Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBEN PRR JELÁTVITEL
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Patogén-asszociált molekuláris mintázatok (PAMP-ok)
Azokat a mikrobiális molekulákat, amelyeket a mintázatfelismerő receptorok (PRR) ismernek fel, patogénasszociált molekuláris mintázatnak (PAMP) nevezzük. Ezek: • Bakteriális szénhidrátok (pl. LPS, mannóz) • Nukleinsavak (pl. bakteriális vagy virális DNS vagy RNS) • Bakteriális peptidek (flagellin, ax21) • Peptidoglikánok • Lipoteicholsav (Gram pozitív baktériumok) • N-formylmethionin, lipoproteinek gombák glikánjai • Endogén stressz szignálokat DAMP-nak (danger-associated molecular patterns) hívjuk, pl. húgysav
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Endocitotikus PRR-ok • Mannóz receptorok a fagocita sejteken található C-típusú lektinek, amelyek mannózban gazdag glikánokat ismernek fel: elsősorban olyan mikrobiális glikoproteineket és glikolipideket, amelyekben mannóz vagy fruktóz a terminális cukormolekula • Scavenger receptorok bakteriális sejtfal komponenseket kötnek (LPS, peptidoglikánok és teicholsav), illetve stresszelt, fertőzött vagy sérült sejteket. Scavenger receptor: CD36, CD68 és SRB-1 • Opszonin receptorokkal fagocita sejtek mikrobákat kötnek meg • N-formil Met receptorok N-formil metionint kötnek, amely a bakteriális fehérjék első aminosava
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jelátvivő PRR-ok • Sejtfelszíni/Extracelluláris Toll-like receptorok (TLR): TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, és TLR6 • Endoszómák /fagolizoszómák felszínén található TLR: TLR3, TLR7, TLR8, és TLR9 • A citoplazmában található jelátvivő PRR-ek: NOD1 és 2, CARD-tartalmú fehérjék
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jelátvivő PRR-ok az endoszómák /fagolizoszómák membránjában
• TLR-3, 7 és 8 : egy vagy kétszálú virális RNS-t köt • TLR-9: nem-metilált citozin-guanin dinukleotid szekvenciákat köt (CpG DNA) • A legtöbb TLR, amely virális komponenseket köt, interferonok szintézisét indítja el, amely blokkolja a vírus replikációt a fertőzött gazdasejtben
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptorok (TLRok) • Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. • Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane NüssleinVolhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptorok-mintázat felismerés Peptidoglikán (G+) Lipoprotein Lipoarabinomannán (Mycobaktérium) LPS (Leptospira) LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosoma cruzi) Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS
TLR1
TLR2
TLR2
TLR6
TLR3
Lipoteikolsav (G+) RVS F fehérje LPS (G-)
CD14
Flagellin
MD-2 TLR4
Nem-metilált CpG DNS
TLR5
TLR9
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A TLR3 lópatkó alakú szerkezete
TLR3 belső szerkezete (hurkok, nyilak, hélixek), valamint a hozzáépülő cukrok (gömbök).
GNU Free Documentation License
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TLR fajtái LPS
LBP
TLR2
TLR4
MD2 CD14 kettősszálú RNS MyD88
MyD88 TLR9
TLR7
TLR3
RIG-1
JAK2
MDA-5
IPS1 PI3K IKKe mTOR
MyD88
PKA
TRIF
TAK1
PKR
MKK
lkB p50 p65
p38
JNK
TBK1
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TLR jelátvitel Adapter molekulákon keresztül történik a jelátvitel, amely a veleszületett immunválaszt aktiválja: • Myeloid differenciálódási faktor 88 (MyD88) • Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) domén tartalmú adapter protein (TIRAP) • TIRdomén tartalmú interferon(IFN) stimuláló adapter (TRIF) • TRIF-hez kapcsolt adapter molekula (TRAM)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TLR jelátvitel TLR4
LBP CD14
MD2
Plazma membrán
Citoplazma TAK1
TAB2
RIP
IRAK1 MyD88 TRAP TRAF6 IRAK4
TRAM TRIF
TBK1 IKKe
IKKs
PI3K
MAP3Ks
MEK1/2
MKK4/7
MKK3/6
ERK1/2
JNK
p38
IRF3
IkB NFkB
Akt
Sejtmag NFkB
AP-1
IRF3
TLR asszociált transzkripciós faktorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Nukleáris faktor kappa B (NFkB) • Aktivátor protein 1 (AP-1) • Interferon reguláló faktorok (IRFs)
melyek antibakteriális és antivirális választ indítanak el.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptor gátlók LPS Polymixin B LBP
TLR2 OxPAPC
TLR4
MD2
CD14 Kettős szálú RNS
CLI095 MyD88
Chloroquine
MyD88 TLR9 JAK2
TLR7
TLR3
RIG-1
MDA-5
AG490
LY294002
IPS1 PI3K
Wortmannin IKKe mTOR
Rapamycin
MyD88
TRIF
PepinhMYD
PepinhTRIF PKA
H-89
TAK1
PKR
PD98059
2-Aminopurin Bay11-7082
MKKok
lkB p50
U0126 SB203580
TBK1
p65 p38
JNK
SP600125
Celastrol
BX795
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Gyulladásos citokinek • • • • •
Interleukin-1 (IL-1) Interleukin-6 (IL-6) Tumor nekrózis faktor-alpha (TNF-a) Interleukin-12 (IL-12) Chemokinek, pl. interleukin-8 (IL-8), MCP-1, és RANTES
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Opszoninok • Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-reaktiv protein (CRP) • C3b C4b komplement faktorok • Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D • IgG antitest molekula
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Szekretált PRRok • • • • • • •
Komplement receptorok Kollektinek Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP Lipid traszferázok Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs) LRR, XA21D Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz kötő lektin (MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nemglikozilált fehérjéket is
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Komplement receptorok APC
T sejt CR1
Antigén felismerés és felvétel
CR1
Gátolja a sejt proliferációt Expresszió <15%
CR2 CR2 CR3 CR3 CR4
Ismeretlen Expresszió <5%
CR4 Patogén felismerés és/vagy tisztítás
TH1/TH2 elköteleződés modulációja Antigén felismerés és felvétel
Citokin moduláció és APC érés
CRIg SIGNR1
C3aR
Citokin moduláció Expresszió aktiváció hatására
C5aR
C5aR
T-sejt vándorlás Upreguláció aktiváció hatására
C1qR
C1qRP
CD46
CD46
C3aR
CD55
CD55
CD59
CD59
Citokin moduláció
Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A komplement receptor (CR) és Tolllike receptor jelátvitel Baktériumok
Vírusok C3b
C5 iC3b C1q
C5a CR3
TLR
PI3K
Erk1/2
IRF-1, IRF-8 Sejtmag
C5aR
gC1qR
CD46
TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak
IL-12p35 IL-12/IL-23p40 IL-23p19 IL-27p28
