TESIS
KADAR SOLUBLE ENDOGLIN (sEng) PADA KEHAMILAN DENGAN PRE-EKLAMPSIA LEBIH TINGGI DARIPADA KEHAMILAN NORMAL
I GUSTI AGUNG NGURAH AGUNG SENTOSA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA RSUP SANGLAH DENPASAR 2015
TESIS
KADAR SOLUBLE ENDOGLIN (sEng) PADA KEHAMILAN DENGAN PRE-EKLAMPSIA LEBIH TINGGI DARIPADA KEHAMILAN NORMAL
I GUSTI AGUNG NGURAH AGUNG SENTOSA NIM 1114038108
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA RSUP SANGLAH DENPASAR 2015
KADAR SOLUBLE ENDOGLIN (sEng) PADA KEHAMILAN DENGAN PRE-EKLAMPSIA LEBIH TINGGI DARIPADA KEHAMILAN NORMAL
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
I GUSTI AGUNG NGURAH AGUNG SENTOSA NIM 1114038108
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA RSUP SANGLAH DENPASAR 2015 LEMBAR PENGESAHAN Tesis Ini Telah Diuji dan Disetujui Pada Tanggal 18 Desember 2015
Ketua Program Studi Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009
Kepala Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar
dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG(K) NIP. 19580826 198510 1 002 Lembar Persetujuan Pembimbing
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 18 DESEMBER 2015
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. I Gede Putu Surya, Sp.OG (K) NIP. 194310151970081001
dr. Ketut Surya Negara, Sp.OG(K)MARS NIP. 1967090319977031001
Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana
Direktur Program Pascasarjana
Universitas Udayana,
Universitas Udayana,
Dr. dr.Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK NIP. 195805211985031002
Prof.Dr. dr. A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Studi Pascasarjana Universitas Udayana Pada Tanggal 18 Desember 2015
Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No.758/H14.4.9/DT/2015, Tanggal 18 Desember 2015 Panitia Penguji Tesis adalah: Ketua
: Prof.Dr.dr. I Gede Putu Surya,Sp.OG(K)
Anggota : 1. dr. Ketut Surya Negara, SpOG (K)MARS 2. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS 3. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.SC.,SpAnd 4. Dr. dr. Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si
UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya oleh berkatNya tesis ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankan penulis mengucapkan terima kasih yang sebesarbesarnya kepada Prof.Dr.dr. I Gede Putu Surya,Sp.OG(K)selaku pembimbing I, Prof.Dr.dr. Ketut Suwiyoga,SpOG(K) selaku Kepala Program Studi Obstetri dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG(K) selaku Kepala Bagian Studi Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan PPDS I FK UNUD/RSUP Sanglah, dr. Ketut Surya Negara, SpOG (K)MARS selaku pembimbing II dan kepada Bapak Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik, serta yang telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis I (PPDS I)dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree), khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Ketut Suastika, Sp.PD (KEMD), Direktur Program Pascasarjana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT.,M.Kes, serta Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan menyelesaikan PPDS Idan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree) di Universitas Udayana. Terima kasih penulis ucapkan juga kepada Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr.GdeNgurahIndragunaPinatih, M.Sc, SpGK atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis. Ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan kepada para penguji tesis ini, yaitu Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS, Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.SC.,SpAnd, dan Prof. Dr. dr. Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si yang memberikan berbagai masukan dan saran dalam penyempurnaan tesis ini. Pasienpasien yang telah menjadi guru dan banyak memberikan pengetahuan dan pengalaman, rekan-rekan residen Obstetri dan Ginekologi, serta rekan-rekan paramedis RSUP Sanglah. Tidak lupa penulis haturkan ucapan terima kasih yang dalam kepada orang tua yaitu I Gusti Ngurah Eka Wijaya dan Ni Wayan Surtini serta istri penulis dr. Angel Benny Wisan dan Ananda tercinta yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.
Penulis
ABSTRAK KADAR SOLUBLE ENDOGLIN (sEng) PADA KEHAMILAN DENGAN PRE-EKLAMPSIA LEBIH TINGGI DARIPADA KEHAMILAN NORMAL
Pre-eklampsia merupakan salah satu komplikasi kehamilan dan di seluruh dunia angka kejadiannya bervariasi dari 3%-8%, sedangkan di Indonesia sendiri merupakan penyebab ketiga kematian ibu. Hal ini terkait dengan risiko peningkatan morbiditas dan mortalitas ibu dan bayi baru lahir. Sampai saat ini terdapat berbagai hipotesis mengenai etiologi pre-eklampsia, bahkan ada bukti yang berkembang bahwa ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik, seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) atau placental growth factor (PlGF) dan faktor antiangiogenik, seperti soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFLT-1, juga disebut sebagai soluble VEGF receptor-1) dan bentuk soluble endoglin, terkait erat dengan patogenesis preeklampsia. Soluble endoglin akan berikatan dengan TGF- β, sehingga mencegah terjadinya aktivasi eNOS dan pengaturan vasodilatasi pembuluh darah. Soluble endoglin menimbulkan hambatan terhadap fisiologi pembuluh darah normal secara in vivo sehingga terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan terjadi hipertensi Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan kadar soluble endoglin (sEng) pada kehamilan dengan pre-eklampsia dan kehamilan normal. Penelitian ini menggunakan rancangan studi cross-sectional analitik di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah Denpasar yang dilakukan sejak bulan September 2012 sampai Mei 2015. Sampel penelitian adalah semua ibu hamil yang datang ke Poliklinik Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar dan Ruang Bersalin IRD Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar dengan umur kehamilan di atas 20 minggu, consecutive sampling dari populasi terjangkau setelah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Pada sampel dilakukan pengambilan sampel darah untuk dilakukan pemeriksaan berdasarkan metode ELISA dengan Quantikine Endoglin Assay Kit yang diperiksa oleh Spesialis Pathologi Klinik RSUP Sanglah Denpasar. Dilakukan uji normalitas dengan Kolmogorov Smirnov test, uji homogenitas dengan Levene’s test, uji Chi-square berdasarkan table silang 2 x 2 dan uji komparatif dengan T-Independent menggunakan bantuan SPSS 17 for windows® version. Hasil penelitian ini didapatkan rerata umur ibu, usia kehamilan, dan paritas pada kedua kelompok adalah homogen. Rerata kadar rerata kadar soluble endoglin pada pre-eklampsia adalah 63,77±26,47 ng/mL dan rerata kadar soluble endoglin pada kelonpok kehamilan nomal adalah 13,87±8,06 ng/mL (t = 10,96; nilai p =0,001). Rerata kadar soluble endoglin pada kehamilan dengan pre-eklampsia lebih tinggi secara bermakna (p<0,05). Simpulan kadar soluble endoglin (sEng) pada kehamilan dengan preeklampsia lebih tinggi daripada kehamilan normal. Kata kunci: soluble endoglin (sEng), pre-eklampsia, kehamilan normal
ABSTRACT
HIGHER LEVELS OF SOLUBLE ENDOGLIN (sEng) IN PREGNANCY WITH PRE-ECLAMPSIA COMPARED TO NORMAL PREGNANCY Pre-eclampsia was one of pregnancy complications which affected women worldwide, with the incidence rate from 3% to 8%, while in Indonesia as the third leading caused of maternal death. This condition is associated with an increased risk of maternal and neonatal morbidity and mortality. To date, there had been various hypothesis regarding the etiology of pre-eclampsia, included the growing evidence of imbalance among pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) as well as placental growth factor (PlGF), and anti-angiogenic factors, such as soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFLT-1, also known as soluble VEGF receptor1) and the soluble form of endoglin, which were closely associated with the pathogenesis of pre-eclampsia. Tumor Growth Factor β (TGF-β) binded by Soluble Endoglin, which in turn would desist the activation of endothelial nitric oxide synthase (e-NOS) and affected the dilatation of blood vessels. Resistance created by Soluble Endoglin in the physiology of normal blood vessels, thus increased their permeability and allowed for hypertension to occured. The aim of this study was to measured the difference of soluble endoglin (sEng) levels in pregnancy with preeclampsia compared to normal pregnancy. In this study we used analytical crosssectional design, which took place in Obstetry and Gynaecology Department of Sanglah Hospital, Denpasar since September 2012 – May 2015. Study sample consisted all pregnant mothers who visited Obstetry and Gynaecology outpatient clinic and delivery room in Sanglah Hospital, Denpasar with gestational age above 20 weeks, used consecutive sampling from accessible population after fulfilled the inclusion and exclusion criteria. Venous blood sampling was done to obtained samples which were analyzed using ELISA method by Quantikine Endoglin Assay Kit, later to be verified by clinical pathologist from Sanglah Hospital, Denpasar. Kolmogorov Smirnov test was used to evaluate normality, Levene’s test was used to evaluate homogeneity, comparative χ2 test using 2 x 2 tables and independent t-test was employed by utilizing SPSS 17 for windows® version. The results of this study were as follows: mean maternal age, mean gestational age, and mean parity for both groups were homogenous. Mean soluble endoglin level for pre-eclampsia group was 63.77 ± 26.47 ng/mL, and mean soluble endoglin level for normal pregnancy group was 13.87 ± 8.06 ng/mL (t = 10.96; p value = 0.001). Mean soluble endoglin level was significantly higher in pregnancy with pre-eclampsia (p < 0.05). Conclusion: soluble endoglin levels in pregnancy with pre-eclampsia was significantly higher compared to normal pregnancy. Keywords: soluble endoglin (sEng), pre-eclampsia, normal pregnancy.
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM.................................................................................
i
PRASYARAT GELAR............................................................................
ii
LEMBAR PERSETUJUAN......................................................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI.........................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT...........................................
v
UCAPAN TERIMA KASIH....................................................................
vi
ABSTRAK..............................................................................................
vii
ABSTRACT............................................................................................
viii
DAFTAR ISI...........................................................................................
ix
DAFTAR GAMBAR .....................................................................................
xii
DAFTAR TABEL ..........................................................................................
xiii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................
xiv
DAFTAR SINGKATAN ...............................................................................
xv
BAB I PENDAHULUAN ..............................................................................
1
1.1 Latar Belakang .............................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ........................................................................
3
1.3 Tujuan Penelitian .........................................................................
3
1.4 Manfaat Penelitian .......................................................................
4
BAB II KAJIAN PUSTAKA .......................................................................
5
2.1 Definisi Pre-eklampsia .................................................................
5
2.2 Patogenesis Pre-eklampsia ...........................................................
6
2.3 Peranan Endoglin pada Sistem Kardiovaskuler ...........................
11
2.4 Soluble Endoglin (sEng) dan Pre-eklampsia ................................
16
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN ................................................................................................
21
3.1 Kerangka Berpikir ........................................................................
21
3.2 Konsep Penelitian ........................................................................
22
3.3 Hipotesis Penelitian ......................................................................
22
BAB IV METODE PENELITIAN ...............................................................
23
4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................
23
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................
23
4.2.1 Tempat Penelitian .........................................................
23
4.2.2 Waktu Penelitian ...........................................................
24
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ...................................................
24
4.3.1 Populasi Penelitian ........................................................
24
4.3.2 Sampel Penelitian ..........................................................
24
4.3.3 Teknik Pengambilan Sampel ........................................
25
4.3.4 Perhitungan Besar Sampel ............................................
25
4.4 Variabel Penelitian .......................................................................
26
4.4.1 Klasifikasi Variabel .......................................................
26
4.4.2 Definisi Operasional Variabel .......................................
26
4.5 Bahan dan Alat Penelitian ............................................................
28
4.5.1 Bahan Penelitian ...........................................................
28
4.5.2 Alat Penelitian ...............................................................
28
4.6 Prosedur dan Alur Penelitian ......................................................
29
4.6.1 Prosedur Penelitian .......................................................
29
4.6.2 Alur Penelitian ..............................................................
30
4.7 Analisis Data ................................................................................
31
BAB V HASIL PENELITIAN.....................................................................
32
5.1 Distribusi karakteristik umur, paritas dan umur kehamilan......
32
5.2 Perbedaan kadar soluble Endoglin pada kehamilan dengan preeklampsia dibandingkan kehamilan normal........................
33
BAB VI PEMBAHASAN..........................................................................
35
6.1
Distribusi prevalensi umur, paritas dan umur kehamilan pada kedua kelompok.......................................................................
35
6.2 Perbedaan kadar soluble Endoglin pada kehamilan dengan preeklampsia dibandingkan kehamilan normal........................
35
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN.........................................................
41
DAFTAR PUSTAKA................................................................................
42
LAMPIRAN.............................................................................................. Lampiran 1 Ethical Clearance...................................................................
45
Lampiran 2 Ijin Penelitian.......................................................................
46
Lampiran 3 Informed Consent................................................................
47
Lampiran 4 Hasil Analisis Statistik...........................................................
50
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1 Plasentasi Abnormal pada Pre-eklampsia ..................................
8
Gambar 2.2 Representasi Struktural Endoglin ..............................................
12
Gambar 2.3 Model Hipotesis Fungsi S-endoglin pada sel endotel selama proses penuaan ...............................................................................................
14
Gambar 2.4 Pembentukan Soluble Endoglin Melalui Proses Proteolitik Endoglin yang Terikat Membran ...................................................................
16
Gambar 2.5 sEng Menimbulkan Disfungsi Endotel dengan Berperan sebagai Antagonis VEGF dan TGF-β ............................................................
18
Gambar 3.1 Konsep Penelitian .......................................................................
22
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian .................................................................
23
Gambar 4.2 Alur Penelitian ...........................................................................
30
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 4.1 Tabel silang 2 x 2 antara kadar endoglin serum pada kehamilan dengan pre-eklampsia ringan dan berat ..........................................................
31
DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 Ethical Clearance.....................................................................
36
Lampiran 2 Ijin Penelitian.........................................................................
37
Lampiran 3 Informed Consent................................................................. Lampiran 4 Hasil Analisis Statistik...........................................................
DAFTAR SINGKATAN
SINGKATAN AKI
: Angka Kematian Ibu
ALK1
: Activin Like Kinase 1
ALK5
: Activin Like Kinase 5
ANG II
: Angiotensin II
AT1-AA
: Type 1 Receptor AutoAntibody
BKKBN
: Badan Koordinasi Keluarga Berencana Nasional
CYT
: Cytoplasma
EC
: Ekstraseluler
eNOS
: Nitrit Oxygen Species
HO-1
: Heme Oxgenase 1
Id1
: Inhibitor DNA Binding 1
L-Endoglin
: Long Endoglin
MT1-MMP
: Membran-type Metalloprotease 1
NO
: Nitrit Oxide
PAI-1
: Plasminogen Activator Inhibitor type 1
PDZ
: Postsynaptic 95/Drosophila disk large/Zonula occludens-1
PlGF
: Placental Growth Factor
sEng
: Soluble Endoglin
S-Endoglin
: Short Endoglin
sFLT-1
: Soluble fms-like Tyrosine Kinase 1
TGF-β
: Tumor Growth Factor β
TGF-β1
: Tumor Growth Factor β1
TGF-β3
: Tumor Growth Factor β3
TM
: Trans Membrane
TNF-α
: Tumor Necrosis Factor α
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor
ZP
: Zona Pelucida
