Kapitoly. z kardiologie pro praktické lékaře. z obsahu. Srdeční troponiny a univerzální definice akutního infarktu myokardu

Kapitoly

Ročník 3  Číslo 2/2011

z kardiologie pro praktické lékaře

P O D P O Ř E N O

E D U K A Č N Í M I

G R A N T Y

z obsahu

Srdeční troponiny a univerzální definice akutního infarktu myokardu

Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

Hypolipidemická léčba pacientů s akutním koronárním syndromem

Hypertenze a ischemická choroba srdeční

Adherence ke kardiovaskulární farmakoterapii v České republice

Víno jako lék

S P O L E Č N O S T Í

T E VA

A

VA L E A N T

ci en ty

N O V pa Ě Va še

Když monoterapie hypertenze selhává.

pr o

M BI E CO NAC MO IE AP ER OT ON M

20mg/12,5mg

IE P RA E T O N BI O M M CO E AC N MO Pro pacienty, kteří nereagují na monoterapii.1 Pro pacienty se srdečním selháním2 Do kombinace s blokátorem kalciového kanálu2 REFERENCE: 1. Monace Combi – Souhrn údajů o přípravku 2. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze. Vnitř Lék 2008; 54(1):101-118

Zkrácená informace o přípravku: Název: Monace Combi 20 mg/12,5 mg. Složení: Fosinoprilum natricum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg v 1 tabletě. Indikace: Léčba esenciální hypertenze u pacientů, kteří nereagovali odpovídajícím způsobem na léčbu monoterapií fosinoprilem. Dávkování a způsob podání: Obvyklá dávka je 1 tableta jednou denně. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku fosinopril nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku nebo na jiné ACE inhibitory; hypersensitivita na léčivou látku hydrochlorothiazid nebo na deriváty sulfonamidů; angioedém v anamnéze vyvolaný předchozí léčbou ACE inhibitory; dědičný nebo idiopatický angioedém; těžké postižení funkce ledvin; těžké postižení funkce jater; druhý a třetí trimestr těhotenství. Interakce: Fosinopril: diuretika; doplňky draslíku, draslík-šetřící diuretika, náhražky solí obsahujících draslík nebo jiné léčivé přípravky vyvolávající zvýšení sérového draslíku (např. heparin); lithium; nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky; jiná antihypertenziva; tricyklická antidepresiva/ antipsychotika/ anestetika; sympatomimetika; antidiabetika; imunosupresiva, cytostatika, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, alopurinol; alkohol; antacida. Hydrochlorothiazid: alkohol, barbituráty a narkotická analgetika; amfotericin B (parenterální), carbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropin (ACTH) nebo stimulační laxativa; látky snižující krevní cukr; soli vápníku a vitamin D; cholestyraminová pryskyřice a kolestipol; presorické aminy; cytostatika; protidnavé přípravky; látky odpovědné za torsades de pointes; nedepolarizující svalová relaxancia. Kombinace fosinoprilu a hydrochlorothiazidu: doplňky draslíku a draslík-šetřící diuretika; lithium; trimethoprim. Nežádoucí účinky: Fosinopril: přechodné snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, přechodná anémie, eozinofilie, leukopenie, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytoza; poruchy chuti, dna, hyperkalémie; deprese, zmatenost; závratě, bolesti hlavy; mozkový infarkt, parestezie, somnolence, mrtvice, synkopa, poruchy chuti, třes, poruchy spánku, poruchy řeči a paměti, dezorientace; vizuální poruchy; bolest v uších, zvonění v uších, závratě; tachykardie, angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda, palpitace, srdeční zástava, poruchy rytmu a vodivosti; hypotenze, ortostatická hypotenze, hypertenze, šok, přechodná ischémie, návaly, výrony, periferní cévní onemocnění; kašel, dušnost, rýma, sinusitida, tracheobronchitida, bronchospasmus, krvácení z nosu, laryngitida/chrapot, pneumonie, plicní městnání; nauzea, zvracení, průjem, zácpa, sucho v ústech, plynatost, ústní léze, pankreatitida, otok jazyka, nadýmání, dysfagie, intestinální angioedém, (sub) ileus; hepatitida, selhání jater; vyrážka, angioedém, dermatitida, hyperhydrosa, svědění, kopřivka, ekchymosa; myalgie, artritida; selhání ledvin, proteinurie, onemocnění prostaty, akutní selhání ledvin; sexuální dysfunkce; bolest na hrudníku nekardiálního původu, slabost, horečka, periferní otoky, náhlé úmrtí, torakální bolest, slabost jedné končetiny; vzestup alkalické fosfatázy, bilirubinu, LDH a transamináz, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení krevní močoviny a sérového kreatininu, hyperkalémie, mírné zvýšení hemoglobinu, hyponatrémie. Hydrochlorothiazid: sialadenitida; trombocytopenie, leukopenie, útlum kostní dřeně, neutropenie/agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie; nerovnováha elektrolytů, hyperurikémie, hyperglykémie, glykosurie, zvýšené hodnoty cholesterolu a triglyceridů, anorexie ; poruchy spánku, deprese, neklid; parestézie, ztráta chuti k jídlu, mdloby; xantopsie, přechodně rozmazané vidění; závratě; ortostatická hypotenze, srdeční arytmie; nekrotizující angitida; respirační útlum; podrážděný žaludek, průjem, zácpa, pankreatitida; žloutenka; fotosensibilizace, vyrážky, kopřivka, anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza; svalové křeče; dysfunkce ledvin, intersticiální nefritida; celková slabost, horečka. Zvláštní upozornění: viz SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávat při teplotě do 30 °C. Držitel registračního rozhodnutí: PharmaSwiss Česká republika s.r.o., Praha, Česká republika. Registrační číslo: 58/341/10-C. Balení: 10, 20, 28, 30, 50, 98 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Datum revize textu: 28.4.2010. Před předepsáním se seznamte s úplným Souhrnem údajů o přípravku. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci o přípravku získáte na adrese: PharmaSwiss s.r.o., Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7. URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST

MOC-CZ1106-46

• fosinopril 20 mg + hydrochlorothiazid 12,5 mg • 30 tbl. balení pro zahájení léčby • 98 tbl. balení pro dlouhodobou léčbu • doplatek pacienta do 50 Kč za 3měsíční léčbu

Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře Kap Kardiol 2011; 3 (2): 41–80

Obsah Vyšetřování srdečních troponinů a univerzální definice akutního infarktu myokardu ...................................................................... 42 T. Janota

REDAKČNÍ RADA Předseda Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře ............................................... 46

Členové Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN, Praha, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Otto Herber, praktický lékař, Kralupy nad Vltavou, Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc., vedoucí vědecký pracovník Kardiocentrum, FN v Motole, Praha

Hypolipidemická léčba pacientů s akutním koronárním syndromem . .............................................................................................. 54

J. Bultas, D. Karetová

P. Ošťádal

Hypertenze a ischemická choroba srdeční .............................................. 59 R. Cífková

Dlouhodobá adherence ke kardiovaskulární farmakoterapii v České republice na příkladu amlodipinu a atorvastatinu ..................... 64 J. Skoupá, V. Černá

Víno jako lék . ............................................................................................. 68

Vydavatel:

M. Šamánek, Z. Urbanová

Kasuistika Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299 Tel.: 224 916 916; fax: 224 922 436 e−mail: mt@tribune | www.tribune.cz Periodicita: vychází 4× ročně Šéfredaktorka: Bc. Jitka Štěrbová | [email protected] Redakce: Mgr. Dagmar Lipovská Grafická úprava a zlom: Zdeněk Staňka, Radka Pojkarová, David Weil, Blanka Filounková © 2011  MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopí­ro­vána­­ ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřo­vání v jaké­koli formě či jakýmkoli způ­so­bem­ bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a ná­zory autorů jednotlivých článků nebo inzerce. Současně­ si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy uveřej­ňo­vaných příspěvků. Registrováno pod číslem MK ČR E 18770 ISSN 1803‑7542 Podpořeno edukačními granty společností

www.teva.cz Vydáno v Praze dne 20. 6. 2011

www.valeant.cz

Bolesti na hrudi a diagnostika akutního koronárního syndromu . ........... 73 H. Skalická, J. Horák, M. Aschermann

Moderní léčba akutního infarktu myokardu ............................................. 75 S. Šimek, J. Horák, A. Linhart

Ultrazvukové zobrazovací metody Mechanické komplikace akutního infarktu myokardu ............................ 78 J. Král

Informace pro pacienty Varovné příznaky akutního srdečního infarktu . ...................................... 80 R. Cífková

Z literatury: Užívání kyseliny acetylsalicylové a riziko karcinomů /53/  Citlivější měření troponinu urychluje diagnostiku a zlepšuje výsledky léčení infarktu myokardu /63/  Zvýšení hmotnosti u adolescentů je rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční /67/  Pozor na hypotenzi při podávání makrolidových antibiotik pacientům léčeným blokátory kalciového kanálu /79/

Na obálce tohoto čísla Nahoře: Trombóza dvoulisté mechanické srdeční chlopně Dole: Selhání perikardiální chlopenní bioprotézy po 20 letech funkce; odtržení dvou cípů od kostry bioprotézy Zdroj: z archivu prof. MUDr. Jana Dominika, CSc., a doc. MUDr. Pavla Žáčka, Ph.D., Kardiochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Vyšetřování srdečních troponinů a univerzální definice akutního infarktu myokardu Tomáš Janota 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

SOUHRN

Vyšetřování vysoce senzitivních a pro myokard specifických markerů nekrózy troponinů a nová „univerzální definice akutního infarktu myokardu“ má zajistit zpřesnění diagnostiky akutních koronárních syndromů i myokardiálních nekróz neatero­ sklerotického původu. Použití těchto nových zbraní však vyžaduje další znalosti o mechanismech uvolňování srdečních troponinů a zkušenosti s interpretací výsledků. Tyto poznatky a zkušenosti se teprve pozvolna dostávají do denní praxe. Jako akutní infarkty jsou nově diagnostikovány zcela minimální ischemické nekrózy, při kterých ale jejich nositelé již profitují z razantní léčby a prevence aterosklerózy. Zároveň jsou mezi infarkty myokardu řazeny velmi časté drobné ischemické nekrózy podmíněné snížením nebo zvýšením potřeby okysličené krve, ale bez zřetelného postižení koronárního řečiště. I tyto stavy znamenají zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality, ale léčebné důsledky jsou jiné. Správné hodnocení narůstajícího množství stavů se zvýšením plazmatických koncentrací troponinů je proto velmi důležité. (Kap Kardiol 2011; 3: 42–45) KLÍČOVÁ SLOVA

  univerzální definice akutního infarktu myokardu    srdeční troponiny Klinická diagnostika a definice akutního infarktu myokar­ du (AIM) se tradičně opírá o klinický obraz a výsledky po­ mocných vyšetření. Pomocná vyšetření řadu let zahrno­ vala EKG a relativně nespecifické markery myokardiální nekrózy. Využití vyšetřování velmi citlivých a téměř sto­ procentně specifických markerů nekrózy kardiomyo­cytů – troponinů – diagnostiku AIM v posledních letech výraz­ ně zpřesnilo. Možnost biochemického rozeznání velice drobných nekróz myokardu, zjištění, že přítomnost prak­ ticky jakékoli nekrózy myokardu zvyšuje kardiovaskulár­ ní riziko a  nové možnosti zobrazovacích technik, vedly v roce 2007 k vytvoření tzv. „univerzální definice akutní­ ho infarktu myokardu“.1 Cílem nové definice bylo zlepšení a posílení terapie a sekundární prevence oblastí, ve kterých byl zaznamenán značný pokrok. Použití ultrasenzitivních metod a nová definice také ale přinesly řadu především in­ terpretačních problémů. Pro správnou práci s výsledky vy­ šetření srdečních troponinů je důležitá znalost některých skutečností. Názory na interpretaci nové definice AIM se také vyvíjejí a zasluhují určitou pozornost.

Klinická interpretace výsledků vyšetření srdečních troponinů a diagnostické hranice Troponiny jsou proteiny tropomyosinového komplexu myocytů příčně pruhovaného svalstva, které se podílejí na svalové kontraktilitě. Troponin C váže kalciové ionty,

42

troponin I vazbou na aktin inhibuje interakci mezi akti­ nem a myosinem a troponin T podporuje svalovou kon­ trakci vazbou na myosin. Troponiny jsou vázány v myofib­ rilách. Volně v cytosolu je přítomno jen 3–8 % troponinů (obr.  1). Pro kardiologii využíváme stanovení srdečních izoenzymů (cTn). Srdeční troponin I (cTnI) a troponin T (cTnT) se uvolňují pouze z myokardu.2 Oba srdeční tro­ poniny poskytují pro diagnostiku AIM a stratifikaci rizi­ ka dalšího vývoje kardiovaskulárních komplikací rovno­ cenné klinické informace.3 Stanovení jejich přítomnosti v plazmě je nejcitlivějším a nespolehlivějším biochemic­ kým markerem akutní myokardiální nekrózy. Metodi­ ka stanovení cTnT je patentovaná firmou Roche. Protože soupravy ke  stanovení jsou produkovány jedním výrob­ cem, je metoda standardizovaná, tj. zjištěné koncentrace cTnT jsou srovnatelné mezi různými pracovišti i  v  čase. Soupravy ke stanovení koncentrace cTnI produkuje řada výrobců. Soupravy se liší analytickou citlivostí, protože používají rozdílné protilátky a kalibrátory. Výsledky zjiš­ těné soupravami od různých výrobců nelze srovnávat, ani pokud udávají různí výrobci stejné diagnostické hranice. Klinická interpretace výsledků je srovnatelná jen v rámci jedné metody výrobce. Není srovnatelná ani u rozdílných metod a generací souprav jednoho výrobce.4 Standardní­ mi metodikami vyšetření by měly být srdeční troponiny nacházeny, až na  nemocné s  těžším renálním selháním, jen v přítomnosti nekrózy myokardu. V reálné praxi jsou

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Srdeční myocyt Tropomyosin Molekuly troponinů vázané na filamenta

Aktin

C I T T I C

C I T T I C

Volné molekuly troponinů v cytosolu I

T

T

I C

C C

T I

C

I T

T I C

T I C

I C T

Obr. 1  Umístění troponinů v myocytu

vzhledem k malým nepřesnostem preanaly­tické a analy­ tické fáze diagnostikovány velmi nízké hodnoty srdečních troponinů i  u  zdravých jedinců. Proto bylo třeba pro diagnó­zu přítomnosti myokardiální nekrózy zvolit dia­ gnostickou hranici. Za tuto hranici byl v roce 2007 stano­ ven 99. percentil hodnot referenčního souboru zdravých osob mladších 60 let bez anamnézy srdečního onemocnění s variačním koeficientem nižším než 10 %. Z tohoto pohle­ du je používaný termín „horní hranice normy srdečních troponinů“ možno brát jenom jako technické označení ­diagnostické hranice (cut‑off). Vysoké nároky na přesnost stanovení vedou k mírnému snížení senzitivity stanovení koncentrace srdečních troponinů, ale významně snižují riziko falešně pozitivních diagnóz. Senzitivita i specificita vzestupu koncentrace srdečních troponinů nad diagno­ stickou hranici se blíží 100 %. Laboratoře běžně uvádějí ke všem stanovovaným hodnotám tzv. „referenční meze“, které označují 2,5–97,5% percentil výsledků vyšetření referenčního souboru zdravých osob. Referenční meze však podle současné definice nejsou diagnostickou hranicí pro stanovení diagnózy AIM. Diagnostickou hranici bohužel laboratorní manuály většinou neuvádějí. Hodno­ ta diagnostické hranice nezávisí na pohlaví a u dospělých osob ani na věku. Hodnoty d ­ iagnostických hranic u dětí nejsou dosud stanoveny. V kli­nické praxi se používají hod­ noty dospělých osob. Vedle hodnoty diagnostické hranice je vhodné znát pro danou metodiku vyšetření i  nejnižší diagnostikovatelnou koncentraci (limit of detection) ­ a „­diagnostickou hranici stanovenou pomocí křivky ROC“. Všechny tyto údaje výrobci laboratorních kitů uvádějí. V zájmu jednoznačnosti hodnocení není uvažována žádná šedá zóna. V současnosti jsou již i v klinické praxi zaváděna vy‑ šetření tzv. senzitivních, respektive vysoce senzitivních (high sensitive) troponinů (hsTnT a  hsTnI). Mluví se o  stanovení jednotlivých molekul, i  když tato formula­ ce je hodně nadsazená. Nejnižší detekovatelné koncen­ trace jsou pro tyto metody 0,001 µg/l. Izoenzym hsTnT

T. Janota – Vyšetřování srdečních troponinů a univerzální definice AIM

je nalézán i  u  zdravých osob bez zjevného onemocně­ ní. Podle univerzální definice AIM je i v tomto případě diagnostickou hranicí 99.  percentil vyšetření referenč­ ního souboru a  tuto hodnotu, rovnající se pro hsTnT 0,0013 µg/l, je tedy již možno označovat jako horní hra­ nici normy. Příčinou výskytu velice nízkých plazmatic­ kých koncentrací srdečních troponinů u zdravých lidí je zřejmě uvolňování malého množství srdečních troponinů i bez smrti myocytů. Za určitých okolností zřejmě dochá­ zí ke zvýšené propustnosti buněčných membrán a přestu­ pu srdečních troponinů z cytosolu. To je možná i příčinou záchytů lehkého zvýšení hsTn i  standardních srdečních troponinů po  vytrvalostních zátěžích typu maratónu či cyklistiky.

Stratifikace rizika kardiovaskulárních komplikací pomocí vyšetření srdečních troponinů Jakékoli detekovatelné koncentrace srdečních troponi­ nů včetně těch, které nepřekročily diagnostickou hranici, znamenají u nemocných s podezřením na akutní koro­ nární syndromy zvýšené riziko vývoje kardiovaskulárních komplikací.5 U dalších onemocnění se zvýšením koncen­ trace srdečních troponinů, jako je plicní embolie, ale není vzestup těchto izoenzymů tak spolehlivým prognostic­ kým markerem. Výsledky vyšetření jsou často ovlivněny různým odstupem náběru od začátku eventuálního myo­ kardiálního postižení.6 Rutinní screeningové vyšetřová­ ní ­srdečních troponinů pro účel rizikové stratifikace se u stavů bez podezření na poškození srdce nedoporučuje.

Dynamika uvolňování srdečních troponinů Zvýšená koncentrace srdečních troponinů je v  periferní krvi, resp. v  plazmě, prokazatelná při akutní ischemické nekróze i poškození myokardu jiným mechanismem nej­ dříve po 2–4 hodinách. K diagnosticky spolehlivému vze­ stupu dochází však většinou až za 4–6 hodin. Při vyšetře­ ní koncentrací srdečních troponinů vysoce senzitivními metodami je pozitivita vyšetření časnější a navíc je patr­ ný menší časný vrchol vyplavování, podmíněný rychlým uvolněním TnT z cytosolu. Nesporným přínosem vyšet­ řování hsTn je možnost časnější diagnózy myokardiální­ ho poškození. Uvolňování srdečních troponinů z nekro­ tických kardiomyocytů pokračuje postupně a podmiňuje zvýšení koncentrace srdečních troponinů trvající při roz­ sáhlé nekróze až 14 dní. Při drobné nekróze ale může být zastižena jen jediná hodnota překračující diagnostickou hranici. Uvolněné množství srdečních troponinů je úměr­ né rozsahu nekrózy. Z integrálu koncentrací srdečních tro­ poninů v čase je možné relativně přesně hodnotit velikost AIM, ale jen za předpokladu provedení velkého množství vyšetření po celou dobu zvýšení koncentrací srdečních tro­ poninů. Každá aktuální koncentrace srdečních troponinů v krvi může být ovlivněna rychlostí vzniku nekrózy, rozsa­ hem reperfuze a tzv. reperfuzním poškozením myokardu.

43

AIM a další příčiny vzestupu plazmatických koncentrací srdečních troponinů Množství primárně kardiálních i  nekardiálních one­ mocnění, která mohou vést ke  zvýšení koncentrací sr­ dečních troponinů, je vyjmenováno v  tabulce (tab. 1). Klinicky nejvýznamnější příčinou zvýšení koncentrací srdečních troponinů je AIM. Akutní infarkt myokardu je podle univerzální definice z roku 2007 definován de­ tekcí alespoň jedné hodnoty vyšší než je diagnostická hranice a následného dalšího relativně rychlého vzestu­ pu a poklesu nebo alespoň poklesu biomarkerů nekrózy při pozdějším vyšetření. Pro diagnózu jsou tedy nezbyt­ ná alespoň dvě vyšetření kardiomarkerů. Jako alternativ­ ní marker myokardiální nekrózy se připouští stanovení množství izoenzymu MB kreatinfosfokinázy (CK‑MB). Ve  všech evropských zemích je však dostupné vyšetře­ ní srdečních troponinů. Vyšetření hodnoty CK‑MB má smysl jen pro multicentrické studie probíhající i  v  ze­ mích, kde nejsou koncentrace srdečních troponinů vy­ šetřovány, nebo pro diagnostiku časného reinfarktu. Plazmatická koncentrace CK‑MB se totiž vrací k normě maximálně do tří dnů a další vzestup lze hodnotit jako projev eventuálního reinfarktu. K diferenciální diagnostice AIM patří perimyokarditi­ da. Perimyokarditida vede většinou k lehkému vzestupu koncentrací srdečních troponinů, ale na rozdíl od AIM tento vzestup trvá i několik dní bez poklesu, nebo dokon­ ce dále narůstá. Při diagnostické nejistotě je tedy vhod­ né opakované vyšetřování. Velmi často jsou nacházena malá zvýšení plazmatických koncentrací srdečních tro­ poninů při těžkém srdečním selhání, ale občas tato zvý­ šení dosahují i desítkových hodnot. Lehounké vzestupy koncentrací srdečních troponinů jsou velmi časté přes nepřítomnost zjevného organického onemocnění srdce v prvních hodinách trvání supraventrikulárních arytmií. Vzestupy koncentrací srdečních troponinů při kontuzi srdce, po kardioverzi, kardiostimulaci, endomyokardiál­ ní biopsii, ablaci arytmie, emergentním hypertenzním stavu, poškození myokardu velkými dávkami katechola­ minů, po  zátěži při aortální stenóze nebo hypertrofické obstrukční kardiomyopatii bývají velmi malé. Syndrom stresové kardiomyopatie (Tako‑tsubo syndrom) neboli syndrom přechodného balonovitého vyklenování hrotové části levé komory bývá také spojen s výraznějším vzestu­ pem koncentrací srdečních troponinů a splňuje v podstatě kritéria AIM. Mechanismus tohoto stavu není zcela jasný. Předpokládá se vyplavení velkého množství katecholami­ nů podobně jako při cévních mozkových příhodách či subarachnoidálním krvácení. Lehký vzestup koncentra­ cí srdečních troponinů je poměrně častý při mozkových příhodách. Při těchto stavech zřejmě není třeba v nepří­ tomnosti klinického stavu odpovídajícího AKS provádět série vyšetření koncentrací srdečních troponinů. Pravi­ dlem jsou vzestupy koncentrací srdečních troponinů při septických stavech, těžších respiračních insuficiencích a hypotenzích jakékoli etiologie.

44

Tab. 1  Příčiny zvýšení plazmatických koncentrací troponinů Primárně kardiální příčiny zvýšení koncentrací srdečních troponinů ]] Akutní infarkt myokardu ]] Těžké srdeční selhání ]] Tachyarytmie ]] Bradyarytmie ]] Plicní embolie a plicní hypertenze jiné etiologie ]] Kardioverze, kardiostimulace, endomyokardiální biopsie, ablační výkony ]] Stresová kardiomyopatie (Tako‑tsubo „syndrom“/ neurokardiogenní omráčení) ]] Emergentní hypertenzní stavy ]] Myokarditida, perikarditida, endokarditida ]] Srdeční kontuze ]] Disekce aorty ]] Hypertrofická kardiomyopatie ]] Aortální stenóza Primárně nekardiální příčiny zvýšení koncentrací srdečních troponinů ]] Těžší selhání ledvin ]] Cévní mozkové příhody, subarachnoidální krvácení ]] Respirační onemocnění s těžší hypoxií ]] Sepse ]] Hypotenze ]] Extrémní fyzická zátěž ]] Toxické působení léků (adriamycin, 5‑fluorouracil…) ]] Infiltrativní onemocnění typu sarkoidózy, amyloidózy, sklerodermie, hemochromatózy ]] Těžké popáleniny ]] Rabdomyolýza ]] Toxiny hadů

Vzestup koncentrací srdečních troponinů a diagnostika AIM při renálním selhání Při těžším renálním selhání jsou až v 50 % lehce zvýše­ ny koncentrace cTnT a  v  15 % hodnoty cTnI. Hodnoty cTnI bývají zvýšeny méně.7 Příčina zvýšení však není zcela jasná a snížená clearance je málo pravděpodobnou příči­ nou. Možný je vliv uremické perimyokarditidy a srdeční­ ho selhávání často hypertrofické remodelované levé ko­ mory. Přes nejasnou etiologii zvýšené hodnoty srdečních troponinů i u nemocných s renálním selháním významně korelují s rizikem celkové mortality. Proto bychom měli u  těchto pacientů podle některých doporučení vyšetřo­ vat koncentrace srdečních troponinů alespoň jedenkrát za rok. Při podezření na AKS lze pak u nich srovnávat vze­ stup koncentrace srdečních troponinů s předchozí „bazál­ ní“ zvýšenou koncentrací srdečních troponinů. Jiní auto­ ři vyšetřování „bazálních“ hodnot nedoporučují z důvodu malého přínosu. Po hemodialýze dochází k poklesu cTnI téměř o 90 %. Izoenzym cTnI by neměl procházet dialy­ zační membránou, ale dochází možná k jeho vychytává­ ní na  povrchu membrány. Koncentrace cTnT po  dialý­ ze naopak stoupá, zřejmě v důsledku hemokoncentrace.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Diagnóza AIM proto může být u dialyzovaných nemoc­ ných stanovena na  podkladě biochemických nálezů až při výraznějším vzestupu koncentrací srdečních troponi­ nů s následným relativně rychlým poklesem. Na druhou stranu u těchto nemocných s častější němou ischémií ne­ může být laboratorní diagnostika AIM opomíjena.

Univerzální definice a typy AIM V záplavě informací o srdečních troponinech nesmí být opomenuta skutečnost, že k diagnóze AIM nestačí pouze biochemická vyšetření. AIM je definován jako myokar­ diální nekróza v  důsledku jakékoli ischémie. V  tom je univerzálnost definice. Nekróza je prokázána zvýšením koncentrace srdečních troponinů. Pro ischémii mohou svědčit obtíže, elektrokardiografické změny (nové změny úseku ST‑T, nová blokáda levého Tawarova raménka, vznik patologických vln Q) nebo nová porucha kontrak­ tility nebo viability myokardu podle zobrazovací metody. Zobrazovací metodou je v  současné praxi v  akutní fázi onemocnění nejčastěji echokardiografie, v úvahu přichází ještě ventrikulografiie při srdeční katetrizaci nebo radio­ izotopové metody. Do budoucna nebude asi vyloučena ani CT a magnetická rezonance. Poněkud nevyřešená zůstá­ vá v tomto světle němá ischémie. Nicméně zvýšení kon­ centrací srdečních troponinů bez známek ischémie zna­ mená pouze nekrózu myokardu, nikoli AIM! Součástí univerzální definice AIM je také klasifikace typů AIM (tab. 2). První typ AIM je podmíněn atero­ sklerotickým postižením koronární tepny a dá se říci, že je to AIM v klasickém slova smyslu. Druhý typ AIM je dů­ sledkem nepoměru mezi dodávkou a potřebou okysliče­ né krve. Do této skupiny lze zařadit velké množství stavů s lehkou elevací koncentrací srdečních troponinů. S ohle­ dem na psychický dopad diagnózy AIM je při těchto sta­ vech asi lepší hovořit o nekróze myokardu při konkrétním vyvolávajícím stavu, např. pneumonii, hypotenzi či aryt­ mii (viz tab. 1). Tento typ AIM většinou není indikací pro sekundární prevenci aterosklerózy, která nemusí být vůbec přítomna. Sporné také je, zda by diagnóza 2.  typu AIM měla vůbec zaznívat bez znalosti koronarografie. Druhý typ AIM může jistě vznikat za přítomnosti fixní ateroskle­ rotické koronární stenózy i při normálním nálezu na koro­ nárních tepnách. Drobný AIM typu 4a, vznikající v souvis­ losti s koronární angioplastikou, je zřejmě velmi častý i při zdánlivě zcela nekomplikované proceduře. Pokud ale není

Tab. 2  Klasifikace typů infarktu myokardu ]] Typ 1: AIM způsobený aterosklerotickým postižením koronární tepny (erozí plátu a/nebo jeho rupturou, fisurou nebo disekcí) ]] Typ 2: AIM při zvýšení potřeby nebo snížení dodávky kyslíku např. při koronárním spasmu, embolii do koronární tepny, anémii, arytmiích, hypertenzi nebo hypotenzi ]] Typ 3: Náhlá srdeční smrt s klinickými symptomy odpovídajícími ischémii myokardu, změnami na EKG typu elevací úseku ST nebo nového BLRT nebo průkazem přítomnosti čerstvého trombu při koronarografii nebo pitvě ]] Typ 4a: AIM v souvislosti s provedením PCI s tím, že vzestup původně nezvýšené koncentrace srdečních troponinů musí být nad trojnásobek diagnostické hranice ]] Typ 4b: AIM v souvislosti s trombózou koronárního stentu ]] Typ 5: AIM v souvislosti s provedením CABG s tím, že vzestup původně nezvýšené koncentrace srdečních troponinů musí být nad pětinásobek diagnostické hranice a současně pro ischémii svědčí prokázaný uzávěr nativní tepny nebo bypassu, nová porucha viability myokardu nebo vývoj patologických vln Q či blokády levého Tawarova raménka

klinický důvod k  laboratornímu vyšetření, zvýšení kon­ centrací srdečních troponinů není odhaleno. Velmi malá periprocedurální elevace koncentrací srdečních troponinů zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací zřejmě jen v časném období po výkonu, kdy je nemocný stejně často monitorován, a pro případ komplikací tedy zajištěn. Psy­ chologický dopad úzkostlivých zápisů o drobounkých pe­ riprocedurálních AIM by jistě nebyl příznivý.

Závěr Velmi citlivá až přecitlivělá laboratorní diagnostika zvý­ šila senzitivitu pro diagnostiku AIM. Opírá se o  stano­ vení koncentrace srdečních troponinů, ale stejně zásad­ ní je nadále i klinický obraz a pomocná vyšetření včetně novějších zobra­zovacích metod. Diferenciální diagnosti­ ka příčin zvýšených koncentrací srdečních troponinů je velmi bohatá. Častou příčinou je vedle AIM na podkla­ dě aterosklerotického postižení koronární tepny i relativ­ ní hypoxie v důsledku těžšího srdečního selhání, respirač­ ního onemocnění, arytmie a hypotenze různé etiologie. Roste potřeba opakovaných vyšetření koncentrací srdeč­ ních troponinů a zřejmě roste i počet sporných diagnóz AIM s nutností zvažování koronarografie.

LITERATURA 1. Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al. Universal definition of myocardial infarction. Expert consensus document. Eur Heart J 2007;28:2525–2538. 2. Wu AHB, Feng YJ, Moore R, et al. Characterization of cardiac troponin sub­ unit releaser into serum after acute myocardial infarction and comparison for assays for troponin T and I. Clin Chem 1998;44:1198–1208. 3. Apple FS, et al. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Com­ mittee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medi­ cine Practice Guidelines: Analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Clin Chem 2007;53:547–551.

4. Engliš M, Šochman J. Srdeční troponiny v  klinické praxi. Horažďovice: TIC‑TAC agency, 2007. 5. Kavsak PA, Newman AM, Lustig V, MacRae AR, Palomaki GE, Ko DT, Tu JV, Jaffe AS. Long‑term health outcomes associated with detectable tropo­ nin I concentrations. Clin Chem 2007;53:220–227. 6. Martínez AJL, Sánchez AFJ, Echezarreta UMA, et al. Clinical usefulness of troponin I in acute pulmonary embolism. Med Clin (Barc) 2009;133:201–205. 7. Needham DM, Shufelt KA, Tomlinson G, Scholey JW, Newton GE. Tropo­ nin I and T levels in renal failure patients without coronary syndrome: a sys­ tematic review of the literature. Can J Cardiol 2004;20:1212–1218.

ADRESA PRO KORESPONDENCI MUDr. Tomáš Janota, CSc.  3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, Praha 2, 128 08, e‑mail: [email protected]

T. Janota – Vyšetřování srdečních troponinů a univerzální definice AIM

45

Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře Jan Bultas, Debora Karetová* Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha * II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze

SOUHRN

Aktivace primární hemostázy je rozhodujícím momentem vzniku aterotrombotických příhod: infarktu myokardu, CMP a řady dalších akutních stavů. Protidestičková léčba proto hraje důležitou úlohu v profylaxi kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. Inhibice destičkových funkcí lze docílit na řadě úrovní, jednou z cest je blokáda receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y12. K léčbě jsou v současné době dostupné ireverzibilní blokátory těchto receptorů – clopidogrel, ticlopidin či prasugrel, nebo blokátory reverzibilní – ticagrelor. Z pohledu široké dostupnosti, příznivých farmakoekonomických parametrů, bezpečnosti i nejlépe dokumentovaného účinku v plejádě indikací je nejvíce rozšířena léčba clopidogrelem. Inhibice ADP receptoru typu P2Y12 vede v trombocytu k útlumu aktivace a uvolnění řady působků i k blokádě vlastní agregace a vytvoření destičkového trombu. Clopidogrel je podáván jako proléčivo. Jeho aktivace na účinný metabolit je relativně komp­ likovaná a vzhledem k polymorfismu některých kroků je nutno počítat se sníženým účinkem (rezistencí) asi u 30 % léčených nemocných. Z těchto důvodů je u nemocných s vysokým rizikem trombotického uzávěru tepenného řečiště vhodné podávání clopidogrelu v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Tato duální protidestičková léčba je zlatým standardem profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod. Je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non‑STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu), při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem nebo k profylaxi recidivy trombotické okluze arteriovenózních spojek. Vedle duální protidestičkové léčby je možno užít clopidogrel u nemocných s intolerancí či s kontraindikací ASA po infarktu myokardu, po cévní mozkové příhodě či při přítomnosti ischemické choroby dolních končetin. Od léčby clopidogrelem v monoterapii je možno očekávat pokles výskytu či recidivy aterotrombotických příhod asi o čtvrtinu a jeho přidání k ASA sníží riziko asi o pětinu. (Kap Kardiol 2011; 3: 46–53) KLÍČOVÁ SLOVA

 clopidogrel   thienopyridiny    trombocyty    aterotrombóza

Úvod

Ateroskleróza provází lidstvo na jeho pouti již po dobu mnoha tisíc let. Jak ukázalo nedávno provedené vyšetře­ ní více než 50 staroegyptských mumií v  rámci studie HORUS, pokročilejší aterosklerotické změny v  karotic­ kém a koronárním povodí či v tepnách končetin byly pří­ tomny u téměř poloviny jedinců, kteří zemřeli ve čtvrté až šesté věkové dekádě. Aterosklerotické postižení stojí sice v  pozadí za  pandemií kardiovaskulárních onemocnění, to, co však pacienty skutečně ohrožuje a vede k akutním cévním příhodám – infarktu myokardu (IM), náhlé ko­ ronární smrti či cévní mozkové příhodě (CMP), je trom­ botický uzávěr v příslušném tepenném povodí. Dá se tedy s trochou nadsázky říci, že bez trombózy by byla atero­ skleróza poměrně benigní záležitostí. To, co zabíjí, není

46

stenóza, nýbrž trombus nasedající na nestabilní plát, tedy aterotrombóza. Při vzniku ischemických syndromů v ko­ ronárním, mozkovém či v  periferním tepenném řečišti hrají rozhodující úlohu trombocyty. Základem profy­laxe u  nemocných s  aterosklerotickým postižením a  s  vyso­ kým rizikem aterotrombotické příhody je proto protides‑ tičková léčba. Primární, tedy destičková hemostáza je komplikovaný pochod, při kterém dochází k adhezi trombocytu na sub­ endoteliální struktury a k jeho aktivaci řadou receptorů, zejména tromboxanovým, trombinovým a purinovým re­ ceptorem pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y12. Akti­ vace vede k  uvolnění řady působků, např. ADP, trom­ boxanu A2 (TXA2) či von Willebrandova faktoru (vWF) a  k  expresi povrchových vazebných receptorů IIb/IIIa.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Možnosti a strategie protidestičkové léčby Prvním protidestičkovým léčivem zavedeným do klinické praxe v 60. letech 20. století byla kyselina acetylsalicylová (ASA). Ta pro svůj příznivý poměr ceny a účinku zůstala základem léčby dodnes; ve vyspělých zemích ji užívá z dů­ vodu prevence vzniku kardiovaskulárních příhod až jedna pětina dospělé populace. Metaanalýzy zejména sekundár­ ně preventivních studií dokládají pokles morbidity a mor­ tality o 20–25 % při poměrně nevelkém zvýšení rizika vý­ znamného krvácení asi o  0,5  % ročně. Respektujeme‑li zásadu, že přínos léčby musí významně převyšovat rizi­ ko, je léčba ASA (při 20% relativním poklesu rizika vý­ skytu příhody a 0,5% absolutním zvýšení rizika výskytu krvácení) indikována u nemocných s ročním rizikem pří­ hody nejméně 2–3 %. Konkrétně to znamená, že všichni nemocní se stabilizovaným onemocněním v  sekundár­ ní prevenci kardiovaskulárních či cerebrovaskulárních příhod (tj. s anginou pectoris, s němou ischémií, po IM, po revaskularizačním výkonu, po mozkové příhodě včet­ ně transitorní ischémie) či s přítomností aterosklerotic­ kých lézí v jiné lokalizaci (zejména s ischemickou choro­ bou dolních končetin, ICHDK) mají být léčeni pomocí ASA. V primární prevenci není indikace tak jedno­značná; její kritérium splňují zejména diabetici s dalším rizikovým faktorem, zejména s hypertenzí či s dyslipidémií. U ne­ diabetické populace s jedním či dvěma rizikovými fakto­ ry je incidence aterotrombotické příhody nižší než zmí­ něná hodnota 2–3 % a léčba ASA u nich indikována není. Alternativním postupem v protidestičkové léčbě je blo‑ káda funkcí trombocytů na úrovni receptorů pro ADP typu P2Y12. Tyto receptory stimulují aktivaci trombocytů, po­ tencují degranulaci působků navozenou TXA2 či trombi­ nem a stabilizují agregáty trombocytů. Již déle než deset let je zavedena léčba thienopyridiny (clopidogrelem, pra­ sugrelem), které inhibují receptory pro ADP ireverzibil‑ ně, či ticagrelorem, který inhibuje receptor krátkodobě – reverzibilně. Co se týče nároků na spolupráci nemocného, je spolehlivější ireverzibilní blokáda; díky tomu, že bezja­ derný trombocyt již nemůže syntetizovat další receptor,

zůstává po dobu cirkulace, tj. asi týden, nefunkční. Tato vlastnost ireverzibilních blokátorů může být výhodná – zajistí dostatečnou blokádu primární hemostázy i při krát­ kém přerušení léčby, na straně druhé však musíme počítat s delším odezníváním protidestičkového účinku. Zlatým standardem léčby  – vzhledem k  dostupnosti pro praktického lékaře, vysoké účinnosti, relativní bez­ pečnosti i  nižším nákladům na  léčbu  – je clopidogrel. V monoterapii je jeho místo zejména u nemocných neto­ lerujících ASA. Důvodem preference ASA jako léku prvé volby jsou pouze vyšší náklady spojené s léčbou thienopy­ ridiny. Léčebný účinek, tj. pokles trombotických a trom­ boembolických komplikací, je srovnatelný. U  populace pacientů s vysokým rizikem, jako jsou nemocní s ICHDK, je zlepšení prognózy při léčbě clopidogrelem dokonce vý­ raznější. Riziko závažného krvácení je při použití obou strategií obdobné – posuzujeme‑li všechny typy hemora­ gických příhod, je riziko při léčbě clopidogrelem mírně (asi o pětinu) nižší. Vedle chronických forem stabilizovaného onemocně­ ní na bázi aterotrombózy se často setkáváme s akutními formami – s nestabilní anginou pectoris, IM typu STEMI či non‑STEMI, transitorní mozkovou ischémií či s akutní mozkovou příhodou. U těchto nemocných je riziko trom­ botické okluze či její progrese výrazně vyšší. Zpravidla je totiž přítomna hyperaktivace trombocytů, výrazně zvyšu­ jící riziko trombózy. V subakutním období či v prvním roce po příhodě je riziko recidivy příhody rovněž vyso­ ké – pohybuje se kolem 10–15 %. Protidestičková léčba jedním léčivem nebývá v  takovýchto případech dosta­ tečná; výhodnější je proto duální protidestičková léčba kombinací ASA s clopidogrelem nebo s jiným inhibito­ rem receptorů pro ADP. Jak dokládá metaanalýza sekun­ dárně preventivních studií u akutních a subakutních stavů (CURE, CREDO, CLARITY či COMMIT), duální léčba vede v  porovnání s  léčbou ASA k  poklesu četnosti pří­ hod asi o jednu pětinu – úmrtí o 18 %, IM o 23 % a CMP o 13 % (obr. 1). Sledujeme‑li výskyt krvácení při kombi­ nované léčbě, pak se absolutní riziko závažného krváce­ ní zvyšuje o 1 % a relativní riziko je dvojnásobné. U osob s přítomností rizika tak zůstává poměr přínosu a rizika výrazně ve prospěch léčby. Obdobně je velmi významně

8 Příhody (%)

Na  tyto receptory se váží bivalentní proteiny (fibrino­ genem či vWF) a ve fázi agregace jsou trombocyty fixo­ vány navzájem. Farmakologicky můžeme ovlivnit trom­ bogenezi na různých úrovních: inhibicí receptorů pro ADP typu P2Y12 (clopidogrelem, ticlopidinem, prasugrelem či ticagrelorem), blokádou syntézy TXA2 inhibitory cyklo­ oxygenázy (kyselinou acetylsalicylovou), zvýšením nabíd‑ ky cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) stabilizujícího trombocyt (dipyridamolem) či inhibicí vlastní agregace blokádou receptorů IIb/IIIa (abciximabem, tirofibanem a  eptifibatidem). Vzhledem k  aktivaci trombocytů růz­ nými působky není inhibice destičkových funkcí jedním léčivem vždy dostatečná, a  proto u  osob s  velmi vyso­ kým rizikem trombózy volíme často duální protidestičko‑ vou léčbu. Při kombinaci pak musíme respektovat nutnost volby léčiv s odlišným mechanismem účinku.

ASA

↓ 18 %

Clopidogrel + ASA

6 4

↓ 23 % ↓ 13 %

2 0

Mortalita

IM

CMP Helton TJ, 2007

Obr. 1  Metaanalýza sekundárně preventivních studií (CURE, CREDO, CLARITY, COMMIT, n ≈ 70 000)

J. Bultas, D. Karetová – Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

47

10

zvýšeno riziko trombotických příhod u nemocných pod­ stupujících intervenci v tepenném řečišti, zejména však implantaci stentu – u nelékového stentu je zvýšen výskyt trombotické okluze po dobu několika týdnů, u lékového až po dobu jednoho roku. Rovněž u těchto nemocných je indikována duální léčba. Poněkud odlišná je situace u nemocných po proděla­ né cévní mozkové příhodě. Jak u ASA, tak u clopidogre­ lu je jednoznačně doložen vliv na pokles recidivy CMP či trombotického postižení v jiném povodí (analýza ATC); vlastní účinek obou strategií je srovnatelný (studie CA­ PRIE). Alternativou monoterapie je kombinace ASA s di­ pyridamolem; tato léčba byla oproti monoterapii ASA (bohužel aplikované v  subterapeutické dávce) účinnější (studie ESPRIT) a vzhledem k léčbě clopidogrelem srov­ natelná (studie PROFESS). Všechny tři strategie – ASA, clopidogrel či kombinace ASA s  dipyridamolem  – jsou proto doporučovány. Naopak duální protidestičková léčba kombinací ASA s  clopidogrelem indikována není; rizi­ ko krvácení eliminovalo přínos daný poklesem četnosti trombotických příhod.

Postavení clopidogrelu v profylaxi aterotrombotických příhod

Inhibice destičkových receptorů pro ADP typu P2Y12 patří k základním strategiím v profylaxi trombotických příhod v  tepenném řečišti. Vzhledem k  všeobecné dostupnos­ ti je clopidogrel nejrozšířenějším léčivem v této skupině. V roce 2010 jím bylo dlouhodobě léčeno téměř 40 000 ne­ mocných, což je proti předchozímu roku dvojnásobný ná­ růst. Příčinou tohoto nárůstu je jak přesun léčby z daleko méně vhodného ticlopidinu na clopidogrel, tak poskytnu­ tí léčby většímu počtu potřebných nemocných. Clopidogrel je indikován  – jako alternativa ASA  – u  nemocných se středním rizikem aterotrombotických komplikací, tj. u pacientů v sekundární prevenci kardio­ vaskulárních a cerebrovaskulárních příhod, v monoterapii

či v kombinaci s ASA a u nemocných s vysokým rizikem, tj. s výskytem akutních a subakutních příhod do jednoho roku po předchozí příhodě nebo po intervenci v tepen­ ném řečišti s implantací stentu. Léčba clopidogrelem významně zlepšuje prognózu ne­ mocných při použití jak v monoterapii, tak v kombina­ ci s ASA; pokles mortality a závažných cévních příhod se pohybuje kolem 20 %. V České republice je léčba clopido­ grelem u nemocných s indikací bohužel stále často opo­ míjena, a není jim tak poskytována optimální péče. Vý­ znamné snížení nákladů na léčbu přitom umožňuje léčit všechny nemocné s indikací.

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti clopidogrelu

Clopidogrel je, stejně jako ostatní thienopyridinové bloká­ tory receptorů pro ADP (ticlopidin či prasugrel), irever­ zibilní inhibitor destičkových receptorů typu P2Y12. Ne­ vratnost inhibice i skutečnost, že bezjaderný trombocyt není schopen syntetizovat jiné receptory, vede k dlouho­ dobé inhibici destičkových funkcí, trvající několik dnů. Po  perorálním podání je clopidogrel rychle resor­ bován, přičemž jeho vstřebávání není ovlivněno potra­ vou. Vzhledem k  tomu, že clopidogrel je eliminován na  úrovni enterocytu výrazně polymorfním transpor­ térem – glykoproteinem P, je biologická dostupnost va­ riabilní  – pohybuje se v  rozmezí 30–60  %. Eliminační poločas mateřské látky je krátký – asi dvě hodiny, u ak­ tivního metabolitu pak šest hodin; vzhledem k  irever­ zibilitě inhibice blokády receptoru je však tato skuteč­ nost málo významná. Clopidogrel je proléčivo a  jeho protidestičkový úči­ nek je přítomen až po bioaktivaci na účinný thiolový me­ tabolit 2‑oxo‑clopidogrelu. Při bioaktivaci jsou potřeb­ né dva metabolické kroky, kdy jsou zapojeny dva klíčové enzymy – oxidáza CYP2C19 a hydroláza paraoxonáza 1; oba enzymy jsou výrazně polymorfní. U  osob s  nízkou

Clopidogrel ve střevě (100 %)

Esterázy – degradace ± 85 %

oxidace

Jaterní mikrosomy

CYP2C19 ± 15 % event. CYP1A1/2, 2A, 3A4/5, 2B6, 2C9, 2E1

Polymorfismus + lék. interakce

2-oxo-clopidogrel (≈ 5–20 %) HDL v plazmě

hydrolýza

za

rolý

Farmakologicky aktivní thiolový metabolit 2-oxo-clopidogrelu

48

Polymorfismus + lék. interakce

Clopidogrel v plazmě (≈ 30–60 %)

hyd Inaktivní karboxylové metabolity (≈ 80–95 %)

Glykoprotein P – inhibice resorpce 30–60 %

Epitelie enterocytu

Paraoxonáza-1

Polymorfismus

Inhibice ADP receptoru P2Y12

Obr. 2  Resorpce a bioaktivace clopidogrelu

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

aktivitou jednoho či obou enzymů nedochází k  poža­ dované biokonverzi a  inhibice trombocytů není dosta­ tečná. Snížená bioaktivace je výsledkem většího podílu inaktivovaného proléčiva. Clopidogrel je totiž primárně z 80–90 % hydrolyzován esterázami na neaktivní meta­ bolity a  konverze na  klíčový meziprodukt 2‑oxo‑clopi­ dogrel a  posléze na  thiolový metabolit je dosaženo jen u malé frakce (10–20 %) léčiva. Díky rychlé biodegrada­ ci clopidogrelu esterázami v enterocytech či v játrech je výsledná nabídka aktivního metabolitu závislá na rych­ losti konverze izoenzymem cytochromového systému – CYP2C19 – v prvních krocích biotransformace (obr. 2). Dalším místem, které ovlivňuje interindividuální va­ riabilitu v odpovědi na clopidogrel, je aktivita glykopro­ teinu P ještě na úrovni enterocytu. Při vyšší expresi této efluxní pumpy, která se vyskytuje asi u 30 % populace, je dostupnost clopidogrelu významně snížena. Vzhledem k těmto rozdílům v resorpci a bioaktivaci se až u jedné třetiny populace setkáváme se sníženou terapeutickou od­ povědí na působení clopidogrelu či s významně pomalej­ ším nástupem jeho účinku. Při podání saturační dávky 300–600 mg naráz se ná­ stup účinku clopidogrelu pohybuje kolem 1–2 hodin, ma­ ximálního účinku bývá dosahováno za 4–5 hodin. Elimi­ nuje se jak renální, tak hepatální cestou. Ani při renálním, ani při jaterním selhávání tak není vylučování clopidogre­ lu významně zpomaleno. Farmakodynamické působení clopidogrelu je omeze­ no na inhibici purinových receptorů pro ADP typu P2Y12 v trombocytech a v hladké svalovině cévních stěn. Ostatní receptory, zejména P2Y1, ovlivněny nejsou. Rozhodujícím účinkem je působení na receptory v sarkolemě trombo­ cytů; zde inhibují jak aktivaci a degranulaci, tak i agre­ gaci trombocytů. Snížená aktivace trombocytů význam­ ně tlumí schopnost vývoje primární hemostatické zátky a potlačení degranulace a uvolnění chemotaktických pů­ sobků vede ke snížení nabídky dalších trombocytů v místě poškození a ke zpomalení narůstání trombu. Klinický význam inhibice receptoru P2Y12 v sarkole­ mě buněk hladké svaloviny není doložen; předpokládá se slabé vazodilatační působení.

Výskyt KV příhod/rok (%)

Helton TJ, 2007

10 8

Clopidogrel

–7,3 % +3,7 %

6

ASA

RR 8,7 % (0,3–16,5) –23,8 %

4 2 0

Stav po CMP

Stav po IM

ICHDK

Celkem

Obr. 3  Srovnání clopidogrelu a ASA v sekundární prevenci (studie CAPRIE)

(Clopido­grel versus Aspirin in Patients at Risk for Ische­ mic Events). U  souboru 19  185 nemocných zařazených na  základě pozitivní anamnézy CMP, IM nebo ICHDK studie prokázala, že clopidogrel (75 mg denně) snižuje v porovnání s ASA (325 mg) relativní riziko výskytu kom­ binovaného hodnoceného parametru – CMP či její reci­ divy, nefatálního IM a úmrtí z cévních příčin – o 8,7 % (p = 0,043). Léčba clopidogrelem v podskupině nemoc­ ných s ICHDK s vysokým rizikem (téměř 6 000 pacien­ tů) byla účinnější než u nemocných zařazených do stu­ die pro přítomnost jiných forem aterosklerózy1 (obr. 3). Na základě studie CAPRIE byl clopidogrel schválen v in­ dikaci prevence cévních příhod u nemocných se sympto­ matickou aterosklerózou.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) v léčbě akutních koronárních příhod

Clopidogrel v monoterapii (srovnání s ASA) v sekundární prevenci chronických stavů

Kombinace clopidogrelu s  ASA je velmi racionální; obě cesty aktivace trombocytu  – stimulace jak recep­ torů pro ADP, tak tromboxanových receptorů  – hrají v primární hemostáze velmi významnou úlohu. Inhibi­ ce na dvou místech tak výrazně zesiluje výsledný účinek. Na  jedné straně snižuje pohotovost k  trombotickým komplikacím, na  straně druhé však významně (abso­ lutně asi o  1  %) stoupá výskyt významného ­krvácení; v relativních hodnotách stoupá riziko krvácení více než dvojnásobně. V první fázi klinického hodnocení byla duální proti­ destičková léčba (clopidogrel s ASA) porovnávána s mo­ noterapií ASA u populace s velmi vysokým rizikem atero­ trombotických příhod: ]] u  nemocných s  akutními koronárními příhoda­ mi typu nestabilní anginy pectoris a  IM bez elevace úseku ST (non‑STEMI), kteří byli léčeni konzervativ­ ně či angioplastikou; ]] u nemocných s IM s elevací úseku ST (STEMI), u nichž byla indikována trombolýza; ]] u nemocných, u nichž byla indikována koronární in­ tervence z důvodu anginy pectoris.

Největší studií, která porovnávala účinek clopidogre­ lu a  ASA v  sekundární prevenci, byla studie CAPRIE

Po  prověření léčebného účinku u  těchto nemoc­ ných bylo klinické hodnocení rozšířeno i  na  skupiny

Účinek clopidogrelu v monoterapii a v rámci duální léčby (v kombinaci s ASA)

Z  hlediska nároků medicíny založené na  důkazech jsou pro hodnocení léku rozhodující výsledky klinických studií. Tyto studie proběhly u clopidogrelu jak v rámci monotera‑ pie – srovnání s ASA u chronických cévních onemocnění, tak v rámci duální protidestičkové léčby v kombinaci s ASA u akutních, subakutních i chronických cévních příhod.

J. Bultas, D. Karetová – Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

49

pacientů s nižším rizikem (tj. s aterosklerotickým posti­ žením v různé lokalizaci) či v profylaxi recidivy mozko­ vé příhody. Rozsáhle prověřovanou indikací použití clopidogrelu v duální léčbě bylo podávání nemocným s akutními koro‑ nárními příhodami, zejména těm, u nichž je indikována perkutánní koronární intervence či trombolýza. Další popu­ laci tvořili nemocní ve stabilizovaném stavu, u nichž byly indikovány rutinní elektivní výkony. Největšími studiemi věnovanými této problematice byly CURE a PCI‑CURE (Effects of Pretreatment with Clopi­dogrel and Aspirin Followed by Long‑term Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention), CREDO (Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Follow­ ing Percutaneous Coronary Intervention: a Randomized Control Trial) a  PCI‑CLARITY (Effect of Clopidogrel Pretreatment in the Prevention of Ischemic Complica­ tions Post‑PCI). Účinek dlouhodobé, časně podávané kombinace clo­ pidogrelu (v dávce 75 mg denně) s ASA byl nejprve pro­ věřován ve studii CURE. Do studie bylo zařazeno 12 562 nemocných s příhodami typu non‑STEMI, sledovaných až jeden rok. Četnost kombinovaného hodnoceného pa­ rametru účinku – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM či CMP – významně poklesla – o jednu pětinu.2 Součás­ tí této studie byla i studie PCI‑CURE, v níž se řešilo, zda předléčení clopidogrelem v dávce 300 mg před provede­ ním perkutánní koronární intervence (PCI) spolu s dlou­ hodobým následným užíváním clopidogrelu v  dávce 75 mg je účinnější v  porovnání s  krátkodobým (čtyřtý­ denním) podáváním clopidogrelu po PCI. Do studie bylo zařazeno 2 658 nemocných s příhodami typu non‑STE­ MI.3 Clopidogrel užívalo v prvních čtyřech týdnech po in­ tervenci více než 80 % nemocných a poté bylo započato se zaslepeným podáváním clopidogrelu či placeba trvajícím dalších osm měsíců. Primárním hodnoceným paramet­ rem účinnosti bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM nebo urgentní revaskularizace v  povodí ošetřené tepny. Byl zjištěn významný pokles četnosti tohoto parametru o 30 % (4,5 % oproti 6,4 %; p = 0,03), který byl zapříči­ něn zejména snížením výskytu IM. Četnost úmrtí z kar­ diovaskulárních příčin či IM poklesla obdobně – o 31 %. Významného rozdílu v prognóze bylo dosaženo již během prvního měsíce, kdy bylo jediným rozdílem předléčení clopidogrelu ve vyšší dávce. Přínos snížení četnosti zejmé­ na periprocedurálního IM byl tak způsoben dosažením účinné koncentrace clopidogrelu před PCI (doba užívá­ ní clopidogrelu před výkonem činila průměrně šest dní). Jako velmi důležité se ukázalo podání nasycovací dávky před výkonem a také prodloužení léčby na 6–12 měsíců. V  našich podmínkách, kde jsou nemocní léčeni jen vzácně trombolýzou, má malý význam studie CLARITY. Byla provedena u nemocných s příhodami typu STEMI, u  nichž byla indikována trombolýza a  teprve ve  druhé fázi revaskularizace s použitím PCI.4 Primárním hodno­ ceným parametrem byl součet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, recidiva IM a CMP během 30 dnů po provedení

50

koronární intervence. Podávání duální léčby clopidogre­ lem s ASA zřetelně snížilo četnost sledovaných příhod – 3,6 % oproti 6,2 % (p = 0,008). Po  této sérii studií nebyla stále zodpovězena otázka optimální léčebné strategie při volbě optimální úvodní dávky clopidogrelu. Odpověď poskytla studie ­ARMYDA‑2 (Anti­platelet Therapy for Reduction of Myocar­dial Da­ mage during Angioplasty‑2����������������������������� ), která doložila, že nasyco­ vací dávka clopidogrelu 600 mg způsobuje časnější a in­ tenzivnější inhibici trombocytů než dosud používaná dávka 300 mg. Primární kombinovaný hodnocený pa­ rametr  – IM, úmrtí, nutnost revaskularizace či zvýšení koncentrace kardiospecifických markerů nekrózy – se vy­ skytl u 4 % nemocných předléčených vyšší dávkou léči­ va a u 12 % pacientů při použití nižší dávky. Pokles byl zejména na  účet snížení počtu periprocedurálních IM. Při stupňování dávky, prověřovaném pak v  dalších stu­ diích, nebyla prokázána prospěšnost použití dávek 900 a 1 200 mg. Dávka 600 mg podaná v úvodu léčby je tedy optimální, byť ještě nebyla schválena příslušnými regu­ lačními orgány.5 Souhrnně řečeno, přidání clopidogrelu ke  stávající léčbě ASA na  dobu 6–12 měsíců u  akutních příhod typu non‑STEMI léčených konzervativně či koronární angio‑ plastikou snížilo výskyt závažných cévních příhod a úmrtí na ně o jednu pětinu až jednu třetinu. Potvrdil se význam nasycovací dávky clopidogrelu v úvodu léčby, zejména však při jejím podání před vlastní intervencí. Absolutní pokles rizika trombózy byl natolik významný, že jednoznačně převýšil riziko krvácivých komplikací.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) u elektivních koronárních intervencí při neakutních stavech Další slibnou cílovou skupinu tvořili nemocní, u  nichž byla indikována koronární intervence pro anginu pecto­ ris, tedy ve stabilizovaném stavu. Ve studii CREDO bylo 1 815 nemocných randomizováno buď k provedení plá­ nované koronární intervence po podání nasycovací dávky clopidogrelu 300 mg, nebo k tehdy standardnímu postu­ pu bez úvodního bolusu.6 Následně byla pacientům obou skupin podávána aktivní medikace po dobu 28 dní, ne­ mocní ve skupině s předléčením nasycovací dávkou dále pokračovali po  měsíci v  léčbě clopidogrelem v  dávce 75 mg denně a pacienti ve skupině bez předléčení přešli na placebo. U obou skupin byl sledován rovněž výskyt pe­ riprocedurálního IM. Po 28 dnech byla vyhodnocena čet­ nost kombinovaného hodnoceného parametru – úmrtí, IM nebo reintervencí na ošetřené tepně, přičemž byl zjiš­ těn nevýznamný pokles ve skupině předléčených pacien­ tů (doba podání v průměru 9,8 hodiny před výkonem) – 6,8 % oproti 8,3 % (p = 0,23). Současně však bylo analýzou vztahu mezi dobou podání aktivní medikace před kate­ trizací a výsledným léčeným účinkem zjištěno, že podá­ ní léčby v  intervalu kratším než šest hodin nevykazuje žádný přínos, zatímco u nemocných, u nichž byl podán

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

clopidogrel déle než šest hodin před výkonem, bylo po­ zorováno 38,6% snížení relativního rizika již po jednom týdnu (hraniční významnost: p = 0,051) a u nemocných předléčených 15 hodin a  déle před výkonem byl tento pokles velmi významný. Při hodnocení dlouhodobého účinku prodloužení léčby na  12 měsíců byl pozorován významný pokles rizika kardiovaskulárních příhod (IM, CMP) či úmrtí o  27  % (p  =  0,02). Studie CREDO tak doložila význam podání nasycovací dávky i u nemocných s  plánovanou koronární intervencí a  prodloužení duální protidestičkové léčby až na jeden rok po intervenci.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) při vysokém kardiovaskulárním riziku či přítomnosti chronických mozkových či srdečních cévních onemocnění Poněkud odlišná je situace u nemocných se středním rizi­ kem aterotrombotické příhody při systémovém ateroskle­ rotickém postižení mimo akutní příhodu nebo u nemoc­ ných s velmi vysokým rizikovým skóre bez manifestní léze. Indikaci duální léčby bylo třeba prověřit i v této popula­ ci. Na téma indikace prevence kardiovaskulárních příhod u nemocných s přítomností rizika nebo dokonce u těch, kteří již měli manifestní onemocnění, proběhla velká stu­ die CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoid­ ance��������������������������������������������������� ), do níž bylo zařazeno 15 603 nemocných buď na zá­ kladě přítomného kardiovaskulárního onemocnění na is­ chemickém podkladě (skupina s  vyšším rizikem), nebo při kumulaci rizikových faktorů (skupina s  nižším rizi­ kem). Účinek clopidogrelu v kombinaci s ASA byl porov­ náván s monoterapií ASA. Průměrná doba sledování byla 28 měsíců. Primárním hodnoceným parametrem byl vý­ skyt IM, CMP nebo úmrtí z  kardiovaskulárních příčin.7 Četnost tohoto parametru byla při použití kombinace clo­ pidogrelu s  ASA 6,8 % a  ve  skupině s  monoterapií ASA 7,3 %; rozdíl byl nevýznamný – jeho absolutní hodnota či­ nila pouze 0,5 % a relativní hodnota 7 %. Ani četnost se­ kundárního hodnoceného parametru účinnosti – hospita­ lizace pro ischemické příhody – se zásadně nelišila a činila 16,7 % oproti 17,9 %. Přičetl‑li se však k primárnímu hod­ nocenému parametru výskyt závažných krvácivých pří­ hod, byl celkový účinek duální léčby nulový. V léčbě ne­ mocných se středním rizikem aterotrombotických příhod mimo akutní období tedy nebyl zaznamenán přínos kom­ binované léčby oproti monoterapii. Můžeme shrnout, že u nemocných s chronickým aterosklerotickým postižením – mimo akutní období či první rok po příhodě – není rutinně indikována duální protidestičková léčba, a clopidogrel tak zůstává účinnou alternativou ASA.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) po prodělané mozkové příhodě Obdobný výsledek byl zjištěn při hodnocení duální léčby v neurologické indikaci, tj. v prevenci recidivy cévní

J. Bultas, D. Karetová – Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

mozkové příhody. Duální léčba v této indikaci byla zkou­ šena ve studii MATCH; vedla k nevýznamnému poklesu vaskulárních příhod, ale zvýšila riziko závažného krvácení. Clopidogrel se tak jeví v této indikaci pouze jako alternativa ASA (na základě studie CAPRIE), ale duální léčba není do‑ poručena. Obdobná situace je u dlouhodobě léčených ne­ mocných s periferní aterosklerózou (nejlepších výsledků bylo dosaženo právě u nemocných s ICHDK ve studii CA­ PRIE); duální léčba se týká jen dočasného podávání po im­ plantaci stentů (ve věnčitých nebo pánevních tepnách).

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) u koronárních intervencí s implantací lékového stentu Poslední, velmi aktuální indikací je dlouhodobé podává‑ ní duální protidestičkové léčby u  koronárních intervencí po  implantaci lékového stentu, tedy stentu uvolňujícího imunosupresiva. Řada předchozích studií, bohužel větši­ nou observačních, poukazovala na vysoký výskyt trom­ botických komplikací v  místě implantovaného stentu po ukončení léčby clopidogrelem a při ponechání pouze podávání ASA. Dlouho nebylo zřejmé, jaká má být doba podávání duální protidestičkové léčby v této situaci. Te­ prve nedávno byla zveřejněna studie Parka a spol., porov­ návající prodloužení léčby z jednoho roku na dva roky.8 V  prvním roce byla všem nemocným podávána duální léčba, po  roce byli randomizováni buď k  užívání ASA, nebo k duální léčbě clopidogrelem s ASA. Do studie bylo zařazeno 2 701 nemocných po implantaci lékového sten­ tu. Primárním hodnoceným parametrem byla četnost IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Kumulativní riziko po dvou letech léčby bylo při monoterapii 1,2 % a při duál­ ní léčbě 1,8 %. Riziko vzrostlo o 65 %, výsledek však nebyl statisticky významný. Četnost sekundárního hodnocené­ ho parametru – IM, CMP a úmrtí ze všech příčin – při použití duální léčby významně vzrostla – o 73 %. Lze tedy shrnout, že prodloužení duální léčby clopidogrelem a ASA po implantaci lékového stentu na delší dobu než jeden rok není racionální a že jednoroční léčba je dostačující.

Indikace clopidogrelu Clopidogrel je indikován jako alternativa ASA k  pro­ fylaxi trombotických příhod u  dospělých nemocných, kteří prodělali IM (se započetím léčby od  časné fáze do  35  dnů) či ischemickou mozkovou příhodu (se za­ početím léčby v rozmezí od 7 dnů do 6 měsíců), a u ne­ mocných s  ICHDK. Úhrada z  prostředků všeobecného zdravotního pojištění se v této indikaci poskytuje při pro­ kázání intolerance či rezistence vůči působení ASA nebo při recidivě mozkové příhody v průběhu léčby ASA. Dále je clopidogrel indikován v kombinaci s ASA u do­ spělých nemocných s  akutní koronární příhodou typu non‑STEMI (tj. s nestabilní anginou pectoris či IM typu non‑Q) léčených konzervativně či PCI. V  této indikaci je léčba hrazena po dobu 12 měsíců. U nemocných s IM

51

s elevací úseku ST (STEMI) je použití této léčby schvále­ no pouze u nemocných s indikovanou trombolytickou léč­ bou. Nicméně je nutno dodat, že v praxi je běžné podávání i u nemocných s IM typu STEMI ošetřených primárně PCI. Třetí skupinu tvoří nemocní s fibrilací síní s indikova­ nou antikoagulační léčbou v prevenci tromboembolické příhody, které však není možno léčit warfarinem. V této indikaci – jako alternativa warfarinu – je vhodná kom­ binace s ASA. Mimo uvedené schválené indikace se v  praxi podá­ vá clopidogrel v  kombinaci s  ASA nemocným po  elek­ tivní implantaci stentu do koronárního řečiště, po prove­ dení přímé angioplastiky pro akutní koronární příhodu nebo po výkonu na magistrálních tepnách. Po implanta­ ci nelékového stentu je úhrada léčby omezena na  dobu čtyř týdnů, u stentu lékového pak na dobu devíti měsíců. Dále je clopidogrel v kombinaci s ASA indikován a hra­ zen k prevenci recidivy trombózy arteriovenózní spojky u nemocných léčených dialýzou.

Dávkování clopidogrelu V  léčbě akutních koronárních syndromů je indiková­ na nasycovací dávka 300–600 mg podaná optimálně 2–6  hodin před intervencí a  dlouhodobé podávání clo­ pidogrelu v dávce 75 mg, optimálně po dobu 9–12 mě­ síců, a to v kombinaci s ASA. Obdobný režim je indiko­ ván u nemocných po provedení perkutánní angioplastiky s  implantací stentu v  periferním tepenném řečišti, a  to alespoň v prvním měsíci po výkonu. Jako alternativa ASA v sekundární prevenci či alterna­ tiva warfarinu (v kombinaci s ASA) u nemocných s fib­ rilací síní se clopidogrel podává v dávce 75 mg denně. Clopidogrel lze podat s jídlem či nezávisle na jídle. Při renálním selhávání a při mírné jaterní insuficienci není nutno dávku clopidogrelu snižovat; při těžkém jaterním selhání je léčba kontraindikována. V  těhotenství a  během laktace léčba clopidogrelem není vhodná.

Nežádoucí účinky clopidogrelu Nejvýznamnějším nežádoucím účinkem clopidogrelu je krvácení. V monoterapii je třeba počítat s výskytem jaké­ hokoli (i mírného) krvácení ve výši 3–5 % ročně, výskyt závažného krvácení pak stoupá asi o 0,5 % ročně na hod­ notu 0,6–1 % ročně. Přidání clopidogrelu k ASA zvyšu­ je výskyt závažného krvácení o  absolutní hodnotu 1  % ročně; při duální léčbě je nutno počítat s  celkovým vý­ skytem závažného krvácení u pacientů se stabilizovaným neakutním onemocněním asi kolem 2 %. V době akutní koronární příhody léčené současně i antikoagulancii a in­ tervencí v tepenném řečišti se závažné krvácení objevuje výrazně častěji a dosahuje hodnoty 5–10 %. Co se týče frekvence nežádoucích účinků, na  dalším místě jsou klinicky nezávažné dyspeptické potíže. Ostatní nežádoucí účinky (kožní alergické projevy, neutropenie,

52

trombocytopenická purpura, pancytopenie, závratě aj.) jsou vzácné až velmi vzácné. K  ukončení účinku clopidogrelu není známo anti­ dotum; u  urgentních stavů lze zkusit podání náplavu trombocytů. Eliminační metody při ireverzibilním účin­ ku na vlastní trombocyt nejsou účinné.

Interakce clopidogrelu s jinými léčivy Lékové interakce je třeba rozdělit na  farmakokinetické a farmakodynamické. K farmakodynamickým interakcím, které běžně v  praxi respektujeme, patří potenciace anti­ trombotického a krvácivého účinku se všemi antitromboti‑ ky, tj. s protidestičkovými léčivy, i s antikoagulancii. Vzhledem ke  komplikované bioaktivaci clopidogre­ lu se setkáváme s  interakcemi jak na  úrovni resorpce, tak na úrovni bioaktivace. Interakce na úrovni efluxního transportního proteinu  – glykoproteinu P  – jsou méně významné. Inhibice, např. amiodaronem, verapamilem či jinými inhibitory, zvýší dostupnost clopidogrelu a sníží výskyt rezistence vůči léčbě. Daleko významnější je inter­ akce na úrovni oxidázy CYP2C19, která hraje důležitou úlohu v bioaktivaci clopidogrelu. Mnohé inhibitory pro‑ tonové pumpy, zejména omeprazol, jsou silnými inhibito­ ry bioaktivace a mohou významně ztlumit konverzi pro­ léčiva na aktivní metabolit. Současné podávání IPP by se proto mělo zvažovat; při volbě je pravděpodobně výhod­ nější použití pantoprazolu, který je slabším inhibitorem.9 K dalším inhibitorům CYP2C19 patří některá psychofar­ maka (fluoxetin, fluvoxamin, modafinil aj.) či indometa­ cin a ketoconazol. I zde hrozí riziko útlumu konverze a se­ lhání léčebného účinku.

Závěr Clopidogrel je v  současné době zlatým standardem v  rámci duální protidestičkové léčby, tj. při kombinaci s ASA. Jeho předností je zejména dobrá dostupnost a do­ statečná úhrada z prostředků zdravotního pojištění, ne­ zatěžující neúměrně nemocné. V dohledné budoucnos­ ti se na  postavení tohoto léčiva pravděpodobně mnoho nezmění; nově nastupující ireverzibilní inhibitor recep­ torů pro ADP typu P2Y12 prasugrel či reverzibilní inhibi­ tor těchto receptorů ticagrelor budou vzhledem k vyšším přímým nákladům jistě vyhrazeny pro použití ve speci­ fických situacích, zejména k léčbě nemocných s rezisten­ cí vůči působení clopidogrelu či v situacích, kdy je nutno protidestičkové působení brzy ukončit. Chtěli bychom zdůraznit, že je třeba důsledně léčit zejména nemocné po akutních koronárních příhodách. Z analýzy spotřeby a současně výskytu akutních koronárních příhod a počtu provedených koronárních intervencí je patrné, že je sku­ tečně léčena jen méně než polovina nemocných s nále­ žitou indikací. Velmi příznivý poměr ceny a účinku při použití clopidogrelu v této indikaci pak poskytuje pod­ mínky pro soulad farmakoekonomického hlediska s hle­ diskem medicínským.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

LITERATURA 1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–1339. 2. Mitka M. Results of CURE trial for acute coronary syndrome. Clopido­ grel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE). JAMA 2001;285:1828–1829. 3. Mehta SR, et al; PCI‑CURE Study Investigators. Effects of pretreat­ ment with clopidogrel and aspirin followed by long‑term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358:527–533. 4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreat­ ment before percutaneous coronary intervention in patients with ST‑ele­ vation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the P ­ CI‑CLARITY study. JAMA 2005;294:1224–1232.

5. Motovska Z, et al. Optimal pretreatment timing for high load dosing (600 mg) of clopidogrel before planned percutaneous coronary interven­ tion for maximal antiplatelet effectiveness. Int J Cardiol 2010;144:255–257. 6. Steinhubl SR, et al; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized con­ trolled trial. JAMA 2002;288:2411–2420. 7. Bhatt DL; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus ­aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706–1717. 8. Park SJ, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug‑eluting stents. N Engl J Med 2010;362:1374–1382. 9. Bultas J. Riziko kombinace klopidogrelu s inhibitory protonové pumpy – význam a možnosti řešení. Čes Slov Gastroent Hepatol 2010;64:25–31.

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. V letech 1973–1979 pracoval jako sekundární lékař na interních odděleních okresních nemocnic, v letech 1979–2007 zaměstnán na II. interní klinice 1. LF UK v Praze. V současné době působí v Ústavu farmakologie 3. LF UK, Praha. Oblastmi jeho odborného zájmu jsou: kardiovaskulární farmakoterapie, ischemická choroba srdeční, kardiovaskulární postižení při metabolických chorobách, zejména při lysosomálních chorobách, Fabryho choroba. Publikoval více než 370 článků v časopisech či v monografiích (u 190 jako prvý autor) a je autorem dvou monografií (Variantní angina pectoris a Němá ischémie). Spoluautor mezinárodní učebnice Lysosomal Storage Diseases a asi 20 domácích monografií. Účast v desítkách mezinárodních klinických studií, v některých jako národní koordinátor či člen mezinárodního ogranizačního výboru. Člen redakčních rad pěti odborných časopisů, místopředseda Pracovní skupiny kardiovaskulární farmakoterapie při ČKS. Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc. Vedoucí lékařska a  zástupce přednosty II.  interní kliniky kardiologie a  angiologie 1.  LF  UK a  VFN v  Praze. Věnuje se neinvazivní diagnostice a  léčbě kardiovaskulárních chorob.

ADRESA PRO KORESPONDENCI Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha, e‑mail: [email protected]

UŽÍVÁNÍ KYSELINY ACETYLSALICYLOVÉ A RIZIKO KARCINOMŮ Kardiologové si jsou velmi dobře vědomi, jak podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA) prospívá v prevenci ischemické choroby srdeční. V posledních letech se ukázalo, že tato preventivní léčba má význam nejen v kardiologii, ale že každodenní podávání ASA nejméně po dobu pěti let snižuje také riziko kolorektálního karcinomu.1 V další práci se snažili autoři zjistit, zda se příznivý účinek kyseliny acetylsalicylové neprojevuje poklesem výskytu i jiných druhů karcinomů, zvláště v  gastrointestinálním traktu.2 Celkem v  11 souborech zahrnujících 25  570 pacientů došlo k  674  úmrtím na  karcinom. Autoři nalezli signifikantní (p  =  0,003) pokles počtu úmrtí po  podávání ASA po  dobu nejméně čtyř let. Při hodnocení dvacetiletého rizika vzniku karcinomu bylo toto riziko u osob, kteří užívali ASA, nižší než u kontrolní skupiny. Pokles byl významný u všech solidních bujení (p < 0,0001) i u samotných gastrointestinálních nádorů (p < 0,0001). Pokles rizika byl tím výraznější, čím déle trvala léčba ASA. Pokles rizika nebyl závislý na dávce ASA (od 75 mg výše), na pohlaví ani kouření a byl větší u osob starších než 65 let. Autoři uzavírají, že podávání kyseliny acetylsalicylové má velmi příznivý vliv na vznik různých druhů karcinomů i na jejich léčení. Letos v  dubnu měli na  sjezdu amerických onkologů v  Orlandu přednášku Xiang‑Lin Tan se spolupracovníky z  Mayo Clinic o příznivém vlivu kyseliny acetylsalicylové na karcinom pankreatu.3 Studie proběhla u 904 pacientů s karcinomem pankreatu a u 1 224 kontrolních osob; jejich průměrný věk byl nejméně 55 let. Osoby, které užívaly alespoň jedenkrát za měsíc ASA, měly o  26  % nižší riziko vývoje karcinomu než kontrolní skupina. Probandi, kteří nízkou dávku ASA užívali v  prevenci srdečního onemocnění pravidelně každý den a po delší dobu, měli riziko karcinomu pankreatu sníženo o 35 %. Zdá se, že kyselina acetylsalicylová skutečně dokáže vznik nádorového onemocnění, zejména kolorektálního karcinomu, příznivě ovlivnit. Mechanismus jejího působení však není jasný. Nevíme, zda jde o samotný účinek ASA, nebo působení přes jiné faktory. Záležitost vyžaduje další studie, a to dříve, než začneme podávat ASA nejen v prevenci ischemické choroby srdeční, ale také karcinomů nejrůznějšího druhu. 1. Flossmann E, Rothwell PM, on behalf of the British Doctors Aspirin Trial and the UK‑TIA Aspirin Trial. Effects of aspirin on long‑term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet 2007;369:1603–1613. 2. Rothwell PM, Fowkes GR, Belch JFF, et al. Effect of daily aspirin on lomg‑term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011;377:31–341. 3. Xiang‑Lin Tan, přednáška, American Association for Cancer Research, Orlando, 4. dubna 2011. MŠ

J. Bultas, D. Karetová – Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

53

Hypolipidemická léčba pacientů s akutním koronárním syndromem Petr Ošťádal Kardiologické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

SOUHRN

Akutní koronární syndrom (AKS) vzniká nejčastěji rupturou koronárního aterosklerotického plátu s nasedající trombózou, vedoucí k obstrukci koronární tepny a následně k ischémii myokardu v postiženém povodí. Přestože zůstává otázkou, zda snížení koncentrace cholesterolu hypolipidemiky může přímo zasáhnout do těchto patogenetických pochodů, existuje jedna skupina léčiv, řazená mezi hypolipidemika, pro kterou bylo prokázáno, že může rozvoj AKS příznivě ovlivnit – jsou to statiny. Statiny totiž kromě svého hypolipidemického působení potlačují i rozvoj zánětu, zlepšují endoteliální dysfunkci, tlumí oxidační stres nebo zvyšují toleranci k akutní ischémii. Bylo opakovaně prokázáno, že statiny příznivě ovlivňují prognózu nejen u stabilních forem ischemické choroby srdeční, ale také u nemocných po AKS a pravděpodobně i u nestabilních nemocných v časných fázích AKS. Prokazatelně nejlepší účinek u pacientů s AKS má tzv. intenzivní statinová léčba, reprezentovaná především 80 mg atorvastatinu nebo 20–40 mg rosuvastatinu. Intenzivní statinová léčba dokonce ve srovnání s léčbou standardní u těchto nemocných snižuje i celkovou mortalitu, aniž by vedla ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků. Současné literární důkazy naznačují, že všichni nemocní s AKS by měli být léčeni statinem, a to intenzivní statinovou léčbou, je‑li tolerována. Výsledky probíhajících klinických studií ukážou, zda statiny v budoucnu doplní některá další „hypolipidemika“, jako inhibitory cholesterol ester transfer proteinu (iCETP) nebo niacin. (Kap Kardiol 2011; 3: 54–58) KLÍČOVÁ SLOVA

  akutní infarkt myokardu    akutní koronární syndrom    hypolipidemika    statin

Úvod

Akutní koronární syndrom (AKS) vzniká nejčastěji rup­ turou či fisurou nestabilního koronárního plátu, při které se obnaží velké množství výrazně protrombotické hmoty a uvolňuje se celá řada faktorů, které společně podporují vznik trombu, nasedajícího na postižený aterosklerotický plát. Takto vzniklý trombus vede k částečné nebo úplné obstrukci postižené tepny s následnou ischémií myokar­ du v jejím povodí; není‑li krevní průtok dostatečně rych­ le obnoven, začnou ischemické kardiomyocyty odumí­ rat a vzniká srdeční infarkt. Pokud se budeme úzce držet nadpisu „Hypolipidemická léčba pacientů s AKS“, nelze si v  kontextu výše uvedených základních patogenetic­ kých mechanismů ani představit jiné ovlivnění AKS hypo­ lipidemickou léčbou než zpomalení či zastavení ukládání cholesterolu do stěn koronárních tepen a tím snížení prav­ děpodobnosti vzniku nestabilního plátu, ať už v primár­ ní nebo v sekundární prevenci. Tento účinek byl popsán

54

především pro statiny, kardiovaskulárním příhodám ovšem může zabránit i niacin a u některých nemocných snad i fibráty. V brzké době však očekáváme výsledky vel­ kých klinických studií, které mají prokázat ovlivnění vý­ skytu kardiovaskulárních příhod nejen již zmíněným ni­ acinem, ale i ezetimibem nebo inhibitory cholesterol ester transfer proteinu (iCETP), jako jsou dalcetrapib nebo ana­ cetrapib, které působí především zvýšením koncentrace HDL, a je tedy otázkou, zda je můžeme řadit mezi „hypo­ lipidemika“. Ve  světle uvedené patogeneze vzniku AKS je však zřejmé, že příznivé ovlivnění zmíněných pato­ genetických mechanismů nelze očekávat díky hypolipi­ demickým účinkům, i  když rychlé snížení koncentrace LDL může pravděpodobně přispívat i ke stabilizaci vulne­ rabilních plátů. „Hypolipidemickou léčbu“ při AKS může­ me tedy na základě dnešních poznatků zúžit prakticky vý­ hradně na statiny, u nichž byla vedle výrazného ovlivnění lipidového profilu popsána celá řada dalších účinků, které

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Dysfunkce endotelu Zánět

Oxidační stres Akumulace cholesterolu

Destabilizace, ruptura plátu INY

STAT

Ischémie

Vznik trombu

AKS

Buněčná smrt

Obr. 1  Patogenetické mechanismy vzniku a rozvoje akutního koronárního syndromu (AKS), které jsou příznivě ovlivňovány statinem

mohou působit příznivě u AKS, jako je ovlivnění endo­ teliální dysfunkce, potlačování zánětlivé reakce, tlumení oxidačního stresu, antitrombotické účinky, ale i protekce ischemického myokardu či inhibice apoptózy (obr. 1).1

Statiny u akutní ischémie v experimentu Na zvířecích modelech bylo opakovaně prokázáno, že po­ dávání statinů před začátkem ischémie myokardu zmen­ šuje velikost ischemicko‑reperfuzního poškození. Tento efekt popsali Lefer a spol. už v roce 1999 na modelu izo­ lovaného perfundovaného srdce laboratorního potka­ na, když podávali simvastatin před vyvoláním ischémie. Simvastatin inhiboval leukocyto‑endoteliální interakce a zlepšoval kontraktilní parametry. Ueda a spol. demon­ strovali kardioprotektivní účinek pravastatinu při experi­ mentálně indukované ischémii a ischemickém „precondi­ tioningu“ na modelu hypercholesterolemických králíků. V jiné práci Lefer a spol. na modelu diabetické myši uká­ zali, že léčba simvastatinem vede ke  zmenšení velikosti experimentálního infarktu. Bylo také prokázáno, že tento kardioprotektivní účinek statinů může být alespoň zčás­ ti vysvětlen stimulací eNOS a zvýšenou produkcí NO.1 Zatímco výše popsané experimentální práce ukázaly význam profylaktické léčby statiny, nemohou zodpovědět otázku, zda protektivní účinek může mít i podání statinu po vzniku ischémie, tedy v situaci, s níž se setkáváme u pa­ cientů přicházejících s AKS. Bauersachs a spol. nepozoro­ vali žádnou redukci velikosti infarktu, byl‑li statin podán 24 hodin po vzniku ischémie, tedy podobně jako v řadě klinických studií s časnou sekundární prevencí, které jsou zmíněny níže. Pravděpodobně první experimentální stu­ dii, která ukázala příznivý účinek léčby statinem, zahá­ jené ihned po  vzniku ischémie, provedli Hayashidani a spol., kteří popsali nižší mortalitu u myší vystavených ligaci koronární tepny a léčených fluvastatinem bezpro­ středně po výkonu. Navíc ukázali, že fluvastatin zabraňo­ val remodelaci levé srdeční komory, zmenšoval incidenci srdečního selhání a snižoval aktivitu matrixových meta­ loproteináz. Bell a Yellon demonstrovali pozitivní účinek

P. Ošťádal – Hypolipidemická léčba pacientů s AKS

atorvastatinu podaného při reperfuzi: atorvastatin přidaný do perfuzního roztoku na experimentálním modelu izolo­ vaného perfundovaného myšího srdce zmenšoval velikost infarktu. Výsledky této studie in vitro potvrdili Wolfrum a spol. in vivo, když simvastatin podávali intravenózně tři minuty před reperfuzí po dočasné koronární okluzi u la­ boratorního potkana; po simvastatinu došlo ke zmenše­ ní velikosti infarktu o  42 %. Posledně jmenované práce upozornily také na jiný významný aspekt bezprostřední­ ho účinku statinů: ukázaly totiž zvýšení aktivity eNOS, které pravděpodobně není vázáno na up‑regulaci eNOS stabilizací eNOS mRNA. K této stabilizaci je totiž nezbyt­ ná léčba alespoň po  dobu několika hodin, jak bylo po­ psáno ve tkáňových kulturách. Akutní stimulace aktivity eNOS je však alespoň částečně zprostředkována cestou PI 3‑kinázy/Akt, schopné fosforylovat eNOS během minut. Pozitivní účinek simvastatinu přidaného do  perfuzního roztoku během reperfuze ukázali na modelu izolovaného perfundovaného srdce laboratorního potkana také Zheng a  Hu. Sami jsme na  obdobném modelu pozorovali vý­ znamný protektivní účinek akutně podaného simvastati­ nu na kontraktilní parametry během reperfuze.1,2

Statiny u nestabilních nemocných s AKS Ovlivnění zánětu O  účincích podání statinu v  první linii léčby AKS, tedy ihned po  přijetí k  hospitalizaci, nebylo nic známo až do  roku 2001. Tehdy jsme zveřejnili výsledky malé pro­ spektivní randomizované klinické studie sledující účinek cerivastatinu u pacientů s AKS. Studie se účastnilo 44 kon­ sekutivních pacientů s AKS, kteří byli bez ohledu na aktuál­ ní koncentraci cholesterolu ihned po přijetí k hospitaliza­ ci randomizováni k užití 0,3 mg cerivastatinu, nebo první den zůstali bez léčby statinem. Stanovovali jsme koncentra­ ci C‑reaktivního proteinu (CRP), interleukinu 6 (IL‑6) a in­ terleukinu 8 (IL‑8). Již za 24 hodin od přijetí k hospitalizaci jsme po podání jedné středně velké dávky cerivastatinu po­ zorovali významně nižší koncentrace CRP a IL‑6 ve srov­ nání s kontrolní skupinou; koncentrace IL‑8 v naší studii ovlivněna nebyla. Několik dalších autorů v poslední době pozorovalo bezprostřední protizánětlivý účinek statinů po­ daných v první linii léčby AKS. Luo a spol. studovali vliv 20 mg simvastatinu a placeba na koncentraci CRP a IL‑6 u 50 nemocných s AKS. Po třech týdnech sledování nalezli v léčené skupině významně nižší koncentrace CRP a IL‑6 ve srovnání s placebovou skupinou; tento účinek nezávisel na koncentraci lipidů. Macin a spol., kteří u 90 nemocných s AKS porovnávali vliv placeba s podáním 40 mg atorvasta­ tinu, zjistili, že při propuštění z hospitalizace a po 30 dnech sledování byla ve skupině léčené atorvastatinem význam­ ně nižší koncentrace CRP ve srovnání s placebem; atorva­ statin navíc pozitivně ovlivnil také sedimentaci erytrocytů. Naproti tomu v randomizované, dvojitě zaslepené, place­ bem kontrolované studii FACS jsme nenalezli žádný rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s 80 mg fluvastatinu

55

v  první linii léčby AKS, pokud šlo o  vliv na  koncentraci IL‑6 a CRP, a to ani po 48 hodinách, ani po 30 dnech léčby.3

Ovlivnění lipidů Dlouhou dobu se předpokládalo, že AKS je jako význam­ ný stresový stav spojen s výraznými spontánními změna­ mi v koncentracích lipidů a že vliv statinu na koncentra­ ci lipidů se projeví až po delší době. Teprve nedávno se ukázalo, že koncentrace lipidů se v prvních dnech po AKS klinicky významně nemění a že statiny mohou snižovat koncentraci celkového cholesterolu a LDL již během ně­ kolika dnů od zahájení léčby.4 Bezprostřední vliv statinu na  koncentraci lipidových parametrů jsme hodnotili ve studii, do níž bylo zařazeno celkem 64 nemocných s AKS, kterým bylo při přijetí pro AKS podáno 80 mg fluvastatinu, nebo první den zůstali bez hypolipidemické léčby. Již po 24 hodinách, po podá­ ní jediné dávky statinu, jsme pozorovali významný pokles koncentrace celkového cholesterolu o 14,5 %, LDL chole­ sterolu o 17,2 % a HDL cholesterolu o 10 % (p < 0,001), zatímco koncentrace triglyceridů (TG) ovlivněna neby­ la. Podobný účinek na lipidové parametry jsme pozoro­ vali také v analýze souboru nemocných s AKS léčených od  přijetí 80 mg atorvastatinu.5 Poněkud překvapivý je v  těchto studiích akutní pokles koncentrace HDL jako důsledek podání statinu, což znamená kontrast s  dlou­ hodobou léčbou statinem, jež vede ke vzestupu koncen­ trace HDL cholesterolu. Několik dalších autorů studova­ lo vliv několikadenní léčby statinem na lipidy u stabilních nemocných: Michelena a spol. pozorovali snížení koncen­ trace celkového cholesterolu (a LDL cholesterolu) po tří­ denní léčbě 80 mg simvastatinu u stabilních nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, podobně Marchesi a spol. popsali snížení koncentrace celkového cholesterolu a LDL cholesterolu po týden trvající léčbě atorvastatinem u  žen s  hypercholesterolémií. Naproti tomu Tsunekawa a spol. nezaznamenali rozdíl v koncentraci lipidů po tří­ denní léčbě cerivastatinem u starších diabetiků, avšak po­ užili relativně nízkou denní dávku (0,15 mg).1 Uvedené výsledky ukazují, že při AKS může časně za­ hájená léčba statinem pozitivně ovlivnit koncentraci lipi­ dů, a to stejně rychle jako projevy zánětu. Přestože není známo, že by se některá z lipidových frakcí přímo podí­ lela na  patogenezi AKS, lze předpokládat, že také tento účinek časného podání statinů se při AKS může projevit zlepšením prognózy nemocných.

Ovlivnění prognózy Jak vyplývá ze shora uvedených experimentálních a kli­ nických zkušeností, existuje řada důvodů se domnívat, že podání statinů v první linii léčby AKS může přinést pozi­ tivní ovlivnění prognózy nemocných. Navíc dosud neby­ ly popsány žádné nežádoucí účinky této terapie, které by zpochybňovaly její bezpečnost. Dostupné informace jsou však zatím nedostatečné.

56

První randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kon­ trolovanou studií, která sledovala vliv statinu podané­ ho v  první linii léčby AKS ihned při přijetí k  hospita­ lizaci, byla již zmíněná studie FACS (Fluvastatin in the Therapy of Acute Coronary Syndrome): 156 nemocných s AKS (na EKG s elevací úseku ST i bez ní) bylo ihned při přijetí k hospitalizaci pro AKS randomizováno k uží­ vání 80 mg fluvastatinu nebo placeba po  dobu 30 dnů. Primárním cílovým ukazatelem byly koncentrace CRP, IL‑6 a PAPP‑A (pregnancy‑associated plasma protein A), které však zůstaly neovlivněny (viz výše). Naproti tomu fluvastatin významně zlepšil prognózu nemocných: sní­ žil kombinovaný sekundární cílový ukazatel  – výskyt kardiovaskulárních příhod (11,5 % oproti 24,4 %; odds ratio [OR] 0,40; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,17–0,95; p  =  0,038).3 Uvedená studie, i  přes její omezení dané malou velikostí souboru, naznačuje možné výhody sta­ tinové léčby zahájené bezprostředně po  přijetí k  hospi­ talizaci pro AKS. Kim a spol. nedávno popsali příznivý účinek dávky 80 mg atorvastatinu podané v  první linii léčby akutního koronárního syndromu s elevací úseku ST na EKG (STEMI).6 Ve studii STATIN STEMI randomizo­ vali 171 nemocných k užití 80 mg nebo 10 mg atorvasta­ tinu před primární perkutánní koronární intervencí; v in­ tenzivně léčené skupině zjistili zlepšení průtoku povodím rekanalizované tepny, rychlejší normalizaci ST‑denivelací a ve třicetidenním sledování pozorovali také trend ke sní­ žení výskytu kardiovaskulárních příhod.

Statiny u stabilizovaných nemocných po akutním koronárním syndromu

O  příznivém působení statinů v  léčbě stabilních forem ischemické choroby srdeční (ICHS) bylo podáno nepře­ berné množství důkazů pocházejících především z  vel­ kých klinických studií z 90. let minulého století, jako na­ příklad 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Reccurent Events) nebo LIPID (Long‑term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Objev nelipidových účinků statinů v  posled­ ních deseti letech byl následován snahou o jejich použití u méně stabilních nemocných s ICHS.1 Nedávno bylo publikováno několik observačních studií dokumentujících pozitivní účinek statinů podaných časně po AKS. Analýza Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RISK‑HIA) ukázala, že časné zahájení léčby stati­ nem bylo spojeno s nižší jednoroční mortalitou u nemoc­ ných s akutním infarktem myokardu. Retrospektivní ana­ lýzou dvou velkých studií – GUSTO IIb a PURSUIT – bylo zjištěno, že pacienti s AKS, kteří byli propuštěni z hospita­ lizace s hypolipidemickou léčbou, měli vyšší šestiměsíční přežití. Také analýzy studií OPUS/TIMI 16 a SYMPHO­ NY prokázaly u nemocných s hypolipidemickou léčbou nižší třicetidenní, respektive tříměsíční mortalitu. Skupi­ novou analýzou PRISM byla zjištěna lepší prognóza ne­ mocných po AKS léčených statiny ve srovnání s pacien­ ty bez této terapie; překvapivě nejhorší prognózu v této

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Tab. 1  Velké randomizované studie zaměřené na sledování účinků léčby statinem, zahájené časně po akutním koronárním syndromu (AKS) Studie

N

Studijní léčba

Primární cílový ukazatel

Výsledek

MIRACL

3 086

Atorvastatin/placebo

KV příhody

RR 0,84; p = 0,048

PROVE‑IT

4 162

Atorvastatin/pravastatin

KV příhody

RR 0,84; p = 0,005

A to Z

4 497

Simvastatin/placebo

KV příhody

n.s.

FLORIDA

540

Fluvastatin/placebo

Ischémie

n.s.

PACT

3 408

Pravastatin/placebo

KV příhody

n.s.

PRINCESS

3 600

Cerivastatin/placebo

KV příhody

n.s.

A to Z – fáze Z studie „A to Z“, ve které byl nejprve porovnáván účinek simvastatinu a placeba, následně intenzivní a standardní dávky simvastatinu; FLORIDA – Fluvastatin on Risk Diminishing after Acute Myocardial Infarction trial; KV příhody – kardiovaskulární příhody; MIRACL – Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering trial; PACT – Pravastatin in Acute Coronary Treatment trial; PRINCESS – Prevention of Ischemic Events by Early Treatment of Cerivastatin Study; PROVE-IT – Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trial; RR – míra rizika (risk ratio)

analýze měli nemocní, jimž byla po přijetí k hospitalizaci pro AKS chronická léčba statinem vysazena. Časné podá­ ní statinů po akutním infarktu myokardu provázelo sní­ žení hospitalizační mortality i v registru MITRA. Snížení sedmidenní mortality u pacientů s AKS, jimž byl podán statin do 24 hodin od přijetí, ukázala rovněž analýza akut­ ních koronárních syndromů v Euro Heart Survey.1 V poslední době bylo uveřejněno také několik randomi­ zovaných klinických studií zaměřených na sledování účin­ ků léčby statinem zahájené časně po  AKS. V  tabulce je uveden jejich přehled s výsledky primárních cílových uka­ zatelů (tab. 1). Souhrnně vzato lze říci, že tyto prospektivní randomizované studie ukázaly bezpečnost a některé z nich i prospěšnost časného zahájení léčby statinem po AKS. Je však nezbytné zdůraznit, že tyto studie měly sledovat čas­ nou (v  některých případech i  velmi časnou) sekundární prevenci, nikoli skutečnou léčbu AKS. Ve všech výše uve­ dených studiích byli nemocní randomizováni přinejmen­ ším několik hodin, ve  většině případů však několik dnů po přijetí k hospitalizaci a častou podmínkou k zařazení do uvedených studií byla klinická stabilizace.1

Metaanalýzy klinických studií s užitím statinů po akutním koronárním syndromu

Nedávno uveřejněná metaanalýza 18 randomizovaných klinických studií zahrnujících více než 14 000 nemoc­ ných, u  kterých bylo zahájeno podávání studijní léčby do 14 dnů po AKS, ukázala, že časné nasazení statinu je ve  čtyřměsíčním sledování spojeno s  významným sní­ žením výskytu nestabilní anginy pectoris. Naproti tomu další sledované ukazatele, jako mortalitu a výskyt infark­ tu či cévní mozkové příhody, v  tomto časovém inter­ valu léčba statinem neovlivnila (resp. došlo jen k nevý­ znamné redukci).7 Tato práce potvrzuje výsledky dvou předchozích metaanalýz, které prokázaly, že podání sta­ tinu po  AKS nemá vliv na  výskyt infarktu, cévní moz­ kové příhody ani na mortalitu v období do čtyř měsíců od AKS.8,9 Jak však ukazuje práce Hultena a spol. zahrnu­ jící téměř 18 000 nemocných s AKS, od čtvrtého měsíce se

P. Ošťádal – Hypolipidemická léčba pacientů s AKS

začíná objevovat příznivý vliv časně zahájené léčby stati­ nem na výskyt kardiovaskulárních příhod, který dosahu­ je statistické významnosti již po šesti měsících a přetrvá­ vá v ročním i dvouletém období sledování (hazard ratio [HR] 0,84; 95% CI 0,76–0,94).9 V posledních letech bylo provedeno také několik me­ taanalýz zaměřených na srovnání intenzivní a standard­ ní léčby statinem. U  nemocných s  chronickými forma­ mi ischemické choroby srdeční intenzivní statinová léčba vede ke  snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, ale mortalitu neovlivní. Metaanalýzy srovnávající intenzivní a standardní léčbu statinem u nemocných po AKS a za­ hrnující téměř 9 000 jedinců však ukázaly, že u  těchto pacientů je intenzivní statinová léčba spojena s význam­ ným poklesem nejen kardiovaskulární úmrtnosti (risk ratio [RR] 0,74; 95% CI 0,59–0,94), ale dokonce i morta­ lity celkové (RR 0,75; 95% CI 0,61–0,91).10 Důležitá je otázka bezpečnosti podání statinů a  pře­ devším intenzivní statinové léčby u nemocných po AKS. Metaanalýzy ukazují, že intenzivní statinová léčba je spo­ jena s  častějším zvýšením koncentrace aminotransferáz (aspartátaminotransferázy [AST]) a  alaninaminotrans­ ferázy [ALT]). Podání intenzivní statinové léčby u AKS však nezvyšuje riziko myalgií, myopatií či rabdomyolýzy a neovlivňuje výskyt nádorových onemocnění ani nekar­ diovaskulární mortalitu.9,10

Hypolipidemická léčba osob s akutním koronárním syndromem podle současných důkazů Pokračovat v léčbě statinem u nemocných již léčených před AKS? K odpovědi na tuto otázku nemáme údaje z randomizo­ vaných klinických studií. Nicméně z výše uvedených ana­ lýz jiných studií a  registrů vyplývá, že vysazení statinu po AKS je spojeno s horší prognózou a vyšší mortalitou. Lze proto doporučit pokračování léčby statinem i po AKS u nemocných, kteří byli léčeni již před příhodou.

57

Kdy zahájit léčbu statinem při AKS? Několik zmíněných velkých klinických studií a  jejich meta­analýzy prokázaly účinnost a bezpečnost podání sta­ tinu u AKS po klinické stabilizaci. Avšak některé menší výše uvedené klinické studie naznačují, že rovněž podá­ ní statinu nestabilním nemocným v první linii léčby AKS může být spojeno se zlepšením prognózy pacienta. Při AKS tedy můžeme doporučit podání statinu nej­ později po  klinické stabilizaci, lze ale zvážit i  jeho čas­ nější podání.

Jaký statin zvolit? Na  základě uvedených metaanalýz zahrnujících stu­ die, které srovnávaly intenzivní a standardní léčbu sta­ tinem, můžeme jednoznačně doporučit intenzivní stati­ novou léčbu, kterou dnes představuje především 80 mg atorvastatinu, pro nějž je k dispozici nejvíce údajů, dále 80 mg simvastatinu, jenž však má pravděpodobně po­ někud horší bezpečnostní profil, a  nakonec 20–40 mg rosuvastatinu, který je přinejmenším stejně účinný a bezpečný jako 80 mg atorvastatinu. Statin by měl být

pravděpodobně podán bez ohledu na  vstupní koncen­ traci cholesterolu, přičemž cílová hodnota LDL chole­ sterolu by měla činit méně než 1,8 mmol/l; ukazuje se však, že nemocným zřejmě přinášejí užitek i  hodnoty výrazně nižší. Pacientům s AKS lze tedy doporučit intenzivní stati­ novou léčbu, reprezentovanou 80 mg atorvastatinu nebo 20–40 mg rosuvastatinu.

Závěr Poslední roky přinesly významný pokrok v rozšíření vy­ užití hypolipidemické léčby. Ukázalo se, že zvláště statiny mohou být s úspěchem použity nejen u zcela stabilních nemocných, ale i u pacientů bezprostředně po koronární příhodě a možná dokonce i v časných fázích rozvoje AKS. Přestože v této oblasti zůstává celá řada nezodpovězených otázek, je pravděpodobné, že časná intenzivní statinová léčba při AKS může významně zlepšit prognózu nemoc­ ných. Výsledky probíhajících studií brzy ukážou, zda se u osob s AKS prosadí kromě statinů také některé z dalších léčiv, původně vyvinutých k ovlivnění koncentrace lipidů.

LITERATURA 1. Roháč F, Ošťádal P. Statiny a  akutní koronární syndrom. Postgrad Med 2008;10(8):865. 2. Szarszoi O, Maly J, Ostadal P, et al. Effect of acute and chronic simvastatin treatment on post‑ischemic contractile dysfunction in isolated rat heart. Physiol Res 2008;57(5):793–796. 3. Ostadal P, Alan D, Vejvoda J, et al. Fluvastatin in the first‑line therapy of acute coronary syndrome: results of the multicenter, randomized, dou­ ble‑blind, placebo‑controlled trial (the FACS‑trial). Trials 2010;11:61. 4. Pitt B, Loscalzo J, Ycas J, Raichlen JS. Lipid levels after acute coronary syn­ dromes. J Am Coll Cardiol 2008;51(15):1440–1445. 5. Vondrakova D, Ostadal P, Kruger A. Immediate effect of intensive ator­ vastatin therapy on lipid parameters in patients with acute coronary syn­ drome. Lipids Health Dis 2010;9:71. 6. Kim JS, Kim J, Choi D, et al. Efficacy of high‑dose atorvastatin loading be­ fore primary percutaneous coronary intervention in ST‑segment elevation

myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:332–339. 7. Briel M, Vale N, Schwartz GG, et al. Updated evidence on early statin the­ rapy for acute coronary syndromes: Meta‑analysis of 18 randomized tri­ als involving over 14,000 patients. Int J Cardiol 2011 Feb 3. [Epub ahead of print] 8. Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, et al. Effects of early treat­ ment with statins on short‑term clinical outcomes in acute corona­ ry syndromes: a  meta‑analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295(17):2046–2056. 9. Hulten E, Jackson JL, Douglas K. The effect of early, intensive statin the­ rapy on acute coronary syndrome: a meta‑analysis of randomized cont­ rolled trials. Arch Intern Med 2006;166(17):1814–1821. 10. Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta‑analysis of randomized trials. CMAJ;178(5):576–584.

Doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., F.E.S.C. Vystudoval 2. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy; po promoci v roce 1996 nastoupil na Interní kliniku Fakultní nemocnice v Motole, kde pracoval až do roku 2006. Atestaci z vnitřního lékařství složil v roce 1999 a o čtyři roky později získal atestaci z kardiologie. V roce 2004 obhájil doktorskou disertační práci a získal titul Ph.D., habilitoval v roce 2006 na 2. lékařské fakultě Univerzity Karlovy. V letech 2006 až 2008 pracoval na III. interní – kardiologické klinice 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady; od roku 2008 doposud pracuje v Nemocnici Na Homolce. Je autorem více než 50 původních prací v domácí a zahraniční literatuře.

ADRESA PRO KORESPONDENCI Doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D.  Kardiologické oddělení, Kardiocentrum Nemocnice Na Homolce, Roentgenova 2, 150 30 Praha 5, e-mail: [email protected]

Nejpodivuhodnější na budoucnosti je představa, že naši dobu budou nazývat staré zlaté časy. 

58

Ernest Hemingway

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Hypertenze a ischemická choroba srdeční Renata Cífková1,2,3 Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTNsP II. interní klinika 1. LF UK a VFN 3 Pracoviště preventivní kardiologie IKEM, Praha 1

2

SOUHRN

Hypertenze zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a akceleruje rozvoj aterosklerózy. Riziko kardiovaskulárních onemocnění u hypertoniků lze významně snížit účinnou antihypertenzní léčbou. V současné době je u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) doporučováno dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku 130–139/80–85 mm Hg. Léky volby u hypertenze provázené anginou pectoris a u nemocných po infarktu myokardu jsou beta‑blokátory. Kardioselektivní beta‑blokátory jsou jednoznačně indikovány také u diabetiků s ICHS. Některé beta‑blokátory (carvedilol, bisoprolol, metoprolol ZOK a nebivolol) zlepšují prognózu nemocných s chronickým srdečním selháním. Alternativně lze při normální funkci levé komory (zvláště při kontra­indikaci nebo intoleranci beta‑blokátorů) užít verapamil nebo diltiazem. Při přetrvávající anginózní symptomatologii je výhodné k beta‑blokátorům přidat blokátory kalciových kanálů ze skupiny dihydropyridinů 2. generace. U hypertoniků s ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory jsou indikovány inhibitory ACE, event. blokátory AT1-receptorů pro angiotensin II (AT1‑blokátory). Měly by být zvažovány i u nemocných s ICHS a normální funkcí levé komory. (Kap Kardiol 2011; 3: 59–63) KLÍČOVÁ SLOVA

  angina pectoris    infarkt myokardu    akutní koronární syndrom    cílové hodnoty TK    křivka J    beta‑blokátory    blokátory kalciových kanálů    inhibitory ACE

Kardiovaskulární choroby představují hlavní příčinu úmrtí v ČR (50,4 % z celkového počtu zemřelých). Podle posledních dostupných údajů1 u nás v roce 2009 zemře­ lo 54 080 mužů a  53  341 žen (tab. 1), z  toho na  ische­ mickou chorobu srdeční 12 101 mužů a 13 664 žen. Přes trvalý pokles celkové a kardiovaskulární úmrtnosti2 pa­ tříme stále k zemím s vysokou kardiovaskulární morta­ litou.3 Přibližně každý čtvrtý až pátý člověk u nás umírá na ICHS.

Hypertenze a riziko ICHS Hypertenze obecně zdvojnásobuje riziko kardiovasku­ lárních onemocnění a  významně akceleruje rozvoj ate­ rosklerózy. I  když je riziko ICHS ze  všech orgánových komplikací navýšeno nejméně, incidence všech ostatních komplikací je stejná jako incidence ICHS (obr. 1). Krevní tlak hraje zásadní roli při rozvoji aterosklerotického pro­ cesu. Ateroskleróza se jen vzácně objevuje v těch částech krevního řečiště, kde je nízký tlak, např. v plicních tep­ nách nebo žilách. Riziko kardiovaskulárních komplikací

R. Cífková – Hypertenze a ischemická choroba srdeční

narůstá kontinuálně s  výškou krevního tlaku, a  to již v rozmezí normálních a tzv. vysokých normálních hod­ not. Z důvodu vysoké prevalence přispívá k manifestaci aterosklerotických komplikací podstatně více mírná než těžká hypertenze. Systolický krevní tlak má vyšší prediktivní hodnotu u starších osob, u kterých je nejčastějším typem hyperten­ ze izolovaná systolická hypertenze. Ve věku pod 50 let je pro rozvoj ICHS důležitější hodnota diastolického krev­ ního tlaku. Tab. 1  Počty zemřelých podle některých příčin v ČR v roce 2009 Muži

Ženy

Celkový počet zemřelých

54 080

53 341

Počty zemřelých na kardiovaskulární onemocnění

24 051

30 049

% z celkového počtu zemřelých

44,5

56,3

Počty zemřelých na ICHS

12 101

13 664

% z celkového počtu zemřelých

22,4

25,6

59

Počet /1 000 osob (adjustováno na věk)

ICHS

50

CMP

ICHDK

Srdeční selhání

45

40 30 23

21

20

3,3

0

2,0

2,2

14

12,4

9,5

10

3,0

6,2 2,4

10 5

7,3 2

2,6 2,0 3,7 Poměr rizika

normální TK

6,3

3,5

2

4,0

3,0

hypertenze

Obr. 1  Riziko kardiovaskulárních příhod ve vztahu k hypertenzi

triglyceridů a snížením HDL cholesterolu), poruchou glu­ kózové tolerance nebo diabetem, abdominální obezitou, hyperinzulinémií a hyperurikémií. Framinghamská studie přinesla důkazy o vzájemném působení pěti rizikových faktorů: hypertenze, dyslipidé­ mie, porucha glukózové tolerance/diabetes melli­tus, kou­ ření cigaret a hypertrofie levé komory. Těchto pět riziko­ vých faktorů je považováno za nejdůležitější reverzibilní determinanty kardiovaskulárního rizika. Při jejich sou­ časném výskytu se celkové kardiovaskulární riziko spíše násobí než sčítá (obr. 2). Kalkulace rizika podle Framing­ hamské studie se stala podkladem pro vytvoření barev­ ných nomogramů, které byly součástí i našich předcho­ zích společných doporučení pro prevenci ICHS.5

Patogeneze ICHS Akcelerace aterosklerózy

Hypertenze a ostatní rizikové faktory

Hypertenze se jen vzácně vyskytuje izolovaně od  ostat­ ních rizikových faktorů aterosklerózy (tab. 2). Má tenden­ ci se vyskytovat současně s rizikovými faktory, které zvy­ šují pravděpodobnost jejího výskytu a významně ovlivňují prognózu kardiovaskulárních onemocnění.4 Hyperten­ ze se vyskytuje významně častěji současně s  dyslipidé­ mií (charakterizovanou nejčastěji zvýšením koncentrace Tab. 2  Počty ostatních rizikových faktorů u  hypertoniků ve věku 18–64 let (Framinghamská studie) Počet rizikových faktorů

Muži (%)

Ženy (%)

0

24,4

19,5

1

29,1

28,1

≥ 2

46,5

52,4

Odhadovaný výskyt ICHS (%)

60

muži

ženy

40 30

Mikrocirkulace

20 10 0

160 6,7 0,9 + – –

160 6,7 0,9 + + –

160 6,7 0,9 + + +

Obr. 2  Odhadované absolutní riziko ICHS v následujících 10 letech u hypotetického 55letého probanda z Framinghamské studie

60

Hypertrofie levé komory Častější výskyt ischémie myokardu u hypertoniků může mít i jiný důvod – nepoměr mezi přívodem kyslíku a po­ žadavky srdečního svalu při hypertrofii levé komory. Vý­ sledkem může být ischémie myokardu nebo koronár­ ní insuficience, která není v  přímém vztahu k  procesu aterosklerózy.

50

Systolický TK 120 160 160 160 Celkový cholesterol 5,7 5,7 6,7 6,7 HDL-cholesterol 1,3 1,3 1,3 0,9 Diabetes mellitus – – – – Kouření cigaret – – – – HLK na EKG – – – – Hypotetický 55letý proband z Framinghamské studie

Hypertenze a ICHS jsou v těsném vzájemném vztahu, hy­ pertenze je přítomna u více než 60 % nemocných s chro­ nickou anginou pectoris. Hypertonici mají vyšší inciden­ ci klinicky nediagnostikovaných infarktů myokardu, vyšší pravděpodobnost komplikací a horší přežívání akutní fáze i pětiletého období a vysoké riziko náhlého úmrtí. Hypertenze přímo akceleruje aterosklerotický proces v koronárních tepnách. Aterosklerotický plát zmenšující lumen koronární tepny může snižovat prokrvení myokar­ du, a zvyšovat tak pravděpodobnost ischémie. V případě ruptury aterosklerotického plátu může plát embolizovat do periferie koronárního řečiště nebo na něj může v místě ruptury nasednout trombus; klinickou manifestací je nej­ častěji akutní koronární syndrom.

Hypertenze je spojena s postižením mikrocirkulace; bývá přítomna perivaskulární fibróza, ztluštění médie cévní stěny, v jehož důsledku se zmenšuje i lumen cévy. Klesá počet kapilár na gram svaloviny (tzv. rarefakce).

Endoteliální dysfunkce Endotel koronárních cév hraje klíčovou úlohu v patogenezi koronárních příhod, reguluje cévní tonus a zajišťuje nesmá­ čivou vnitřní výstelku lumen. Endoteliální dysfunkce může hrát zásadní roli v rozvoji periferní cévní rezistence u hy­ pertenze, stejně jako v rozvoji ischémie myokardu, ať už

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Inzulinová rezistence Inzulinová rezistence často provází hypertenzi. Součas­ ně bývá přítomna i dyslipidémie charakterizovaná sníže­ nou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšením triglyceri­ dů. Všechny tyto faktory opět mohou akcelerovat proces aterosklerózy.

Aktivace sympatiku Hypertenze je provázena zvýšenou reakcí sympatiku na  fyziologické stimuly přispívající k  rozvoji ischémie myokardu.

Diagnostika ICHS u hypertoniků U hypertoniků jsou často na EKG nacházeny změny v re­ polarizační fázi, zejména negativní vlny T v  laterálních svodech, které jsou výrazem systolického přetížení levé komory, často provázejícího hypertrofii levé komory. Inter­ pretace zátěžového EKG je obtížná, protože deprese ST ve svodech V5 a V6 je častá, zejména je‑li přítomna hypertrofie levé komory. Zátěžový test bývá navíc často nediagnostic­ ký, protože je přerušen pro hypertenzní reakci. Scintigrafie myokardu je rovněž často abnormální při hypertrofii levé komory a  poruchách koronární mikrocirkulace. Pokud přetrvávají diagnostické rozpaky po  provedení zátěžové­ ho testu nebo po scintigrafickém vyšetření u hypertoniků s bolestí na hrudníku, koronarografické vyšetření je často nezbytné. Také bylo prokázáno, že zhruba u 30 % hyperto­ niků se vyskytují epizody němé ischémie, způsobené sníže­ ním koronární rezervy, endoteliální dysfunkcí a porucha­ mi funkce autonomního nervového systému.

Vliv antihypertenzní léčby na ICHS Riziko kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s hy­ pertenzí může být významně sníženo účinnou anti­ hypertenzní terapií (snížení systolického krevního tlaku o  10 mm Hg nebo diastolického krevního tlaku o 5 mm Hg snižuje riziko úmrtí na cévní mozkové pří­ hody o 50–60 % a riziko úmrtí na ICHS o 40–50 %).

Léčba hypertenze a chronická ICHS K jakým hodnotám snižovat krevní tlak? V roce 1987 byla publikována Cruickshankova analýza6 dlouhodobého sledování 939 hypertoniků, která ukázala,

R. Cífková – Hypertenze a ischemická choroba srdeční

že úmrtí na  infarkt myokardu bylo nejméně, když byl diastolický krevní tlak snížen na hodnoty 85–90 mm Hg (obr. 3). Tato závislost platila jak pro mladší (< 60 let), tak i starší pacienty (> 60 let), ale platila pouze pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční. Protože existovala obava z J‑křivky závislosti diasto­ lického krevního tlaku a počtu úmrtí na ICHS, byla ini­ ciována i  studie HOT7 (Hypertension Optimal Treat­ ment), do které bylo zahrnuto 19 193 pacientů z 26 zemí ve věku 50 až 80 let (průměr 61,5 roku), s diastolickým krevním tlakem 100–115 mm Hg (průměr 105 mm Hg). Nemocní byli náhodným způsobem rozděleni do  tří skupin s  rozdílnými cílovými hodnotami diasto­ lického krevního tlaku (≤ 90 mm Hg,  ≤  85 mm Hg a  ≤  80 mm Hg). Rozdíly ve  výskytu sledovaných pří­ hod a  úmrtí v  jednotlivých skupinách podle hodnot cílového krevního tlaku byly velmi malé a  statistické významnosti dosáhl pouze trend výskytu všech infark­ tů myokardu, jejichž výskyt byl nižší ve skupině s niž­ ším cílovým krevním tlakem. Velké kardiovaskulární příhody byly nejnižší při hodnotě diastolického krev­ ního tlaku 82,6 mm Hg a  systolického krevního tlaku 138,5 mm Hg. Ze snížení krevního tlaku více profitova­ li diabetici, u nichž ve skupině s cílovým diastolickým krevním tlakem ≤ 80 mm Hg bylo riziko kardiovasku­ lárních příhod (ve srovnání se skupinou s cílovým dia­ stolickým TK ≤ 90 mm Hg) poloviční. U  3 080 pacientů, kteří měli ischemickou chorobu srdeční na počátku studie, nebyly rozdíly v incidenci vel­ kých kardiovaskulárních příhod ve skupinách podle hod­ not cílového tlaku. Studie HOT tedy J‑křivku rozhodně nepotvrdila. Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Ev­ ropské kardiologické společnosti z roku 20078 definovala cílovou hodnotu krevního tlaku pro pacienty s manifestní

Úmrtí na IM (na 1 000 paciento-roků)

za přítomnosti nebo nepřítomnosti aterosklerózy. Abnor­ mality v reaktivitě koronárních cév a endoteliální dysfunk­ ce byly pozorovány u hypertoniků nezávisle na koronár­ ní ateroskleróze nebo hypertrofii levé komory. Odchylky ve funkci endotelu mohou částečně vysvětlit vyšší riziko ICHS u  hypertenze, protože přispívají k  vazokonstrikci, trombogenezi a aktivitě proliferačních substancí.

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

< 85

85–90

85–90

Průměrný DTK (mm Hg) při léčbě pacienti s ischemickým onemocněním srdce pacienti s neischemickým onemocněním srdce Obr. 3  Vztah mezi mortalitou na IM a hodnotou diastolického TK při léčbě

61

Tab. 3  Přehled beta‑blokátorů nejčastěji užívaných v  léčbě ­hypertenze v ČR (v abecedním pořadí) Generický název

Denní dávkování

Generický název

Denní dávka

Amlodipin

1× 5–10 mg

Atenolol

2× 50–100 mg

Barnidipin

1× 10–20 mg

Betaxolol

1× 10–20 mg

Diltiazem retard, SR

2× 90–180 mg, 1× 240 mg

Bisoprolol

1× 5–10 mg

Felodipin

1× 5–10 mg

Metoprolol

2× 50–100 mg

Isradipin SRO

1× 5–10 mg

Metoprolol SR

1× 100–200 mg

Lacidipin

1× 2–6 mg

Metoprolol ZOK

1× 50–200 mg

Lercainidipin

1× 10–20 mg

Nebivolol

1× 5–10 mg

Nifedipin GITS

1× 30–60 mg

Selektivní

Selektivní s ISA

Nifedipin XL

1× 40–80 mg

Acebutolol

1× 400–800 mg

Nisoldipin

2× 5–20 mg

Celiprolol

1× 200–400 mg

Nitrendipin

1× 10–20 mg

Nivaldipin

1× 8–16 mg

Verapamil SR

1× 120–480 mg

Neselektivní Metipranolol*

2× 10–40 mg

Neselektivní s ISA Bopindolol

1× 1–2 mg

S kombinovaným alfa i beta účinkem Carvedilol

2× 12,5–25 mg

Labetalol*

2–3× 100–200 mg

* T.č. v ČR nedostupný

ICHS  <  130/80 mm Hg. Dodatečně provedené analý­ zy (tzv. post‑hoc analýzy) některých velkých klinických studií naznačily, že snížení systolického krevního tlaku na hodnoty < 120–125 mm Hg nebo nižší a diastolické­ ho krevního tlaku na < 70–75 mm Hg může být spojeno se zvýšeným výskytem koronárních příhod. Na základě dostupných dat se zdá vhodné u pacientů s ICHS dosáh‑ nout krevního tlaku 130–139/80–85 mm Hg.9 Léky volby u hypertenze provázené anginou pectoris a  u  nemocných po  infarktu myokardu jsou beta‑bloká­ tory. Jejich přehled je uveden v tab. 3. Beta‑blokátory se silně vyjádřenou vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) (pindolol) ne­ mají kardioprotektivní účinek a  nejsou vhodné pro pa­ cienty s ICHS. Beta‑blokátory se slabší ISA (acebutolol) tento nepříznivý účinek nemají. Kardioselektivní beta‑blokátory by neměly být od‑ pírány diabetikům s ICHS. Dříve existovaly obavy z je­ jich podávání pro možnost protrahované hypoglykémie a  maskování příznaků hypoglykémie. V  poslední době byly hodně zdůrazňovány nežádoucí metabolické účin­ ky beta‑blokátorů. Některé beta‑blokátory (carvedilol, bisoprolol, me­ toprolol ZOK a nebivolol) zlepšují prognózu nemocných s chronickým srdečním selháním. Léčbu zahajuje kardio­ log malými dávkami, které jsou postupně zvyšovány. Pokud jsou u pacientů po infarktu myokardu beta‑blo­ kátory neúčinné, nejsou tolerovány nebo jsou kontraindi­ kovány, lze alternativně při normální funkci levé komory

62

Tab. 4  Přehled blokátorů kalciových kanálů nejčastěji užívaných v léčbě ­hypertenze v ČR (v abecedním pořadí)

užít verapamil nebo diltiazem. Při přetrvávající anginóz­ ní symptomatologii je výhodné k beta‑blokátorům přidat blokátory kalciových kanálů ze skupiny dihydropyridinů 2. generace (tab. 4). Inhibitory ACE jsou indikovány jako lék volby u ne­ mocných se systolickou dysfunkcí levé komory. Pozdě­ ji bylo prokázáno, že inhibitory ACE (ramipril, perindo­ pril) zlepšují prognózu u vysoce rizikových nemocných s  normální funkcí levé komory. Měly by proto být zva­ žovány i  u  nemocných s  ICHS a  normální funkcí levé Tab. 5  Přehled inhibitorů ACE nejčastěji užívaných v  léčbě hypertenze v ČR (v abecedním pořadí) Generický název

Denní dávkování

S dlouhým poločasem účinku Cilazapril

1× 2,5–5 mg

Fosinopril

1× 10–20 mg

Imidapril

1× 5–20 mg

Lisinopril

1× 20–40 mg

Moexpril

1× 7,5–15 mg

Perindopril arginin

1× 5–10 mg

Quinapril

1× 5–20 mg*

Ramipril

1× 2,5–10 mg

Spirapril

1× 6 mg

Trandolapril

1× 2–4 mg

Se středním poločasem účinku Enalapril

2× 5–20 mg

S krátkým poločasem účinku Captopril

3× 12,5–50 mg

* Dávkování 2× denně lze doporučit při dávce vyšší než 20 mg

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Tab. 6  Přehled AT1-blokátorů nejčastěji užívaných v léčbě hypertenze v ČR (v abecedním pořadí) Generický název

Denní dávkování

Candesartan*

1× denně 8–32 mg

Eprosartan*

1× denně 600–1 200 mg

Irbesartan

1× denně 150–300 mg

Losartan

1–2× denně 50–100 mg

Olmesartan*

1× denně 10–40 mg

Telmisartan

1× denně 40–80 mg

Valsartan

1× denně 80–160 mg

* T.č. v ČR nedostupné

komory (zabraňují remodelaci levé komory). Alternativně lze použít AT1‑blokátory (sartany), které jsou léky volby

v případě intolerance inhibitorů ACE. Přehled u nás nej­ častěji užívaných inhibitorů ACE a AT1‑blokátorů je uve­ den v tab. 5 a tab. 6.

Léčba přidružených rizikových faktorů Antiagregační léčba, zvláště nízká dávka kyseliny acetyl­ salicylové, by měla být podávána pacientům s hyperten­ zí a  ICHS. Nemělo by přitom být zapomínáno na  vyšší riziko krvácení, zejména do  trávicího traktu. U  všech hypertoniků s  manifestním kardiovaskulárním one­ mocněním by měla být zvažována léčba statiny s  cílem dosáhnout celkové koncentrace cholesterolu m ­ inimálně < 4,5 mmol/l a LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l. Nižší cí­ lové hodnoty jsou doporučovány v  případě současné­ ho výskytu ICHS a  diabetu (LDL  <  2,0 mmol/l nebo případně < 1,6 mmol/l).

LITERATURA 1. Zemřelí 2009, ÚZIS, ČR, 2010. 2. Cífková R, Skodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardio­ vascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treat­ ment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28:2196–2203. 3. European cardiovascular disease statistics 2008. 3rd ed. Brussels: Europe­ an Heart Network; 2008. 4. Kannel WB. Cardioprotection and antihypertensive therapy; the key im­ portance of addressing the associated coronary risk factors (the Framing­ ham experience). Am J Cardiol 1996;77:6B–11B. 5. Cífková R, a  členové společné pracovní skupiny: Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Společné doporučení českých odbor­ ných společností. Cor Vasa 2000;42:K225–K234.

6. Cruickshank JM, Thorp JM, Zacharias FJ. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure. Lancet 1987;14:581–583. 7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) rando­ mized trial. Lancet 1998;351:1755–1762. 8. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al, on behalf of the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 ESH‑ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105–1187. 9. Mancia G, Laurent S, Agabiti‑Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hyper­ tension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.

ADRESA PRO KORESPONDENCI Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.  Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN, Vídeňská 800, 140 59 Praha 4, e‑mail: [email protected]

CITLIVĚJŠÍ MĚŘENÍ TROPONINU URYCHLUJE DIAGNOSTIKU A ZLEPŠUJE VÝSLEDKY LÉČENÍ INFARKTU MYOKARDU V současné době lze změřit koncentrace troponinu I s větší přesností a citlivostí, než bylo dosud možné. Snížila se současně jeho diagnostická hodnota u koronární příhody z 0,20 ng/ml až na 0,05 ng/ml. Tím se zvýšila význačně možnost rozpoznat časný začátek koronární příhody. Objevila se však otázka, zda se tímto způsobem pouze nediagnostikuje celá řada nevýznamných příhod, které nemusejí s diagnózou akutní koronární příhody souviset. Na tuto otázku přináší odpověď článek Nicholase Millse v časopise JAMA z konce března. Snížení diagnostické hodnoty troponinu z 0,20 na 0,05 ng/ml, a tím časnější rozpoznání choroby, vedlo k podstatnému zlepšení výsledků u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Po jednom roce sledování měli pacienti, kteří byli posláni ke kardiologovi s hodnotou troponinu < 0,05 ng/ml zavčas indikovánu koronární angiografii a dostávali včas duální protidestičkovou léčbu. Výsledkem bylo, že klesl nejen počet úmrtí na infarkt myokardu, ale také počet dalších atak infarktu myokardu, ve srovnání s pacienty s vyšší hodnotou troponinu (21 % u pacientů s hodnotou troponinu 0,05 ng/ml, ve srovnání s 39 % ve skupině poslané ke kardiologovi s hodnotou 0,20 ng/ml). Mills NL, Churchhouse AMD, Lee KK, et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA 2011;305:1210–1216. MŠ

R. Cífková – Hypertenze a ischemická choroba srdeční

63

Dlouhodobá adherence ke kardiovaskulární farmakoterapii v České republice na příkladu amlodipinu a atorvastatinu Jana Skoupá, Václava Černá Pharma Projects s.r.o., Praha

SOUHRN

Dobrá adherence (compliance) ke kardiovaskulární farmakoterapii je důležitým faktorem pro dosažení plánovaných cílů léčby. Článek hodnotí compliance k amlodipinu, atorvastatinu a jejich volné kombinaci z analýzy databáze jedné ze zdravotních pojišťoven v České republice v období od ledna 2006 do září 2007. Adherence byla měřena metodou „Medication possession ratio“, která vyjadřuje podíl dní z daného období pokrytých léky. Analyzováno bylo 21 142 pacientů. Průměrná compliance k amlodipinu byla 83 %, podíl adherentních (s compliance ≥ 80 %) 69 %. U atorvastatinu byla nalezena nižší průměrná compliance (80%) i nižší podíl adherentních k léčbě (61 %). Pokud pacienti užívali oba léky současně, byl podíl adherentních ještě nižší, a to na úrovni 49 %. Naše analýza potvrdila zahraniční výsledky ne zcela uspokojivé adherence ke kardiovaskulární farmakoterapii. Vyšší adherence je přitom relativně jednoduchým nástrojem ke zvýšení efektivity medikace. Literatura totiž prokazuje redukci komplikací a mortality u adherentních vs. non‑adherentních léčených. (Kap Kardiol 2011; 3: 64–67) KLÍČOVÁ SLOVA

  adherence    compliance    perzistence    kardiovaskulární farmakoterapie

Kardiovaskulární choroby představují nejčastěji se vysky­ tující onemocnění v České republice i v řadě rozvinutých zemí. V roce 2009 zemřelo v ČR v důsledku kardiovas­ kulárních chorob 54 100 osob, což představovalo 50,4 % všech úmrtí.1 V posledních 20 letech pozorujeme v ČR významný pokles standardizované kardiovaskulární mor­ tality, nejvýraznější je pokles mortality na cerebrovasku­ lární a koronární příhody, který dosáhl 50 % pro obě po­ hlaví.2 Navzdory těmto pozitivním trendům však zůstává mortalita i morbidita na relativně vysoké úrovni. Literatura uvádí význam adherence a  perzistence k farma­koterapii jako nástroj ke zlepšení výsledků léčby. Adherence (compliance) je definována jako „svobodné, aktivní začlenění pacienta k dosažení terapeutického vý­ sledku“.3,4 Lékař i léčený se tedy dohodnou na cílech te­ rapie a  krocích k  dosažení těchto cílů. Ve  farmakotera­ pii potom adherence uvádí intenzitu užívání léku během léčby. Další obvykle hodnocený parametr  – perzistence na léčbě – uvádí délku terapie určitým lékem.5,6

64

Adherence je ve středu zájmu kliniků, zdravotních sy­ stémů, ale i plátců, neboť non‑adherence je častá, spojená s neuspokojivými výsledky léčby a jejími zvýšenými ná­ klady.6 Proto je jí věnována zejména u chronických one­ mocnění velká pozornost. V České republice jsou pouze ojedinělé publikace a sdělení týkající se adherence a per­ zistence k léčbě, přitom ale nelze předpokládat, že by ad­ herence byla u nás lepší než v okolních zemích.7 V roce 2008 jsme proto provedli sondu ke zjištění lokální adhe­ rence na základě dat České národní zdravotní pojišťov­ ny. Hodnocenými látkami byl amlodipin a atorvastatin. Tyto látky byly vybrány vzhledem k jejich časté indikaci u osob s kardiovaskulárním onemocněním a jejich rela­ tivně jednoznačnému dávkování (1 tableta dané síly/den).

Metodika Do  analýzy byli zařazeni všichni pojištěnci České ná­ rodní zdravotní pojišťovny, kteří v období od 2. 1. 2006

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

do  18.  9.  2007 vyzvedli v  lékárně alespoň jedno balení amlodipinu a/nebo atorvastatinu (bez ohledu na výrob­ ce a  firemní název přípravku). Z  nich byli dále vybrá­ ni pacienti s  nejméně dvěma výběry léku, u  nichž byla adherence hodnotitelná. Kromě obou základních skupin (amlodipin a atorvastatin) jsme hodnotili i podskupinu nemocných, kteří užívali amlopidin a  atorvastatin sou­ časně ve volné kombinaci obou látek. Adherence byla kalkulována metodou „Medication pos­session ratio“ (MPR), což je doba, která je plně po­ kryta léčbou (tzv. „days covered“). Parametr MPR je defi­ nován jako poměr počtu užitých, resp. dostupných dávek léčiva během definovaného období k počtu dávek, které měly být v  tomto období užity.7 Tento způsob kalkula­ ce adherence je obecně akceptován a používán zejména v  případě retrospektivních analýz databází, a  proto byl použit i v tomto případě. Pro kalkulaci volné kombinace amlodipinu a atorvasta­ tinu jsme uvažovali, že se pacient k oběma lékům chová nezávisle, tzn. že v  období, kdy užívá jeden lék, může druhý buď rovněž užívat, nebo jej neužívá. Míra adhe­ rence obou léčiv (v procentech) je propočtena podle vzor­ ce: AdherenceAtorva × AdherenceAmlo/100. Takto propočtená míra adherence tedy předpokládá, že pacient může léky zapomenout užít jak současně (obě tablety), tak (v jiné dny) i jednotlivě, kdy užije jen jednu z tablet. Za adherentní (compliantní) byli označeni ti pacienti, jejichž compliance byla ≥ 80 %, tedy pacienti, kteří měli ve  sledovaném období k  dispozici (vyzvedli si v  lékár­ ně) ≥ 80 % dávek z celkového počtu, který měl být užit. Pro statistické hodnocení byl použit průměr, směrodat­ ná odchylka (SD) a 95% interval spolehlivosti (95% IS). Porovnání skupin a zjištění rozdílů bylo založeno na t‑tes­ tu a zobecněném lineárním modelu.

Výsledky Celkem bylo hodnoceno 27 051 pacientů s výběrem amlo­ dipinu a/nebo atorvastatinu. Z nich mělo 21 142 (78 %) nejméně dva výběry léku, a bylo tak hodnotitelných pro propočet compliance (obr. 1). 1) Soubor pacientů užívajících amlodipin V období od 2. 1. 2006 do 18. 9. 2007 bylo zaznamená­ no celkem 12  392 pacientů s  výběrem nejméně jedno­ ho balení amlodipinu (48 % mužů a 52 % žen). Průměr­ ný věk celého souboru byl 61,9 let (muži 59,8 let, ženy 63,8 let). Během sledovaného období byl průměrný počet výběrů v lékárně 5,6, v průměru bylo za období vybráno 10,12 balení/pacienta. U 10 194 léčených byly uskutečněny dva výběry nebo více. Průměrný věk této skupiny byl 62,2 roků, pacienti uskutečnili v průměru 6,6 výběrů, při nichž bylo vydáno 11,9 balení. Průměrná délka intervalu mezi jednotlivými výběry byla 74 dny. Přibližně 60 % hodnocených užívalo amlodipin déle než jeden rok.

Celkem 27 051 AMLO 12 392

ATO 12 198

AMLO + ATO 2 461

≥ 2 výběry

10 194

9 261

1 687

Obr. 1  Počty pacientů v souboru

Průměrná compliance (adherence) souboru byla na úrovni 83,3 % (rozmezí 5–100 %). Více než 69 % pa­ cientů bylo adherentních (s compliance ≥ 80 %). Adhe­ rentní pacienti byli v průměru starší, měli vyšší průměrný počet 100,0 6 000 výběrů (7,3 vs. 5,2) i vyzvednutých balení za dobu 94,4 Početprůměrnou pacientů sledování (13,4 vs. 8,6) a výrazně kratší délku 90,0 Compliance 5 000 období mezi dvěma výběry (60 vs. 107 dní).průměr 80,0 Průměrná compliance ve  skupině adherentních 70,0 4 000 (≥ 80 %) byla 95 % vs. 57 % u non‑adherentních (< 80 %). 60,0 56,2 Podíl pacientů s dobrou compliance stoupal s věkem 3 000 50,0 61 % od 59 % (u pacientů mladších než 40 let) do 72 % (ve věku 40,0 2 00070 let). nad 30,0 39 % 20,0

1 000

2) Soubor pacientů užívajících atorvastatin 10,0 0 V období od 2. 1. 2006 do 17. 9. 2007 bylo zaznamená­ 0,0 compliantní no 12 198 osob s nejméně jednímnon-compliantní výběrem léčivého pří­ pravku s  obsahem atorvastatinu. Průměrný věk soubo­ ru byl 60,9 roků, podíl mužů a žen byl vyrovnaný, ženy byly mírně starší (62,8 let vs. 59,1 roků). Během období byl průměrný počet výběrů 4,3, při nichž bylo vyzvednu­ to 8,7 balení/pacienta. Pouze 75 % výchozího souboru (9 261 léčených) mělo hodnotitelnou adherenci/compliance. Průměrný věk 8 000 7 000

95,0

Počet pacientů Compliance

6 000 5 000 4 000 3 000

56,8 69 %

2 000

31 %

1 000 0

compliantní

non-compliantní

100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

Obr. 2  Pacienti s dobrou a neuspokojivou compliance (podíl pacientů a průměrné hodnoty) – amlodipin

J. Skoupá, V. Černá – Dlouhodobá adherence ke KF v ČR na příkladu amlodipinu a atorvastatinu

65

6 000

94,4

5 000

Počet pacientů Compliance průměr

4 000 3 000

56,2 61 %

2 000

39 %

1 000 0

compliantní

non-compliantní

100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

Obr. 3  Pacienti s dobrou a neuspokojivou compliance (podíl pacientů a průměrné hodnoty) – atorvastatin

u  nich byl 61,4 roků; průměrný počet výběrů 5,4, při nichž bylo vydáno 10,8 balení na pacienta. Necelých 50 % léčených užívalo atorvastatin déle než jeden rok. Průměrná compliance (adherence) souboru byla na 8 000 úrovni 79,6  %, Z  celku dosahovalo 61  % complian­ 100,0 95,0 ce ≥ 80 %. Adherentní pacienti byli v průměru starší (61,8 90,0 Počet pacientů 7 000 Compliance vs. 60,7 let), měli vyšší průměrný počet výběrů (5,980,0vs. 6 000 4,6) i vyzvednutých balení za dobu sledování (12,2 vs. 70,0 8,6) 5 000 a výrazně kratší průměrnou délku období mezi dvěma60,0 vý­ 56,8 běry 4 000(67 vs. 119 dní). 50,0 69 % Průměrná compliance ve  skupině adherentních 40,0 3 000 (≥ 80 %) byla 94 % vs. 56 % u non‑adherentních (< 80 %). 30,0 2 000 I  v  tomto případě mírně stoupal podíl adherentních 20,0 31 % 1 000 s věkem (59 % do 40 let vs. 66 % nad 70 let), rozdíly10,0 ale nebyly 0 tak výrazné jako v případě amlodipinu. 0,0 compliantní

non-compliantní

3) Soubor pacientů užívajících amlodipin a atorvastatin Celkem 2 461 pacientů provedlo alespoň jeden výběr obou léčiv. Průměrný věk byl 63 let, 51 % tvořili muži (průměr­ ný věk 60,8 let), 49 % ženy (průměrný věk 65,2 let). Prů­ měrný počet tablet na výběr byl u obou léčiv srovnatel­ ný, pokrývající přibližně dva měsíce (66 dní u amlodipinu a 69 dní u atorvastatinu). U 1 687 pacientů byly uskutečněny alespoň dva výběry u každého z léků. Průměrná compliance u tohoto podsou­ boru (kalkulovaná jako ComplAmlo × ComplAto) byla 69 %; podíl pacientů adherentních (s compliance ≥ 80 %) pro oba léky 49,1 %. Pouze ve věku nad 60 let byl patrný mírný nárůst po­ dílu adherentních pacientů pro oba léky (ze 45 % na hod­ noty vyšší než 50 %).

Diskuse V naší práci jsme retrospektivně analyzovali relativně roz­ sáhlý soubor pojištěnců. Výsledky ukazují, že přibližně 30 % pacientů užívajících amlodipin a 40 % pacientů uží­ vajících atorvastatin nedosahuje požadované compliance ≥ 80 %. Zjištěné výsledky jsou konzistentní se zahranič­ ní literaturou.8,9 Retrospektivní analýza rozsáhlé americké

66

databáze (n = 73 148 hodnocených) prokázala průměrnou compliance na  úrovni 86  % (vs. 83  % v  námi provádě­ né analýze) a průměrnou dobu do přerušení léčby 241,6 dní.8 U terapie dyslipidémie užívá ≥ 90 % medikace pouze 37 % a téměř 40 % léčených terapii přeruší do dvou let.10 I  v  našem souboru jsme pozorovali pokles compliance v  čase (neuvedeno ve  výsledcích), a  to zejména prudké snížení během prvních 12 měsíců od zahájení léčby. Výsledky kombinované léčby volnou kombinací amlo­ dipin a  atorvastatin jsou ještě horší, pokud uvažujeme compliance pro oba léky současně. Při hodnocení období přibližně jednoho roku byla jen polovina souboru adhe­ rentní (s compliance ≥ 80 %). V zahraničních publikacích je tento podíl ještě nižší, jen asi 30 % po jednom roce.11 Řada observačních studií prokázala vztah mezi ad­ herencí k  medikaci a  výsledky léčby. Vysoká adherence k antihypertenzní farmakoterapii (≥ 80 %) je spojována s vyšší pravděpodobností kontroly hypertenze v porovná­ ní s adherencí < 80 %; s poměrem šancí (odds ratio) 1,45 (95% IS 1,04–2,02).12 I každý 25% inkrement dní, kdy jsou užívány statiny, je spojen s významnou redukcí LDL cho­ lesterolu.13 Non‑adherence ke statinové léčbě u pacientů po infarktu myokardu je spojena se zvýšením rizika úmrtí o 12–25 %.14 V naší studii jsme neměli možnost hodnotit výstupy terapie, ale není důvodu předpokládat odlišnos­ ti od zahraničních publikací. Pro non‑compliance existuje řada příčin, které lze shr­ nout do tří základních oblastí: a) Komunikační bariéra mezi lékařem a  pacientem. Ta může být dána buď příliš odborným výkladem léka­ ře, nebo nepochopením např. u starších, geriatrických pacientů. b) Absencí motivace pacienta, který si neuvědomuje zá­ važnost zdravotního stavu, necítí se nemocen a/nebo se obává nežádoucích účinků po  přečtení příbalové informace. c) Socioekonomické důvody zahrnující zejména finanč­ ní situaci nemocného a poplatky/doplatky na zdravot­ ní péči. Samostatnou kapitolu představuje polypragmazie. I v našem souboru se prokázalo, že u pacientů užívajících současně amlodipin a atorvastatin ve volné kombinaci, ad­ herence dále klesá. Podíl adherentních k oběma léčivům dosáhl pouhých 49,1 %. Autoři z Hradce Králové hodno­ tili sérové koncentrace léčiv u  pacientů s  obtížně kont­ rolovatelnou hypertenzí.16 Hodnocený soubor zahrnoval 84 pacientů léčených nejméně trojkombinací antihyper­ tenziv. Pouze u 34,5 % byla v séru detekována všechna in­ dikovaná léčiva; u stejného podílu pacientů (tedy 34,5 %) nebylo identifikováno žádné z doporučených léčiv. Limitací předkládané analýzy je skutečnost, že byla hodnocena pouze medikace amlodipinem a/nebo ator­ vastatinem, nikoli medikace další, a  to buď kardiovas­ kulární, nebo indikovaná z důvodu jiného onemocnění. Omezení bylo zvoleno vzhledem k  pilotnímu charak­ teru studie. Naše výsledky jsou ale i  s  tímto omezením

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

srovnatelné se zahraničními daty. V  době vedené sna­ hou o zvyšování efektivity vynaložených zdrojů je zlep­ šování compliance bezpochyby relativně jednoduchým

a  nákladově efektivním postupem pro optimalizaci vý­ sledků intervencí, který by se měl v  každodenní praxi více využívat.

LITERATURA 1. Zemřelí 2009. Ústav zdravotnických informací a  statistiky ČR 2010; na www.uzis.cz. 2. Zdravotnictví České republiky 2008 ve  statistických údajích. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR 2009; na www.uzis.cz. 3. Delamater AM. Improving patient adherence. Clin Diab 2006;24:71–77. 4. Meichenbaum D, Turk DC. Facilitating treatment adherence: A practitioner’s guidebook. New York, NY: Plenum Press; 1987. 5. Cramer JA, Roy A, Burrell A, et al. Medication compliance and persistence: Terminology and definitions. Value Health 2008;11:44–47. 6. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353: 487–497. 7. Vytřísalová M. Adherence k  medikamentózní léčbě  – známa neznámá. Remedia 2009;19:225–230. 8. Woogen J, et al. Patient adherence with amlodipin, lisinopril or valsartan therapy in a usual‑care petting. JMCP 2003;9:424–429. 9. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, et al. Long‑term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288:455–461. 10. Sung JC, Nichol MB, Venturini F, et al. Factors affecting patient compliance with antihyperlipidemic medications in an HMO population. Am J Manag Care 1998;4:1421–1430.

11. Chapman RH, et al. Predictors of adherence to concomitant antihypertensive and lipid‑lowering medications in older adults. A retrospective, cohort study. Drugs Aging 2008;25:885–892. 12. Bramley TJ, Gerbino PP, Nightengale BS, et al. Relationship of blood pressure control to adherence with antihypertensive monotherapy in 13 managed care organizations. J Manag Care Pharm 2006;12: 239 –245. 13. Ho PM, Rumsfeld JS, Masoudi FA, et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2006;166:1836–1841. 14. Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence‑based pharmacotherapy and long‑term mortality after acute myocardial infarction. JAMA 2007;297:177–186. 15. Baroletti S, Del’Orfano H. Medication adherence in cardiovascular disease. Circulation 2010;121:1455–1458. 16. Ceral J, et al. Difficult‑to‑control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non‑responsiveness from non‑adherence to recommended therapy. Hypertens Res 2011;34:87–90.

MUDr. Jana Skoupá Vystudovala lékařskou fakultu v Brně, v letech 1985–1990 pracovala na III. interní klinice v Brně. Od roku 1990 do 2002 pracovala na manažerských pozicích v  řadě zahraničních i  domácích farmaceutických společnostech. V  roce 2004 založila společnost Pharma Projects s.r.o., která se zaměřuje na  medicínský marketing, analýzu a  predikci trhů a  farmako‑ekonomické projekty v  České republice a  zemích střední a  východní Evropy. Je členem výboru České farmako‑ekonomické společnosti. PharmDr. Václava Černá Vystudovala farmaceutickou fakultu v Hradci Králové. V současné době je vysokoškolským pedagogem.

ADRESA PRO KORESPONDENCI MUDr. Jana Skoupá  Pod Šmukýřkou 2, 150 00 Praha 5, e‑mail: [email protected], [email protected]

ZVÝŠENÍ HMOTNOSTI U ADOLESCENTŮ JE RIZIKOVÝM FAKTOREM ISCHEMICKÉ CHOROBY SRDEČNÍ V  dubnu vyšel článek dvanácti autorů z  Harvardovy univerzity a  dalších institucí, ve  kterém sledovali 37  674 mladých mužů, u  nichž byla angiograficky potvrzena ischemická choroba srdeční (ICHS) nebo zjištěn diabetes mellitus. Byli rovněž zváženi a změřeni a první měření bylo provedeno v 17 letech. Tyto osoby byly sledovány v průměru 17,4 let (650 000 osobo‑roků). Bylo u nich prokázáno 327 koronárních příhod a u 1 173 začínal 2. typ diabetes mellitus. V multivariační analýze adjustované na věk, rodinnou anamnézu, krevní tlak, životní styl a biomarkery v krvi bylo zjištěno, že zvýšený BMI v  adolescentním věku (17,3–27,6) je jednoznačným rizikovým faktorem jak pro angiograficky prokázanou ICHS (HR pro nejvyšší vs. nejnižší decil 5,43; 95 % CI 2,77–10,62), tak pro diabetes mellitus (HR 2,76; 95 % CI 2,11–3,58). Další adjustace na  BMI, nikoli však u  adolescentů, ale u  dospělých, úplně zamítla jakýkoli vztah mezi adolescentním BMI a  diabetem, ale přetrvávala závislost angiograficky prokázané ICHS na adolescentní hodnotě BMI (HR 6,85; 95 % CI 3,30–14,21). Autoři této studie uzavírají, že zvýšená hodnota BMI u  adolescentů, i  když se pohybuje ještě v  rozmezí normálních hodnot, představuje vysoce významný faktor pro rizika vztahující se k  obezitě v  pozdějším věku. U  diabetu se vyšší hodnota BMI zjištěná již v adolescenci na jeho výskytu neprojevila. Byla to spíše až vyšší hodnota BMI těsně před zjištěním onemocnění, která upozorňovala na riziko vzniku diabetes mellitus. Riziko ICHS však bylo vyšší při zjištění vyšší hodnoty BMI již v období dospívání. Autoři z toho vyvozují, že procesy vedoucí ke vzniku ICHS, zejména ateroskleróza, jsou postupné a dlouhodobé povahy. Z této práce jednoznačně vyplývá, že bychom měli věnovat pozornost především všem obézním dětem, ale také sledovat děti se zvýšenou hodnotou BMI, která ještě nedosáhla hodnoty označující obezitu. Tirosh A, Shai I, Afek A, et al. Adolescent BMI trajectory and risk of diabetes versus coronary heart disease. NEJM 2011;364: 1315‑1325. MŠ

J. Skoupá, V. Černá – Dlouhodobá adherence ke KF v ČR na příkladu amlodipinu a atorvastatinu

67

Víno jako lék Milan Šamánek, Zuzana Urbanová* Dětské kardiocentrum, Fakultní nemocnice v Motole, Praha * Klinika dětského a dorostového lékařství, 1. LF UK, Praha

SOUHRN

O používání vína jako léku v prehistorických dobách víme pouze z legend. První písemné svědectví o užívání vína jako léku pochází od Sumerů a je staré více než 6 000 let. V Číně se popisuje již v rukopisech z 6. století př. n. l, v Indii v letech 3000 př. n. l. a objevuje se i v egyptských papyrech. Součástí lékařsko‑náboženských seancí v Bengálu, Nepálu a Kašmíru bylo rovněž víno. Léčebné použití vína je zmiňováno v bibli i v Talmudu. V předislámské Arábii se nejen víno pilo, ale používalo i k léčení. Alexandr ­Veliký převezl návody k lékařskému použití vína v roce 327 př. n. l. do Řecka. Po expanzi Říma do Řecka se začalo víno používat v prevenci a léčení chorob také v Římě a s expanzí Říma také ve všech státech, do kterých přišly římské legie, včetně ­Moravy. O příznivém ovlivnění infarktu myokardu alkoholem poprvé referuje v roce 1786 William Heberden, v roce 1926 ­Raymond Pearl uvádí, že u pijáků malého množství alkoholu klesá celková úmrtnost a St. Leger v roce 1979 jednoznačně prokazuje, že pití vína podstatně snižuje úmrtnost na infarkt myokardu. V současné době je prokázáno, že každodenní konzumace 20–40 g alkoholu u mužů a 20–30 g u žen snižuje mortalitu na infarkt myokardu o 30–60 %, celkovou úmrtnost, riziko ischemické cévní mozkové příhody, krevní tlak a riziko infarktu myokardu u hypertoniků a až o 80 % výskyt diabetes mellitus 2. typu s rizikem infarktu myokardu. Malé množství alkoholu snížilo riziko úmrtí u starších osob a signifikantně zlepšilo mentální kapacitu a dovednost ve srovnání s abstinenty. (Kap Kardiol 2011; 3: 68–72) KLÍČOVÁ SLOVA

  mortalita na  infarkt myokardu    iktus    celková úmrtnost    přežívání    hypertenze    mentální kapacita    starší osoby    diabetes mellitus

Kdy lidé začali považovat víno za lék, nevíme. Jistě tomu tak bylo již v  prehistorických dobách, o  nichž však ne­ máme žádné písemné zprávy. O  tom, jak bylo použito vína jako léku, svědčí dávná historka z  Persie, dnešní­ ho Íránu. Tamější panovník Džamšíd, který žil kolem roku 3500  př.  n.  l., miloval šťávu z  hroznů, ale tu bylo možno získat pouze po  omezené období sklizně hroz­ nů vinné révy. Aby si chutnou hroznovou šťávu udržel po delší dobu, nařídil, aby šťávou z hroznů naplnili hli­ něné džbány, které pak byly uloženy ve sklepech. Hroz­ nová šťáva začala ovšem okamžitě kvasit a vznikal burčák. Ten zpočátku panovníkovi chutnal, a brzy také poznal, že tato nakvašená hroznová šťáva vzbuzuje libé pocity a do­ konce může vést až ke  stavu opilosti a  nakonec způso­ bit ztrátu soudnosti. Při kvašení vylučovaný oxid uhličitý způsobil, že sluhy, kteří pracovali v uzavřených sklepech, jednoho dne našli mrtvé. Král se domníval, že to zavini­ lo pití nedokvašeného vína a prohlásil tento nápoj za to­ xický. Jeho nejmilejší žena z královského harému, podle

68

jiných pramenů královna, trpěla v  té době nesmírnými bolestmi hlavy, nespavostí a  podle současných znalos­ tí by se dalo soudit, že měla depresivní stavy. Bylo to tak nesnesitelné, že chtěla ukončit svůj život. Rozhodla se, že se otráví a použije k tomu onu toxickou šťávu z hroznů. Když se napila ze džbánu toho nápoje, z něhož se ale již mezitím vytvořilo mladé víno, zjistila, že jí nejen chutná, ale její potíže – deprese, bolesti hlavy i nespavost – zmi­ zely. Král, když viděl obrovskou příznivou změnu chová­ ní své manželky, ji nedal popravit, jak původně zamýšlel, ale prožili spolu krásnou vášnivou noc i mnoho dalších. Král pak vyhlásil tuto zkvašenou hroznovou šťávu nebo­ li víno, za šťastný jed (zahre chóš), v jiných zdrojích je to označováno jako královský nápoj. Tento nápoj byl pak po­ dáván při slavnostních příležitostech, při poradách vlada­ řů a podobně. Pití vína na oslavu míru je znázorněno také na více než pět tisíc let staré desce z Uru. V horní řadě jsou znázorně­ ni dvořané, kteří popíjejí víno v přítomnosti krále (obr. 1).

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Obr. 1  Deska z Uru stará více než 5000 let. Znázorňuje mírovou činnost s pitím vína dvořany za přítomnosti krále

Použití vína při léčení ve starověku Používání vína k  léčení úrazů a  nejrůznějších potíží se rozvíjelo postupně, jak byly získávány zkušenosti při po­ zorování úspěchů a omylů při podávání vína jako léku. Víno se osvědčilo při ošetřování ran. Brzy bylo zjištěno, že polévání rány vínem je lepší než používání suchého hadru nebo vody. Také přikládání vinných listů na otevře­ né rány urychlovalo jejich hojení. V té době neměli lidé samozřejmě ponětí o vlivu bakterií, zánětech ani o steri­ litě a adstringentních vlastnostech vína. Víno samotné nebo i  naředěné vodou zlepšilo nejen kvalitu nápoje, ale nejdůležitější bylo zamezení vzniku in­ fekci z pití vody. Je známo, nejen z dávných dob, že bitvy prohrávala vojska decimovaná dysenterií a jinými střev­ ními infekcemi. Víno se používalo ve formě obkladů i nápoje také jako léčebný prostředek při horečce. S tímto způsobem léčení se setkáváme ještě v současné době. Po mnoho let byl alkohol používán k mírnění bolesti. Proto byl podáván ne jako léčebný, ale jako preventivní prostředek před krvavými obětinami, a to nejen Aztéky, ale i některými dalšími národy. Pokus ovlivnit vínem průběh choroby byl zaznamenán také u různých druhů nádorového onemocnění, u nemo­ cí jater a ledvin. Víno se používalo také jako lék proti le­ targii nebo průjmu. Ve  víně byly, nejen k  ovlivnění jeho chuti, ale také ke  zvýšení léčebného účinku, macerovány nejrůznější byliny a  přimíseny různé jiné složky. Známé bylo víno přislazené  medem, ale také víno s  myrhou a  jantarem. Kromě toho se přidávaly do vína různé živočišné výměš­ ky, ale také křída, mramor i perly. Kleopatra prý uzdra­ vila Marka Antonia tím, že mu dala vypít víno s perlou, která měla cenu jedné provincie.

M. Šamánek, Z. Urbanová – Víno jako lék

Podávání vína jako léčebného prostředku vytlačily až léky, vyráběné farmaceutickým průmyslem. Ještě v roce 1892 však mohli lékaři u nás předepisovat kolem deseti druhů vína na lékařský předpis.

Vznik lékařství Postupně se začala ze  šamanství a  různých mýtů vyví­ jet disciplína, které v  současné době říkáme lékařství. Na  počátku své existence splývalo léčení s  mystickými a  náboženskými představami. Onemocnění se svádělo na působení nadpřirozených sil, zlých bůžků, duchů a ča­ rodějů. V Mezopotámii měla každá nemoc některé části těla svého vlastního zlého ducha. Léčení vymýtáním ďábla a vyháněním démonů z těla bylo značně rozšířeno nejen ve východním Středomoří, ale i v Evropě. Na celém světě byly objeveny dokonce trepanace lebky z  doby až před 12 000 lety, které nelze vysvětlit jinak, než že měly umož­ nit, aby mohl odletět zlý duch z těla. Víno bylo i v této době soustavně používáno jako lé­ čebný prostředek. První písemné svědectví o používání vína jako medicínského prostředku pochází od Sumerů a je staré více než 6 000 let. Sumerové žili na území, které v současné době patří Iráku. V roce 2200 př. n. l. vyšla v Sumeru lékařská kniha, v níž je mimo jiné zmíněno po­ užívání alkoholu jako léčebného prostředku. Ve stejné době bylo používání vína v lékařství nesmír­ ně rozšířeno také v Egyptě a v Babylóně, jak o tom svědčí egyptské papyry s recepty z této doby. Homér v Odysse­ ji ještě přibližně v roce 800 př. n. l. mluví o egyptské me­ dicíně v superlativech. Říká: „Egypťané jsou v medicíně zkušenější než kdokoli jiný.“ O významu vína v egyptské kultuře svědčí spousta vyobrazení, např. obraz z  hrob­ ky v  Thébách kolem roku 1450 př. n. l. (obr. 2). Vidí­ me na něm v horní části sběr vinných hroznů, ve střední

69

Obr. 2  Sběr a  zpracování hroznů (Hrobka v  Thébách, kolem roku 1450 př. n. l.)

části nalévání moštu do džbánů, pečetění a v posledních džbánech i kvašení vína. V dolní části je znázorněno na­ kládání vína na loď. Čína pro svoji odlehlost a rozlohu se lišila od celého světa, a to nejen v medicíně. Medicínský význam vína se popisuje již v rukopisech ze 6. století př. n. l. Víno se uží­ valo k udržení dobrého zdraví a bylo podáváno jako pro­ středek proti únavě. Při chladném počasí bylo ordinováno ke zvýšení tělesné teploty a ke zlepšení krevního oběhu. V Číně často přidávali k vínu prostředky staré čínské me­ dicíny, aby účinnost vína zvýšili. V Indii se používání vína z rýže, obilí, třtiny a různé­ ho ovoce popisuje v letech 3000 př. n. l. V ajúrvédě Cha­ rak Samhita je napsáno, že víno má v léčbě různých cho­ rob velký význam a jeho používání bylo v lékařství značně rozšířeno. Používání vína k léčebným účelům bylo zniče­ no až vpádem mongolských kmenů. Součástí lékařsko­ ‑náboženských seancí v  Bengálsku, Nepálu a  Kašmíru bylo vždy rovněž víno. Ve dvou prvních monoteistických náboženstvích, ju­ daismu a  křesťanství, hraje používání vína k  léčení vý­ znamnou úlohu. O  léčebném použití vína se mluví jak v Bibli, tak v Talmudu. U Židů byl olej s vínem v těchto dobách obvyklým prostředkem k léčení otevřených pora­ nění. Ježíš vypráví příhodu, jak Samaritán nalévá do ote­ vřené rány zraněného víno s olivovým olejem. V Bibli je rovněž popsáno, jak víno v rukou Ježíše pomohlo vyléčit

70

malomocné, nebo jak apoštol Pavel doporučuje mladému spoluvěřícímu, aby se napil vína, že to prospěje jeho ža­ ludku a trávení. Po návratu z babylonského zajetí v roce 539 př. n. l. a obnově židovství nejprve Židé přestali pít víno, ale posléze bylo jedním z nejvýznamnějších léčeb­ ných prostředků. Pití vína patřilo a trvale patří k oslavám různých svátků (obr. 3). Také Talmud opěvuje léčebné účinky vína a prohlašuje, že víno je „nejpřednější mezi všemi léčivými prostředky: teprve když schází víno, mu­ síme sáhnout k lékům“. Předislámská Arábie se rovněž vyznačovala pitím vína. Bohužel Arabové je nepili jako lék, ale za účelem rychlého opití. Rychlé opojení vínem bylo u Arabů z genetických důvodů jednodušší než u  většiny jiných národů. To byl také zřejmě jeden z důvodů k vyhlášení zákazu pití Mu­ hammadem Ibn ‘Abdulláhem kolem roku 610 při vzniku dalšího monoteistického náboženství, jímž byl islám.V le­ tech 980–1037 však žil v Arábii věhlasný lékař, Peršan Abú Alí al‑Husajn ibn Abdulláh ibn Síná, přejmenovaný Ří­ many na  Avicennu. Avicenna miloval víno, jak vyplývá z jeho knihy Lékařský zákoník. Je o něm známo, že popsal „sirup proti opilství“, psal o víně básně, z nichž jedna se jmenuje „K chvále vína“, ale jako islámský lékař doporu­ čoval používání vína pouze k dezinfekci ran. Alexandr Veliký, který stejně jako jeho matka znač­ ně holdoval vínu, převzal návody k  lékařskému použi­ tí vína po obsazení Indie v roce 327 př. n. l. a převezl je do Řecka. V Řecku, které již dříve, kolem roku 2000 př. n. l., bylo zemí vína, byla rovněž příležitost k užívání vína při léčení různých chorob. Homér již v 9. století př. n. l. mluví o dezinfekci ran vínem. Řecko se proslavilo první lékařskou školou, která vznikla na ostrově Kós kolem roku 400  př.  n.  l. Tato velmi slavná lékařská škola při léčení hojně využívala také podávání vína. ­Hippokratés, žijící v letech 460–370 př. n. l., používal víno nejen k dezinfekci ran, ale také proti horečkám i jako močopudný prostředek. Ukázalo se jako velmi dobrý pomocník v rekonvalescenci pacientů. Řekové později při operacích ponořovali opero­ vané místo do vína, zřejmě za účelem dezinfekce. Na  řeckou tradici využívání vína v  lékařství navazu­ je i Řím. Po expanzi Římanů do Řecka začali přicházet

Obr. 3  Pití vína během židovského svátku Pesach

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

řečtí lékaři do Říma, nejprve jako otroci, ale později, když se zbavili otroctví, se stali vyhledávanými lékaři. Z lite­ ratury je známo používání vína opět k  dezinfekci ran nebo k léčení dysenterie. Aulus Cornelius Celsus v díle De Medicina vypočítává řecká a římská vína vhodná k me­ dicínským účelům. Slavný řecký lékař Claudius Galé­ nus, známý jako Galén (131–201), který měl zkušenos­ ti s léčením gladiátorů, se přestěhoval ve svých 30 letech do Říma, kde praktikoval lékařskou profesi. Používal víno k dezinfekci ran, ale také jím omýval vyhřezlá střeva gla­ diátorů před zasunutím zpět. V knize O dobrých a zlých šťávách doporučoval použití vína v režimu dne pro zdra­ vé i pro lidi trpící nějakými chorobami. Tvrdil, že každé víno nemusí být vhodné pro léčení všech onemocnění a že na určité onemocnění účinkuje nejlépe víno vypěs­ tované pouze v některé oblasti. Obecně měla vína, kromě už známých indikací, pomáhat při artritidách, žaludeč­ ních nevolnostech a  zejména při depresi. První knihu o používání vína v medicíně napsal až ve 14. století lékař Arnaldus de Villa Nova a začala novější kapitola o medi­ cínských účincích vína.

Víno v moderní medicíně Poslední doba přinesla mnoho nových poznatků o použi­ tí vína jak v prevenci, tak k léčbě různých chorob. První zprávu o tom, že by konzumace alkoholu mohla přízni­ vě ovlivnit infarkt myokardu, napsal v roce 1786 William Heberden. V dalším století se pak dalšímu lékaři, dr. Sa­ muelovi Blackovi, zdálo podivné, že kolem Středozem­ ního moře dochází k tak malému počtu úmrtí na infarkt myokardu, když v  Irsku na  infarkt umírá tolik nemoc­ ných. Přitom v  Irsku i  ve  Francii se pilo zhruba stej­ né množství alkoholu, ale v  Irsku to byl tvrdý alkohol, a ve Francii víno. V roce 1904 tvrdil R. C. Cabot, že al­ kohol snižuje výskyt aterosklerózy. V roce 1926 vychází stěžejní práce Raymonda Pearla Alkohol a dlouhověkost, která uvádí, že alkohol může ovlivňovat celkovou úmrt­ nost. Jako první tvrdil, že nejvíce ze všech umírají absti­ nenti. U konzumentů malého množství alkoholu pak cel­ ková úmrtnost klesá, ale při nadměrné spotřebě se zase zvyšuje. Ve výsledcích Framinghamské studie se již jedno­ značně objevuje o 80 % méně infarktů myokardu u osob, které pily alkohol, ve srovnání s abstinenty. Všeobecnou pozornost však vzbudila teprve práce dr. A. Selwyna St. Legera a jeho spolupracovníků, ve které v roce 1979 jednoznačně prokázali, že pití alkoholu má za následek podstatně nižší úmrtnost na infarkt myokar­ du. Současně prokázali, že příčinou poklesu úmrtnosti je pití vína. Ostatní druhy alkoholu měly na výskyt infark­ tu myokardu podstatně menší vliv a  u  piva nebyl nale­ zen žádný příznivý efekt. Zjistili také, že nejlepší výsledky jsou v zemích, v nichž se při přepočítání vypitého množ­ ství na jeden den, pilo od 25 do 160 ml vína. V zemích, kde se pilo menší množství alkoholu, ale tvrdého, např. ve Finsku, Skotsku a Spojených státech amerických, byla úmrtnost na infarkt myokardu podstatně vyšší než v Itálii

M. Šamánek, Z. Urbanová – Víno jako lék

a Francii, které sice vykazují daleko větší celkové množ­ ství vypitého alkoholu, ale ve formě vína. Po této základní práci nastal překotný zájem o vliv pití vína na infarkt myokardu. Do dnešního dne bylo publiko­ váno přes 150 prací s tematikou pití vína a zdraví.

Pití vína a infarkt myokardu Stěžejní výzkumné studie přesvědčivě prokázaly, že pití vína snižuje výskyt infarktu myokardu o 30–80 %. Nahro­ maděné argumenty byly natolik přesvědčivé, že dokon­ ce National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism došel po rozsáhlém výzkumu k závěru, že riziko infark­ tu myokardu je u konzumentů alkoholu o 40–60 % nižší ve srovnání s abstinenty. Také American Heart Associa­ tion na základě vlastního výzkumu uzavírá, že konzuma­ ce jednoho nebo dvou alkoholických drinků denně snižu­ je riziko ischemické choroby srdeční o 30–50 %. V současné době je již také zcela jasné, že střídmé pití alkoholu prospívá i  pacientům, kteří již akutní infarkt myokardu prodělali. Snižuje u nich jak riziko vzniku dal­ šího infarktu myokardu, tak celkovou mortalitu, a to víc než u osob, které infarkt neprodělaly.

Délka života, počet hospitalizací a pracovní neschopnost Délka života je u  osob, které alkohol pijí střídmě, pro­ dloužena a klesá u nich také celková úmrtnost. Průměr­ ný muž starší než 70 let, který konzumoval malé množ­ ství alkoholu, žije déle o 7,6 měsíců a žena o 2,7 měsíce. Mírná konzumace alkoholu se v celostátní americké sta­ tistice projevila nejen snížením celkové mortality, ale také menším počtem akutních hospitalizací z jakéhokoli důvo­ du. V kanadském průzkumu zjistili, že při každodenním střídmém pití klesá pracovní neschopnost o 15 % oproti celkové populaci. Také holandská studie prokázala nižší pracovní neschopnost u  mírných konzumentů alkoho­ lu než u abstinentů nebo konzumentů velkého množství ­alkoholu. V devítileté studii zjistili při mírné konzumaci alkoholu také lepší zdravotní skóre.

Víno a cévní mozkové příhody První práce o  možnosti ovlivnění mozkové činnosti vínem pochází z roku 1725, ale teprve v 80. letech minu­ lého století se objevilo více publikací o vlivu vína na cévní mozkové příhody. Jejich výsledky prokázaly, že střídmé pití vína chrání až o 40 % více proti vzniku ischemické­ ho typu cévní mozkové příhody. U hemoragického typu malé množství alkoholu výskyt příhody snižuje, ale větší konzumace alkoholu jej naopak zvyšuje. American Heart Association i  American Stroke Association v  současné době již ve svých doporučeních konstatují, že konzumace malého množství alkoholu chrání proti ischemické formě cévní mozkové příhody, zatímco u hemoragického typu může alkohol riziko jejího výskytu zvýšit.

71

Víno a krevní tlak Výzkum na  Harvardově univerzitě prokázal u  mladých zdravých mužů při střídmém pití zřetelný pokles krev­ ního tlaku. Také ženy, které pily v přepočtu pouze kolem jednoho alkoholického drinku denně, měly riziko vzni­ ku vysokého krevního tlaku o 15 % nižší než abstinentky. Další reprezentativní studie společnosti ARIC potvrdila při střídmém pití alkoholu rovněž nižší výskyt vysoké­ ho krevního tlaku celkem o 12 % u mužů a o 11 % u žen. Nejen studie u zdravých osob, ale také u osob se zvýše­ ným krevním tlakem, potvrdily po střídmém pití alkoho­ lu ještě větší pokles krevního tlaku – až o 44 %. Je pocho­ pitelné, že při poklesu krevního tlaku klesá u hypertoniků současně riziko infarktu myokardu.

Víno a diabetes mellitus Studie u  lékařů, finských dvojčat, žen z  Holandska, z  Harvardu a  z  Austrálie svědčí o  tom, že střídmé pití ­alkoholu významně snižuje vznik diabetes mellitus 2. typu ve srovnání s osobami popírajícími jakoukoli konzuma­ ci alkoholu. Riziko ve srovnání s abstinenty kleslo podle jedné metaanalýzy o 33–56 %, podle druhé o 30 %. Podle metaanalýzy Howardové a spol. mírné pití alkoholu nejen snižuje výskyt, ale také úmrtnost na  infarkt myokardu u diabetiků o 34–55 %. Tento výsledek potvrdila studie z Harvardovy univerzity, která prokázala pokles úmrtnos­ ti na infarkt myokardu u mužů diabetiků o 58 % a u žen diabetiček o 52 %. Podle stanoviska Americké společnos­ ti pro diabetes střídmá konzumace alkoholu tedy jedno­ značně vede ke snížení rizika ischemické srdeční choro­ by u diabetiků 2. typu.

Mentální a další schopnosti u osob pokročilého věku po střídmém pití alkoholu Současné poznatky získané u osob pokročilého věku uka­ zují, že pití jakéhokoli alkoholu, zejména vína, je v pokro­ čilém věku velmi žádoucí a není žádný důvod, abychom na  stáří s  pitím přestali. Přesvědčily nás o  tom studie z  Austrálie, která prokázala prodloužení věku u  konzu­ mentů ­alkoholu, dánská studie, která ukázala, že klesá počet úmrtí na infarkt myokardu, i další studie, zaměřené

na mentální i fyzické schopnosti starších osob. Velká ame­ rická studie s 5 962 muži ve věku 65 let a starších proká­ zala, že muži, kteří pili 7–14 drinků týdně, měli nejlepší celkovou tělesnou aktivitu a  odds ratio 0,52 ve  srovná­ ní s abstinenty. U 12 480 žen starších 70 let bylo zjiště­ no, že ženy konzumující 1–14,9 g alkoholu denně, měly lepší mentální funkci, která se projevovala vyšším skóre kognitivních funkcí, paměti a verbální pohotovosti, než ženy, které nepily vůbec.

Co je malá dávka alkoholu? Za  střídmé pití alkoholu považujeme v  Čechách kon­ zumaci 20–40 g absolutního alkoholu denně u  mužů. U žen je doporučované množství alkoholu nižší a činí pouze 20–30 g denně. Příčinou rozdílu mezi muži a že­ nami je relativně nízká koncentrace enzymu alkohol­ ‑dehydrogenáza v krvi u žen. Aktivita alkohol‑dehydro­ genázy u  žen je o  70–80  % nižší než u  mužů. Protože existují výrazné rozdíly u obou pohlaví v toleranci k al­ koholu, ale také ve složení těla, způsobené zejména výš­ kou, hmotností a obsahem tukové tkáně, udáváme při určování střídmého pití ne jednu, ale vždy určité roz­ mezí hodnot.

Jak často bychom měli střídmě pít? Dojem, že častější pití vína je zdravější než jednorázové, přinesly dvě základní studie, studie s 38 077 zdravotníky z USA a studie z Austrálie. Obě zjistily, že nejmenší riziko výskytu infarktu myokardu měly osoby, které pily každý den, nebo alespoň pět až šest dní v týdnu. Nejlepší je pít večer, jak to u nás zavedly již římské legie.

Závěr V současné době již není pochyb o příznivém působení alkoholu, nejlépe vína, na  kardiovaskulární onemocně­ ní, jako jsou infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, zvláště ischemického typu, hypertenze a diabetes mellli­ tus. U celé řady jiných než kardiovaskulárních chorob se však příznivý účinek střídmé konzumace alkoholu bez­ pečně neprokázal.

Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc.  Stručný životopis viz Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře č. 1/2009. Doc. MUDr. Zuzana Urbanová, CSc.  Na Klinice dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze pracuje jako dětská kardioložka se zaměřením na prevenci aterosklerózy od dětského věku.

ADRESA PRO KORESPONDENCI Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc.  Dětské kardiocentrum, FN v Motole, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, e‑mail: [email protected]

72

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

KASUISTIKA

Bolesti na hrudi a diagnostika akutního koronárního syndromu Hana Skalická, Jan Horák, Michael Aschermann II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha

Úvod

Pojem akutní koronární syndrom (AKS) se používá k označení klinických projevů koronární nemoci se spo­ lečným patofyziologickým podkladem: trombem naseda­ jícím na prasklý plát ve věnčité tepně. Vedoucím přízna­ kem AKS je průkaz nekrózy myokardu. Hlavní klinickým symptomem těchto nemocných je především bolest na hrudníku. Ta ale může být často zavádějící a klinická symptomatologie nemusí korelovat s tíží nálezu na koro­ nárních tepnách. Tento faktor zhoršuje možnost včasné­ ho určení diagnózy a stanovení stupně individuálního ri­ zika nemocného (především u nestabilní anginy pectoris), a je přitom základem pro rozhodnutí o způsobu farmako­ terapie a využití některé z metod revaskularizace (perku­ tánní koronární intervence nebo chirurgické řešení for­ mou aortokoronárního bypassu).

Popis případu Pacient ve  věku 58 let, dosud bez anamnézy kardiál­ ního onemocnění s  rizikovými faktory ateroskleró­ zy (exkuřák  – kouřil do  20 cigaret na  den, 25 let, zátěž cca 182 000 cigaret, v anamnéze měl hyperlipoproteiné­ mii při dietě, měl mírnou nadváhu s BMI 28, otec prodě­ lal v 53 letech infarkt myokardu) byl přijat na koronár­ ní jednotku k observaci pro bolesti za sternem. Nemocný popisoval asi dvě hodiny trvající bolesti v oblasti celého levého hemithoraxu propagující se z oblasti sterna do zad s primárně progredující intenzitou, která při přijetí spon­ tánně doznívala. Vyvolávajícím momentem vzniku obtíží byla stresová zátěž. Dosud nikdy takové problémy neměl. Charakter bolesti nebyl zcela typický. Bolest byla sice tupá, nejasně lokalizovaná, ale měla částečnou variabili­ tu v závislosti na dechových a polohových změnách. Ne­ byly přítomny doprovodné vegetativní projevy (nausea,

zvracení, opocení). Při přijetí byl pacient hemodynamic­ ky a ventilačně stabilní. Byl bez známek kardiálního selhá­ vání. V objektivním vyšetření byla zjištěna mírná elevace ­arteriálního tlaku (164/90 mm Hg), tepová frekvence byla v normě, nebyly známky desaturace. Na vstupním EKG nebyly projevy ischémie (sinusový rytmus s tepovou frek­ vencí 68/min, PQ 190 ms, QRS 80 ms, QT 398 ms, úseky ST bez denivelace). V  laboratorních parametrech jsme neprokázali výraznější patologii (biochemické vyšetření, krevní obraz, koagulace). Byl proveden náběr kardiomar­ kerů standardně třikrát po osmi hodinách bez přesvědči­ vého průkazu ischémie (tab. 1). Echokardiografické vyšetření prokázalo normální ve­ likost nedilatované levé komory, bez lokalizované poru­ chy kontraktility jednotlivých segmentů, se zachovanou celkovou systolickou funkcí s ejekční frakcí levé komo­ ry 60 %. Neprokázali jsme závažnější chlopenní vadu ani známky plicní hypertenze. Během hospitalizace došlo u  nemocného k  recidivě stenokardií dobře reagujících na podání nitrátů. Vzhle­ dem k  tomuto projevu i  přes negativitu EKG a  kardio­ markerů jsme přistoupili k  invazivní diagnostice a  ne­ mocný byl indikován ke koronarografii, kde byla zjištěna B Kmen ACS Aorta RIA RCx ACD

RMS

A C

Tab. 1  Vývoj hodnot kardiomarkerů D

Kreatinkináza

1,63 … 0,92

MB frakce kreatinkinázy

0,35 … 0,25

Obr. 1  Koronarografický nález

Troponin I

< 0,01 … 0,01

Myoglobin

31

Vysvětlivky: ACS  – arteria coronaria sinistra, RIA  – ramus interventricularis anterior, RMS  – ramus marginalis, RCx  –  ramus circumflexus, ACD – arteria coronaria dextra

H. Skalická, J. Horák, M. Aschermann – Bolesti na hrudi a diagnostika akutního koronárního syndromu

73

KASUISTIKA

Obr. 2  Intravaskulární ultrazvuk (IVUS) kmene levé věnčité tepny a  střední části ramus interventricularis anterior

A

A) IVUS distální část kmene levé koronární tepny s  koncentrickým fibrózním plá­tem zužujícím lumen na 4,2 mm2. B) Excentrický fibrolipidový plát ve střední části ramus interventricularis anterior s rupturou, který je na  hranici hemodynamické významnosti (mean lumen area = 4,1 mm2)

B

hraniční stenóza v  distální části kmene levé koronární tepny (50 %), 60% stenóza na ramus marginalis, na ramus interventricularis anterior bylo zúžení proximálně cca 50% a ve střední části v místě odstupu diagonální větve těsná stenóza s projasněním (v.s. nestabilní léze). Na pravé koronární tepně bylo přítomno pouze nevýznamné zúže­ ní proximálně – cca 30 % (obr. 1). Pro přítomnost hraniční stenózy kmene levé koronární tepny bylo indikováno vyšetření intravaskulárním ultra­ zvukem (IVUS). Verifikovali jsme takto koncentrický fib­ rózní plát zužující lumen kmene levé koronární tepny na 4,2 mm2, což odpovídá významné stenóze, a exulce­ rovaný plát na ramus interventricularis anterior ve střed­ ní části (obr. 2). Závěrečnou diagnózou u tohoto pacienta byla nesta­ bilní angina pectoris s katetrizačním průkazem význam­ né stenózy kmene levé koronární tepny, exulcerovaný ne­ stabilní plát v ramus interventricularis anterior, významná stenóza ramus diagonalis a 60% stenóza ramus margina­ lis. Nemocný byl indikován k semiurgentnímu aortokoro­ nárnímu bypassu, který proběhl bez komplikací, a pacient byl následně propuštěn v dobrém stavu domů.

do  nemocnice při suspekci na  akutní koronární syn­ drom. Riziko podcenění obtíží na akutních příjmech je udáváno kolem 2 % (2,1 % u nemocných s akutním in­ farktem myokardu, 2,3 % s nestabilní anginou pectoris, 6,7krát častěji u žen mladších 55 let, 3,3krát více v případě nediagnostického EKG).1 Samotný vedoucí příznak „bo­ lest na hrudi“ je velmi individuální a dokonce zavádějící. Na tento fakt poukazuje již práce Goodacreho a spol.,2 kde se autoři zmiňují i o různých charakterech bolestí a jejich výpovědních hodnotách. Za nejspecifičtější jsou považo­ vány ty bolesti, které vyzařují ze sterna do levého ramene a ruky (odds ratio 5,2, 95% interval spolehlivosti 2–13,4; p = 0,0008). I elektrokardiografické vyšetření je proble­ matické a u nestabilní anginy pectoris ve 4 % normální, v 23 % nespecifické a ve 2 % abnormální, ale nediagnos­ tické pro AKS. Dokonce u pacientů s prokázanou stenó­ zou postižení kmene levé koronární tepny bylo popsáno normální EKG ve 29 %.3 V případě nejistoty u hemodyna­ micky stabilního pacienta je nutno indikovat další primár­ ně neinvazivní vyšetření dle doporučení České kardiolo­ gické společnosti a popř. následně přistoupit k metodám invazivním.

Diskuse

Závěr

Touto kasuistikou jsme chtěli poukázat na svízelnost sta­ novení rizika dle klinického nálezu, EKG a echokardio­ grafie i u takto závažného koronárního postižení. Je nutno se soustředit na správnou a vhodnou selekci pacientů, jak již u lékařů prvního kontaktu, tak na akutních příjmech

U pacientů s bolestmi na hrudi (typickými i atypickými) a  rizikovými faktory aterosklerózy je vždy nutno pomýš­ let na možný akutní koronární syndrom. Je třeba postu­ povat vždy dle doporučených pravidel České kardiologic­ ké společnosti a pacienta kompletně vyšetřit.

LITERATURA 1. Lee TH, Goldman L. Evaluation of the patient with acute chest pain. N Engl J Med 2000;342:1187–1195. 2. Goodacre S, Locker T, Morris F, Campbell S. How useful are clinical fea­ tures in the diagnosis of acute, undifferentiated chest pain? Acad Emerg Med 2002;9:203–208.

74

3. Joumaa MA, Davis T, Rosman H. Acute left main coronary artery ­occlusion: a catastrophic problem with poor prognosis. J Invasive ­Cardiol 2006;18:E179–180.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

KASUISTIKA

Moderní léčba akutního infarktu myokardu Stanislav Šimek, Jan Horák, Aleš Linhart II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha

Úvod

Akutní infarkt myokardu je v  naprosté většině případů způsoben náhlým trombotickým uzávěrem koronární tepny. Cílem účinné léčby je co nejdříve uzavřenou tepnu otevřít. Myokard bez krevního zásobení poměrně rych­ le odumírá, a boj o jeho záchranu je tedy skutečný závod s časem. Podaří‑li se infarktovou tepnu otevřít do hodi­ ny od vzniku infarktu, bývá výsledné postižení srdce mi­ nimální a  následky pro pacienta mírné. Čím později je infarktová tepna otevřena, tím je nekróza myokardu roz­ sáhlejší a následky závažnější. Po 6–12 hodinách bývá vět­ šinou nekróza dokončena a otevřením tepny již praktic­ ky není co zachránit. Rychlost odumírání srdečního svalu závisí na zatížení srdce a na kolaterálním cévním zásobe­ ní. To je u každého pacienta různé a dobu, kdy je nekróza již kompletní, proto není možno přesně stanovit. Určitým vodítkem je přítomnost či nepřítomnost bolesti na hrudi, neboť odumřelý myokard již nebolí.

Při přijetí do nemocnice byl pacient oběhově stabilní, normotenzní s  tepovou frekvencí 90/min. Při objektiv­ ním vyšetření byl kromě nehmatného pulsu na dolních končetinách normální nález. Rychlým koronarografic­ kým vyšetřením byl zjištěn úplný uzávěr pravé věnči­ té tepny. V  místě uzávěru bylo možno předvídat velký trombus (obr. 1). V povodí levé věnčité tepny byla zjiště­ na významná stenóza na ramus circumflexus. Stent im­ plantovaný do ramus interventricularis anterior byl bez restenózy. Příznivým nálezem bylo plnění periferie uza­ vřené pravé věnčité tepny kolaterálami zleva (obr. 2). Po koronarografii bylo ihned přistoupeno k perkután­ ní koronární intervenci (PCI) na infarktové tepně. Nej­ prve byl skrze uzávěr zaveden koronární vodič a  poté po vodiči vsunut katétr k odsávání trombů (obr. 3). Opa­ kovaným odsátím celkem asi 90 ml krve bylo z tepny od­ straněno několik červených trombů (obr. 4), čímž došlo k  obnovení normálního krevního průtoku v  postižené

Popis případu Ošetřili jsme 78letého aktivního kuřáka po  proděla­ ném infarktu přední stěny léčeného implantací sten­ tu před 13  lety. V  anamnéze je cévní mozková příhoda před 20 lety, permanentní fibrilace síní s užíváním anti­ koagulační léčby a několik let trvající klaudikace dolních končetin. V posledních třech dnech před přijetím do ne­ mocnice se u  nemocného nově objevily námahové ste­ nokardie odeznívající do  několika minut po  zastavení. V den přijetí pocítil silnou bolest na hrudi při mytí svého auta, která tentokrát neodezněla ani po 20 minutách klidu na lůžku. Přivolaná záchranná služba po příjezdu zazna­ menala na EKG elevace úseku ST na spodní stěně a léka­ ři okamžitě aplikovali 500 mg kyseliny acetylsalicylové a 8 tablet clopidogrelu. Heparin nebyl podán vzhledem k léčbě warfarinem. Za 2,5 hodiny od vzniku infarktu byl nemocný přivezen záchrannou službou přímo na katetri­ zační sál našeho pracoviště. Je samozřejmostí, že během převozu i během překládání ze sanitního vozu bylo ne­ přetržitě monitorováno pacientovo EKG pro případ vzni­ ku maligní komorové arytmie, což je u infarktu běžné.

S. Šimek, J. Horák, A. Linhart – Moderní léčba akutního infarktu myokardu

A

Obr. 1  Koronarogram pravé věnčité tepny, která je uzavřena v distální třetině a je infarktovou tepnou

75

KASUISTIKA

A

B Obr. 2  Koronarogram levé věnčité tepny. Je patrná stenóza ramus circumflexus (A) a kolaterální plnění periferie uzavřené pravé věnčité tepny na spodní stěně (B)

76

Obr. 4  Červené tromby odstraněné z infarktové tepny

Obr. 3  Trombaspirační katétr v  místě uzávěru infarktové tepny

Obr. 5  Nález na infarktové tepně po odsátí trombů. Průtok je obnoven. V místě uzávěru zůstává odpovědný aterosklerotický plát, který tvoří hraničně významnou stenózu

tepně (obr. 5). Na EKG monitoru byly v té době zachy­ ceny reperfuzní arytmie. Pacient měl přechodně brady­ kardii < 40/min, což bylo zvládnuto podáním atropinu. Následně byl implantován do  místa uzávěru metalický stent 3,5×13 mm (obr. 6). Výsledek byl optimální s nor­ málně rychlým průtokem do periferie a lehce zpomale­ ným probarvováním myokardu (obr. 7). Během výko­ nu bolest na  hrudi přestala. Vzhledem k  účinné léčbě warfarinem (INR 2,75) bylo místo vpichu ve femorál­ní tepně ošetřeno speciálním uzávěrem. Po výkonu byl pa­ cient stabilní, bez jiných komplikací. Bylo zaznamenáno rychlé vyplavení kardiospecifických enzymů s maximem

za  osm hodin po  přijetí. Maximální koncentrace krea­ tinkinázy 21 µkat/l a troponinu I 85 µg/l dokumentova­ ly prodělaný středně rozsáhlý infarkt myokardu. Echo­ kardiograficky byla zjištěna hypokineze přední stěny spolu s akinezí spodní stěny s výslednou ejekční frakcí levé komory 40–45 %. Nemocný byl propuštěn šestý den domů s trojkombinací antitrombotických léků: kyselinou acetyl­salicylovou v dávce 100 mg, clopidogrelem v dávce 75 mg a warfarinem s cílem dosažení INR okolo hodno­ ty 2,5. V sekundární prevenci bylo ordinováno 5 mg bi­ soprololu, 80 mg atorvastatinu, 2,5 mg ramiprilu a  ne­ mocný byl zařazen do programu pro odvykání kouření.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

KASUISTIKA

Obr. 6  Implantace stentu roztažením nosného balonku v místě stenózy

Obr. 7  Konečný výsledek, obnoven normální průtok infark­ tovou tepnou, která je nyní bez významné stenózy

Podle výsledku zátěžového testu cca za měsíc po infark­ tu bude rozhodnuto o  případné intervenci na  ramus circumflexus.

trombotického uzávěru katétrem. Důležité je, že zpoždě­ ní léčby transportem do centra PCI oproti podání fibri­ nolýzy (alternativní léčbě) nesmí být delší než 90 minut. Je proto výhodné, pokud je nemocný záchrannou služ­ bou přivezen z terénu přímo na katetrizační sál bez zby­ tečných zdržení na jiných úrovních zdravotní péče. Po­ dání clopidogrelu co nejdříve po  stanovení diagnózy infarktu zvýší naději, že tento lék s  pomalejším nástu­ pem účinku (cca  2 h) bude během intervence již účinný a spolu s kyselinou acetylsalicylovou sníží riziko trom­ botických komplikací při PCI. V  posledních dvou le­ tech se rutinní součástí přímé PCI stalo odsávání trom­ bů z místa uzávěru, tzv. trombaspirace, která významně zlepšuje výsledky. Odstraněním všech nebo alespoň části trombů se totiž snižuje riziko, že při implantaci stentu dojde k jejich uvolnění do lumen tepny a k jejich embo­ lizaci do periferie, do drobných tepének s jejich násled­ nou obstrukcí.

Diskuse Opakovaný infarkt myokardu je velmi závažný stav s ob­ vykle těžkým výsledným postižením funkce levé ko­ mory a  s  vysokou mortalitou. V  našem případě účinná a poměrně včasná reperfuzní léčba tyto neblahé násled­ ky druhého infarktu výrazně zmírnila. Je škoda, že povědomí a  informovanost o  ischemic­ ké chorobě srdeční jsou v naší populaci poměrně nízké. Dokonce ani náš pacient, který již jeden infarkt myokar­ du prodělal, nevyhledal lékaře včas, když se objevily nové námahové bolesti na hrudi, tedy nestabilní angina pecto­ ris. Vyšetření provedené o den dříve mohlo druhému in­ farktu předejít. Navíc tento pacient zbytečně čekal s bo­ lestí na hrudi téměř dvě hodiny, než zavolal záchrannou službu. Snad ještě závažnější je fakt, že nemocný s tak bo­ hatou anamnézou na komplikace aterosklerózy dosud ne­ přestal kouřit. Přitom je známo, že kouření zvyšuje rizi­ ko dalšího infarktu dvojnásobně. Zanechání kouření tedy sníží riziko další příhody o 50 %, a je tak zdaleka nejúčin­ nějším sekundárně preventivním opatřením, jaké může­ me pacientům nabídnout. Podání kyseliny acetylsalicylové v časné fázi infarktu může vést ke zprůchodnění infarktové tepny až u 25 % nemocných. Nejúčinnějším a nejdokonalejším známým způsobem, jak infarktovou tepnu definitivně otevřít, je bezesporu tzv. přímá PCI, tedy mechanické rozrušení

S. Šimek, J. Horák, A. Linhart – Moderní léčba akutního infarktu myokardu

Závěr Včasně provedená primární PCI prokazatelně zlepšuje prognózu nemocných s  akutním infarktem myokardu. Česká republika je celosvětově na předním místě v tomto moderním způsobu léčby. Stále jsou rezervy v informo­ vanosti populace ohledně důležitosti rychlého zahájení léčby. Průměrný čas od vzniku infarktu do provedení PCI je v českých podmínkách kolem čtyř hodin. To je na hra­ nici, kdy je primární PCI ještě vysoce účinná. Tento čas je nutno zkrátit. Velmi významnou roli v tom mohou se­ hrát také praktičtí lékaři.

77

ULTRAZVUKOVÉ ZOBRAZOVACÍ METODY

Mechanické komplikace akutního infarktu myokardu Jiří Král

78

Mezi hlavní mechanické komplikace akutního infarktu myokardu (AIM) patří ruptura volné stěny levé komory, ruptura mezikomorového septa a vznik významné mit­ rální regurgitace. Vývoj mechanické komplikace v  prů­ běhu AIM bývá obvykle spojen s náhlým, dramatickým zhoršením klinického stavu pacienta, které může vyústit až do obrazu kardiogenního šoku. Při fyzikálním vyšetře­ ní srdce bývá důležitým nálezem nový záchyt systolické­ ho šelestu. Echokardiografické vyšetření hraje rozhodu­ jící roli pro správné rozpoznání přítomnosti mechanické komplikace AIM. Včasná diagnostika je přitom nesmír­ ně důležitá, protože jedinou účinnou léčebnou metodou, která může zachránit nemocnému život, bývá často pouze urgentní kardiochirurgická operace. Ruptura volné stěny levé komory (obr. 1) je závažnou, často letální komplikací AIM. Vyskytuje se u méně než 1 % nemocných s AIM. Mezi hlavní rizikové faktory pro vznik ruptury patří nepřítomnost anamnézy předcházející anginy pectoris nebo infarktu myokardu (chybění kolate­ rálního řečiště), pozdní přijetí k hospitalizaci (≥ 24 hodin od  vzniku obtíží), přítomnost velkého transmurálního infarktu myokardu (elevace úseků ST nebo přítomnost kmitů Q již na vstupním EKG, laboratorně kreatininki­ náza > 150 IU/l), lokalizovaného nejčastěji v oblasti před­ ní stěny levé komory a věk nad 70 let. Ke vzniku ruptury stěny dochází asi u 50 % nemocných v průběhu prvních

pěti dnů od vzniku AIM, v 90 % pak v průběhu prvních dvou týdnů. V časné fázi ruptury dochází ke vzniku drob­ né trhliny ve stěně levé komory, která je kryta pouze listy perikardu. Tak tomu bylo i u nemocného na obr. 1. Echo­ kardiografické vyšetření zde prokazuje pseudoaneurys­ ma s porušením kontinuity stěny levé komory, barevné dopplerovské mapování pak krevní proudění zatékající i do oblasti ruptury. Pokud je ruptura velká, jak tomu čas­ těji bývá u pozdní ruptury spojené s expanzí infarktového ložiska, dochází k masivnímu průniku krve do perikar­ diální dutiny a k rychlému rozvoji obvykle fatální srdeč­ ní tamponády. Ruptura mezikomorového septa (obr. 2 a 3) je v řadě charakteristik podobná ruptuře volné stěny levé komory. Vyskytuje se obvykle v průběhu prvních tří až pěti dnů, nejčastěji u  velkých anteroseptálních infarktů myokar­ du při vysokém uzávěru ramus interventricularis ante­ rior a nepřítomném nebo nedostatečném zásobení septa kolaterálním řečištěm. Může se však objevit i  u  infark­ tů spodní stěny s  postižením septa. K  ruptuře dochá­ zí nejčastěji v oblasti apikálního septa. Perforace vzniká na hranici nekrotického a viabilního myokardu. Je obvyk­ le jedna, často nepravidelného tvaru s velikostí od jedno­ ho do několika centimetrů. Klinický obraz je obvykle spo­ jen s náhlým zhoršením stavu se systémovou hypotenzí, oboustranným, často převážně pravostranným srdečním

Obr. 1  Transthorakální echokardiografie (TTE), apikální dvou­ dutinová projekce. Je patrno přerušení kontinuity spodní stěny levé komory v místě její ruptury (šipka). Barevné dopplerovské zobrazení zachycuje zatékání krve do místa ruptury.

Obr. 2  Jícnová echokardiografie (TEE), transezofageální čtyř­ dutinová projekce. V hrotové části mezikomorového septa je zachyceno jeho ztenčení a přerušení rupturou (šipka).

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

ULTRAZVUKOVÉ ZOBRAZOVACÍ METODY

Obr. 3  TEE, transezofageální čtyřdutinová projekce s  ba­ revným dopplerovským mapováním. Zobrazen je široký turbulentní zkratový proud krve směřující přes rupturu v septu z levé do pravé srdeční komory.

Obr. 4  TTE, apikální čtyřdutinová projekce. Zachycena je ku­ lovitě remodelovaná levá komora s  aneurysmatem hrotu, nástěnným trombem v hrotu a významná mitrální regurgitace.

selháním a novým vznikem šelestu. Pro diagnózu je opět rozhodující echokardiografický a  dopplerovský průkaz přítomnosti zkratového proudění nebo pravostranná srdeční katetrizace. Akutní mitrální regurgitace komplikující průběh AIM může být způsobena několika různými mechanis­ my. Uplatnit se může ischemické posunutí papilární­ ho svalu (dříve označované jako dysfunkce papilární­ ho svalu), dilatace levé komory se vznikem aneurysmatu hrotu (obr.  4) nebo ruptura papilárního svalu či šlaši­ nek při jejich přímém postižení infarktem. V rámci AIM může také dojít k významnému zhoršení již dříve přítom­ né chronické mitrální regurgitace.

Nejdramatičtější a  život ohrožující je stav podmíně­ ný kompletní rupturou papilárního svalu nebo šlašinek, který pravidelně vede k těžké mitrální regurgitaci s rozvo­ jem akutního levostranného srdečního selhání, arteriální hypotenze nebo šokového stavu. Tato komplikace obvyk­ le vzniká během prvních dvou až sedmi dnů od vzniku AIM. Vzhledem k rozdílům v cévním zásobení dochází 6–12krát častěji k ruptuře posteromediálního papilární­ ho svalu oproti svalu anterolaterálnímu. Echokardiogra­ fické vyšetření je opět rozhodující pro správnou diagnózu. Léčbou volby je urgentní kardiochirurgický výkon, i když je spojen s vysokou perioperační mortalitou (27%). Pře­ žívání u konzervativně léčených pacientů je velmi nízké.

ADRESA PRO KORESPONDENCI Doc. MUDr. Jiří Král, CSc.  3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2, e-mail: [email protected]

POZOR NA HYPOTENZI PŘI PODÁVÁNÍ MAKROLIDOVÝCH ANTIBIOTIK PACIENTŮM LÉČENÝM BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU Makrolidová antibiotika jsou schopna zvyšovat účinek kalciových blokátorů tím, že inhibují izoenzym 3A4 cytochromu P450. Autoři studovali celkem 7 100 pacientů ve věku 66 a starších, přijatých do nemocnice v závažné hypotenzi nebo šoku, kteří byli léčeni blokátory kalciového kanálu. Z nich 176 dostalo současně makrolidové antibiotikum. Erythromycin, který je nejsilnějším inhibitorem cytochromu P450 3A4, měl také největší hypotenzní účinek. Na  druhém místě byl clarithromycin. Azithromycin, který cytochrom P450 3A4 neinhibuje, riziko hypotenze nezvyšoval vůbec. Závěr: U  starších pacientů, kteří jsou léčeni blokátory kalciových kanálů a  potřebují makrolidové antibiotikum, bychom měli použít azithromycin. Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, et al. The risk of hypotension following co‑prescription of macrolide antibiotics and calcium­ ‑channel blockers. CMAJ 2011;183:303‑307. MŠ

J. Král – Mechanické komplikace akutního infarktu myokardu

79

INFORMACE PRO PACIENTY

Varovné příznaky akutního srdečního infarktu Onemocnění srdce a  cév jsou hlavní příčinou úmrtí v  České republice. Zhruba polovina těchto úmrtí je v  ­důsledku ischemické choroby srdeční, jejíž jednou ­formou je i akutní infarkt myokardu. Podstatná část osob umírajících na srdeční infarkt zemře dříve, než se dostanou do nemocnice. Řadě z těch­ to úmrtí se dalo rychlým zásahem předejít!

Jaké jsou varovné známky srdečního infarktu?

Některé koronární příhody přicházejí náhle a mohou být velmi rozsáhlé. Většina koronárních příhod však začíná pozvolna, mírnou bolestí nebo nevolností. Na následují­ cích obrázcích jsou znázorněny některé příznaky, které mohou být projevem infarktu myokardu. U žen se infarkt myokardu stejně jako u mužů proje­ vuje bolestí na hrudníku. U žen jsou však časté i jiné pro­ jevy, zvláště pocit nedostatku vzduchu, pocit na zvracení nebo zvracení, bolest v zádech nebo v dolní čelisti.

Volejte 155!

Bolesti na hrudníku. Nejčastěji jde o svíravou, tlakovou nebo pálivou bolest za hrudní kostí (uprostřed hrudníku), která je trvalá nebo může ustoupit a objevit se znovu. Bolest nebo jiné  příznaky v jiných  oblastech horní části těla. Bolest v jedné nebo obou horních končetinách, zádech, krku, dolní čelisti a žaludku. Pocit nedostatku  vzduchu, který může provázet bolest na hrudníku nebo se může objevit samostatně. Další známky: studený pot, pocit na zvracení, závratě.

80

Co dělat při podezření na srdeční infarkt?

Neváhejte déle než pět minut se zavoláním odborné po­ moci. Volejte 155 (rychlá záchranná pomoc). Rozhodně byste sami neměli řídit motorové vozidlo! Řídit můžete pouze tehdy, není‑li jiná možnost, jak se do­ stat do nemocnice.

Co mohu udělat jako svědek infarktu myokardu u jiné osoby?

Pokud je to nutné a pokud jste náležitě vyškolen(a), mů­ žete zahájit kardiopulmonální resuscitaci dýcháním z úst do úst a stlačováním hrudníku postižené osoby do doby, než dorazí odborná pomoc.

Proč lidé nejednají dostatečně rychle? Polovina osob s akutním infarktem myokardu čeká déle než dvě hodiny, než je jim poskytnuta odborná pomoc. Někteří lidé se obávají spustit „falešný poplach“ (ne­ chtějí obtěžovat), jiní naopak mají strach připustit si, že se jedná o infarkt. Oba přístupy mohou být nebezpečné. Pokud máte vy nebo někdo ve  vašem okolí známky akutního srdečního infarktu, volejte přímo 155 (rychlá záchranná pomoc).

Co mohu udělat pro to, abych snížil riziko infarktu myokardu?

]] Nekuřte a vyhýbejte se prostorám, kde se kouří! I pa­ sivní kouření je škodlivé. ]] Pokud máte vysoký krevní tlak, užívejte předepsané léky. ]] Konzumujte jídlo obsahující málo saturovaných tuků, transmastných kyselin, cholesterolu a soli! ]] Buďte fyzicky aktivní. ]] Hlídejte si váhu. ]] Choďte k lékaři na pravidelné prohlídky. ]] Předepsané léky užívejte podle doporučení. ]] Pokud máte cukrovku, hlídejte si hodnoty cukru v krvi.

Máte otázky na svého lékaře? Před příští návštěvou u svého lékaře si napište otázky, např. Jak mohu rozlišit infarkt od anginy pectoris? Čím se liší srdeční infarkt od cévní mozkové příhody?

Stránku připravila prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.

KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

2011;3(2)

Clopidogrel Teva 75 mg

Uvolňuje všechny důležité tepny

Zelenáprovlna krevní oběh ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Clopidogrel Teva 75 mg potahované tablety Účinná látka: clopidogrelum Indikace: prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po infarktu myokardu, po ischemické cévní mozkové příhodě nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin, pacienti s akutním koronárním syndromem (bez ST elevace nebo s akutním infarktem myokardu s ST elevací). Kontraindikace: přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku, závažná porucha funkce jater, aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie. Zvláštní upozornění: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů. Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě. Při podávání přípravku pacientům s poruchou renálních nebo jaterních funkcí je nutná zvláštní opatrnost. Clopidogrel Teva obsahuje laktózu. Těhotenství a kojení: klopidogrel se nedoporučuje v průběhu těhotenství a kojení podávat. Nežádoucí účinky: nejběžnějším nežádoucím účinkem je krvácení zvláště v prvním měsíci léčby. Často se v klinických studiích vyskytly hematomy, epistaxe, gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha, dyspepsie, podlitiny. Interakce: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení. K podávání s kyselinou acetylsalicylovou je třeba přistupovat opatrně. S opatrností je třeba postupovat u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa, heparin nebo NSAID včetně COX-2 inhibitorů. Dávkování a způsob podání: klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj, s počáteční nárazovou dávkou 300 mg. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Velikost balení: perforované (odloupnutelné) blistry obsahující 14x 1, 28x 1, 30x 1, 50x 1, 84x 1, 90x 1 nebo 100x 1 potahovaných tablet. Lahve obsahující 30 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nizozemsko Registrační čísla: EU/1/09/540/001-016 Datum poslední revize textu: červenec 2010 Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, tel.: +420 251 007 101, fax: +420 251 007 110

Optimalizujeme tlak

Rilmenidin

1 mg tablety

Zkrácená informace o přípravku RILMENIDIN TEVA 1 MG TABLETY Účinná látka: rilmenidinum Indikace: arteriální hypertenze. Kontraindikace: přecitlivělost na rilmenidin nebo pomocné látky, závažná deprese, závažná ledvinná nedostatečnost (clearance kreatininu < 15ml/min). Zvláštní upozornění: nikdy nepřerušujte léčbu najednou, ale snižujte dávkování postupně. Léčba by měla být kontrolována pravidelnými lékařskými prohlídkami u pacientů, kteří v nedávné době prodělali vaskulární příhodu (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu). Během léčby by se měl pacient vyvarovat konzumace alkoholu. Těhotenství a kojení: podání přípravku není doporučeno během těhotenství a kojení. Nežádoucí účinky: během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem při podání dávky 1 mg jednou denně. Často se vyskytla úzkost, deprese, nespavost, ospalost, palpitace, studené končetiny, otoky, bolest žaludku, suchost v ústech, průjem, zácpa, svědění, vyrážka, svalové křeče, sexuální dysfunkce, astenie, únava při námaze. Interakce: rilmenidin by neměl být používán v případě, když trpíte srdečním selháním léčeným betablokátory. Zvláštní opatrnosti je třeba při současném užití baclofenu, alfa- blokátorů, doxazosinu, amifostinu, imipraminu, glukokortikoidů (kromě hydrokortisonu), mineralokortikoidů, neuroleptik a sedativních léků. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je jedna tableta denně, ráno. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 tablety denně ve dvou rozdělených dávkách (1 tableta ráno a večer) užité na začátku jídla.V případě renální nedostatečnosti, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Přípravek není doporučen k užití u dětí. Velikost balení: 28, 30, 60, 90 nebo 100 tablet. Na trhu nemusí být přítomny všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Registrační číslo: 58/836/10-C Datum první registrace/ poslední revize textu: 27.10.2010 Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, tel.: +420 251 007 101, fax: +420 251 007 110