Kata Pengantar
HIV/AIDS merupakan salah satu masalah kesehatan di Indonesia. Prevalensi HIV cenderung bertambah tinggi dari tahun ke tahun. Peningkatan ini sejalan dengan peningkatan orang yang melakukan perilaku berisiko tinggi untuk tertular HIV. Pemerintah Indonesia dan lembaga swadaya masyarakat telah banyak melakukan intervensi untuk mengurangi penularan HIV di masyarakat. Sejalan dengan intervensi yang dilakukan, alat tes HIV yang sederhana dan akurat sangat dipelukan. Ketersediaan alat tes HIV yang sederhana, akurat dan ekonomis akan membantu pemerintah maupun lembaga swadaya masyarakat dalam memberikan pelayanan konseling dan tes HIV sukarela maupun pemantauan prevalensi HIV di kelompok berisiko dan masyarakat. OraQuick® merupakan salah satu alat tes yang praktis karena tidak memerlukan darah dan sudah mendapat persetujuan oleh Food and Drug Administration USA maupun Badan POM di Indonesia. Sebelum alat ini dipasarkan dan digunakan secara luas d Indonesia, penelitian tentang akurasi OraQuick® langsung di lapangan pada kelompok berisiko sangat diperlukan. Penelitian uji akurasi ini dapat terselenggara atas dukungan dana dari PT. Biotech Farma sebagai distributor OraQuick® di Indonesia. Kami menghaturkan banyak terima kasih kepada ibu Yeyen Ardianti, direktur PT Biotech Farma, bapak Dodi manajer pemasaran OraQuick® dan bapak M. Ridwan Husni atas kesediaannya untuk mendukung dan membiayai penelitian ini serta menyediakan alat tes OraQuick®. Penelitian ini dapat terselenggara atas bantuan 5 lembaga swadaya masyarakat yang bergerak di bidang pencegahan HIV di Jakarta dan Depok, yaitu: Unit Penjangkauan Kelompok Berisiko HIV/AIDS Puslitkes UI, Yayasan Gerbang, LSM Rempah, Kiosk Universitas Atmajaya, dan Yayasan Kharisma. Atas bantuan mereka mencari subyek penelitian yang mau ikut penelitian ini dengan sukarela, kami juga mengucapkan banyak terima kasih. Kami mengucapkan banyak terima kash juga kepada Laboratorium Klinik RS Duren Sawit yang telah melakukan tes ELISA sebagai baku emas pada penelitian ini. Tidak lupa pula kami mengucapakan banyak terima kasih kepada pada subyek penelitian yang telah secara sukarela bersedia ikut dalam penelitian ini. Kami berharap penelitian ini dapat membawa manfaat bagi program pencegahan HIV di Indonesia. Tiada gading yang tak retak, kami mohon maaf jika ada kekurangan dalam pelaksanaan penelitian maupun penulisan laporan ini.
Depok, 18 Desember 2007 Tim Peneliti Iwan Ariawan, Rita Damayanti, Agus Solichin, Ferdinand P Siagian, Arif Iryawan
i
Daftar Isi
Halaman
Kata
Pengantar
…………………………………………………………………………………………………………………………….i
Daftar
Isi
……………………………………………………………………………………………………………………………………..ii
Bab
1:
Pendahuluan
…………………………………………………………………………………………………………………….1
1.1 Latar
Belakang
..……………………………………………………………………………………………………..…1
1.2 Tujuan
………………………………………………………………………………………………………………………2
Bab
2:
Metode
Penelitian
…………………………………………………………………………………………………………….3
2.1
Uji
Akurasi
OraQuick®………………………………………………………………………………………………..3
2.2
Diskusi
Kelompok
Terarah
…………………………………………………………………………………………5
Bab
3:
Hasil
dan
Pembahasan
……………………………………………………………………………………………………..6
3.1
Karakteristik
Subyek
…………………………………………………………………………………………………6
3.2
Prevalensi
HIV
…………………………………………………………………………………………………………..6
3.3
Uji
Akurasi
………………………………………………………………………………………………………………..7
3.4
Skenario
Aplikasi
OraQuick®
pada
Berbagai
Prevalensi
HIV
………………………………………9
Bab
4:
Kesimpulan
dan
Saran
…………………………………………………………………………………………………….12
Daftar
Kepustakaan
…………………………………………………………………………………………………………………...14
Lampiran
…………………………………………………………………………………………………………………………………...15
ii
Bab 1 Pendahuluan
1.1
Latar Belakang
Jumlah orang dengan HIV/AIDS terus meningkat di Indonesia dalam 5 tahun terakhir ini, dari 2575 kasus pada tahun 2001 menjadi 4091 kasus pada tahun 2003 dan informasi terakhir menunjukkan jumlah kumulatif sampai dengan September 2007 sebesar 16288. Peningkatan prevalensi ini sejalan dengan peningkatan orang yang melakukan perilaku berisiko tinggi untuk tertular HIV, seperti hubungan seks tidak aman dan penggunaan jarum suntik bersama pengguna narkoba. Banyak usaha telah dilakukan oleh pemerintah dan lembaga swadaya masyarakat untuk mengurangi penularan HIV, antara lain edukasi umum tentang HIV/AIDS, pendidikan teman sebaya, pendidikan ketrampilan hidup, perbaikan distribusi kondom dan penyediaan tempat konseling dan tes HIV1. Penyediaan tempat konseling dan tes HIV bertujuan untuk menyediakan tempat pelayanan bagi anggota masyarakat yang ingin berkonsultasi masalah HIV dan ingin tahu status HIV mereka. Sesuai dengan konvensi PBB, uji HIV harus dilakukan secara sukarela, diawali dan diakhiri dengan konseling. Konseling bertujuan untuk memberikan edukasi tentang pencegahan penularan HIV dan mempersiapkan klien untuk mengetahui hasil tes HIV. Salah satu kendala dalam tes HIV adalah diperlukannya darah, sehingga perlu ada petugas laboratorium yang terlatih untuk mengambil darah vena. Kendala lainnya pemeriksaan darah menggunakan metode ELISA yang memakan waktu 1 hari atau lebih. Saat ini telah tersedia beberapa tes cepat untuk HIV, baik yang menggunakan darah ataupun cairan tubuh lainnya. OraQuick® merupakan tes cepat HIV yang dapat menggunakan bahan darah ataupun air liur klien. Hasil uji OraQuick® dapat diketahui dalam waktu 15-30 menit dan karena tidak diperlukan darah, tes dapat dilakukan dengan lebih mudah dan cepat. OraQuick® telah mendapat persetujuan dari Food and Drug Administration Amerika Serikat dan juga Depatermen Kesehatan Republik Indonesia untuk dipasarkan. Hasil penelitian sebelumnya oleh juga menunjukkan akurasi OraQuick® yang baik untuk tes HIV, sensitifitas 99,3% dan spesifisitas 99,8%2,3. Sebelum memulai pemasaran di 1
Indonesia, PT Biotech Farma sebagai distributor tunggal OraQuick® di Indonesia bermaksud untuk mengetahui akurasi OraQuick® untuk tes HIV di Jakarta.
1.2
Tujuan
Tujuan Umum Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui akurasi dari tes saliva HIV dengan menggunakan OraQuick® di Jabodetabek. Tujuan Khusus Tujuan khusus penelitian ini adalah: • • • • •
Mengetahui sensitifitas tes saliva HIV OraQuick® dibandingan tes standar HIV Mengetahui spesifisitas tes saliva HIV OraQuick® dibandingkan tes standar HIV Mengetahui nilai prediksi positif tes saliva HIV OraQuick® dibandingkan tes standar HIV Mengetahui nilai prediksi negatif tes saliva HIV OraQuick® dibandingkan tes standar HIV Mengetahui persepsi lembaga swadaya masyarakat (LSM) yang bergerak di bidang pencegahan HIV/AIDS tentang OraQuick®
2
Bab 2 Metode Penelitian
Penelitian ini menggunakan 2 metode, yaitu: (1) metode penelitian uji diagnostik untuk mengetahui akurasi tes OraQuick® dan (2) diskusi kelompol terarah (DKT) untuk mengetahui persepsi LSM terhadap OraQuick®.
2.1
Uji Akurasi OraQuick®
2.1.1 Populasi dan Sampel Penelitian akan dilakukan di Jakarta pada populasi berisiko untuk tertular HIV secara sukarela. Besar sampel dihitung berdasarkan rumus besar sampel untuk estimasi proporsi (Lemeshow, 1990)4:
dengan p=sensitifitas atau spesifisitas, d=presisi, z21-a/2=nilai z pada derajat kepercayaan 1-α/2. Besar sampel untuk penelitian ini dihitung bersadarkan asumsi sensitifitas 95%, spesifisitas 95%, presisi 2,5% dan derajat kepercayaan 95%. Besar sampel minimal yang diperlukan adalah 292 orang dengan HIV positif dan 292 orang dengan HIV negatif menurut tes baku emas. Menurut catatan berbagai pusat layanan konseling dan tes HIV sukarela, rata-rata 30% dari klien yang datang untuk tes HIV menunjukkan hasil HIV positif dan prakiraan drop out sebesar 10%, sehingga diperlukan subyek sejumlah 1072 sebagai sampel. Desain sampel menggunakan metode surveilans pada subyek berisiko tertular HIV pada daerah binaan 6 LSM, yaitu: Pusat Penelitian Kesehatan UI, Yayasan Gerbang, LSM Rempah, Kiosk Universitas Atmajaya, dan Yayasan Kharisma. Surveilans dilakukan pada tanggal 30 Oktober sampai dengan 16 November 2007.
3
2.1.2 Prosedur Pemeriksaan Prosedur pemeriksaan subyek dengan menggunakan teknik unlink anonimous sebagai berkut: 1. Subyek secara sukarela bersedia untuk tes HIV. 2. Subyek diberikan pre test konseling sesuai prosedur KPA/WHO. 3. Subyek ditanyakan kesediaanya untuk ikut dalam penelitian uji akurasi OraQuick®. 4. Jika subyek bersedia untuk ikut penelitian, ia diminta untuk menandatangi persetujuan tertulis kesediaan untuk ikut penelitian (inform consent). 5. Petugas laboratorium dari RSU Duren Sawit mengambil saliva subyek dengan alat OraQuick® dan darah. 6. Subyek meninggalkan tempat tes. 7. Hasil uji OraQuick® dibaca oleh petugas dan dicatat dalam formulir data tanpa nama, tetapi menggunakan kode identifikasi. Formulir data disimpan oleh petugas. Hasil uji OraQuick® tidak diberitahu ke subyek. 8. Darah subyek diberikan kode identifikasi yang sama dan dikirim ke laboratorium RSU Duren Sawit. Uji Elisa dilakukan dengan Vironostika HIV AG/AB Lot A 57 NB ed 12-07 dari Biomerieux . Nama subyek sama sekali tidak dicantumkan. 9. Setelah ada hasil uji tes standar HIV, petugas pusat layanan mencatat hasilnya pada formulir data. Nama subyek sama sekali tidak ada dan tidak boleh ditulis dalam formulir data. 10. Formulir akan diambil oleh staf peneliti dengan terlebih dahulu menyobek bagian kanan bawah yang berisi nomor identifikasi subyek dan memisahkan dari formulir inform consent. Cara ini dilakukan untuk menjamin kerahasiaan subyek, sehingga tidak mungkin lagi menghubungan informasi yang ada pada formulir data dengan nama subyek.
2.1.3 Manajemen dan Analisis Data Manajemen data akan dilakukan dengan menggunakan EpiData dan analisis dengan Stata 10. Hasil analisis berupa perhitungan sensitifitas dan spesifisitas, nilai prediksi positif dan negatif pada berbagai skenario prevalensi HIV. Semua perhitungan akan disertai estimasi selang dengan derajat kepercayaan 95%.
4
2.2
Diskusi Kelompok Terarah
Diskusi kelompok terarah (DKT) dengan para pimpinan dan aktivis dari 6 LSM dilakukan pada tanggal 4 Oktober 2007 di hotel Ibis Arkadia. DKT dilakukan pada 2 kelompok dan difasilitasi oleh Rita Damayanti, dra, MSPH, DR dan Ferdinan Siagian, drs, Msi. Tiap kelompok DKT terdiri dari 6-8 orang pimpinan dan aktivis LSM. Analisis hasil DKT dilakukan dengan analisis isi.
5
Bab 3 Hasil dan Pembahasan
3.1
Karateristik Subyek
Pada penelitian ini berhasil dikumpulkan 1080 subyek yang secara sukarela bersedia untuk di uji HIV saliva dan darah. Karakteristik subyek penelitian sebagai berikut:
Populasi binaan ke 6 LSM sebagian besar adalah pengguna narkoba suntik sehingga sebagian besar mereka adalah laki-laki berusia antara 20-39 tahun.
3.2
Prevalensi HIV
Delapan dari 1080 subyek tidak dapat dilakukan uji ELISA pada darah karena darah sudah membeku segera setelah diambil. Prevalensi HIV menurut lokasi tes menurut tes ELISA sebagai berikut:
6
Grafik 3.1 Pevalensi HIV Menurut Lokasi, Penelitian Uji Akurasi Tes OraQuick®, 2007
Prevalensi HIV di daerah penelitian relatif tinggi dibandingkan dengan hasil surveilans yang perah dilakukan di DKI Jakarta. Prevalensi berkisar antara 40-60% dengan prevalensi tertinggi pada daerah Jakarta Utara dan Jakarta Barat.
3.2
Uji Akurasi
Uji saliva OraQuick® pada 1080 subyek menunjukkan 55,2% HIV positif, sedangkan uji ELISA pada 1072 subyek menunjukkan 54,8% HIV positif. Perbandingah hasil uji OraQuick® dengan ELISA sebagai berikut:
7
®
Tabel 3.2 Perbandingan Hasil Uji Saliva OraQuick
dengan
®
Uji ELISA Darah, Penelitian Uji Akurasi OraQuick
, 2007
ELISA
tm
OraQuick
HIV positif
HIV negatif
Jumlah
HIV positif
585
8
593
% baris (OraQuick)
98,7
1,3
100,0
% kolom (ELISA)
99,7
1,6
55,3
HIV negatif
2
477
479
% baris (OraQuick)
0,4
99,6
100,0
% kolom (ELISA)
0,3
98,4
44,7
Jumlah
587
485
1072
% baris (OraQuick)
54,8
45,2
100,0
% kolom (ELISA)
100,0
100,0
100,0
Tabel di atas menunjukkan akurasi OraQuick® yang tinggi dibandingkan dengan baku emas ELISA, yang ditunjukkan dengan sensitifitas 99,7% dan spesifisitas 98,4%. Nilai prediksi positif maupun negatif pada prevalensi HIV positif 54,8% juga tinggi, yaitu 98,7% untuk nilai prediksi positif dan 99,6% nilai prediksi negatif. Perhitungan dari berbagai indikator akurasi uji diagnostik ditampilkan dalam tabel berikut: Tabel 3.3 Indikator Akurasi Uji Saliva OraQuick
®
dibandingkan ELISA,
Penelitian Uji Akurasi OraQuick
®
, 2007
Indikator Akurasi
Estimasi titik
Selang kerpercayaan 95%
Sensitifitas
Spesifisitas
99,7
98,4
98,8
-
99,9
96,8
-
99,2
Nilai prediksi positif
a
Nilai prediksi negatif
a
98,7
99,6
97,4
-
99,3
95,6
-
99,9
0,4
1,4
0,1
-
1,5
0,7
-
2,6
Positif palsu
a
Negatif palsu
a
Likelihood ratio +
Likelihood ratio -
236,27
0,01
5,26
-
942,03
0,01
-
0,03
Keterangan: a) Dihitung pada prevalensi HIV+ 54,8% dari sampel penelitian
8
Pada tabel 3.3, selang kepercayaan pada nilai sensitifitas, spesifisitas, nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif relatif sempit, yang menunjukkan presisi nilai-nilai tersebut baik. Nilai likelihood ratio+ yang tinggi menunjukkan bahwa hasil uji OraQuick® positif sangat meningkatkan keyakinan (kurang lebih 236 kali lipat) pemeriksa bahwa subyek yang diperiksa mengidap virus HIV. Sedangkan nilai likelihood- yang sangat rendah menunjukkan bahwa jika hasil uji OraQuick® negatif, keyakinan peneliti bahwa subyek mengidap virus HIV menjadi sangat jauh berkurang (0,01 kali).
3.3
Skenario Aplikasi OraQuick® pada Berbagai Prevalensi HIV
Pada saat suatu uji/tes digunakan, nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif menjadi penting. Nilai prediksi positif menunjukkan berapa kemungkinannya subyek yang diperiksa benar-benar positif mengidap virus HIV jika uji/tes hasilnya positif. Jika hasil uji/tes negatif, nilai prediksi negatif menunjukkan berapa kemungkinannya subyek yang diperiksa benar-benar tidak mengidap virus HIV. Kedua nilai prediksi ini sangat bergantung pada prevalensi penyakit yang diuji. Nilai prediksi positif dan negatif pada tabel 3.2 dan 3.3 hanya berlaku pada prevalensi HIV positif 54,8% yang merupakan prevalensi HIV positif pada 1072 subyek penelitian. Nilai prediksi positif dan negatif pada berbagai prevalensi HIV dapat dihitung berdasarkan rumus5,6: Post-test odds = pre-test odds * likelihood ratio Pre-test odds = prevalensi/(1-prevalensi) Post-test probability = post-test odds/(post-test odds + 1) Perhitungan nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif pada berbagai prevalensi HIV dapat dilihat pada tabel berikut:
9
Pada tabel 3.4 terlihat bahwa uji OraQuick® memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi pada bebagai prevalensi HIV, hanya pada prevalensi 80% ke atas nilai prediksi negatifnya berkurang di bawah 95%. Nilai prediksi positif pada prevalensi HIV yang rendah (0,1 – 5%) relatif rendah, tetapi pada prevalensi HIV di atas 5%, nilai prediksi positifnya tinggi. Berdasarkan simulasi pada tabel 3.4, kita dapat menyimpulkan bahwa uji OraQuick® memiliki nilai prediksi negatif yang lebih baik dari nilai prediksi positif pada berbagai prevalensi HIV. Pada keadaan seperti ini, berarti uji OraQuick® lebih baik digunakan untuk uji penapisan (screening) seperti pada surveilans. Jika hasil uji OraQuick® negatif, maka subyek dapat langsung dinyatakan sebagai HIV negatif, tetapi jika positif harus dilakukan uji lain untuk memastikannya. Karateristik OraQuick® ini mirip dengan karakteristik uji ELISA untuk HIV.
10
3.4
Persepsi Lembaga Swadaya Masyarakat tentang OraQuick®
Pada diskusi kelompok terstruktur, para petugas penjangkau lapangan (out reach worker) menganggap bahwa OraQuick® merupakan alat uji HIV yang handal karena cara pengujiannya yang praktis tanpa harus mengambil darah, sehingga tidak menyakitkan dan hasilnya dapat dengan cepat diketahui. Para penasun (penyalahguna jarum suntik) banyak yang takut jika harus diambil darahnya. Kecepatan hasil dari OraQuick® ini mengatasi permasalahan dimana para penasun setelah mengikuti pre-konseling dan diambil darahnya, banyak yang tidak mengambil hasilnya karena selang waktu yang cukup yang lama. Kecepatan dan kemudahan dalam melakukan uji ini dapat bermata dua, karena jika dijual bebas maka setiap orang dapat menggunakannya seperti alat uji kehamilan. Para petugas lapangan tidak setuju jika alat uji HIV ini dijual bebas di apotik karena uji dapat dilakukan tanpa konseling dan hal ini mungkin berakibat fatal bagi orang yang melakukan uji dan hasilnya positif. Karena uji OraQuick® mudah dan cepat, para petugas penjangkau lapangan justru banyak yang masih ragu dengan akurasi hasil uji ini. Mereka menyarankan agar OraQuick® ini digunakan untuk sero surveilans terlebih dahulu dan jangan langsung digunakan dalam VCT. Sebagian menginginkan adanya hasil penelitian yang membuktikan keakuratan dari uji OraQuick®, sehingga mereka benar-benar yakin. Kendala lain dalam menggunakan alat uji ini adalah kegamangan bahwa dari air liur dapat diketahui apakah penasun mengidap HIV atau tidak. Hal ini bertentangan dengan edukasi yang selama ini disampaikan pada para penasun bahwa HIV tidak ditularkan melalui air liur. Jika alat ini digunakan, para penasun akan mempertanyakan hal yang selama ini mereka telah sosialisasikan. Walaupun yang diperiksa oleh OraQuick® ini adalah antibodi dan bukan virusnya, namun para petugas lapangan tetap khawatir kredibilitas mereka terganggu. Penggunaan OraQuick® tampaknya sangat mudah dan sederhana, namun para petugas lapangan tetap menginginkan adanya pelatihan yang intensif dengan praktek penggunaannya jika mereka akan menggunakan OraQuick®.. Mereka juga menginginkan adanya pemberian informasi yang lebih banyak mengenai OraQuick®. Walaupun para petugas lapangan menganggap OraQuick® ini unggul dalam kepraktisannya dan kecepatannya, namun jika harganya mahal, LSM akan mengalami kesulitan untuk memebelinya. Hal ini karena orang-orang yang datang untuk uji HIV dijangkau sebagian besar berasal dari kalangan dengan status ekonomi rendah.
11
Bab 4 Kesimpulan dan Saran
4.1
Kesimpulan 1. Uji OraQuick® terbukti memiliki sensitifitas dan spesifitas yang tinggi, yaitu 99,7% untuk sensitifitas dan 98,4 untuk spesifisitas. 2. Nilai prediksi positif untuk populasi dengan prevalensi HIV di atas 10% tinggi, di atas 95%, sedangkan nilai prediksi negatif untuk populasi dengan prevalensi HIV di bawah 80% juga tinggi. 3. Nilai prediksi negatif OraQuick® lebih baik dari nilai prediksi positifnya, sehingga uji ini dapat digunakan baik untuk sero surveilans maupun uji HIV sukarela. Pada uji HIV sukarela hasil uji OraQuick® positif sebaiknya dilanjutkan dengan uji HIV lain untuk memastikan hasil uji HIV positif tersebut. 4. Sambutan dari LSM terhadap uji OraQuick® pada umumnya baik, tetapi harga alat uji ini harus disesuaikan dengan kemampuan mereka untuk membeli. 5. Ada kekuatiran pada LSM tentang kerancuan informasi tentang kemungkinan penularan HIV melaui air liur. 6. LSM tidak setuju jika OraQuick® dijual bebas di apotik, toko obat atau toko lainnya tanpa konseling pre dan post test, seperti yang disyaratkan oleh UNAIDS dan KPA.
4.2
Saran 1. Penyebaran informasi tentang uji OraQuick® kepada KPA, Depkes, Depos, LSM dan donor sehingga mereka tahu ada uji cepat untuk HIV. 2. Dalam melakukan promosi OraQuick®, kekuatiran tentang kemungkinan penularan HIV melalui air liur harus dijelaskan dengan benar untuk mencegah kerancuan dalam informasi tentang HIV. Penjelasan tentang OraQuick® menguji antibodi bukan langsung keberadaan virus HIV harus jelas sehingga tidak 12
menimbulkan kesan bahwa virus HIV terdapat pada air liur dan dapat ditularkan melalui air liur. 3. Meskipun uji OraQuick® mudah dan praktis, namun penjualan alat uji ini tidak boleh dilakukan langsung di apotik, toko obat atau toko lainnya tanpa konseling pre dan post test karena hal tersebut bertentangan dengan persayaratan UNAIDS dan KPA untuk uji HIV.
13
Daftar Kepustakaan
1. Komisi Penanggulangan AIDS Nasional. Statistik Kasus HIV/AIDS s/d September 2007http://www.aidsindonesia.or.id/index.php?option=com_content&task=view&id=1068 &Item33. Diunduh 18 Desember 2007. 2. Nookhai S, Sinthuwattanawibool C, Phanaphak P, Nookhai JG. Evaluation of OraQuick HIV-1/2 rapid test and a rapid/simple test algorithm in a high-risk/highprevalence population in Bangkok, Thailand. 8th Conf Retrovir Opportunistic Infect Sheraton Chic Hotel Towers Chic Ill Feb 4 Feb 8 2001 Conf Retrovir Opportunistic Infect 8th 2001 Chic Ill. 2001 Feb 4-8; 8: 111 (abstract no. 232). 3. Wider use of rapid HIV test - Updates - OraQuick Rapid HIV-1 Antibody Test manufactured by OraSure Technologies Inc - Brief Article. FDA Consumer, MayJune, 2003 http://findarticles.com /p/articles/mi_m1370/is_3_37/ai_102025571. Diunduh 18 Desember 2007. 4. Lemeshow S, Hosmer D, Lwanga S. Adequacy of Sample Size for Health Studies. John Wiley & Sons, Chichester, 1990. 5. Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics 4th Edition. McGraw Hill International Edition, Boston, 2004. 6. Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. Churchill Livingstone, Edinburg, 2001.
14
