treated conservatively. However, serious fractures normally require surgical intervention. – In the industrialised Western world, low back pain is a major health problem and the foremost cause of disability and unfitness for work. Low back pain caused by degenerative disease of the spinal column should be treated using a multidisciplinary approach. The development of advanced operative techniques and osteosynthesis methods has made it possible to treat metastases of the spine surgically. The effects of this treatment on the quality of life are encouraging.
6
7 8 9
10
11
1
2
3 4
5
literatuur LaGrone MO, King HA. Idiopathic adolescent scoliosis: indications and expectations. The textbook of spinal surgery. 2nd ed. New York: Lippincott-Raven, 1996:425-51. Veraart BEEMJ. Operatieve behandeling van idiopathische scoliose bij het opgroeiend kind volgens de methode van Harrington [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1985. Been HD. Spinal anomalies in children. Current Opinion in Orthopaedics 1992;3:332-9. Rowe DE, Bernstein SM, Riddick MF, Adler F, Emans JB, Gardner-Bonneau D. A meta-analysis of the efficacy of non-operative treatments for idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1997;79:664-74. Winter RB, Lonstein JE. To brace or not to brace: the true value of school screening. Spine 1997;22:1283-4.
12
13
14
15
Kalkman CJ, Been HD, Ongerboer de Visser BW. Intraoperative monitoring of spinal cord function. A review. Acta Orthop Scand 1993;64:114-23. Winter RB. Neurologic safety in spinal deformity surgery. Spine 1997;22:1527-33. Lowe TG. Scheuermann disease. J Bone Joint Surg Am 1990;72:940-5. Murray PM, Weinstein SL, Spratt KF. The natural history and longterm follow-up of Scheuermann kyphosis. J Bone Joint Surg Am 1993;75:236-48. Ooij A van. Operatieve behandeling van verschillende vormen van kyphose van de wervelkolom [proefschrift]. Maastricht: Rijksuniversiteit Limburg, 1985. Smith-Petersen MN, Larson CB, Aufranc OE. Osteotomy of the spine for correction of flexion deformity in rheumatoid arthritis. J Bone Joint Surg 1945;27:1-11. Royen BJ van, Slot GH. Closing-wedge posterior osteotomy for ankylosing spondylitis. Partial corporectomy and transpedicular fixation in 22 cases. J Bone Joint Surg Br 1995;77:117-21. Magerl F, Aebi M, Gertzbein SD, Harms J, Nazarian S. A comprehensive classification of thoracic and lumbar injuries. Eur Spine J 1994;3:184-201. Been HD. Operatieve behandeling van wervelfracturen van de thoracolumbale wervelkolom. Basisbegrippen en classificatie. Traum Rev 1990;1:1-6. Tulder MW van, Koes BW, Bouter LM. De kosten van rugklachten in Nederland. Een maatschappelijk probleem? Med Contact 1997; 52:829-32. Aanvaard op 11 februari 1998
Kanalopathieën: genetische verklaring voor migraine en andere paroxismale neurologische aandoeningen g.m.terwindt, r.a.ophoff, j.haan, r.r.frants en m.d.ferrari Bepaalde neurologische aandoeningen zoals migraine, epilepsie en periodieke paralysen en myotonieën, worden gekenmerkt door het aanvalsgewijs optreden van de verschijnselen. Tussen de aanvallen hebben dergelijke patiënten in het algemeen geen klachten. Over de pathofysiologie van deze groep aandoeningen is nog weinig bekend, maar genetische factoren lijken een rol te spelen. Het erfelijkheidsonderzoek bij deze ziekten is complex omdat meerdere genetische factoren en omgevingsfactoren van belang zijn. Uit recent onderzoek blijkt dat steeds meer aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen worden veroorzaakt door mutaties in ionkanaalgenen en dus behoren tot de zogenaamde ‘kanalopathieën’. Ionkanalen. Men onderscheidt twee soorten ionkanalen: de zogenaamde spanningsafhankelijke, die geopend worden bij depolarisatie van de membraan (bijvoorbeeld de kanalen in de celmembraan die K+, Na+ en Ca2+ doorlaten), en de zogenaamde ligansgestuurde, die geLeids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Afd. Neurologie: G.M.Terwindt, arts-onderzoeker; dr.R.A.Ophoff, moleculair bioloog (tevens: afd. Anthropogenetica); dr.J.Haan (tevens: Rijnland Ziekenhuis, afd. Neurologie, Leiderdorp) en dr.M.D.Ferrari, neurologen. Afd. Anthropogenetica: prof.dr.R.R.Frants, geneticus. Correspondentieadres: dr.M.D.Ferrari.
samenvatting – Steeds vaker blijken genen die coderen voor een ionkanaal een rol te spelen in de pathogenese van aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen. – Een voorbeeld hiervan is de recente ontdekking van het calciumionkanaalgen op chromosoom 19, dat betrokken is bij migraine, (episodische) ataxie en epilepsie. – Met het huidige onderzoek naar de erfelijke ‘kanalopathieën’ lijkt daarom een nieuwe weg te zijn ingeslagen. – Meer inzicht in de pathofysiologie van aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen kan in de toekomst leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden.
activeerd worden door een extracellulair chemisch signaal (bijvoorbeeld de acetylcholinereceptor). De spanningsafhankelijke ionkanalen kunnen betrokken zijn bij het opwekken van actiepotentialen, maar ook bij de afgifte van neurotransmitters en bij spiercontractie, en bestaan uit diverse componenten. Het Ca2+-kanaal bijvoorbeeld bestaat uit 4 subunits (α1, β, α2δ en γ) waarbij de α1-subunit het eigenlijke ionkanaal vormt en de overige subunits een modulerende functie hebben. De γsubunit is alleen in de skeletspier aanwezig. Het type Ca2+-kanaal wordt gedefinieerd door het type α1-subunit dat de spanningsafhankelijkheid, inactiveringssnelheid, ionselectiviteit en farmacologische effecten bepaalt. De Ned Tijdschr Geneeskd 1998 2 mei;142(18)
1015
α1-subunit wordt gecodeerd door tenminste 6 genen (A, B, C, D, E of S), de β-subunit door tenminste 4 genen (1, 2, 3 of 4), de α2δ-subunit door 1. De 6 α1-subunits en de 4 β-subunits kunnen verschillende combinaties vormen. In dit artikel geven wij een overzicht van migraine en andere aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen, waarbij mutaties in ionkanaalgenen (mogelijk) een rol spelen. migraine en clusterhoofdpijn Migraine is een veelvoorkomende neurologische aandoening: ongeveer 12% van de mannen en 32% van de vrouwen heeft er ooit last van. Bij migraine zonder aura treden 4-72 uur durende aanvallen van heftige, eenzijdige, kloppende hoofdpijn met misselijkheid en braken op, met overgevoeligheid voor licht en geluid. Bij migraine met aura wordt de hoofdpijnfase voorafgegaan door voorbijgaande kortdurende neurologische (meestal visuele) uitvalsverschijnselen. Familieonderzoeken hebben laten zien dat migraine met aura voornamelijk door genetische factoren wordt veroorzaakt, terwijl bij migraine zonder aura een combinatie van genetische en omgevingsfactoren een rol speelt.1 Familiaire hemiplegische migraine. Familiaire hemiplegische migraine (FHM) is een zeldzame, autosomaal dominant overervende vorm van migraine met aura, waarbij de aurafase gepaard gaat met uren tot dagen durende halfzijdige verlammingen. De andere hoofdpijnen de auraverschijnselen zijn verder hetzelfde als bij niet-hemiplegische migraine, maar duren veel langer. Patiënten met FHM kunnen ook niet-hemiplegische migraineaanvallen hebben en in FHM-families komen zowel patiënten met FHM als patiënten met niet-hemiplegische migraine voor. Dit suggereert dat FHM deel uitmaakt van het migrainespectrum en dat genen die betrokken zijn bij FHM ook goede kandidaatgenen zijn voor betrokkenheid bij ‘gewone’ migraine. Bij ongeveer de helft van de gerapporteerde FHMfamilies is de aandoening gekoppeld aan chromosoom 19p13. Inmiddels zijn in 5 FHM-families mutaties in het CACNA1A-gen op chromosoom 19 aangetoond (tabel).2 Dit gen codeert voor de α1A-subunit van een hersenspecifiek zogenaamd P/Q-type calciumkanaal.2 De FHM-mutaties zijn zogenaamde ‘missense’-mutaties, die leidden tot een verandering van één aminozuur in de α1A-subunit van het calciumkanaal. In 2 muizenmodellen met epilepsie en ataxie (de ‘tottering’- en de ‘leaner’muis) zijn mutaties gevonden in hetzelfde calciumkanaalgen en deze muizen kunnen daarom als model dienen om meer inzicht te krijgen in het functioneren van het calciumkanaalgen. Twee groepen onderzoekers hebben recentelijk een tweede FHM-locus gerapporteerd op chromosoom 1q.8 9 Mogelijkerwijs is er sprake van 2 loci vlak naast elkaar. Opvallend is dat in het kandidaatgebied 2 andere calciumkanaal-subunitgenen liggen. Omdat er FHMfamilies overblijven bij wie de aandoening noch aan chromosoom 19, noch aan chromosoom 1 gekoppeld is, moet er tenminste nog een derde FHM-gen bestaan.9 In twee onafhankelijke onderzoeken hebben wij aan1016
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 2 mei;142(18)
getoond dat het FHM-locus op chromosoom 19 ook een rol speelt bij niet-hemiplegische familiaire migraine met en zonder aura.10 11 Deze bevinding zou een eerste stap kunnen zijn in de ontwikkeling van specifieke profylactische behandeling van migraine. Clusterhoofdpijn. Er zijn aanwijzingen dat erfelijke factoren een rol spelen bij clusterhoofdpijn, een andere vorm van aanvalsgewijze hoofdpijn. Het is niet duidelijk of een ionkanaal een rol speelt. Bij 2-7% van de patiënten komt clusterhoofdpijn in de familie voor.12 Mogelijkerwijs is er sprake van een autosomaal dominant gen, dat bij 3-4% van de mannen en 7-10% van de vrouwen met clusterhoofdpijn een rol speelt.12 In families met clusterhoofdpijn werd geen verhoogde prevalentie van migraine gevonden, hetgeen bevestigt dat migraine en clusterhoofdpijn een verschillende etiologie hebben.13 episodische ataxie Patiënten met episodische ataxie (EA) hebben aanvallen van ataxie en andere cerebellaire verschijnselen. Klinisch worden twee typen onderscheiden: type 1 (EA1) wordt gekarakteriseerd door episoden van ataxie en dysartrie die enkele seconden tot minuten duren en een interictale myokymie (fibrillaire trekkingen), vooral in handen en gelaat.14 EA-2 wordt gekenmerkt door ataxieaanvallen die een paar uur duren en uitgelokt worden door emoties, stress, inspanning of alcohol. Bijkomende verschijnselen tijdens een EA-2-aanval kunnen zijn: dysartrie, duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn of migraine. EA-2 begint op de kinderleeftijd of in de adolescentie. Behandeling met acetazolamide kan aanvallen voorkomen. Vaak is er tussen de aanvallen door een nystagmus en de aanvankelijk lichte aanvalsgewijze cerebellaire disfunctie kan later chronisch progressief worden met atrofie van het cerebellum.15 Beide vormen van episodische ataxie hebben een autosomaal dominant overervingspatroon. EA-1 wordt veroorzaakt door puntmutaties in het kaliumkanaalgen op chromosoom 12p,3 en EA-2 door mutaties in hetzelfde calciumkanaalgen als FHM (zie de tabel).2 Deze mutaties leiden waarschijnlijk tot een onvolledig eiwit, waardoor geen functioneel calciumkanaal in de celmembraan gevormd kan worden. Interessant is dat mutaties in het calciumkanaalgen ook een chronisch progressieve ataxie kunnen veroorzaken, namelijk spinocerebellaire ataxie type 6. epilepsie Genetische factoren spelen een rol bij diverse vormen van epilepsie. Enerzijds zijn er de zeldzame syndromen waarbij epilepsie een onderdeel vormt van het klinische beeld. Voorbeelden hiervan zijn tubereuze sclerose, neurofibromatose, de ziekte van Huntington, het syndroom van Down, de neurale ceroïdlupifuscinosen, de mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en ‘stroke-like’ episoden (MELAS) en myoclonusepilepsie met zogenaamde ‘ragged red fibers’ (MERRF). Anderzijds zijn er de idiopathische epilepsieën, zonder duidelijke oorzaak, die weer onderverdeeld kunnen worden in gegeneraliseerde en partiële vormen.16
Erfelijke aanvalsgewijze neurologische aandoeningen veroorzaakt door ionkanalopathie* aandoening
ionkanaalgen
hyperkaliëmische periodieke paralyse paramyotonia congenita pure myotonia (fluctuans, permanens, acetazolamide-responsieve)
}
17q23-25
hypokaliëmische periodieke paralyse maligne hyperthermie type 2
}CACNA1S (skeletspier: calciumkanaal)
1q31-32
familiaire hemiplegische migraine episodische ataxie type 2
}CACNA1A (neuronaal calciumkanaal)
19p13
SCNA4 (skeletspier: natriumkanaal)
chromosomale locatie
episodische ataxie type 1
KCNA1 (neuronaal kaliumkanaal)
12p
maligne hyperthermie type 1
RYR1 (ryanodinecalciumkanaal)
19q13.1
autosomaal dominante nachtelijke frontale epilepsie
CHRNA4 (neuronale nicotine-acetylcholinereceptor)
20q13.2-13.3
hyperekplexia
GLRA1 (neuronale glycinereceptor)
5q32
myotonia congenita van Becker myotonia congenita van Thomsen myotonia levior
}
CLCN1 (skeletspier: chloorkanaal)
7q35
*De overerving van alle vermelde aandoeningen is autosomaal dominant met uitzondering van myotonia congenita van Becker die autosomaal recessief overerft.2-7
Idiopathische epilepsieën kunnen mendeliaans of complex overerven, waarbij de identificatie van genen bij de eenvoudig overervende epilepsieën simpeler is. Bij deze mendeliaans overervende epilepsieën kunnen echter meerdere genen betrokken zijn (genetische heterogeniteit) en gendragers hoeven niet altijd epilepsie te hebben (verminderde penetrantie). Een voorbeeld van een eenvoudig overervende idiopathische gegeneraliseerde epilepsie is de aandoening ‘benigne familiaire neonatale convulsies’ (BFNC), waarbij genen betrokken zijn op chromosoom 8 en 20. Het is opmerkelijk dat twee andere aandoeningen, ‘laag-voltage-EEG’ en ‘autosomaal dominante nachtelijke frontale epilepsie’ (ADNFLE), eveneens gekoppeld zijn aan hetzelfde gebied op chromosoom 20. ADNFLE is de eerste idiopathische vorm van epilepsie waarvoor een gen is gevonden; dit gen codeert voor een ligansgestuurd ionkanaal, de neuronale nicotine-acetylcholinereceptor.4 familiaire paroxismale dyskinesieën De groep van erfelijke onwillekeurige bewegingen met dystonie (ongewilde houding), chorea (dansachtige bewegingen) en ballisme (snelle proximale slingerbewegingen) is klinisch erg heterogeen en kan verdeeld worden in vier subgroepen, die ieder weer onderverdeeld kunnen worden afhankelijk van de duur van de aanval (kort of lang), de etiologie (idiopathisch of secundair) en de begeleidende symptomen. – Paroxismale kinesiogene dyskinesie (PKD), ook wel
bekend als paroxismale kinesiogene choreoathetose, wordt uitgelokt door plotselinge bewegingsveranderingen of schrik. De aanvallen zijn frequent (tientallen keren per dag) en kortdurend (korter dan 1 min). – Bij paroxismale non-kinesiogene dyskinesie (PNKD), ook wel paroxismale dystonische choreoathetose genoemd, kunnen de aanvallen spontaan voorkomen, maar ook worden uitgelokt door stress, vermoeidheid, alcohol, chocolade of cafeïne. PNKD-aanvallen kunnen enkele keren per dag optreden en duren enkele minuten tot uren. Zowel bij PKD als bij PNKD zijn de verschijnselen meestal éénzijdig en kunnen gepaard gaan met dysartrie en dysfagie. Episoden kunnen beginnen met prodromale verschijnselen, bestaande uit paresthesieën of een gevoel van stijfheid in de extremiteiten. PNKD is een heterogene groep, combinaties zijn beschreven met EA-214 en spastische paraplegie.17 Een subtype van PNKD is de benigne paroxismale infantiele torticollis, die gekenmerkt wordt door perioden van dystonie van de halsmusculatuur met scheefstand of verdraaiing van het hoofd, soms met braken, bleekheid, geïrriteerdheid, ataxie en sufheid. Aanvallen duren meestal een paar uur tot een paar dagen. Migraine komt opvallend vaak voor bij patiënten of familieleden. De aanvangsleeftijd ligt onder de 5 jaar, in de loop van maanden of jaren verdwijnt de aandoening vanzelf. – Paroxismale ‘exertion’-dyskinesie (PED) wordt uitgelokt door zware lichamelijke inspanning, duurt meestal korter dan PNKD en betreft voornamelijk de onderste Ned Tijdschr Geneeskd 1998 2 mei;142(18)
1017
extremiteiten. Sommige patiënten met PED hebben door inspanning geïnduceerde krampen. – Paroxismale hypnogene dyskinesie (PHD) treedt op gedurende de slaap. Familiaire paroxismale dyskinesieën hebben in het algemeen een autosomaal dominant overervingspatroon. Er zijn genlocaties gevonden voor ‘pure’ PNKD op chromosoom 2q18 19 en voor PNKD/spasticiteit op chromosoom 1p.17 Ionkanaalgenen zijn potentiële kandidaatgenen, maar een cluster van kalium- en natriumkanaalgenen op de lange arm van chromosoom 2 lijkt niet in het kandidaatgebied te liggen. zeldzame vormen van aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen Bij een aantal zeer zeldzame aanvalsgewijs optredende neurologische ziekten is inmiddels aangetoond dat mutaties in een ionkanaalgen een rol spelen (zie de tabel). De groep van periodieke paralysen en myotonieën omvat zeldzame skeletspieraandoeningen die getypeerd worden door wisselende spierzwakte en (of) spierstijfheid (myotonie). Als er episoden van spierzwakte zijn, is de spierkracht tussen de aanvallen als regel normaal. De myotonie wordt gekenmerkt door excessieve activiteit met een verlate relaxatie van de spier na contractie of mechanische stimulatie. Elektromyografisch is er repetitieve activiteit in lange reeksen na een enkele stimulus. Ionkanaalgenen spelen een belangrijke rol in deze groep van aandoeningen (zie de tabel).5 Bij een aantal andere aanvalsgewijze ziekten zou ook heel goed een afwijking van een ionkanaal een rol kunnen spelen (narcolepsie) of is reeds aangetoond dat dit het geval is (malignehyperthermiesyndroom en hyperekplexia).6 7 20 besluit Steeds meer aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen met een genetische aanleg blijken veroorzaakt te worden door mutaties in een ionkanaalgen. Mutaties in verschillende genen kunnen resulteren in eenzelfde ziektebeeld (genetische heterogeniteit) en verschillende mutaties in eenzelfde gen kunnen verschillende ziektebeelden veroorzaken (fenotypische variatie). Verschillende ziektebeelden die veroorzaakt worden door eenzelfde ionkanaalgen vertonen dikwijls overlap in klinische symptomen, uitlokkende factoren en respons op medicatie. Hoe mutaties in ionkanaalgenen tot een verstoorde kanaalfunctie leiden, is bij de meeste aandoeningen (nog) niet bekend. Muizenmodellen met mutaties in ionkanaalgenen kunnen gebruikt worden om inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze ionkanalen. De meeste kanalopathieën erven autosomaal dominant over. Mutaties kunnen op drie manieren dominante aandoeningen geven: – toename van functie, met toegenomen activering of verminderde inactivering van het veranderde kanaal; – verlies van functie door haplo-insufficiëntie, dat wil zeggen dat met de genetische informatie in het afwijkende allel géén functionele kanalen gevormd worden, maar alleen met die in het normale, niet-aangedane al1018
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 2 mei;142(18)
lel; hierdoor is het aantal functionele kanalen onvoldoende; – dominant negatief effect, waarbij de gemuteerde kanalen interfereren met de activiteit van de normale kanalen. Mogelijk is er bij de aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen een wankele balans in het functioneren van een ionkanaal en kan een uitlokkende factor een tijdelijke verstoring geven van dit evenwicht. Naar verwachting zal de lijst van aanvalsgewijs optredende neurologische kanalopathieën de komende jaren steeds groter worden. Mogelijk zal meer kennis over de pathofysiologie van kanalopathieën in de toekomst leiden tot betere (profylactische) behandeling. Wij danken prof.dr.A.R.Wintzen en drs.G.J.Lammers, neurologen, Leids Universitair Medisch Centrum, en prof.dr.D. Lindhout, klinisch geneticus, Erasmus Universiteit Rotterdam, voor het kritisch lezen van het manuscript. Het onderzoek waarop dit artikel berust, werd financieel ondersteund door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) (nummer 950-10-615, G.M.T. en nummer 903-68-391), de Phoenix Stichting (RAO), de Hersenstichting Nederland (nummer 4F96.24) en de British Migraine Trust.
abstract Channelopathies: a genetic explanation of migraine and other paroxysmal neurological disorders – There is increasing evidence of involvement of genes coding for ion channels in the pathogenesis of paroxysmal neurological disorders. – Recently for instance, mutations in the calcium channel gene on chromosome 19 were identified in migraine, ataxia, and epilepsy. – With the current research into inherited ‘channelopathies’ a new approach has been established. – A better understanding of the pathophysiology of paroxysmal neurological disorders may lead to new therapeutic strategies.
1 2
3
4
5 6
7
8
literatuur Russell MB, Olesen J. Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine. BMJ 1995;311:541-4. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, Eijk R van, Oefner PJ, Hoffman SMG, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87:543-52. Browne DL, Brunt ERP, Griggs RC, Nutt JG, Gancher ST, Smith EA, et al. Identification of two new KCNA1 mutations in episodic ataxia/myokymia families. Hum Mol Genet 1995;4:1671-2. Steinlein OK, Magnusson A, Stoodt J, Bertrand S, Weiland S, Berkovic SF, et al. An insertion mutation of the CHRNA4 gene in a family with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Hum Mol Genet 1997;6:943-7. Cannon SC. Ion-channel defects and aberrant excitability in myotonia and periodic paralysis. Trends Neurosci 1996;19:3-10. Robinson RL, Monnier N, Wolz W, Jung M, Reis A, Nuernberg G, et al. A genome wide search for susceptibility loci in three European malignant hyperthermia pedigrees. Hum Mol Genet 1997;6:953-61. Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J. Malignant-hyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the α1-subunit of the human dihydropyridine-sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle. Am J Hum Genet 1997; 60:1316-25. Gardner K, Barmada M, Ptacek LJ, Hoffman EP. A new locus for hemiplegic migraine is on chromosome 1q31. Neurology 1997;49: 1231-8.
9
10
11
12 13 14 15
Ducros A, Joutel A, Vahedi K, Cecillon M, Lopez de Munain A, Bernard E, et al. Familial hemiplegic migraine: mapping of the second gene and evidence for a third locus. Cephalalgia 1997;17:232. May A, Ophoff RA, Terwindt GM, Urban C, Eijk R van, Haan J, et al. Familial hemiplegic migraine locus on 19p13 is involved in the common forms of migraine with and without aura. Hum Genet 1995;96:604-8. Terwindt GM, Ophoff RA, Sandkuijl LA, Eijk R van, Haan J, Frants RR, et al. Involvement of the familial hemiplegic migraine gene on 19p13 in migraine with and without aura. Cephalalgia 1997;17:232. Russell MB, Andersson PG, Iselius L. Cluster headache is an inherited disorder in some families. Headache 1996;36:608-12. Russell MB, Andersson PG. Clinical intra- and interfamily variability of cluster headache. European Journal of Neurology 1995;1:253-7. Gancher ST, Nutt JG. Autosomal dominant episodic ataxia: a heterogeneous syndrome. Mov Disord 1986;1:239-53. Vighetto A, Froment JC, Trillet M, Aimard G. Magnetic resonance imaging in familial paroxysmal ataxia. Arch Neurol 1988;45:547-9.
16 17
18
19
20
Callenbach PMC, Brouwer OF. Hereditary epilepsy syndromes. Clin Neurol Neurosurg 1997;99:159-71. Auburger G, Ratzlaff T, Lunkes A, Nelles HW, Leube B, Binkofski F, et al. A gene for autosomal dominant paroxysmal choreoathetosis/spasticity (CSE) maps to the vicinity of a potassium channel gene cluster on chromosome 1p, probably within 2 cM between D1S443 and D1S197. Genomics 1996;31:90-4. Fouad GT, Servidei S, Durcan S, Bertini E, Ptacek LJ. A gene for familial paroxysmal dyskinesia (FPD1) maps to chromosome 2q. Am J Hum Genet 1996;59:135-9. Fink JK, Rainer S, Wilkowski J, Jones SM, Kume A, Hedera P, et al. Paroxysmal dystonic choreoathetosis: tight linkage to chromosome 2q. Am J Hum Genet 1996;59:140-5. Mignot E. Genetics of narcolepsy and other sleep disorders. Am J Hum Genet 1997;60:1289-302. Aanvaard op 2 januari 1998
Oorspronkelijke stukken
Screening op dragerschap van hemoglobinopathieën in Nederland niet opportuun t.w.j.schulpen, j.h.van der lee, m.w.van der most van spijk en f.a.beemer In eerdere artikelen werd in dit tijdschrift de met migratie samenhangende problematiek van sikkelcelanemie en thalassemie belicht. Op basis van ervaringen elders in Europa werd door Spit en Schulpen in 1992 gepleit voor screening op dragerschap van deze afwijkingen bij buitenlandse vrouwen in de zwangerschap.1 In 1995 werd door Rengelink-Van der Lee et al. geconstateerd dat de frequentie van deze afwijkingen in Nederland niet onaanzienlijk is, maar dat het aantal nieuw gediagnosticeerde gevallen voor het grootste deel bepaald wordt door de komst van kinderen met deze ziekte naar Nederland.2 Onlangs werd door Wierenga in dit tijdschrift een lans gebroken voor neonatale screening op sikkelcelziekte bij de risicopopulatie.3 Intussen is het eindrapport van het ‘Landelijk onderzoek sikkelanemie en thalassemie’ verschenen, waarin een antwoord wordt gegeven op de vraag of screening op dragerschap in Nederland wenselijk is.4 Screening op dragerschap (‘sickle cell trait’, thalassaemia minor) dient te worden onderscheiden van screening op de ziekte (dubbel heterozygote of homozygote sikkelcelanemie, thalassaemia major). Om tot een afgewogen advies te komen omtrent de wenselijkheid van screening op dragerschap dienen de
Wilhelmina Kinderziekenhuis/GG&GD Utrecht, Postbus 18.009, 3501 CA Utrecht. Prof.dr.T.W.J.Schulpen, kinderarts. Klinisch-Genetisch Centrum, Utrecht. Mw.J.H.van der Lee, arts; prof.dr.F.A.Beemer, klinisch geneticus. GG&GD, Utrecht. Mw.drs.M.W.van der Most van Spijk, cultureel antropoloog. Correspondentieadres: prof.dr.T.W.J.Schulpen.
Zie ook het artikel op bl. 996. samenvatting Doel. Nagaan of screening op dragerschap van sikkelcelanemie en thalassemie in Nederland wenselijk is op basis van het vóórkomen van het ziektebeeld, de mogelijkheden van een screeningstest en het huidige kennisniveau van de risicopopulatie. Opzet. Beschrijvend. Plaats. Wilhelmina Kinderziekenhuis, Klinisch-Genetisch Centrum, Utrecht. Methoden. In september 1992 waren er bij Nederlandse kinderartsen 128 kinderen met sikkelcelziekte onder behandeling en 31 met thalassaemia major. Tussen oktober 1992 en december 1994 werd sikkelcelziekte gediagnosticeerd bij 40 kinderen en thalassaemia major bij 14; van hen waren er resp. 16 en 4 in Nederland geboren. Een protocol voor het screenen op dragerschap voor de Nederlandse situatie is in het verleden opgesteld en de daarbijbehorende kosten werden geschat. Door het houden van interviews met patiënten met sikkelcelziekte of thalassaemia major, hun familieleden, hulpverleners en personen zonder deze ziekten, maar afkomstig uit Suriname, de Nederlandse Antillen, Turkije of Marokko, werd nagegaan wat bij hen bekend was over deze ziekten. Resultaten. De kennis van deze ziektebeelden was bij Marokkanen en Turken gering en bij Surinamers en Antillianen zeer globaal. Men legde vaker verband met bovennatuurlijke krachten dan met erfelijke factoren. Conclusie. Gezien het lage aantal in Nederland geboren kinderen met sikkelcelziekte of thalassaemia major, het ontbreken van voldoende kennis bij de risicogroepen, de bezwaren die kleven aan de diverse mogelijke tijdstippen van screening en de ingewikkelde screeningsmethode die in 2 à 3 stappen dient te geschieden, is screening op dragerschap van deze ziektebeelden op dit moment niet wenselijk. Screening op de ziekte zelf valt voor sikkelcelziekte te overwegen in de neonatale periode.
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 2 mei;142(18)
1019
