PENDAHULUAN Sejak ditemukan pada tahun 1989, virus hepatitis C (VHC) telah menjadi salah satu penyebab utama penyakit hati kronik di seluruh dunia. World Health Organization (WHO) memperkirakan prevalensi penderita hepatitis C kronik sebesar 3% dari total populasi dunia atau sekitar 170 juta jiwa dimana terdapat penambahan 3-4 juta kasus baru setiap tahunnya. Di Indonesia, prevalensi berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2007 dari 12.715 lakilaki dan 14.821 perempuan didapatkan anti HCV positif sebesar 1.7% dan 2.4%. Data hasil surveilans hepatitis C oleh Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan (Dirjen P2PL) pada tahun 2007-2012 didapatkan anti HCV posititf pada 35.453 sampel (0.7%). 1 Virus hepatitis C adalah virus RNA dari keluarga Flaviviridae. Virus ini memiliki partikel untuk menyelimuti untaian RNA yang panjangnya 9.600 basa nukleotida. Genom terdiri dari protein struktural dan protein non struktural. Protein non-struktural dan RNA virus hepatitis C telah terbukti ditemukan pada hati pasien yang terinfeksi hepatitis C sehingga membuktikan bahwa hati adalah tempat replikasi virus hepatitis C. 1 Boceprevir (BOC) adalah suatu direct acting antivirus yang bersifat NS3/4A protease inhibitor terhadap virus hepatitis C. NS3 serine protease adalah suatu enzim yang mengkatalisasi post transkripsi protein yang penting untuk replikasi virus hepatitis C dan NS4 adalah kofaktor dari NS3 untuk mempercepat proses tersebut. Kedua obat ini secara langsung menghambat kerja enzim dan kofator tersebut sehingga akan menekan proses replikasi virus hepatitis C. Selain itu dengan menekan NS3 akan meninisiasi dan memperbaiki mekanisme antivirus endogen oleh jalur IFN. 1 Efikasi dan keamanan pemberian boceprevir dalam kombinasinya dengan Peg-IFN/RBV telah dievaluasi dalam studi fase III yaitu studi SPRINT-2 yang menilai pada subjek naive dengan genotipe 1. Hasil studi menunjukkan pemberian triple therapy dengan menggunakan boceprevir meningkatkan angka SVR hampir 2xlipat bila dibandingkan hanya menggunakan kombinasi Peg-IFN/RBV. Studi ini juga menunjukkan tidak ada perbedaan SVR pada pemberian BOC selama 24 minggu atau 44 minggu. 1
1
ILUSTRASI KASUS Pasien laki-laki usia 46 tahun datang dengan ke poliklinik dengan keluhan utama rasa tidak nyaman diperut kanan bagian atas, nyeri besifat tajam, tidak disertai penjalaran, hilang timbul, tidak dipengaruhi asupan makanan ataupun aktifitas fisik. Keluhan lain seperti mual (-) muntah (-), asupan makanan baik, nafsu makan biasa. BAK lancar, BAB biasa, demam (-), penurunan berat badan tidak ada. Pasien memakai tatoo di lengan kanan dan didada, saat ini bekerja sebagai karyawan swasta. Sejak Oktober 2012 pasien sudah didiagnosa dengan Hepatitis C, genotipe 1a dan mulai mendapatkan terapi Peg-IFN/Ribavirin. Pasien sudah mendapatkan terapi selama 72 minggu dan baru berhenti 2 bulan kemudian saat evaluasi ternyata HCV RNA terdekteksi kembali. Dari pemeriksaan fisik didapatkan tanda vital stabil, sklera tidak pucat dan tidak ikterik. PF Jantung dan Paru dalam batas normal. Abdomen datar, nyeri tekan tidak ada, hati dan limpa tidak teraba, shifting dullness tidak ada, ektremitas akral hangat, edema tidak ada. Dari hasil laboratorium didapatkan Hb 11.1, leukosit 9.330, trombosit 140.000, albumin 3.8, globulin 4.8, SGOT/SGPT 56/41, PT 12.4/12.4, aPTT 31.9/32.3, Ureum 29, kreatinin 1.3, natrium 134, kalium 4.03, chlorida 109. AFP 1.6 USG abdomen : chronic liver disease. Tanggal
Terapi
10/2012
minggu ke 0
Peg-IFN/RBV
11/2012
minggu ke 4
2/2013
minggu ke 12
8/2013
minggu ke 24
8/2014
minggu ke 72
9/2014 10/2014
minggu ke 73 minggu ke 74
HBsAg (-) Anti HIV (-) Anti HCV total (+) HCV RNA virus terdeteksi 6x10∧5 Genotipe 1a HCV RNA virus terdeteksi 2x10∧5 HCV RNA virus terdeteksi 4x10∧2 HCV RNA virus tidak terdeteksi HCV RNA virus tidak terdeteksi Obat Stop
Peg-IFN/RBV Peg-IFN/RBV Peg-IFN/RBV Peg-IFN/RBV
2
11/2014 12/2014
minggu ke 75 minggu ke 76 HCV RNA virus terdeteksi regimen baru 5x10∧6 ??
Daftar masalah pada pasien ini adalah Hepatitis C relapser.
PERTANYAAN KLINIS Kapankah waktu yang tepat penggunaan tripel terapi (fokus pada boceprevir) pada pasien ini dan efek samping apa saja yang mungkin muncul.
PENELUSURAN BUKTI Kami melakukan penelusuran mesin pencari Pub Med dan nejm untuk menjawab pertanyan klinis tersebut. Pada Pub Med dan nejm.
Tabel 1. Strategi Pencarian pada 13 Desember 2014 dengan Bantuan PubMed Situs Pencari PubMed nejm
Kata Kunci
Hasil
((boceprevir) AND hepatitis C) AND genotype 1a.
30
triple therapy HCV Type 1
20
Penapisan awal jurnal dikerjakan dengan memasukan kriteria inklusi dan eksklusi. Kami hanya mengikutsertakan studi pada pasien dewasa yang ditulis dalam bahasa Inggris. Penapisan berikutnya dikejakan dengan membaca abstrak masing-masing artikel untuk menilai apakah studi yang dimaksud sesuai dengan pertanyaan klinis serta menggunakan kesintasan sebagai luaran. Dua studi kami eksklusikan karena ketidaktersediaan naskah lengkap. Pada akhirnya kami memasukan 3 studi ke dalam artikel ini. Ketiga studi ditelaah dengan menggunakan kriteria validitas dan relevansi dari Center of Evidence Based Medicine (CEBM). Hasil akhir penilaian ini dapat dilihat pada tabel 2.
3
4
Tabel 2. Telaah Kritis Studi yang Diikutsertakan Kriteria
Bruce et al
simone et al
+
+
Pemantauan yang cukup lengkap dan panjang
+
+
Kriteria luaran yang objektif
+
+
Penyesuaian untuk faktor-faktor prognostik
-
-
Total nilai validitas
3
3
Domain
+
+
Dampak klinis
+
+
Total nilai aplikabilitas
2
2
Sampel representatif yang jelas dan berada Validitas
pada tahap yang sama dalam perjalanan
Aplikabilitas
penyakit mereka
Hasil Kami berhasil menemukan 2 studi yang menjelaskan tentang penggunaan boceprevir untuk meningkatkan viral response. Satu studi merupakan meta analisis dan satu lagi merupakan studi kohort dan dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir. Rangkuman kedua studi ini dapat dilihat di tabel 3. Tabel 3. Rangkuman Studi yang Dianalisis Variabel
Bruce R. Bacon,
et al
Simone et al
Jumlah Peserta Intervensi
403 pasien
Kontrol
237 pasien
Domain
Randomisasi
5.186 pasien
Pasien dengan HCV
Pasien HCV genotipe 1
genotipe 1 yang tidak SVR
yang mendapatkan
dengan PEgIFN+Riba
triple terapi
dikerjakan
Tidak dikerjakan 5
Intervensi
Boceprevir+PegInt/Riba
Boceprevir atau Telaprevir
Kontrol
Placebo+PegInt/Riba
Standard of Care (SoC) = PegInt/Riba
Pemantauan
32 minggu pada group 2
-
44 minggu pada group 3
Studi dari Bruce R. Bacon et al yang dipublikasikan pada tahun 2011 mencoba menilai pemberian efektifitas kombinasi terapi Boceprevir dan peginterferon-ribavirin untuk pengobatan ulang pada pasien HCV genotipe 1. Pada penelitian ini seluruh peserta diberikan peginterferon alfa 2b dan ribavirin selama 4 minggu (lead in period). Kemudian secara acak dibagi menjadi 3 group. Group ke-1 placebo ditambah peginterferon-ribavirin selama 44 minggu. Group ke-2 boceprevir ditambah peginterferon-ribavirin selama 32 minggu, dan Group ke-3 boceprevir ditambah peginterferon-ribavirin selama 44 minggu. Studi ini sendiri bersifat kohort prospektif. Hasil yang didapat menunjukkan pada 403 pasien yang diterapi menunjukkan peningkatan SVR pada kedua kelompok boceprevir (group 2 : 59% dan group 3 : 66%) dibandingkan dengan kontrol (21%, p<0.001). Pada pasien yang HCV-RNAnya tidak terdeteksi pada minggu ke 8 maka pemberian triple terapi dengan boceprevir selama 32 minggu menunjukkan SVR 86% dan naik menjadi 88% pada pemberian boceprevir selama 44 minggu. Pada 102 pasien dimana HCV RNA kurang dari log∧1 pada minggu ke-4, angka SVR pada group pertama 0%, group kedua 33% dan group ketiga 34%. Anemia merupakan efek samping yang secara signifikan tampak pada group dengan pemakaian boceprevir dibandingkan dengan group kontrol. Eritropoetin diberikan 41-46% pasien dengan boceprevir dan 21% pada pasien kontrol. Secara umum pengobatan ulang dengan menambahan boceprevir pada peginterferon-ribavirin pada pasien HCV genotipe 1 akan menghasilkan angka sustained virologic response yang tinggi dibandingkan dengan terapi peginterferon-ribavirin saja. 2
6
Studi meta analisis oleh dari Simone et al, kami menggunakan telaah kritis untuk meta analisis oleh PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses). PRISMA menggunakan 27 butir dan diagram flow empat fase. Telaah kritis oleh PRISMA dapat dilihat pada table 4. Untuk diagram flow empat fase dapat dilihat pada gambar 3.
Gambar 4 : Diagram pemilihan studi untuk meta analisis oleh Simone et al.
Studi ini dibuat untuk menilai efikasi dan keamanan penggunaan triple terapi baik dengan boceprevir atau telaprevir dibandingkan dengan standard of care (SoC), peglated interferon + ribavirin pada pasien dengan hepatitis C kronik genotipe 1. Studi ini menyertakan 10 RCT yang melibatkan 5.132 subjek. Dari hasil meta analisis ini peneliti menemukan bahwa pemakaian triple terapi baik boceprevir ataupun telaprevir akan meningkatkan response SVR 1.76x (CI 95% 1.63-1.89) dibandingkan dengan SoC. Meta analisis untuk efek samping penggunaan triple yakni meningkatkan resiko SAE (severe adverse reactions) sekitar 1.52x (CI 95%, 1.23-1.88), anemia 7
berat 2.29x (CI 95%, 1.49-3.52) dan 1.87x (CI 95%, 1.19-2.95). Dari penelitian ini didapatkan 10 studi mengenai SVR, 9 studi mengenai SAE dan 9 studi mengenai infeksi yang berat. Meta analisis untuk SVR melibatkan 4.997 pasien. Dari 3.556 pasien yang mendapatkan DAA, 2.315 pasien mencapai SVR dan dari 1.441 pasien yang mendapatkan SoC, 503 pasien mencapai SVR.3
Gambar 5 : Variasi model meta analisis SVR (A), SAE (B), anemia (C) dan infeksi (D). Meta analisis untuk SVR melibatkan 10 RCT dan yang lain melibatkan 9 RCT
8
Tabel 4. PRISMA untuk studi oleh Simone et al. Di dalam studi
9
10
KESIMPULAN Tujuan dari terapi hepatitis C adalah untuk eradikasi virus, dan termasuk didalamnya untuk mencegah terjadinya komplikasi. Tujuan akhir dari keberhasilan terapi adalah mencapai sustained virologic response, yaitu virus HCV RNA tidak terdeteksi 24 minggu setelah terapi dihentikan. Tujuan akhir ini berhubungan dengan penurunan keluhan dan prognosis pasien. Kombinasi antara peginterferon dan ribavirin telah menjadi standar of care pengobatan pasien hepatitis C genotipe 1,2,3,4,5 atau 6. Kombinasi ini menunjukkan SVR 70%-80% pada pasien HCV genotipe 3 atau 3 dan 45%-75% pada genotipe yang lain. Pemberian boceprevir dan telaprevir sebagai triple terapi dari standard care akan meningkatkan SVR. 4
Gambar 6 : Algoritme pengobatan HCV genotipe 1 4
Pada artikel ini kami menyajikan satukasus pasien HCV genotipe 1 yang relapser setelah mendapatkan pengobatan peginterferon-ribavirin. Kami melakukan analisis dari 2 studi klinis yang ada mengenai perbandingan efektivitas penggunaan triple terapi, efek samping dan waktu yang tepat penggunaan triple terapi, kami fokuskan penggunaan boceprevir karena ketersediaan obat ini di Indonesia. Hasil yang kami dapatkan penggunaan boceprevir akan meningkatkan SVR pada pasien HCV genotipe 1 yang sebelumnya mendapatkan terapi standar peginterferonribavirin saja. Hasil dari meta analisis juga menunjukkan semakin lama penggunan boceprevir juga memberikan efek samping yang semakin meningkat pada pasien HCV. Efek samping dapat berupa anemia, infeksi yang berat.
11
DAFTAR PUSTAKA
1. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di Indonesia, Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia 2014, hal 1-3. 2. Bruce R. Bacon et al, Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection, Published in final edited form as: N Engl J Med . 2011 March 31; 364(13): 1207–1217. doi:10.1056/NEJMoa1009482. 3. Simone Lanini et al, Triple therapy for hepatitis C improves viral response but also increases the risk of severe infections and anaemia: a frequentist meta-analysis approach, New Microbiologica, 37, 263-276, 2014 4. T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc. Current for Hepatitis C Virus Infection and Future Therapies, The New England Journal of Medicine N Engl J Med 2013;368:1907-17.
12
