Jaarverslag 2011Een jaar vol leuke en. leerzame gebeurtenissen

Jaarverslag 2011 Een jaar vol leuke en leerzame gebeurtenissen

2 Stichting Kind en Groei Westzeedijk 106, 3016 AH Rotterdam, Nederland Postbus 23068, 3001 KB Rotterdam, Nederland T+(31) 10 22 515 33 F+(31) 10 22 501 33 E [email protected] www.kindengroei.nl KvK 41200060 Bankrekening 537142185 Stichting Kind en Groei is hét landelijke kenniscentrum op het gebied van (ab)normale groei en ontwikkeling van kinderen. De stichting streeft de volgende doelstellingen na: het bevorderen van onderzoek naar groeien ontwikkelingsstoornissen bij kinderen, het evalueren van bestaande en nieuwe behandelmethoden voor kinderen met groeiproblemen en het adviseren van patiënten, ouders en artsen over dit onderwerp. Zodoende concentreert de stichting zich op drie hoofdtaken: wetenschappelijk onderzoek, de beoordeling en registratie van groeihormoonbehandeling bij kinderen en het delen van kennis met belanghebbenden.

INHOUD Terugblik op 2011

5

Voorwoord

7

Over Stichting Kind & Groei

9

Informatie

10

Advies

14

Onderzoek

20

Prader-Willi syndroom studies PD studie MRI studie SGA studie HYPOPIT studie SAGhE studie GeNeSIS studie

21 24 26 28 31 32 33

Personeel

34

Financieel overzicht

35

Vooruitblik op 2012

36

Publicaties & Presentaties

37

3

Onze activiteiten in 2011

4

Kleurplaten die zijn ingezonden voor de PWS kleurplaatwedstrijd

TERUGBLIK OP 2011

In 2011 hebben 34 kinderen en jongvolwassenen met PWS en hun broertjes of zusjes deelgenomen aan de MRI studie, een onderzoek naar hersenstructuren en hersenontwikkeling bij jonge kinderen met PWS. Op 20 januari 2011 is de eerste patiënt gestart in de Psychiatric Disorders Study (PD studie). Inmiddels hebben meer dan 56 deelnemers zich aangemeld voor dit onderzoek naar gedragskenmerken en veranderingen bij kinderen met PWS. Op 11 maart 2011 vond er een PWS informatiebijeenkomst in Utrecht plaats waar recente resultaten van de PWS Cohort studie werden gepresenteerd, uitleg over de PD studie werd gegeven en de voorlopige resultaten van de MRI studie werden getoond. Het was een leuke middag vol interactie.

Op 13 december 2011 promoveerde Darya Gorbenko del Blanco op de resultaten van het tweede deel van de HYPOPIT studie. Haar proefschrift beschrijft de zoektocht naar genetische afwijkingen in genen bij patiënten met groeihormoontekort en/of tekorten aan andere hypofysehormonen. Door de nieuwe afwijkingen die gevonden zijn, is weer een stukje in de genetische puzzel van hypofyse hormoon afwijkingen op zijn plaats gelegd. Eind december 2011 is de eerste nieuwsbrief van de Prader-Willi studies verzonden naar alle kinderen en jongvolwassenen die deelnemen of hebben deelgenomen aan de Prader-Willi studies. Nieuws over de studies, een interview met een vader en moeder, weetjes en een kinderpagina zijn in deze editie opgenomen. Tevens zijn er heel mooie kleurplaten teruggezonden op de kleurplaatwedstrijd, waarbij iedereen een kleine prijs heeft gewonnen. Eind 2011 heeft meer dan de helft van de personen die in Nederland deelnemen aan de Europese SAGhE studie gereageerd op de vragenlijst. Gegevens van patiënten uit de deelnemende landen worden gecombineerd tot één grote onderzoeksdatabase, die gegevens van naar schatting 20.000 personen zal bevatten. Eind 2011 is er een SGA nieuwsbrief uitgekomen om de deelnemers en ouders op de hoogte te houden van de resultaten en de ontwikkelingen van de SGA studie. De database voor Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling heeft in 2011 de mijlpaal van 4500 geregistreerde kinderen overschreden. De database telde eind 2011 zelfs de gegevens van meer dan 4800 kinderen.

5

Op 29 oktober 2011 was er een SGA informatiedag, georganiseerd door het SGA platform en Stichting Kind en Groei, op landgoed Beukenrode in Doorn. Het was een goede combinatie van interessante lezingen en workshops voor de ouders, tot een boswandeling in herfstsferen en een roofvogelshow voor de kinderen.

6

VOORWOORD

In 2011 ging het goed met Stichting Kind en Groei. Er vonden een hoop leuke en leerzame activiteiten plaats voor ouders en kinderen met groeiproblemen, uit onze wetenschappelijke onderzoeken komen nieuwe resultaten en de informatie die we verzamelen over kinderen die met groeihormoon worden behandeld groeit. Van de vele gebeurtenissen en behaalde resultaten in het afgelopen jaar zal in deze publicatie verslag worden gedaan.

Een belangrijke mijlpaal in 2011 is dat in de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling (LRG) de gegevens van meer dan 4500 personen zijn opgenomen. Wanneer een kind start met de behandeling met groeihormoon, worden zijn of haar medische gegevens opgenomen in de LRG, een database die onder de verantwoordelijkheid valt van Stichting Kind en Groei. De gegevens in de database worden onder meer gebruikt om het effect en de veiligheid van de behandeling te evalueren en voor wetenschappelijk onderzoek op dit gebied. Met deze informatie kan Stichting Kind en Groei in de toekomst (hopelijk) tot nieuwe inzichten komen wat betreft groeihormoonbehandeling bij kinderen. Natuurlijk zijn er ook zorgen. De afhankelijkheid van inkomsten van derden neemt toe. Daarom is Stichting Kind en Groei nog altijd actief aan het zoeken naar donateurs en zijn we blij met alle giften die we krijgen om zo onderzoek en voorlichting mogelijk te blijven maken. Tot slot een woord van dank aan de medewerkers, het bestuur, de sponsoren en donateurs voor hun inzet waarmee zij hebben bijgedragen aan de activiteiten van Stichting Kind en Groei in het afgelopen jaar. Anita Hokken-Koelega Directeur Stichting Kind en Groei

7

Nieuwe inzichten komen er onder meer uit de studies naar hersenstructuren en hersenontwikkeling bij jonge kinderen met PWS (MRI studie), naar de effectiviteit en veiligheid van langdurige groeihormoonbehandeling in te klein gebleven, SGA-geboren kinderen boven de leeftijd van 8 jaar (SGA studie), naar de lange termijn veiligheid van groeihormoonbehandeling op de kinderleeftijd (SAGhE) en naar genetische en niet-genetische oorzaken van groeihormoontekort (HYPOPIT). In dit jaarverslag worden de (voorlopige) resultaten van deze en onze andere studies gepresenteerd. Omdat nog lang niet alle vragen omtrent groeihormoon en groeistoornissen zijn beantwoord, zullen de meeste studies worden gecontinueerd.

8

Growth Analyser Om artsen, patiënten, ouders en wetenschappelijke onderzoekers van alle opgedane kennis te laten profiteren heeft Stichting Kind en Groei een serie software programma’s ontwikkeld onder de naam Growth Analyser. De producten van Growth Analyser helpen om de groei en ontwikkeling van een kind ( 021 jaar) te documenteren, controleren en analyseren. De programma’s zijn in eerste instantie bedoeld voor professionals in kindergeneeskunde, waar deze ook al veelvuldig worden gebruikt door kinderartsendocrinologen, onderzoekers en diëtisten in binnen- en buitenland. Stichting Kind en Groei vindt het ook belangrijk om ouders bewust te maken van het groeiproces dat een kind doormaakt. Daarom biedt Growth Analyser tevens een gebruiksvriendelijk programma voor ouders en kinderen aan om de groei en ontwikkeling van een kind te volgen. Growth Analyser is ontwikkeld door Stichting Kind en Groei, maar Stichting Kind en Groei en Growth Analyser B.V. zijn onafhankelijke organisaties.

OVER STICHTING KIND EN GROEI

Stichting Kind en Groei is hét landelijke kenniscentrum op het gebied van normale en afwijkende groei en ontwikkeling bij kinderen. De stichting streeft de volgende doelstellingen na: het bevorderen van onderzoek naar groei- en ontwikkelingsstoornissen bij kinderen, het evalueren van bestaande en nieuwe behandelmethoden voor kinderen met groeiproblemen en het adviseren van patiënten, ouders en artsen omtrent dit onderwerp. Zodoende concentreert de stichting zich op drie hoofdtaken: wetenschappelijk onderzoek, de beoordeling en registratie van groeihormoonbehandeling bij kinderen in Nederland en informatievoorziening aan ouders, kinderen en behandelaars.

Beoordeling en registratie van groeihormoonbehandeling bij kinderen Kinderen bij wie een groeistoornis is geconstateerd kunnen, wanneer aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan, in aanmerking komen voor groeihormoonbehandeling. Als onafhankelijk kenniscentrum beoordeelt Stichting Kind en Groei aanvragen voor groeihormoonbehandeling voor kinderen in Nederland. Een groeihormoonbehandeling bij kinderen duurt vaak vele jaren. De continuering van de behandeling wordt ook jaarlijks door Stichting Kind en Groei beoordeeld. De beoordeling vindt plaats op basis van voortgangsgegevens die door Stichting Kind en Groei worden verzameld via behandelend artsen en ziekenhuizen. De stichting adviseert de behandelaars ten aanzien van verdere diagnostiek en behandeling. Daarnaast registreert Stichting Kind en Groei als enige organisatie in Nederland - en een van de weinigen in de wereld - de gegevens van kinderen die met groeihormoon behandeld worden. Op deze manier ontstaat er een beeld van de effectiviteit en veiligheid van groeihormoonbehandeling bij kinderen. De database voor Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling (LRG) bij kinderen is daarmee uniek. Informatievoorziening aan ouders, kinderen en behandelaars Door het coördineren en uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek en de verantwoordelijkheid over de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling is Stichting Kind en Groei uitgegroeid tot een kenniscentrum op het gebied van groei en ontwikkeling bij kinderen. De stichting ziet het als haar taak deze kennis zoveel mogelijk te delen met ouders, kinderen en behandelend artsen. Deze informatievoorziening en ondersteuning verloopt via onze medewerkers, verschillende media en informatiedagen.

9

Wetenschappelijk onderzoek Van veel kinderen is niet bekend waarom ze niet goed groeien. Via wetenschappelijk onderzoek wil Stichting Kind en Groei meer kennis verkrijgen over de oorzaken, gevolgen en preventie van groeistoornissen bij kinderen. Stichting Kind en Groei is een van de weinige stichtingen die daadwerkelijk zelf onderzoek doet naar het kennisgebied dat zij bewaakt. Studies die de stichting in 2011 heeft uitgevoerd zijn: de Prader-Willi studies waaronder de PD en MRI studie, Small for Gestational Age studie, HYPOPIT studie en SAGhE studie. Voor de GeNeSIS studie verzorgden we de logistiek in Nederland.

10

Informatie

Door het coördineren en uitvoeren van verschillende wetenschappelijke onderzoeken en de verantwoordelijkheid over de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling is Stichting Kind en Groei uitgegroeid tot een kenniscentrum op het gebied van groei en ontwikkeling bij kinderen. De stichting ziet het als haar taak deze kennis zoveel mogelijk te delen met ouders, kinderen en behandelend artsen. Deze informatievoorziening en ondersteuning verloopt via onze medewerkers maar ook via verschillende websites, producten en informatiedagen.

ONZE ACTIVITEITEN IN 2011

De hoofdtaken van Stichting Kind en Groei zijn samen te vatten in de kernwoorden Informatie, Advies en Onderzoek. In dit hoofdstuk zullen we de activiteiten die in 2011 hebben plaatsgevonden en de resultaten die in dit jaar behaald zijn bespreken.

De PWS informatiebijeenkomst, een middag vol interactie in Utrecht.

Op 11 maart 2011 vond er een PWS informatiemiddag voor ouders en verzorgers in Utrecht plaats waar de meest recente resultaten van de PWS Cohort Study werden gepresenteerd, uitleg over de Psychiatric Disorders Study (PD studie) werd gegeven en de voorlopige resultaten van de MRI studie werden getoond.

Het tweede onderwerp van de presentatie was het onderzoek naar de puberteitsontwikkeling en vruchtbaarheid bij jongens met PWS. Uit het onderzoek komt naar voren dat jongens met PWS op een vergelijkbare leeftijd als leeftijdsgenoten starten met de puberteit, maar deze fase vaak later of helemaal niet afronden. De spiegels van het geslachtshormoon testosteron dat voor het mannelijke uiterlijk zorgt in de puberteit, zijn aan de lage kant bij jongens met PWS, maar niet onmeetbaar laag. De spiegel van het hormoon inhibine B, dat gemaakt wordt wanneer mannen vruchtbaar zijn, is bij jongens met PWS erg laag en bij sommigen onmeetbaar laag. Uit het onderzoek bleek dat dit naarmate de jongens ouder werden ook steeds lager werd, zodat de meeste jongens met PWS waarschijnlijk niet vruchtbaar zullen zijn. Het derde onderwerp was de puberteitsontwikkeling en vruchtbaarheid bij meisjes met PWS. Ook meisjes met PWS lijken op dezelfde leeftijd als leeftijdsgenoten zonder PWS in de puberteit te komen, maar deze fase vaak later of helemaal niet af te ronden. De hormonen die zorgen voor vrouwelijke kenmerken en vruchtbaarheid bij vrouwen waren laag, maar niet onmeetbaar laag bij meisjes met PWS. Dit betekent dat het niet is uit te sluiten dat meisjes en vrouwen met PWS vruchtbaar zouden kunnen zijn. Hierna introduceerde Sinddie Lo de PD studie met een overzicht van gedragskenmerken in de verschillende leeftijdsgroepen bij PWS. Definities van psychiatrische beelden die eerder bij volwassenen met PWS zijn beschreven werden uitgelegd. Vervolgens werden de studiedoelen en studieopzet besproken. Uit de zaal kwamen veel vragen, waaruit kan worden opgemaakt dat het gedrag bij PWS een onderwerp is wat sterk leeft bij ouders en andere aanwezigen. Akvile Lukose gaf een uiteenzetting van de anatomie van het brein en de mogelijke structurele verschillen bij kinderen met PWS op basis van de behaalde resultaten in de MRI studie tot dusver. Beelden van de MRI scans werden vertoond en toegelicht. Kortom, het was een interessante middag in Utrecht!

11

De resultaten uit de PWS Cohort Study werden gepresenteerd door Elbrich Siemensma. Het betreft het onderzoek naar de puberteitsontwikkeling bij kinderen met PWS. Onderzoek naar de fase voorafgaande aan de puberteit, de adrenarche, werd eerst besproken. De adrenarche is een fase van de puberteit waarin de huid vetter wordt, er een volwassen lichaamsgeur, lichaamsbeharing en schaamhaar ontstaat. Het blijkt dat bij kinderen met PWS deze fase op een jongere leeftijd begint dan bij andere kinderen en dat deze fase bij kinderen met PWS gepaard gaat met hogere androgeenspiegels (hormonen die vrijkomen bij de start van de adrenarche).

SGA informatiedag

Op 29 oktober 2011 was er een SGA informatiedag voor patiënten en ouders georganiseerd door het SGA platform in samenwerking met Stichting Kind en Groei. In de ochtend waren er interessante lezingen over de geschiedenis en de toekomst van groeihormoonbehandeling door prof. dr. A. Hokken-Koelega en dr. C. Noordam, beiden kinderarts-endocrinoloog. In de middag konden de ouders en jongeren kiezen voor een interactieve workshop over een onderwerp dat het beste bij hen aansloot. De onderwerpen van de workshops, die werden geleid door arts-onderzoekers uit het Sophia Kinderziekenhuis, waren hormoonhuishouding, puberteit, ADHD en langetermijneffecten van groeihormoonbehandeling.

12

>

Voor de kinderen bestond de ochtend uit een kennismakingsspel en een boswandeling over het prachtige landgoed Beukenrode. ’s Middags hebben de kinderen zich goed vermaakt tijdens de roofvogelshow.

Kinderen op de SGA informatiedag

Nieuwsbrief PWS

>

Nieuwsbrief PWS

Met de eerste nieuwsbrief van PWS worden deelnemers van de PWS studies en hun ouders/ verzorgers op de hoogte gehouden van het beloop, de nieuwste resultaten, activiteiten en andere weetjes van de verschillende studies. Studie nieuws Een jaar geleden is de PD studie van start gegaan en inmiddels hebben 56 kinderen en 12 jongvolwassenen zich voor deze studie aangemeld, wat neerkomt op 81% van de kinderen met PWS in de leeftijdsgroep van 724 jaar die bij Stichting Kind en Groei bekend zijn.

De Transition Study bij jongvolwassenen is een placebo gecontroleerde dubbelblinde cross-over studie. Dat betekent dat van de eerste 2 jaar een deelnemer één jaar met groeihormoon behandeld wordt, en één jaar met placebo. Deze manier van onderzoek laat toe met relatief kleine groepen al duidelijke en relevante resultaten te vinden. Op dit moment doen er 15 jongvolwassenen mee aan de Transition Study. Om de resultaten goed te interpreteren zijn er 20 jongvolwassenen met PWS nodig. Hoewel het een dubbelblinde studie is, denken zowel de patiënten als hun ouders te weten in welk jaar hij/zij groeihormoonbehandeling krijgen. De jongvolwassenen merken dit aan hun figuur en hun uithoudingsvermogen en de ouders zien het aan het figuur van hun kind en merken het aan het gedrag. In de nieuwsbrief komen tot slot ook ouders aan het woord die openhartig vertellen over hun ervaring met kinderen met een groeistoornis. Ze vertellen waarom ze mee doen aan de studie, hoe de onderzoeksdag eruit ziet en welke vragen zij met de studie beantwoord zouden willen hebben.

13

In 2010 is de MRI studie van start gegaan. Inmiddels hebben 34 kinderen en jong volwassenen met PWS en hun broertjes en zusjes deelgenomen aan het MRI onderzoek. Bij de eerste beoordeling van de MRI scans wordt het volgende duidelijk: de aanleg van hersenschors in kinderen met Uniparental disomy (UPD) lijkt op die van kinderen met autisme, wat de autistische kenmerken bij kinderen met UPD zou kunnen verklaren. Voorlopig kan gesteld worden dat kinderen met een deletie een totaal ander patroon van hersenontwikkeling hebben dan kinderen met UPD.

14

Advies

Stichting Kind en Groei beoordeelt aanvragen voor groeihormoonbehandeling bij kinderen in Nederland. Wanneer gestart wordt met het gebruik van het groeihormoon, registreert Stichting Kind en Groei de gegevens in de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling bij kinderen (LRG). Ook beoordeelt Stichting Kind en Groei jaarlijks de respons op de behandeling en geeft zij adviezen aan behandelaars en ouders.

LRG: BEOORDELING & REGISTRATIE Beoordeling

Groeihormoonbehandeling bij kinderen wordt toegestaan onder bepaalde voorwaarden. Er zijn 6 aandoeningen waarvoor aanspraak gemaakt kan worden op groeihormoonbehandeling als aan de voorwaarden is voldaan. In dat geval wordt de behandeling ook vergoed door de zorgverzekeraar. Deze aandoeningen zijn: • Groeistoornissen door een tekort aan groeihormoon (groeihormoondeficiëntie, GHD) • Groeistoornissen door slecht of niet-functionerende nieren (chronische nierinsufficiëntie, CNI) • Te kleine lengte bij meisjes met Turner syndroom (TS) • Kinderen met Prader-Willi syndroom (PWS): vergoeding sinds 2002 • Te kleine kinderen die te klein waren bij de geboorte (Small for Gestagional Age, SGA): vergoeding sinds 2005 • Groeistoornis na een stamceltransplantatie (SCT): vergoeding sinds 2007.

15

Van 1998 t/m 2004 voerde Stichting Kind en Groei zowel de indicatiestelling als de beoordeling van de jaarlijkse verlenging van groeihormoonbehandeling uit met financiering van het College voor zorgverzekeringen (CVZ). Vanaf 2005 gebeurde dat voor Labag, een stichting door Zorgverzekeraars Nederland opgericht om de indicatiestelling van geneesmiddelen opgenomen in bijlage 2 van de Regeling farmaceutische hulp, te beoordelen. Eind 2007 werd Labag opgeheven en vanaf 2008 worden de adviezen rechtstreeks uitgebracht aan de afzonderlijke zorgverzekeraars, met wie daarvoor contracten zijn afgesloten. Vanaf medio 2010 worden geen adviezen meer uitgebracht voor verzekerden bij Menzis. Mede als gevolg daarvan is het totaal aantal uitgebrachte adviezen in 2011 lager dan in 2010. In 2011 heeft Stichting Kind en Groei 328 aanvragen voor het starten van groeihormoonbehandeling bij kinderen beoordeeld.

In Tabel 1 wordt de onderverdeling naar de aandoening getoond waarvoor de behandeling werd aangevraagd. Er zijn in 2011 geen nieuwe indicaties voor groeihormoonbehandeling bijgekomen. Tabel 1. Aantal aanvragen voor start groeihormoonbehandeling, naar indicatie Indicatie Groeihormoontekort (GHD) Chronische nierinsufficiëntie (CNI) Turner syndroom (TS)

Aantal aanvragen Aantal afwijzingen % afgewezen 157 14 9 24 0 0 40 1 3

Prader-Willi syndroom (PWS)

11

0

0

16

Small for gestational age (SGA) 85 12 14 Groeistoornis na stamceltransplantatie (SCT) 1 0 0 Overig* 10 2 20 Totaal 328 29 9 *incl. SHOX-haplo-insufficiëntie, een aandoening die vergelijkbaar is met Turner syndroom, namelijk een afwijking of ontbreken van een SHOX-gen. Uit wetenschappelijk onderzoek is gebleken dat de resultaten van behandeling met groeihormoon vergelijkbaar kunnen zijn met die bij meisjes met Turner syndroom. Het aantal aanvragen voor start groeihormoonbehandeling is in 2011 gedaald (Figuur 1). Figuur 1. Aantal aanvragen voor start groeihormoonbehandeling in de periode 1998-2011, naar indicatie 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 GHD

TS

CNI

PWS

SGA

SCT

overig

Continuering

De werkzaamheid van de behandeling met groeihormoon wordt jaarlijks beoordeeld. Deze beoordeling vindt plaats op basis van follow-up gegevens die Stichting Kind en Groei ontvangt van de behandelend arts. De arts hoeft voor het continueren niet zelf een aanvraag in te dienen. Soms wordt het advies gegeven om de behandeling voor een kortere periode dan 12 maanden te continueren. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer de groeirespons slechter is dan verwacht, of om het effect van aanpassingen in de behandeling, zoals een verhoging van de dosering, te kunnen evalueren. In 2011 werden 1957 beoordelingen voor het continueren van de behandeling verricht. In Tabel 2 wordt de onderverdeling naar indicatie getoond. Stichting Kind en Groei brengt de adviezen voor zowel starten als continueren van de behandeling rechtstreeks uit aan de zorgverzekeraars. De behandelaar ontvangt een kopie van het advies.

Indicatie Groeihormoontekort (GHD) Chronische nierinsufficiëntie (CNI) Turner syndroom (TS) Prader-Willi syndroom (PWS) Small for gestational age (SGA) Groeistoornis na stamceltransplantatie (SCT) Overig* Totaal *incl. SHOX-haplo-insufficiëntie.

Aantal adviezen 834 73 276 119 605 13 37 1957

17

Tabel 2. Aantal beoordelingen voor continueren van groeihormoonbehandeling, naar indicatie.

Forum

Aanvragen worden eerst door één van de deskundigen binnen Stichting Kind en Groei beoordeeld. Zeer moeilijke of complexe aanvragen kunnen worden voorgelegd aan een forum van drie ervaren kinderartsendocrinologen, waarvan de leden regelmatig rouleren. Zo nodig krijgt de behandelaar adviezen ten aanzien van diagnostiek en behandeling. In 2011 besprak het forum de gegevens van 71 patiënten voor wie een aanvraag voor starten van de behandeling was ingediend en 72 patiënten die al met groeihormoon werden behandeld. Tabel 3. Aantal patiënten besproken in het forum, naar indicatie

18

Indicatie Groeihormoontekort (GHD) Turner syndroom (TS) Small for gestational age (SGA) Overig* Totaal

Aantal start behandeling 55 1 13 2 71

Aantal continuering behandeling 53 2 10 7 72

Van de patiënten die in het forum werden besproken was groeihormoontekort de belangrijkste reden voor groeihormoonbehandeling. Van de 71 aanvragen voor start van de behandeling betrof 77% (55 patiënten) een aanvraag op basis van groeihormoontekort. Van de 72 kinderen voor wie het advies om de behandeling te continueren aan het forum was voorgelegd, was voor 74% (53 patiënten) groeihormoontekort de reden voor behandeling.

Registratie

Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling Wanneer een kind start met de behandeling met groeihormoon worden zijn of haar medische gegevens opgenomen in de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling (LRG). De gegevens in de database worden gebruikt om het effect en de veiligheid van de behandeling te evalueren, een jaarlijks advies uit te kunnen brengen ten aanzien van het al of niet continueren van de behandeling, en voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van groeihormoonbehandeling bij kinderen om de behandeling verder te verbeteren. Eind 2011 waren in de LRG de gegevens van ruim 4800 kinderen geregistreerd.

19 Medewerkers Prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderartsendocrinoloog G.R.J. Zandwijken, arts-epidemioloog, coördinator L. Velt, monitor F. Genis, monitor I. van Gemert-Maatman, monitor C. Snikkers, monitor S. Poeran, secretaresse

20

Onderzoek

Stichting Kind en Groei verricht op verzoek van de Adviesgroep Groeihormoon in samenwerking met Nederlandse kinderarts-endocrinologen een aantal grote (landelijke, Europese en internationale) studies. Een belangrijk doel van deze studies is om meer kennis te verkrijgen over de oorzaken, gevolgen en preventie van groeistoornissen, alsmede de kwaliteit van de groeihormoonbehandeling te verbeteren. Hierdoor kunnen steeds meer kinderen met groei- en ontwikkelingsproblemen opgroeien tot gezonde volwassenen. In de volgende paragrafen zal verslag worden gedaan van de wetenschappelijke studies die Stichting Kind en Groei in 2011 heeft uitgevoerd. Adviesgroep Groeihormoon De Adviesgroep Groeihormoon is een adviesgroep van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Leden zijn de kinderarts-endocrinologen in Nederland. De Adviesgroep komt vier keer per jaar bijeen. Stichting Kind en Groei voert het secretariaat van de Adviesgroep.

Prader-Willi syndroom studies

Studies naar Prader-Willi syndroom De Landelijke PWS studie bestond in 2011 uit de volgende onderdelen: 1. PWS Cohort Study: Amendment to the original protocol: Multicenter, Randomised, Controlled Growth Hormone Study in Children with Prader-Willi Syndrome: Effects on growth, body composition, activity level and psychosocial development. 2. PWS Transition Study. Effects of GH after final height in Prader-Willi Syndrome: A double-blind multicenter, cross-over study on the effects of growth hormone versus placebo on body composition and psychosocial behaviour in transition. Extension to the original protocol: Multicenter, Randomized, Controlled Growth Hormone Study in Children with Prader-Willi Syndrome: effects on growth, body composition, activity levels and psychosocial development. 3. Brain Structure and Development in Children with Prader-Willi Syndrome: A Combined Structural and Functional MRI Study. 4. Psychiatrische stoornissen bij kinderen en jong volwassenen met het Prader-Willi syndroom - Psychiatric Disorders Study (PD Studie).

21

Algemeen Prader-Willi syndroom (PWS) is gebaseerd op een afwijking in chromosoom 15. Het syndroom wordt onder andere gekenmerkt door spierzwakte op jonge leeftijd, vertraagde groei en ontwikkeling, vraatzucht vanaf de leeftijd van ongeveer 4 jaar, vertraagde stofwisseling, verlate puberteit, mentale retardatie, psychosociale stoornissen, gedragsproblemen en ademstilstanden tijdens de slaap.

In 2011 waren er in totaal 128 patiënten geïncludeerd in de Landelijke PWS studie. Doelstellingen en resultaten per studie 1. PWS Cohort Study: In de originele Multicenter, Randomized, Controlled Growth Hormone Study in Children with Prader-Willi Syndrome worden geen kinderen meer geïncludeerd. De studie heeft uitgewezen dat het gebruik van groeihormoon zorgt voor een betere verhouding vet- en spierweefsel, een normale lengtegroei en een verbetering in mentale en motorische ontwikkeling. Na 4 jaar behandeling zijn er geen bijwerkingen gevonden. Wat de effecten op de langere termijn zijn, is echter nog niet bekend. De kinderen die deelgenomen hebben aan Randomized Controlled Growth Hormone Study, zijn daarom gevraagd deel te nemen aan de PWS Cohort Study. Deze kinderen worden gevolgd tot ze zijn uitgegroeid. Het doel van de studie is gegevens te verzamelen bij kinderen en jongeren met PWS gedurende groeihormoonbehandeling over een lange periode. De volgende parameters worden onder andere bestudeerd: (volwassen) lengte, gewicht en lichaamssamenstelling; cognitie, psychomotore ontwikkeling, gedrag en sociaal emotionele ontwikkeling; veiligheid van de behandeling, door middel van verschillende parameters (insuline resistentie, vet metabolisme, slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen).

2. PWS Transition Study: Op dit moment is groeihormoonbehandeling geïndiceerd en geregistreerd voor kinderen met PWS ter verbetering van lengte en lichaamssamenstelling, totdat de kinderen uitgegroeid zijn. Als de kinderen minder dan 0.5 cm per half jaar groeien, of als de groeischijven zijn gesloten, is de volwassen lengte bereikt. Uit onderzoek is echter gebleken dat de effecten van groeihormoonbehandeling op de lichaamssamenstelling omkeerbaar zijn: als groeihormoonbehandeling gestopt wordt, verslechtert de lichaamssamenstelling. Sinds kort zijn er aanwijzingen dat ook jongvolwassen PWS patiënten gebaat zouden kunnen zijn bij groeihormoonbehandeling, voor een optimale lichaamssamenstelling.

22

Het doel van de PWS Transition Study is het evalueren, na het bereiken van de volwassen lengte, van de effecten van vervolgen versus discontinueren van groeihormoonbehandeling, op gewicht, lichaamssamenstelling, psychosociaal functioneren, koolhydraatmetabolisme, lipidenprofiel (onder andere cholesterol) en ademhalingsfunctie gedurende de nacht, tot de leeftijd van 24 jaar. Het onderzoek is als volgt opgezet: groeihormoonbehandeling zal plaatsvinden volgens een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studieopzet. De studieduur is 2 jaar. Dat betekent dat alle kinderen gedurende 1 jaar worden behandeld met groeihormoon en gedurende 1 jaar met placebo. Het is bij de deelnemers niet bekend of ze groeihormoon of placebo krijgen toegediend. Het groeihormoon voor deze studie wordt gratis geleverd door één van de groeihormoonfirma’s. In totaal zijn er 20 deelnemers nodig om goede analyses te kunnen doen. Aan het eind van 2011 waren er 15 kinderen/jongvolwassenen geïncludeerd in de Transition Study, waarvan 10 de studie al doorlopen hebben. Toekomst Jongvolwassenen met PWS Tot de resultaten van de PWS Transition Study bekend zijn zullen jongvolwassenen tot en met 25 jaar behandeld kunnen worden in de Young Adult PWS Study, de YAP studie. Het doel van deze studie is het bepalen van de dosis groeihormoon voor volwassenen met PWS, aan de hand van de resultaten van de Dexa scan en de bloeduitslagen. Het streven is om de verkregen lichaamssamenstelling te behouden. Daarbij zal ook het psychosociaal functioneren worden gevolgd. Het groeihormoon wat gebruikt zal worden bij deze studie zal gratis worden geleverd door één van de groeihormoonfirma’s. Jonge kinderen met PWS Om de ontwikkeling van kinderen met PWS beter in kaart te kunnen brengen is het van belang om de kinderen vanaf heel jonge leeftijd te volgen (leeftijd van 0 tot 3 maanden). De European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) heeft een beurs uitgereikt om samen met Frankrijk, Duitsland en Zweden onderzoek te verrichten bij jonge kinderen met PWS. In de toekomst willen we daarom een onderzoek opzetten waarbij de kinderen vanaf het moment dat de diagnose PWS gesteld is gevolgd worden. Zo kan er bijvoorbeeld onderzocht worden wanneer het omslagpunt van ‘failure to thrive’ naar hyperfagie en obesitas plaatsvindt, zodat dit beter begrepen en daardoor voorkomen zou kunnen worden. Een ander aspect dat alleen op deze hele jonge leeftijd bekeken kan worden is of er sprake is van minipuberteit bij kinderen met PWS. De aan- of afwezigheid hiervan beïnvloedt de puberteitsontwikkeling en fertiliteit op latere leeftijd.

Medewerkers Stichting Kind en Groei Mw. Prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog, projectleider Mw. drs. N.E. Bakker, arts-onderzoeker en studiecoördinator vanaf maart 2011 Mw. drs. E.P.C. Siemensma, arts-onderzoeker en studiecoördinator Mw. drs. S.T. Lo, arts-onderzoeker Mw. A. Lukose MSc, onderzoeker Mw. M. van Eekelen, onderzoeksverpleegkundige Mw. drs. M. de Wit, psychologe, tot maart 2011 Mw. drs. Z. Troeman, psychologe, vanaf april 2011

St. Antionius locatie Utrecht Overvecht Mw. drs. J.J.G. Hoorweg-Nijman Mw. drs. H. van Wieringen

AMC Amsterdam Mw. drs. N. Zwaveling-Soonawala

Isala Klinieken Zwolle Dhr. dr. E.J. Schroor

VU Amsterdam Dhr. dr. J. Rotteveel

MCL Leeuwarden Mw. drs. E. van Pinxteren-Nagler

LUMC Leiden Mw. dr. W. Oostdijk

UMCG Groningen Dhr. drs. G. Bocca

Diaconessenhuis Leiden Dhr. drs. D.A.J.P. Haring Juliana Kinderziekenhuis Den Haag Mw. dr. E.C.A.M. Houdijk Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam Mw. drs. G.C.B. Bindels-de Heus Jeroen Bosch Ziekenhuis Den Bosch Dhr. dr. P.E. Jira Catharina Ziekenhuis Eindhoven Dhr dr. R.J.H. Odink UMC St. Radbout Nijmegen Mw. dr. A.A.E.M. van Alfen- van der Veden Dhr. dr. B.J. Otten

Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn Dhr. drs. L. Lunshof MC Zuiderzee Lelystad Mw. drs. R.A.G. Lauwereys Mw. drs. M. Franken

23

Medisch Spectrum Twente Enschede Dhr. drs. R.C.F.M. Vreuls

Psychiatric Disorders Study (PD studie) - Psychiatrische stoornissen bij kinderen en jong volwassenen met het Prader-Willi syndroom Algemeen Tijdens het opgroeien van een kind met het Prader-Willi syndroom (PWS) kunnen gedragsveranderingen ontstaan, sommigen leidend tot psychiatrische problemen. In de PD studie worden kinderen en jongvolwassenen tussen de 7 en 24 jaar oud met PWS longitudinaal onderzocht op hun gedrag en de veranderingen hierin. De deelnemers van de PD studie nemen ook deel aan de landelijke PWS studie, de PWS Cohort Study of de PWS Transition Study. De PD studie wordt mede mogelijk gemaakt door financiële steun van het Prader-Willi fonds en fonds NutsOhra.

24

Doelstelling De PD studie heeft als doel om gedragskenmerken en psychiatrische kenmerken in kaart te brengen. Met deze informatie willen wij ouders en kinderen beter kunnen begeleiden in de ontwikkeling van het kind en waar mogelijk problemen in een vroeger stadium opmerken en voorkomen. De aandachtspunten van de studie zijn onder andere het onderzoeken van: • de leeftijd waarop symptomen op het gebied van de psychopathologie/psychiatrie optreden • de (mogelijke) relatie tussen genetische oorzaak van PWS en symptomen • of en zo ja hoe symptomen veranderen als kinderen ouder worden • de relatie tussen eerste symptomen en het ontwikkelen van een echte psychiatrische stoornis. Tevens wordt gekeken naar het effect van groeihormoon op de ontwikkeling van de verschillende psychiatrische stoornissen. Methode Het onderzoek bestaat uit klinische observaties, psychologische en psychiatrische testen bij het kind, afname van oudervragenlijsten en een bloedafname bij het kind. Door bloedonderzoek wordt getracht factoren te bepalen die een psychiatrische stoornis kunnen voorspellen (aminozuren, neopterine, HVA). Het onderzoek bij kinderen tussen 7-18 jaar wordt 1x per 2 jaar afgenomen. Een deel van de testen wordt tijdens de jaarcontrole afgenomen, de rest in de thuissituatie. De jongvolwassenen tussen 18-24 jaar worden jaarlijks in het Vincent van Gogh Instituut voor Psychiatrie te Venray beoordeeld door professor Verhoeven, psychiater. Bij deze beoordeling worden ook neuropsychiatrische testen afgenomen. De bloedafname bij de jongvolwassenen vindt plaats tijdens de jaarcontrole.

Resultaten Op 20 januari 2011 is de eerste patiënt getest voor de PD studie. Tot nu toe zijn er 56 deelnemers in de kinderstudie (7-±18 jaar) en 12 deelnemers in de jongvolwassenen studie (±18-24 jaar). De 2e ronde testafnames volgt 1 jaar na de 1e ronde testafnames. Toekomst In de kinderstudie worden 9 nieuwe deelnemers verwacht in 2012. In de jongvolwassenen studie zullen waarschijnlijk nog 3 nieuwe deelnemers worden geincludeerd. In 2012 zal gestart worden met de analyse van de verkregen data.

Koraalgroep en de Hondsberg P.J.L. Collin, kinderpsychiater Erasmus MC Rotterdam/ Vincent van Gogh Instituut Prof. dr. W.M.A. Verhoeven, psychiater

25

Medewerkers: Stichting Kind en Groei Mw. prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog, projectleider Mw. drs. S.T. Lo, arts-onderzoeker, studiecoördinator Mw. M. van Eekelen, onderzoeksverpleegkundige

Brain Structure and Development in Children with Prader-Willi Syndrome (MRI studie)

26

Algemeen In 2010 is de MRI studie gestart, een onderzoek binnen de Prader-Willi studies in samenwerking met de afdeling Radiologie van het Erasmus MC. De MRI studie is voor zover bekend de eerste studie die specifiek gericht is op het in kaart brengen van de hersenstructuren en hersenontwikkeling bij kinderen met PWS (tussen 6 en 19 jaar oud). De te verkrijgen inzichten kunnen een belangrijke rol spelen in het verbeteren en optimaliseren van de bestaande behandeling. De MRI studie wordt mede mogelijk gemaakt door financiële steun van stichting ’t Trekpaert. Doelstellingen Doel van deze studie is het in kaart brengen van de structuur en ontwikkeling van de hersenen van de kinderen met Prader-Willi syndroom om inzicht te verkrijgen in het mogelijke verband tussen de via landelijke de studie verkregen resultaten (lengte, gewicht, lichaamssamenstelling, verschillende endocriene parameters, voedingspatronen) en de anatomie van de hersenen. Ook wordt er per leeftijdscategorie (prepuberaal en puberaal) gekeken of er mogelijk samenhang is tussen verschillende hersenstructuren en: - duur van behandeling met groeihormoon, leeftijd bij start van behandeling - genetische achtergrond van PWS (deletie, maternale uniparentale disomie, translocatie of imprintingsstoornis) - de aard en ernst van gedragsproblematiek en autistiforme kenmerken - taalontwikkeling en taalproblemen - slaapstoornissen - algemeen cognitief functioneren en IQ score - het wel/niet in de puberteit komen Methoden Het onderzoek is opgezet als een ‘between subjects design’, dat wil zeggen dat kinderen met genetisch bewezen PWS tussen 6 en 19 jaar oud vergeleken worden met gezonde kinderen tussen 6 en 19 jaar oud. In 2011 is de maximale inclusieleeftijd verhoogd van 15 naar 19 jaar oud. Alle kinderen die deelnemen aan de Cohort Study, in deze leeftijdscategorie, zijn uitgenodigd om deel te nemen aan de MRI studie. In totaal zullen er tussen de 50 en 80 kinderen met PWS geïncludeerd worden, samen met 50-80 gezonde controles van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. De primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten van dit onderzoek zijn: totale hersenvolume, grijze/witte massa volume, volume van de verschillende hersenstructuren (hypofyse, nucleus caudatus, hippocampus, hypothalamus, etc.), witte stof banen (corpus callosum, commissura anterior en posterior, etc.) en de connectiviteit binnen de hersenkwabben. Verder zal er met behulp van resting state fMRI gekeken worden naar de bekende functionele netwerken binnen het brein. In 2011 zijn er 22 kinderen met PWS gescand en 12 gezonde controles uitgevoerd volgens het eerder beschreven MRI protocol.

Resultaten De voorlopige scan resultaten van 19 kinderen met PWS en 11 gezonde controles tussen 6 en 14 jaar oud zijn geanalyseerd. Er zijn grote verschillen gevonden tussen kinderen met verschillende subtypes van PWS. Kinderen met maternale uniparentale disomie (mUPD) hebben een significante toename aan de grijze stof in de frontale, temporale en pariëtale hersenschors en een afname van de frontale witte stof, wat veel lijkt op de verschillen die in kinderen met autisme worden gezien. Verder onderzoek is nodig naar een mogelijke samenhang van de ernst van autistiforme kenmerken en waargenomen verschillen in hersenstructuren bij kinderen met mUPD.

Toekomst Verder onderzoek is nodig om de hersenstructuren en verbindingen tussen verschillende hersencentra van kinderen met deletie in kaart te brengen en relatie met lichamelijke en psychische kenmerken te onderzoeken. Uiteindelijk doel is om aanknopingspunten te vinden die het huidig en toekomstig functioneren van de kinderen kunnen verklaren waardoor de zorg voor de kinderen en begeleiding van de ouders kan verbeteren en problemen in een vroeger stadium kunnen worden opgemerkt of zelfs kunnen worden voorkomen.

27

In kinderen met een deletie zijn weinig tot geen verschillen waargenomen ten opzichte van gezonde leeftijdsgenoten. Het enige significante verschil is een toename van het grijze stof volume in de rechter pariëtale kwab, waarover op dit moment nog geen conclusies kunnen worden getrokken. Hoogst waarschijnlijk is het brein van kinderen met een deletie op een subtielere manier aangetast dan verwacht. Medewerkers Stichting Kind en Groei Mw. prof. dr. A. C. S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog, projectleider Mw. drs. E.P.C. Siemensma, arts-onderzoeker, studiecoördinator Mw. A. Lukose MSc, onderzoeker Mw. M. van Eekelen, onderzoeksverpleegkundige Eramus MC Rotterdam Prof. dr. A. van der Lugt, radioloog,

Small for Gestational Age studie (SGA studie)

Onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van langdurige groeihormoonbehandeling in te klein gebleven, SGA-geboren kinderen boven de leeftijd van 8 jaar (Nederlandse SGA studie).

28

Algemeen Een kind is ‘te klein’ bij de geboorte, indien geboortelengte en/of -gewicht te klein zijn voor de zwangerschapsduur, in medische termen Small for Gestational Age (SGA). Ongeveer 10% van deze SGAgeboren kinderen haalt de achterstand in groei niet in en zal steeds te klein blijven. Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat groeihormoonbehandeling bij te kleine SGA kinderen veilig en effectief is wanneer wordt gestart op jonge leeftijd (vanaf vier jaar). Het is nog onvoldoende bekend hoe effectief groeihormoonbehandeling is wanneer wordt gestart op latere leeftijd. Mogelijk hebben oudere kinderen baat bij het additioneel uitstellen van de puberteit middels behandeling met gonadotrofine releasing hormoon analoog (GnRHa). Doelstellingen De SGA studie onderzoekt de effectiviteit en veiligheid van groeihormoonbehandeling, wanneer wordt gestart op een leeftijd van 8 jaar of ouder. Twee doseringen groeihormoon tijdens de puberteit worden vergeleken (de standaarddosering van 1 mg/m²/dag versus dubbele dosering van 2mg/m²/dag). Daarnaast onderzoekt de SGA studie de toegevoegde waarde van het uitstellen van de puberteit door middel van 2 jaar GnRHa op de eindlengte. Voor, tijdens en na stop van de behandeling worden diverse veiligheidsaspecten in kaart gebracht. Methode Elke 3 maanden worden de kinderen in één van de tien deelnemende Nederlandse centra (Admiraal de Ruyter ziekenhuis Vlissingen, Canisius Wilhelmina ziekenhuis Nijmegen, Catharina ziekenhuis Eindhoven, Erasmus MC Sophia kinderziekenhuis Rotterdam, UMCG Groningen, Isala klinieken Zwolle, LUMC Leiden, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, UMC St. Radboud Nijmegen, Zaans Medisch Centrum Zaandam) poliklinisch gezien door de medewerkers van Stichting Kind en Groei, in samenwerking met de lokale kinderarts. De kinderen worden dan gemeten, gewogen en lichamelijk onderzocht. Sinds 2003 worden kinderen in het kader van de SGA studie behandeld met groeihormoon, eventueel in combinatie met puberteitsuitstel. Tot en met 2011 zijn 141 kinderen (70 jongens) gestart met behandeling, waarvan 4 in 2011. De gemiddelde leeftijd bij start is circa 11,5 jaar. De helft van de kinderen is al in de puberteit wanneer zij starten met behandeling. Inmiddels heeft een aantal jongeren uit de SGA studie hun eindlengte bereikt.

Resultaten In 2011 zijn de volgende resultaten van de SGA studie gepubliceerd: Kwaliteit van leven Naast het bereiken van een normale lengte is verbetering van de kwaliteit van leven een belangrijk doel van de behandeling. De kwaliteit van leven in te kleine SGA-geboren kinderen gedurende behandeling met groeihormoon en eventueel ook GnRHa is in kaart gebracht. De kinderen waren bij start verdeeld in 3 groepen: prepubertair met alleen groeihormoon (prep-GH), pubertair met alleen groeihormoon (pub-GH) en pubertair met groeihormoon en GnRHa (pub-GH/GnRHa). Ouders en kinderen vulden kwaliteit van leven vragenlijsten in: een algemene vragenlijst (TACQOL) en een vragenlijst specifiek voor kleine lengte (TACQOL-S). De kwaliteit van leven van prepubertaire en pubertaire te kleine SGA-geboren kinderen verbeterde gedurende 2 jaar groeihormoonbehandeling. Het additioneel uitstellen van de puberteit middels GnRHa had geen negatief effect op deze verbetering in kwaliteit van leven.

De serum AMH waarden zijn bepaald in 121 prepubertaire, SGA-geboren meisjes zonder inhaalgroei (leeftijd 3-10 jaar) en in 128 gezonde controle meisjes (leeftijd 3-10 jaar). Daarnaast is het effect van groeihormoon gedurende gemiddeld 4 jaar behandeling onderzocht. AMH in SGA-geboren meisjes zonder inhaalgroei is vergelijkbaar met AMH in controle meisjes, implicerend dat de eicel voorraad niet verminderd is door foetale groeivertraging. Er is geen effect van groeihormoonbehandeling op AMH gevonden. Volwassen lengte Eind 2011 is een start gemaakt met het analyseren van de eindlengte resultaten van de SGA studie. In 2012 verwachten we enkele belangrijke vragen te beantwoorden: • Hoeveel lengtewinst kan er nog behaald worden tijdens groeihormoonbehandeling wanneer pas op oudere leeftijd gestart wordt, zelfs wanneer de puberteit al is begonnen? • Levert een hogere dosering groeihormoon tijdens de puberteit een significant betere eindlengte op in vergelijking met de standaarddosering? • In hoeverre verbetert de volwassen lengte na het 2 jaar uitstellen van de puberteit in combinatie met groeihormoonbehandeling?

29

Ovariële functie De foetale periode is belangrijk voor optimale groei en ontwikkeling van diverse essentiële orgaansystemen, zoals de voortplantingsorganen. Het doel van de studie was te onderzoeken of SGA-geboren meisjes een lager Anti-Müllerian Hormoon (AMH) hebben, als maat voor de eicel voorraad bij meisjes.

Toekomst In het nacontrole traject van de SGA studie zien wij de deelnemers van de SGA studie terug na het stoppen van groeihormoonbehandeling. Bij stop, na een half jaar, na twee en na vijf jaar worden alle jongeren opgeroepen voor deelname aan een onderzoeksdag. Tijdens deze dag worden diverse veiligheidsaspecten in kaart gebracht, zoals de suikerhuishouding (suikertest), de lichaamssamenstelling (DEXA-scan), de botdichtheid (DEXA-scan) en de bloeddruk. Zodoende kunnen eventuele langetermijneffecten van behandeling worden onderzocht.

30

Medewerkers Mw. prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog, projectleider Mw. drs. A. J. Lem, arts-onderzoeker Mw. J. van Houten, onderzoeksmedewerker Mw. M. Huibregtse-Schouten, onderzoeksverpleegkundige Mw. S. Aammari, student-assistent

HYPOPIT Algemeen De HYPOPIT studie is een studie naar genetische en niet-genetische oorzaken van groeihormoontekort en tekorten aan andere hormonen die worden aangemaakt in de hypofyse. Het eerste deel van het onderzoek, afgerond in 2008, werd uitgevoerd onder een grote groep patiënten met IGHD (geïsoleerd groeihormoontekort) en CPHD (tekorten aan meerdere hypofysehormonen) en had als doel om genetische en niet-genetische oorzaken te onderzoeken en om te verklaren waarom sommige kinderen wel en andere niet goed op groeihormoonbehandeling reageren. In 2011 is deel twee van de HYPOPIT studie afgerond. Doelstelling Het voornaamste doel van het vervolgonderzoek was het aantonen van genetisch-moleculaire afwijkingen bij de Nederlandse HYPOPIT patiënten met groeihormoontekort (al dan niet gecombineerd met andere hypofyse hormoontekorten) en patiënten met groeihormoonongevoeligheid. Methode De onderzochte kandidaat-genen zijn geselecteerd op basis van diverse Genome Wide Associatie studies en meest recente literatuur.

31

Resultaten Op 13 december 2011 promoveerde Darya Gorbenko del Blanco op de resultaten van het tweede deel van de HYPOPIT Studie. Haar proefschrift had als titel: ´Verkenning van het spectrum van de hypofyse hormoondeficiënties: genotype, moleculaire mechanismen en fenotypische variabiliteit’. Het proefschrift beschrijft de mutatiescreening en copy number analyse van HMGA2 en CDK6 in patiënten met geïsoleerd groeihormoontekort en het genetisch-moleculaire onderzoek van twee Hedgehog genen (SHH en HHIP) en OTX2 in het cohort van patiënten met gecombineerde hypofysehormoon uitval. Tenslotte wordt een heterozygote groeihormoon receptor mutatie beschreven in een patiënt met groeihormoon ongevoeligheid, die onderhevig is aan nonsense-mediated decay. Medewerkers Mw. prof. dr. A. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog, projectleider Mw. Dr. L. de Graaff, internist in opleiding, co-promotor Mw. D. Gorbenko del Blanco, genetisch en moleculair bioloog, promovendus

Safety and Appropriateness of Growth hormone treatment in Europe: SAGhE studie

Europese studie naar de lange termijn veiligheid van groeihormoonbehandeling op de kinderleeftijd.

Algemeen In juni 2009 ging officieel een groot onderzoek in Europees verband in 8 landen van start: de SAGhE studie. De studie wordt gecoördineerd door Prof. Jean Claude Carel in Parijs. De studie wordt gefinancierd door de Europese Unie in het kader van Health 2007.

32

Doelstelling De doelstelling van deze Europese studie is om te onderzoeken wat de gezondheidssituatie op de lange termijn is van volwassenen die op de kinderleeftijd zijn behandeld met groeihormoon. De studie bestaat uit 4 onderdelen: in het eerste onderdeel wordt de werkzaamheid van groeihormoonbehandeling op de kinderleeftijd onderzocht. In het tweede deel worden mortaliteit en doodsoorzaken bestudeerd en in het derde deel het mogelijk vóórkomen van kwaadaardige aandoeningen op de lange termijn. Uiteindelijk worden de gevonden resultaten vertaald naar klinische aanbevelingen met betrekking tot groeihormoonbehandeling bij kinderen. Methode Het onderzoek wordt uitgevoerd bij volwassenen van 18 jaar en ouder die op de kinderleeftijd zijn behandeld met biosynthetisch groeihormoon. Gegevens van patiënten uit de deelnemende landen worden gecombineerd tot één grote onderzoeksdatabase, die gegevens van naar schatting 20.000 personen zal bevatten. In Nederland worden gegevens gebruikt uit de Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling (LRG). Daarnaast wordt toestemming gevraagd om, zo nodig, aanvullende informatie te vragen bij behandelend artsen. Ook exdeelnemers uit een aantal studies naar het effect van groeihormoonbehandeling bij kinderen die te klein waren bij de geboorte zijn benaderd om deel te nemen aan de studie. Van alle personen is allereerst vastgesteld of de persoon nog in leven is en zo ja, wat het laatst bekende adres is. De geselecteerde deelnemers kregen een schriftelijke vragenlijst over de periode waarin men is behandeld met groeihormoon, maar ook over de huidige gezondheidstoestand en kwaliteit van leven. Patiënten in de studiegroep worden geclassificeerd in 3 categorieën, om een onderverdeling te kunnen maken naar het overlijdensrisico op de lange termijn. De classificatie vind plaats aan de hand van de informatie die bekend is bij starten van de behandeling en is gebaseerd op de aandoening waarvoor groeihormoonbehandeling op de kinderleeftijd is gestart of op een eventueel onderliggende aandoening of ziekte. De categorieën die worden onderscheiden zijn laag, gemiddeld en hoog risico: Laag risico: bijvoorbeeld geïsoleerde groeihormoondeficiëntie met onbekende oorzaak, familiaire kleine lengte, idiopathische kleine lengte. Gemiddeld risico: gecombineerde hypofyse-uitval, syndromen zoals Turner syndroom, ernstige chronische aandoeningen op de kinderleeftijd zoals hartafwijkingen en longaandoeningen. Hoog risico: kwaadaardige aandoeningen zoals hersentumoren of leukemie.

Tussentijdse resultaten De Nederlandse studiegroep bestaat in totaal uit 1770 personen. Aan 1641 personen is een vragenlijst gestuurd. Eind 2011 waren 861 vragenlijsten (53%) beantwoord. 61 personen (4%) lieten weten de vragenlijst niet te willen of kunnen beantwoorden. In 2011 leek uit een voortijdige analyse van de Franse studiegroep er een hoger risico te zijn op overlijden in de subgroep met laag risico. Naar aanleiding van deze verdenking hebben de Nederlandse, Zweedse en Belgische teams de gegevens van de deelnemers in hun land versneld geanalyseerd. De gecombineerde subgroep met een laag risico in deze 3 landen bestond uit 2543 personen. In totaal waren 21 personen overleden. De verdenking die was gerezen uit de Franse gegevens kon met de gegevens van Nederland, Zweden en België niet worden bevestigd. De definitieve conclusies op basis van de analyse van alle deelnemende landen worden in 2013 verwacht.

Medewerkers Mw. prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog Mw. drs G.R.J. Zandwijken, arts-epidemioloog, coördinator Mw. E. Koopman, onderzoeksmedewerker Mw. dr. S. de Zeeuw, datamanager Mw. drs. I.V. Bonnema, onderzoeksmedewerker J. Brouwer, keuzevak medisch student

GeNeSIS

Stichting Kind en Groei coordineert in Nederland de logistiek van de Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study, afgekort de GeNeSIS studie. GeNeSIS is een post-marketing surveillance studie voor patienten die behandeld worden met Humatrope. De medewerkers die bij deze studie betrokken zijn, zorgen voor het verzamelen en verzenden van materiaal van de patienten die in deze studie zijn geïncludeerd. Ook zijn zij verantwoordelijk voor de levering van gecodeerde relevante gegevens in het kader van de studie. Medewerkers Mw. drs. G.R.J. Zandwijken, arts-epidemioloog Mw. I. van Gemert, onderzoeksmedewerker

33

Toekomst De resultaten van de Europse SAGhE studie worden eind 2013 verwacht.

PERSONEEL Directie

Medewerkers

Directeur Mw. Prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega, kinderarts-endocrinoloog

Landelijke Registratie Groeihormoonbehandeling Mw. I. van Gemert, monitor Mw. F. Genis, monitor Mw. S. Poeran, secretaresse Mw. C. Snikkers-Storm, monitor Mw. L. Velt, monitor Mw. dr. S. de Zeeuw, datamanager

Adjunct-directeur Mw. G.R.J. Zandwijken, arts-epidemioloog, coördinator LRG

34

Manager Mw. I. Beukers

Bestuur Ir. G.J. van Herrewegen, voorzitter Drs. G. van Tongeren, penningmeester Mw. E.E. van Oosterom, secretaris Mw. dr. J.P. Schermers, lid Drs. M. Schut, lid

Studies Mw. S. Aammari, student-assistent (SGA) Mw. drs. N.E. Bakker, arts-onderzoeker (PWS) Mw. drs. I.V. Bonnema, onderzoeksmedewerker (SAGhE) Mw. J. Bontenbal-van de Wege, onderzoeksmedewerker (SGA) J. Brouwer, keuzevak student (SAGhE) Mw. A. Costerus, psycholoog (PWS, SGA) Mw. M. van Eekelen, onderzoeksverpleegkundige (PWS, PD) Mw. dr. L.C.G. de Graaff, internist in opleiding, onderzoeker (HYPOPIT) Mw. D. Gorbenko del Blanco, (HYPOPIT) Mw. J. van Houten, onderzoeksmedewerker (SGA) Mw. M. Huibregtse-Schouten, onderzoeksverpleegkundige (SGA) Mw. E. Koopman, onderzoeksmedewerker (SAGhE) Mw. drs. A.J. Lem, arts-onderzoeker (SGA) Mw. drs. S.T. Lo, arts-onderzoeker (PD) Mw. A. Lukose MSc, onderzoeker (MRI) Mw. J. van Nieuwkasteele, onderzoeksverpleegkundige (Phoenix) Mw. drs. E. Siemensma, arts-onderzoeker (PWS) Mw. Z. Troeman, psycholoog (PWS) Informatievoorziening Mw. drs R.J. Doornenbal, communicatiemedewerker Drs. S. Spaans, ICT medewerker/ programmeur

FINANCIEEL OVERZICHT Jaarrekening De financiële balans van Stichting Kind en Groei over 2011 is gecontroleerd en goedgekeurd door de accountants van De Kruijff & de Waal Accountancy. Mocht u interesse hebben in een gedetailleerd financieel overzicht, dan kunt u contact opnemen met Stichting Kind en Groei. Donateurs Stichting Kind en Groei is een onafhankelijke en charitatieve instelling zonder commerciële activiteiten. De stichting is aangemerkt als Algemeen Nut Beogende Instelling (ANBI) wat betekent dat een gift aftrekbaar is van de belasting. Het bankrekeningnummer waarop gedoneerd kan worden is 496015850 t.a.v. Stichting Kind en Groei. Onderzoek naar groei en ontwikkeling van kinderen blijft nodig en financiële steun is daarbij onmisbaar. We willen graag de mensen en bedrijven bedanken die de activiteiten van Stichting Kind en Groei financieel ondersteunen. Pfizer BV Novo Nordisk Farma BV Eli Lilly Nederland Ferring Pharmaceuticals

Onderstaande donateurs hebben een donatie gegeven met een specifiek doel • t Treckpaert • Prader-Willi fonds • Fonds NutsOhra Tot slot willen we alle ouders, verzorgers en familieleden bedanken die een donatie hebben gegeven!

35

• • • •

36

VOORUITBLIK OP 2012

Stichting Kind en Groei kan tevreden terugkijken op het jaar 2011. Er werd veel vooruitgang in de verschillende studies geboekt, meer gegevens aan de LRG database toegevoegd, er waren geslaagde informatiemiddagen en ouders en kinderen konden met hun vragen bij ons terecht. In 2012 staat ook weer veel te gebeuren, voornamelijk rond onze wetenschappelijke onderzoeken. Ten eerste zal onder meer gestart worden met de analyse van de eerste serie data in de PD studie. Verder zullen de eindlengte resultaten van de SGA studie gepubliceerd worden. De verwachting is dat Annemieke Lem in het najaar van 2012 promoveert op resultaten van de SGA studie. Toch blijven diverse vragen rondom het groeihormoon gebruik bestaan, zeker in combinatie met het uitstellen van puberteit. De SGA studie zal daarom gecontinueerd worden om deze vragen verder te kunnen beantwoorden.

In de PWS Cohort studie zal in 2012 worden gekeken naar nieuw ontdekte stoffen en hormonen in het bloed die te maken hebben met het honger- en verzadigingsgevoel. Door dit te bestuderen in kleine en grotere kinderen kan mogelijk worden ontdekt waarom kleine kinderen met PWS niet om eten vragen en de meeste grotere kinderen met PWS altijd honger hebben. In 2012 zal er daarnaast een nieuwe studie gaan beginnen: de Young Adult PWS studie. In de YAP studie zal onderzocht worden of jongvolwassenen met groeihormoonbehandeling, op de lange termijn hun lichaamssamenstelling, verkregen tijdens de Cohort en/of Transitie studie, kunnen behouden tijdens behandeling met een lagere (volwassen) dosering groeihormoon. Het doel is om een geprotocolleerde behandeling te ontwikkelen voor het vinden van een optimale persoonlijke dosering groeihormoon voor jongvolwassenen met het Prader-Willi syndroom, gebaseerd op de groeifactor spiegels in het bloed. Tot slot zal de MRI studie in 2012 worden vervolgd. Er wordt over gedacht een uitbreiding in de richting van functionele MRI aan te vragen om nog meer vragen te kunnen beantwoorden Een hoop om naar uit te kijken dus in 2012!

37

Elbrich Siemensma zal ook promoveren in het najaar van 2012. Zij promoveert op de resultaten vanuit de Landelijke studie naar groeihormoonbehandeling bij kinderen met PWS.

Publicaties & Presentaties Publicaties Lem A.J., Boonstra V.H., Renes J.S., Breukhoven P.E., de Jong F.H., Laven J.S.E. & Hokken-Koelega A.C.S. (2011) Antimüllerian hormone in short girls born small for gestational age and the effect of growth hormone treatment. Human Reproduction 26: 898-903. Menke L.A., Sas T.C., van Koningsbrugge S.H., de Ridder M.A., Zandwijken G.R., Boersma B., Dejonckere P.H., de Muinck Keizer-Schrama S.M., Otten B..J. & Wit J.M. (2011) The effect of oxandrolone on voice frequency in growth hormone-treated girls with turner syndrome. Journal of voice : official journal of the Voice Foundation 25: 602-610. Menke L.A., Sas T.C., Stijnen T., Zandwijken G.R., de Muinck Keizer-Schrama S.M., Otten B.J. & Wit J.M. (2011) Effect of oxandrolone on glucose metabolism in growth hormone-treated girls with turner syndrome. Hormone research in paediatrics 75:115-122.

38

Siemensma E.P.C, de Lind van Wijngaarden R.F.A., Otten B.J., de Jong F.H. & Hokken-Koelega A.C.S. (2011) Pubarche and Serum Dehydroepiandrosterone Sulfate Levels in Children with Prader-Willi Syndrome. Clinical Endocrinology 75: 83-89. Presentaties Lo, S.T. Psychische problemen bij kinderen met PWS - PD studie. PWS oudermiddag. Utrecht, maart 2011. Lem, A.J. Small for Gestational age; wat weten we en wat willen we nog weten? Dordrechtse-Gorinchemse nascholing Kindergeneeskunde.Sliedrecht, maart 2011. Lem, A.J. Behandelrichtlijn SGA kinderen voor en tijdens groeihormoon. Adviesgroep Groeihormoon. Utrecht, september 2011. Lem, A.J. Health-related quality of life in short children born SGA: Effects of growth hormone treatment and postponement of puberty. European Society Paediatric Endocrinology (ESPE) congress. Glasgow, Schotland, september 2011. Lem, A.J. Serum thyroid hormone levels in healthy children from birth to adulthood and in short children born small for gestational age. European Society Paediatric Endocrinology (ESPE) congress. Glasgow, Schotland, september 2011. Lem, A.J. Puberteit, hormonen en SGA. Ledendag SGA patiëntenvereniging. Doorn, oktober 2011. Lem, A.J. Familiair kleine lengte. Onderwijs Minor geneeskunde studenten, Erasmus Universiteit, Rotterdam, oktober 2011.

Lem, A.J. Referentiewaarden voor schildklierhormoonspiegels in kinderen (0-18 jaar). Congres Nederlandse Vereniging Kindergeneeskunde. Veldhoven, november 2011. Lem, A.J. Kwaliteit van leven in SGA-geboren kinderen met te kleine lengte: Effecten van groeihormoon en puberteitsuitstel. Congres Nederlandse Vereniging Kindergeneeskunde. Veldhoven, november 2011. Siemensma, E.P.C. de Lind van Wijngaarden, R. F.A., Otten, B.J., de Jong F.H. & Hokken-Koelega A.C.S. AntiMüllerian hormone levels in girls and adolescents with Prader-Willi syndrome. European Society Paediatric Endocrinology (ESPE) congress. Glasgow, Schotland, september 2011. Siemensma, E.P.C. Puberteit en vruchtbaarheid bij kinderen met PWS . PWS Oudermiddag, Utrecht, maart 2011.

Siemensma, E.P.C. Dutch growth hormone studies in children with Prader Willi Syndrome: Effects of GHtreatment on cognitive functioning. Northern-European Neuro-Endocrine Group (NENEG) meeting. Amsterdam, oktober 2011. Zandwijken, G.R. Evaluatie van de IGF-I generatie test. Adviesgroep Groeihormoon. Utrecht, juni 2011.

39

Siemensma, E.P.C. Testicular failure in boys with Prader-Willi syndrome: Longitudinal and cross-sectional studies of reproductive hormones.Adviesgroep Groeihormoon. Utrecht, juni 2011

Westzeedijk 106, 3016 AH Rotterdam, Nederland Postbus 23068, 3001 KB Rotterdam, Nederland www.kindengroei.nl

T+(31) 10 22 515 33 F+(31) 10 22 501 33 E [email protected]