Esetismertetés
2012. Április
Ismeretlen primer tumor kemo-radioterápiás kezelésnek eredményei Szilasi M., Fodor A. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Tüdőgyógyászati Klinika
Szluha K. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Sugárterápia Tanszék
Szántó J. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Onkológia Tanszék
Tóth L. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Patológia Intézet
Szilasi M. E. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék
Budai M. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet
Adamecz Zs. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Sugárterápia Tanszék
A tumoros betegek kb. 5-10%-ánál (1). a legalaposabb vizsgálatok ellenére sem tudták az 1990-es években igazolni a primer tumor helyét, mára ez az arány 2–5%-ra csökkent az egyes vizsgálók cikkei alapján7–8. Ez sokszor csak a sectio során derül ki, de az esetek egy részében még akkor sem. A kivizsgálás során a hagyományos képalkotó vizsgálatoktól (röntgen, UH) a legkorszerűbb diagnosztikai eljárásokig (CT, MRI, PET-CT), a laborvizsgálatoktól az invasiv vizsgálatokig mindent megpróbál a kezelőorvos, de az eredmények a mintavételek után az immunhistochemiai vizsgálatok birtokában sem mindig képesek a pontos diagnózis megadására. G. Pentheroudakis és mtsai.(2). 2007-es tanulmányában az ismeretlen metastasisok esetén 46 volt érintett a tüdő, 35 %-ban a nyirokcsomók, 17 %-ban a csontok, 16 %-ban az agy és 18 %-ban egyéb régió. A klinikai retrospektív tanulmányok alapján a metastasisok lokalizációja alapján kedvezőbb prognózisúak a germinatív sejtekből kiinduló tumorok, a nők ismeretlen eredetű papillaris serosus vagy serosus adenocarcinomái, a nők axillaris régiót érintő adenocarcinoma metastasisai, az izolált inguinalis planocellularis nyirokcsomomó metastasisok, az alacsonyan differenciált neuroendocrin carcinomák, férfiak osteoplasticus metastasiai, amelyhez emelkedett PSA társul, illetve a régió izolált metastasisa. A rosszabb prognózisúak négy alcsoportra oszthatók. Ezek a csoportok a dominálóan tüdőáttétekkel-, dominálóan májátté tekkel és/vagy ascites-szel-, agyi- és csontmetastasiokkal bíró betegek (3–4). A betegek kezelését a metastasiok lokalizációja és kiterjedése alapján határozzák meg. A kemoterápiát a legvalószínűbb primer tumornak, illetve a metastasis kezelésének megfelelően választják ki. A platinabázisú kezeléseknél a tanulmányok alapján 9 hónap volt a median survival time, míg az antracyclin bázisú vagy gastroinetstinális protokolloknál ez csak 7 hónap volt (4). Másik cikkükben azt kapták egy meta-analysis alapján, hogy a kemoterápiás protokollok nem javították a betegek túlélését. (5). Kulcsszavak: CUP, ismeretlen primer tumor, multiplex pulmonalis metastasisok, távoli és disseminált tüdőmetastasis radio-kemoterápiája, palliatív kezelés, hosszú túlélés
106
Medicina Thoracalis • LXV. 2.
2012. Április
Esetismertetés
Results of an unknown primary chemo-radiotherapeutical tumour treatment izsgálatok ellenére sem tudták az 1990-es években igazolni a primer tumor helyét, mára ez az arány 2–5%-ra csökkent az egyes vizsgálók cikkei alapján7–8. Ez sokszor csak a sectio során derül ki, de az esetek egy részében még akkor sem. A kivizsgálás során a hagyományos képalkotó vizsgálatoktól (röntgen, UH) a legkorszerűbb diagnosztikai eljárásokig (CT, MRI, PET-CT), a laborvizsgálatoktól az invasiv vizsgálatokig mindent megpróbál a kezelőorvos, de az eredmények a mintavételek után az immunhistochemiai vizsgálatok birtokában sem mindig képesek a pontos diagnózis megadására. G. Pentheroudakis és mtsai.(2). 2007-es tanulmányában az ismeretlen metastasisok esetén 46 volt érintett a tüdő, 35 %-ban a nyirokcsomók, 17 %-ban a csontok, 16 %-ban az agy és 18 %-ban egyéb régió. A klinikai retrospektív tanulmányok alapján a metastasisok lokalizációja alapján kedvezőbb prognózisúak a germinatív sejtekből kiinduló tumorok, a nők ismeretlen eredetű papillaris serosus vagy serosus adenocarcinomái, a nők axillaris régiót érintő adenocarcinoma metastasisai, az izolált inguinalis planocellularis nyirokcsomomó metastasisok, az alacsonyan differenciált neuroendocrin carcinomák, férfiak osteoplasticus metastasiai, amelyhez emelkedett PSA társul, illetve a régió izolált metastasisa. A rosszabb prognózisúak négy alcsoportra oszthatók. Ezek a csoportok a dominálóan tüdőáttétekkel-, dominálóan májátté tekkel és/vagy ascites-szel-, agyi- és csontmetastasiokkal bíró betegek (3–4). A betegek kezelését a metastasiok lokalizációja és kiterjedése alapján határozzák meg. A kemoterápiát a legvalószínűbb primer tumornak, illetve a metastasis kezelésének megfelelően választják ki. A platinabázisú kezeléseknél a tanulmányok alapján 9 hónap volt a median Key-words: CUP, unknown primary tumour
Kórtörténet A 62 éves férfibetegnél a bal alsó végtag duzzanata miatt indult kivizsgálás a bal alsó végtag thrombosisát valószínűsítette. Emiatt LMWH kezelése indult, de tüneti nem csökkentek, ezért végtagi MR vizsgálat készült, melyen a bal combcsontot is részben involváló, a bal femoralis régió jelentős rész kitölMedicina Thoracalis • LXV. 2.
tő inoperábilis tumor képe igazolódott. A további vizsgálatai multiplex pulmonalis érintettséget mutattak. Az MR morphologia alapján sarcomát valószínűsítettek, ezért biopsia történt. Ez ismeretlen eredetű primer dedifferenciált tumor metastasisát igazolta. A metastasis palliatív sugárkezelését végeztük és bisphosphonat adását indítottuk. A kivizsgálást PET vizsgálattal folytattuk (1. kép). 107
Esetismertetés
2012. Április
1. ábra: A PET vizsgálaton jól látható a bal comb csaknem egészét elfoglaló metastasis, és a multiplex pulmonalis érintettség jobb hilusi túlsúllyal
2. ábra: A multiplex pulmonalis érintettség CT megjelenése alapján metastaticus folyamatot valószínűsít
Tekintettel a szövettani eredményre, és a disszeminált folyamatra, kemoterápiás kezelése indult, CAP (cyclophosphamid, adriablastin, cisplatin) concurrent kemoterápiát is kapott 2 ciklusban. A pulmonalis elváltozások a kemoterápia befejezése után SD-t mutatott, miközben az irradiált bal femur régióban jelentős PR igazolódott. Emiatt második választású kemoterápiaként TC (taxotere – carboplatin) kezelése indult, melyből 4 ciklust kapott meg. A tumor markerek közül a PSA mutatott konzekvens emelkedést, de a biopsia negatív eredményt hozott (hyperplasia prostatae). A terápia kezdete óta 5 hónap telt el. Közben elkezdődött a restaging, amely során novumként a sacrum bal oldalán és a bal 11-es borda hátsó ívén mutatott a csontscan újabb dúsulásokat. Ez panaszt nem okozott. 2005 februárjára azonban a mellkasi CT-n jelentős progressziót észleltek (2. kép), miközben a bal femur régiójában csaknem CR alakult ki. A beteg életminősége jelentősen javult, önállóan járóképessé vált. A tüdőben észlelt progresszió miatt harmadik választásban, Gemzar monoterápiája indult és a mu1tiplex pulmonális folyamat palliatív sugárkezelését végeztük. A multiplex pulmonalis érintettségre MLC alkalmazásával, napi 2 Gy-s frakciókban, heti 5 alkalommal, 40 Gy-t adtunk le.
A Gemzar monoterápiából 6 ciklust kapott. 2005 augusztusában ismételt restaging történt. A bal comb panaszai tovább javultak, a körfogata normalizálódott, a 15 hónappal később készült MR csak hegesedést mutatott (3., 4. kép). Ekkorra a pulmonalis érintettség is PR-t igazolt, de a sacrum fájdalma fokozódott, ezért ismét palliatív sugárkezelését indítottuk. (A sacrumra napi 2 Gy-s frakciókban lineáris gyorsító 6 MV foton energiájával, heti 5 alkalommal, 40 Gy gócdózis leadását terveztük, melyből csak 8 Gy-t kapott meg.) A kezelést pneumonia miatt kellett megszakítani, melyre antibiotikus terápiát kapott. Állapota lassan rendeződött, ezért a sacrum kezelését 2006 januárjában újraindítottuk. Ekkor már lumbális fájdalma is jelentkezett, mely miatt a lumbalis gerincre és a sacrumra, lineáris gyorsító 15 MV foton energiájával, MLC takarás és illesztett mezők használatával, napi 2 Gy-s frakciókban 40 Gy-t adtunk le. A csontokban észlelt progresszió miatt a sugárterápián kívül maximális dózisú bisphosphonatot kapott. Ismételt mellkasi progresszió miatt 2006 augusztusától szeptemberéig 6 alkalommal kapott cyclophosphamidott heti kis dózisban. Ekkor 3 hónapig ismét kielégítő volt az állapota. 2006 novemberében további pulmonalis propagatio miatt 3 ciklus kemoterápiát kapott (vinorelbin – monoterápiában).
108
Medicina Thoracalis • LXV. 2 .
2012. Április
Esetismertetés
A BONCOLÁS EREDMÉNYE
3. ábra: A bal comb induló MR statusa
4. ábra: A bal comb MR státusza 15 hónappal később Fulladásos panaszai és pulmonalis állapota tovább romlott. 2007 februárjában exitált. A kezelés végéig többszöri próbálkozás ellenére sem sikerült a pulmonalis folyamat verifikálása.
KEZELÉSI ÖSSZEFOGLALÓ
A tüdőben macroscoposan látható metastasisnak imponáló területekből készített metszeteken, bőséges fibrovascularis stromában, nagy térképszerű necrosisokat mutató, fészkes, köteges szerkezetű tumorszövet látható, melyben a polygonalis tumorsejtek kevés cytoplasmával rendelkeztek. Az elvégzett immunhistochemiai vizsgálatok enyhe synaptophysin pozitivitás mellett, kis sejtcsoportokban panCK, CK7 pozitivitást is mutattak, illetve 1-1 sejtben vimetin pozitivitás is megfigyelhető volt. A TTF-1, a PSA, az LCA, a PLAP és az S100 negatívak voltak. Ezek alapján a szöveti képet és az immunfenotípust figyelembe véve a kép dediffereciált neuroendocrin NSCLC-nak felelt meg. A primer folyamat feltehetően a jobb alsó lebenyben volt. A bal femur régiójából vett mintában tumoros progresszióra, metastasisra utaló eltérés nem volt. A prostata is tumormentes volt. A beteg halálát közvetlenül a coronariák elmeszedése, a hypertonia következtében kialakult bal kamra hypertrophia, az emphysema, a pulmonalis pangás és a keringés összeomlása okozta.
I. táblázat: kezelési összefoglaló KEZELÉS IDEJE
SUGÁR-TERÁPIA
KEMOTERÁPIA
CIKLUSOK SZÁMA
2004. 07. 50 Gy/2 Gy/5 fr/hét bal femur 2004.07. CAP 6 MV foton, 2004.08. izocentrikus, MLC 2004.09. taxotere- 2005.01. carboplatin 2005. 03. 45 Gy/1,8 Gy/5 fr./hét mediastinum 2005.02. Gemzar 6 MV foton, és a nagyobb 2005.07. izocentrikus, MLC pulmonalis metastasisok 2005. 08. 8 Gy/2 Gy (félbeszakadt) sacrum 2006. 01. 40 Gy/2 Gy/5 fr/hét lumbális 15 MV foton, izocentrikus, gerinc MLC és sacrum 2006.08. cylophosphamid 2006.09. (heti) 2006.11. vinorelbin - 2006.12.
2
Medicina Thoracalis • LXV. 2.
RÉGIÓ
KEZELÉS IDEJE
4 6
6 3
109
Esetismertetés
ÖSSZEFOGLALÁS, KÖVETKEZTETÉSEK Az ismeretlen primer tumoros betegnél a metastasis sugárkezelés és szisztémás kemoterápia után még 4 különböző protokoll szerinti kemoterápiás kezelést végeztünk és még 2 régió sugárkezelése, köztük a mediastinum és a tüdő sugárkezelése történt meg. A beteg a kezelések előtt önellátásra-, járásra- és önálló mozgásra képtelen állapotban volt. A terápia hatására általános állapota sokat javult, mozgása is rendeződött (vadászni is el tudott menni!). A kezelések kezdete után a KPS statusa 30%-ról 100%-ra emelkedett. Ezt figyelembe véve, a metastasis irradiatióján túl a kemoterápiákon kívül a multiplex tüdőérintettség és a mediastinum palliatív sugárkezelése is javított feltehetően a beteg állapotán és közvetve a túlélésén. A boncolás megerősítette a feltételezésünket, ami szerint a primer tumor a verifikálás hiánya ellenére is feltehetően a tüdőben keresendő. Azóta több alkalommal történt a DE OEC Sugárterápia Tanszéken multiplex tüdőfolyamat sugárkezelése, ami alapján elmondhatjuk, hogy nem rutineljárásként a túlélést előrehaladott folyamatokban valamelyest javíthatja. A sugárterápiát a jövőben a korszerűbb eljárások (IMRT, IGRT, tomoterápia) jelentős elterjedésével feltehető-
110
2012. Április en gyakrabban lehet majd alkalmazni egyéb multiplex folyamatok ellátására is. A bizonytalan szövettani kiindulású folyamatok ellátása pedig mindig egyéni mérlegelést igényel az oncoteam döntései alapján. Az irodalmat áttekintve a kemoterápia alapján a várható kedvezőtlen túlélést a monoclonalis antitest terápiával való kombinálása6., és ezen eredmény alapján esetleg a sugárkezelés alkalmazása jelentheti. A radioterápia, ha a DFS-t nem is növeli, de jól választva az indikációkat az életminőséget jelentősen javíthatja. Irodalomjegyzék: 1. Lembersky BC, Thomas LC. Metastases of unknown primary site. Cancer Screening and Diagnosis 1996; 80:(1) 153-171. 2. Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer unknown primary: From autopsy to microarray. EJC 2007; 43: 20262036. 3. Shaw PHS, Adams R, Jordan C, Crosby TDL. A Clinical Review of the Investigation and Management of Carcinoma of Unknown Primary in a Single Cancer Network. Clin Oncol 2007; 19: 87-95. 4. Pentheroudakis G, Greco FA, Pavlidis N. Molecular assignment of tissue of origin in cancer of unknown primary may not predict response to therapy or outcome: A systematic literature review. Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 221-227. 5. Golfinopoulos V, Pentheroudakis G,Salanti G, Neachou AD, Ioannidis JPA, Pavlidis N. Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknon primary site: Multiple-teratments meta-analysis. Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 570-573. 6. Hainsworth JD, Spiegel DR, Thompson DS, Murphy PB, Lane CM, Waterhouse DM, Naot Y, Greco FA. Paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab/ erlotinib in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site. Oncologist 2009; 12: 1189-1197. 7. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol 2008; 3: 271-278. 8. Mahadevian D. Carcinoma of unknown primary site (CUPS). Decision Making in Medicine, Third Edition 270-273. 2010.
Medicina Thoracalis • LXV. 2 .
