Ki67negatív tumorok esetében. A Ki67-expresszió és a docetaxelkezelés közötti interakcióra vonatkozó arányszám 0,53 (95% CI, 0,24–1,16; p = 0,11). Ahogy a 3. ábráról leolvasható, az ötéves betegségmentes túlélési arány 81% (95% CI, 76–86%) volt az ER-pozitív/Ki67-negatív és 84% (95% CI, 75–93%) az ER-pozitív/Ki67-pozitív daganatot hordozó betegek szekvenciális FEC–docetaxel-kezelése esetén, míg pusztán a FEC kombináció alkalmazásakor ugyanez az arány 81% (95% CI, 76–86%) volt ER-pozitív/Ki67-negatív és 62% (95% CI, 52–72%) ER-pozitív/Ki67-pozitív tumor jelenlétében. Az alkalmazott kemoterápiás séma és a Ki67-expresszió kvantitatív értéke függvényében elért ötéves betegségmentes túlélést STEPP-elemzéssel vizsgáltuk (4. ábra). A STEPP-elemzéshez kialakított alcsoportokat a Függelék A1 jelzésû táblázatában mutatjuk be. A STEPP-elemzés rámutatott, hogy a docetaxel nélküli kemoterápiával összevetve a docetaxel-kezelés eltérô hatású a Ki67-expresszió mértékétôl függôen, és a legna-

www.jco.org

283


Biomarker

A docetaxel-kezelést követô relapszusra vonatkozó HR (95% CI)

A docetaxel-kezeléssel fennálló interakcióra vonatkozó HR (95% CI), p-érték

Pozitív (n = 150)

0,51 (0,26–1,01)

0,53 (0,24–1,16)

Negatív (n = 549)

1,03 (0,69–1,55)

0,11

Fokozott expresszió (n = 73)

1,34 (0,55–3,21)

0,83 (0,35–1,94)

Normál mértékû expresszió (n = 705)

0,85 (0,60–1,20)

0,66

Pozitív (n = 454)

0,83 (0,53–1,30)

0,89 (0,47–1,66)

Negatív (n = 279)

0,86 (0,54–1,39)

0,71

Ki67

HER2

PR

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Kockázati arány (95% CI) 2. ábra. A docetaxel-kezeléssel összefüggô HR értékeit mutató fasorgrafikon a biomarker-expresszió függvényében. CI, megbízhatósági tartomány; PR, progeszteronreceptor.

gyobb mértékû kedvezô hatás a Ki67-expresszió legnagyobb értékei mellett figyelhetô meg (a Ki67-expresszió mediánértéke 35%; minimum, 25%; maximum, 90%). A HER2- és a PR-expresszió függvényében megnyilvánuló kezeléshatást a 2. ábra mutatja. A HER2-expresszió és a kezelés közötti interakcióra vonatkozó arányszám: 0,83 (95% CI, 0,35–1,94; p = 0,66), a PR-expresszió és a kezelés közötti interakcióra vonatkozó arányszám pedig 0,89 (95% CI, 0,47–1,66; p = 0,71). A docetaxel-kezelést követô relapszusra vonatkozó HR értéke 1,34-nak (95% CI, 0,55–3,21) adódott a nagyfokú HER2-expresszióval jellemzett és 0,85-nak (95% CI, 0,60–1,20) adódott a normálisnak tekinthetô HER2expressziót mutató daganatok esetében.

Betegségmentes túlélés (valószínûség)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

ER+ és Ki67– A csoport n = 266 B csoport n = 283 ER+ és Ki67+ A csoport n = 63 B csoport n = 86

1

2

3

4

5

6

Idô (hónap) 3. ábra. Az ösztrogénreceptort expresszáló (ER-pozitív) emlôdaganattal diagnosztizált vizsgálati alanyok betegségmentes túlélése az alkalmazott kezelés és a tumor Ki67-expressziója függvényében. A csoport: fluorouracil–epirubicin–cyclophosphamid- (FEC) kezelés; B csoport: szekvenciális FEC- és docetaxel-kezelés.

284

MEGBESZÉLÉS

Az ER-pozitív emlôrák adjuváns kemoterápiájának pontos szerepe és indikációs köre ellentmondásokkal terhelt. Az itt bemutatott adatok alapján felvetôdik a hipotézis, hogy a Ki67-expresszió meghatározása segíthet kijelölni az ER-pozitív emlôrákban szenvedô betegek azon alcsoportját, akik esetében potenciálisan nagy haszon remélhetô az adjuváns docetaxel-kezeléstôl. A Ki67 a sejtciklus folyamán expresszálódó fehérje, amely korrelál a rövid távú prognózissal20 és kapcsolatot mutat az emlôdaganat preoperatív kemoterápia iráni nagyobb érzékenységével.21 Korábban több tanulmányban is vizsgálták a Ki67-expresszió prediktív értékét az ER-pozitív emlôrák elsô generációs adjuváns kemoterápiája tekintetében. Viale és munkacsoportja22 arról számolt be, hogy az International Breast Cancer Study Group VIII. és IX. vizsgálatában a Ki67-expresszió nem bizonyult prediktívnek a cyclophosphamid–methotrexat–fluorouracil kombináció hatékonysága szempontjából. Mindazonáltal az e vizsgálatokban részt vevô, ER-pozitív emlôrákban szenvedô betegek teljes csoportjában semmiféle tendenciát nem figyeltek meg a kemoterápia hatékonyságára nézve,5 ami lehetetlenné teszi egy kemoszenzitív alcsoport körülírását. A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B20 jelzésû vizsgálatában részt vevô betegek adatai alapján Paik és munkatársai6 arra a megállapításra jutottak, hogy a cyclophosphamid–methotrexat–fluorouracil kombináció trendszerûen hatékonyabb az ERpozitív/Ki67-pozitív, mint az ER-pozitív/Ki67-negatív daganattal diagnosztizált betegek esetében (az interakcióra vonatkozó arányszám 0,66; p = 0,16). Ez utóbbi adatok összhangban állnak az általunk végzett vizsgálat eredményeivel, melyek arra utalnak, hogy az ER-pozitív emlôtumorok nagyfokú Ki67-expressziója kijelölheti a kemoterápia iránt érzékeny daganatok körét.



www.jco.org

100

Ötéves betegségmentes túlélés (%)

A Ki67 mellett expresszálódó egyéb biomarkerek kiegészítô szerepet játszanak a kemoszenzitív ER-pozitív emlôtumorok felismerése szempontjából. Egy vizsgálatban10 nemrégiben arról számoltak be, hogy a HER2-expresszió elôrevetítheti a háromhetenkénti adjuváns paclitaxel-kezelés hatékonyságát. Az általunk végzett elemzésben nem sikerült különbséget kimutatni a docetaxel hatékonysága terén a HER2-expresszió függvényében. Hangsúlyoznunk kell azonban, hogy az itt bemutatott vizsgálatban az anthracyclineket docetaxellel helyettesítették – egy olyan szerrel, amelynek a hatékonyságát pedig jól jelzi a HER2 fokozott expressziója. Az a tény, hogy az anthracyclinek alkalmazott adagjai nem voltak egyensúlyban a két vizsgált csoportban, esetlegesen magyarázatot adhat arra, miért nem rendelkezett prediktív értékkel a HER2-expresszió. A további molekuláris vizsgálatok – köztük a TOP2A gén FISH-vizsgálata – pontosabb képet fognak adni arról, hogy a HER2-t expresszáló emlôdaganatok mely alcsoportjai esetében bizonyul hasznosnak a FEC kombináció hat ciklusban történô alkalmazása, és melyek esetében érdemes a FEC-et docetaxellel helyettesíteni. A jelenleg fejlesztés alatt álló bioassay-k közül az Oncotype DX (Genomic Health Inc, Redwood City, CA) mellett szól a legmagasabb szintû vizsgálati bizonyíték a tekintetben, hogy alkalmas az adjuváns kemoterápia hatékonyságának elôrejelzésére. Két vizsgálatban, amelyek az adjuváns kemoterápia és az anélküli ellátás összevetésére irányultak, az említett vizsgálómódszer valóban prediktív értékkel bírt az adjuváns kemoterápia hatékonysága szempontjából.6,7 Tekintve, hogy az Oncotype DX alapvetôen az ER, a HER2 és a proliferáció mérésén alapul, felvetôdhet, hogy az ER-, a HER2-, a PR- és a Ki67-expresszió immunhisztokémiai vizsgálattal történô kvantitatív meghatározása is hasonló eredményeket adhat; e hipotézis helyességének vizsgálata jelenleg folyamatban van. Annak ellenére, hogy az itt bemutatott adatok felvetik azt a hipotézist, hogy a Ki67-expresszió meghatározása alkalmas a docetaxel-kezelésre érzékeny ER-pozitív emlôdaganatok alcsoportjának elkülönítésére, vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. Elôször is, az általunk végzett biomarker-vizsgálatban az alapul szolgáló tanulmányba bevont betegek mindössze 55%-ának adatait dolgoztuk fel. Habár a betegek klinikai jellemzôi nem tértek el az eredeti kohorszétól, nem zárható ki annak a lehetôsége, hogy az elemzésbe bevont populáció torzít az eredetihez képest. Másodszor, hiába szolgált az elemzés alapjául a taxánkezelés hatékonyságának vizsgálatára irányuló egyik legszélesebb körû tanulmány (PASC01), biomarker-vizsgálatunk statisztikai ereje nem volt kellôen nagy ahhoz, hogy eredményesen vizsgálhassuk a biomarkerek és a kezelés hatékonysága közötti interakciót az ER-pozitív emlôrák vonatkozásában. Ugyanezen korláttal szembesültek más kutatók is, amikor két különbözô kemoterápiás séma tanulmányozására irányuló véletlen besorolásos vizsgálatok adatai alapján elôre nem tervezett elemzéseket végeztek. A jelenség a vizsgált gyógyszer kis relatív hatásával (HR = 0,82 az általunk végzett biomarker-vizsgálatban) és a korai stádiumú emlôrákban szenvedô betegek körében megfigyelt végpontesemények kis számával (vizsgálatunkban összesen 175 végpontesemény a 798 betegnél) áll összefüggésben. Ebbôl adódóan igen csekély a

n = 331

n = 150 n = 244

80

n = 288

n = 242 B csoport

60

A csoport

40

20

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Átlagos Ki67-expresszió a vizsgált alcsoportokban (%) 4. ábra. A kezelés hatásának alakulására vonatkozó alcsoportelemzések eredményei: a docetaxel hatékonysága ösztrogénreceptort expresszáló (ER-pozitív), nyirokcsomói áttétet adó emlôrák esetén (PACS01 vizsgálat), a Ki67-expresszió kvantitatív értéke függvényében.

valószínûsége annak, hogy egyetlen véletlen besorolásos vizsgálat elôre nem tervezett elemzése során szignifikáns interakciót sikerül kimutatni az ER-pozitív emlôrák kezelése és egy adott biomarker jelenléte között. E megfontolás rávilágít annak szükségességére, hogy több tanulmány eredményeinek összevont elemzésével vizsgáljuk a taxánkezelés hatékonyságát elôre jelzô biomarkerek kérdéskörét az ER-pozitív emlôrák vonatkozásában. Végezetül pedig el kell fogadnunk azt a tényt, hogy az elôre nem tervezett elemzések részét képezô alcsoportelemzések – így az általunk végzettek is – statisztikai szempontból gyengék. Az ilyen elemzések – különösen, ha valamilyen kezelés hatását írják le bizonyos alcsoportokban – nagy arányban vezetnek tévesen pozitív megállapításokra.23 Lényeges tehát, hogy az eredményeink megerôsítésére alkalmas betegcsoportokban is igazoljuk annak helyességét, hogy a Ki67 az ER-pozitív emlôrák docetaxel-kezelésének hatékonyságát elôre jelzô robusztus biomarker lehet. A docetaxel hatékonyságát nyirokcsomói áttétet adó emlôrák esetén vizsgáló véletlen besorolásos PACS04 tanulmány résztvevôinek daganatmintái alapján már folyamatban vannak ezek a validálást szolgáló vizsgálatok. Összefoglalva, az itt bemutatott vizsgálat eredményei arra engednek következtetni, hogy a Ki67 megfelelô biomarker lehet az ER-pozitív emlôrák kezelésére alkalmazott docetaxel hatékonyságának elôrejelzésére, ezt azonban további, nagy esetszámú vizsgálatoknak is meg kell erôsíteniük. Vizsgálati adataink alátámasztják az ER-pozitív emlôdaganatok heterogenitását, és nyomós érvként szólnak amellett, hogy a különbözô vizsgálatok eredményei közötti ellentmondások24 csökkentése érdekében a jövôbeli tanulmányokban az emlôdaganat molekuláris jellemzôi alapján pontosan definiált betegcsoportok vegyenek részt. Végezetül, az itt bemutatott adatok – más retrospektív tanulmányokkal 3–7,10 együtt – alapot szolgáltatnak arra, hogy olyan prospektív vizsgálatot végezzünk, amelyben az ER, a HER2 és a Ki67 immunfestése alapján határozzuk meg az adjuváns kemoterápia indikációit és az alkalmazandó szereket.

285


Anyagi támogatás: Frederique Penault-Llorca Adminisztratív segítség: Anne-Laure Martin, Henri Roché A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Frederique Penault-Llorca, Christine Sagan, Magali LacroixTriki, Yves Denoux, Veronique Verriele, Jocelyne Jacquemier, Marie Christine Baranzelli, Frederic Bibeau, Martine Antoine, Nicole Lagarde Adatgyûjtés és -rendszerezés: Frederique Penault-Llorca, Christine Sagan, Magali Lacroix-Triki, Yves Denoux, Veronique Verriele, Jocelyne Jacquemier, Marie Christine Baranzelli, Frederic Bibeau, Martine Antoine, Nicole Lagarde, Anne-Laure Martin, Henri Roché Adatelemzés és az eredmények értékelése: Frederique PenaultLlorca, Fabrice André, Christine Sagan, Magali Lacroix-Triki, Yves Denoux, Veronique Verriele, Jocelyne Jacquemier, Marie Christine Baranzelli, Frederic Bibeau, Martine Antoine, Nicole Lagarde, Bernard Asselain, Henri Roché A kéziratot elkészítette: Frederique Penault-Llorca, Fabrice André, Henri Roché A kézirat végsô jóváhagyása: Frederique Penault-Llorca, Fabrice André, Anne-Laure Martin, Henri Roché

ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK

Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Frederique Penault-Llorca, Sanofi (C); Fabrice André, Sanofi (C); Henri Roché, Sanofi (C) Részvényes: N/A Díjazás: Frederique Penault-Llorca, sanofi; Fabrice André, Sanofi; Henri Roché, Sanofi Kutatási támogatás: N/A Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Frederique PenaultLlorca, Anne-Laure Martin, Henri Roché HIVATKOZÁSOK 1. Andre F, Pusztai L: Molecular classification of breast cancer: Implications for selection of adjuvant chemotherapy. Nat Clin Pract Oncol 3:621-632, 2006 2. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al: 10th St. Gallen conference: Progress and promise – Highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 18:1133-1144, 2007 3. Conforti R, Boulet T, Tomasic G, et al: Breast cancer molecular subclassification and estrogen receptor expression to predict efficacy of adjuvant anthracyclines-based chemotherapy: A biomarker study from two randomized trials. Ann Oncol 18: 1477-1483, 2007 4. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC, et al: Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 295:1658-1667, 2006 5. Regan MM, Viale G, Mastropasqua MG, et al: Re-evaluating adjuvant breast cancer trials: Assessing hormone receptor status by immunohistochemical versus extraction assays. J Natl Cancer Inst 98:1571-1581, 2006 6. Paik S, Tang G, Shak S, et al: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24:3726-3734, 2006 7. Albain K, Barlow B, Shak S, et al: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal, node-positive, ERpositive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 109:585, 2008 (suppl 1, abstr 10) 8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur-

rence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005 9. Andre F, Hatzis C, Anderson K, et al: Microtubule-associated protein-tau is a bifunctional predictor of endocrine sensitivity and chemotherapy resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 13:2061-2067, 2007 10. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al: Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Investigators: HER2 and response to paclitaxel in nodepositive breast cancer. N Engl J Med 357:14961506, 2007 11. Adjuvant! Online: Decision making tools for health care professionals. https://www.adjuvantonline.com/ 12. Ellis PA, Barrett-Lee PJ, Bloomfield D, et al: Preliminary results of the UK Taxotere as Adjuvant Chemotherapy (TACT)Trial. Breast Cancer Res Treat 106:S21, 2007 (suppl 1; abstr 78) 13. Francis P, Crown J, Di Leo A, et al: Adjuvant chemotherapy with sequential or concurrent anthracycline and docetaxel: Breast International Group 02-98 randomized trial—BIG 02-98 Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 100:121-133, 2008 14. Roche´ H, Fumoleau P, Spielmann M, et al: Sequential adjuvant epirubicin based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: The FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol 24:5664-5671, 2006 15. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al: Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 24:5381-5387, 2006 16. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al: Breast Cancer International Research Group 001

Investigators: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352:2302-2313, 2005 17. Andre F, Broglio K, Roche´ H, et al: Estrogen receptor expression and efficacy of docetaxel containing adjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: Results from a pooled analysis of 3329 patients. J Clin Oncol 26:2636-2643, 2008 18. Bonetti M, Gelber RDA: Graphical method to assess treatment-covariate interactions using the Cox model on subsets of the data. Stat Med 19: 2595-2609, 2000 19. McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, et al: Reporting recommendations for tumor MARKer prognostic studies (REMARK). Nat Clin Pract Oncol 2:416-422, 2005 20. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G Jr, et al: Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: A meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer 96:1504-1513, 2007 21. Vincent-Salomon A, Rousseau A, Jouve M, et al: Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline-based preoperative chemotherapy. Eur J Cancer 40:1502-1508, 2004 22. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, et al: Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 100:207-212, 2008 23. Ioannidis JP: Why most published research findings are false. PLoS Med 2:e124, 2005 24. Pusztai L, Broglio K, Andre F, et al: Effect of molecular disease subsets on disease-free survival in randomized adjuvant chemotherapy trials for estrogen-receptor positive breast cancer. J Clin Oncol 26:4679-4683, 2008

■ ■ ■

Köszönetnyilvánítás

A szerzôk köszönetet mondanak az alábbi személyeknek: Valère Lounnas (elemzések), Anne Cayre, Christiane Jullien és Matthieu Roche (technikai segítség), valamint a PACS01 vizsgálatban részt vevô francia és belga patológusok (a tumorblokkok biztosítása).

286


Ki67-expresszió és a docetaxel hatékonysága ösztrogénreceptor-pozitív emlôrák esetén

Recommend Documents