číslo 3
Prosinec 2013
Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno
MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN Olomouc
Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové
Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno
MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Martin Šafanda, Ph.D. Nemocnice Na Homolce, Praha 5
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.
MUDr. Hana Honová Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8
MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
Prof. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
Periodicita: 3× ročně Vychází: 20. 12. 2013 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem Vážení přátelé, otevíráme společně již třetí číslo Somatuline bulletinu v tomto roce. Prvním příspěvkem je kazuistika MUDr. Zdeňka Linkeho z Onkologické kliniky FN Motol. Dr. Linke popisuje případ pacienta s neuroendokrinním nádorem tenkého střeva. Na tomto konkrétním případu ukazuje velmi dobrý efekt léčby Somatulinem Autogelem, a to jak z hlediska symptomatického, tak antiproliferativního účinku. Zároveň je demonstrována i účinnost léčby Somatulinem Autogelem v intervalu delším než 4 týdny. Pacient je v současné době léčen Somatulinem Autogelem 120 mg podávaným každých 6 týdnů. Daří se mu dobře a žije zcela plnohodnotným životem. Na přelomu září a října tohoto roku proběhl v Amsterdamu 38. ročník kongresu ESMO. Ve svém článku se k němu vrací MUDr. Petr Beneš, Ph.D. z Onkologické kliniky ve Fakultní nemocnici Olomouc. Věnuje se především prezentaci prvních výsledků studie CLARINET. Studie CLARINET sledovala antiproliferativní účinek Somatulinu Autogelu 120 mg ve srovnání s placebem u pacientů s asymptomatickými enteropankreatickými neuroendokrinními nádory. První výsledky prokázaly signifikantní prodloužení doby do progrese. Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. z III. interní kliniky VFN v Praze shrnuje ve svém sdělení 15. kongres ECE, který se uskutečnil na jaře tohoto roku v Kodani. Rád bych vás upozornil na představení prvních výsledků studie PRYMARYS. Tato studie sledovala účinnost primární terapie Somatulinem Autogelem 120 mg ve srovnání s placebem u pacientů s akromegalií s hypofyzárním makroadenomem. Primárním cílem bylo zhodnotit vliv této terapie na velikost adenomu. Zmenšení adenomu bylo pozorováno již během prvních 12 týdnů léčby. Ke zmenšení nádoru docházelo i u pacientů, u kterých nedošlo k hormonální kontrole.
Oblíbené lanreotidové postřehy z recentní odborné literatury připravil prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. z III. interní kliniky VFN v Praze. Prof. Marek zmiňuje například studii, která sledovala vnímání depotních somatostatinových analog zdravotními sestrami. Na lanreotidu Autogelu sestry oceňují především snadnost a rychlost aplikace (díky předplněným stříkačkám s naředěným roztokem), jistotu podané dávky, netvoření sraženin a s tím související eliminaci rizika ucpání jehly. Doba aplikace lanreotidu Autogelu je téměř 5× kratší než aplikace oktreotidu LAR. Tyto výhody byly v jiné studii promítnuty i do ekonomického vyčíslení a např. ve Spolkové republice Německo znamenají roční úsporu 6 miliónů €. Toto vydání uzavírá článek MUDr. Hany Honové z Onkologické klinky VFN v Praze, který se vrací k nedávno proběhlému sympoziu 4th Masterclass in NET. Toto mezinárodní vědecké setkání je podporováno společností Ipsen Pharma a stalo si již velmi prestižním. Je nám ctí, že můžeme touto formou přispívat k edukaci lékařů a výměně zkušeností a názorů. Vážení přátelé, dovolte mi ještě jednou poděkovat za přízeň, kterou Somatuline Bulletinu projevujete a těším se na setkávání s Vámi i v příštím roce. V novém roce bych rád popřál hodně zdraví Vám, Vašim pacientům i českému zdravotnictví. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma
3
Kasuistika pacienta s NET tenkého střeva MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
Pacient mužského pohlaví, ročník 1947, netrpěl před diagnózou NET tenkého střeva žádnými komorbiditami, anamnesticky prodělal v 15 letech břišní tyfus. V rodinné anamnéze byl výskyt malignity u bratra, který zemřel na karcinom slinivky v 51 letech, a u otce, který zemřel v 69 letech na plicní karcinom. Alergická anamnéza byla negativní. Od února 2006 začal pacient pociťovat intermitentní bolesti a křeče břicha, výraznější plynatost a záchvatovité ataky průjmů. Ataky popisoval maximálně 1× týdně, nicméně v ten den trpěl tehdy až 20 stolicemi za den. Pacient absolvoval v místní nemocnici sonografii břicha a 2× totální kolonoskopii až do céka s negativním nálezem; naposledy v srpnu 2006. Dne 8. 10. 2006 byl pacient akutně hospitalizován na místním chirurgickém oddělení s křečovitými bolestmi břicha a nativ rtg břicha prokázalo ileus tenkých střevních kliček. Opět byla provedena kolonoskopie a gastroskopie na opět ultrazvuk břicha, vše opět s negativním nálezem. Na CT břicha a pánve dne 10. 10. 2006 se však prokázalo výraznější zesílení střevní stěny terminální části kyčelníku, těsně nad Baughinskou chlopní. Proto bylo dne 11.10. 2006 přistoupeno k laparotomii, kde byl tumor terminálního ilea prokázán a resekován s anastomosou end to end a regionální lymfadenektomií. Pooperační stav nebyl komplikován a pacient byl po operaci již bez potíží a bez známek poruchy pasáže GIT. Histologicky byl prokázán v tehdejší klasifikaci maligní argentafinní karcinoid prorůstající celou stěnu tenkého střeva, grade 2, a z 8 vyšetřených spádových lymfatik byly 2 lymfatické uzliny postiženy metastázami identické histologie. Imunohistochemicky byl prokázán chromogranin A a synaptofyzin. Choroba byla hodnocena jako pT3 pN1 MX. Pooperační staging byl v prosinci 2006 negativní – RTG plic a celotělový okreoscan byly zcela negativní, pooperační CT břicha a malé pánve bylo negativní s nesuspektními cca 3 cystami jater, sběr 5-hydroxyindoloctové kyseliny byl vyhodnocen jako normální – 2,7 μmol/mmol kreatininu. Byla indikována ještě magnetická rezonance jater v lednu 2007, která potvrdila několik drobných pravděpodobně jaterních cyst o velikosti 3–5 mm, největší ložisko v levém laloku jater dosahovalo 8 mm a mělo opět charakteristiky jaterní cysty. Odběr NSE nebyl vstupně proveden. Pacient s kompletní remisí byl tedy dispenzarizován a v lednu 2008 bylo potvrzeno trvání kompletní remise – RTG plic byl negativní, na CT břicha a pánve byl prokázán stacionární nález
4
drobných jaterních cyst a jinak bez další patologie, HIAA sbíraná moč byla v normě – 0,8 μmol/mmol kreatininu. Pacient byl zcela bez potíží, neudával ataky průjmů či zhoršené střevní průchodnosti. Ještě v červnu 2008 byla hodnota HIAA v normě – HIAA sbíraná moč byla pouze 0,5 μmol/mmol kreatininu. Nicméně v říjnu 2008 došlo k prvému vzestupu na 8,0 μmol/mmol kreatininu; tehdy doplněné CT vyšetření, okreoscan byly negativní, tehdy poprvé odebraný chromogranin A byl rovněž v normě – 50,0 ng/ml. Proto opět kontrolován v únoru 2009 s poklesem HIAA – 6,6 μmol/mmmol kreatininu, vyšetření chromograninu A v normě – 34,8 ng/ml. Poté ale v září 2009 došlo ke konfirmaci progrese – HIAA byla v mírném vzestupu (11,6 μmol/mmol kreatininu), positivita chromograninu A (197 ng/ml) a zejména CT břicha a pánve prokázalo nově mnohočetný jaterní ložiskový proces o velikosti metastáz do 26 mm. K tomu začal pacient udávat nově intermitentní průjmy a záchvatovité kožní flushe. Souběžně okreoscan konfirmoval positivní nález – akumulace radiofarmaka v minimálně 6 jaterních ložiscích, několika retroperitoneálních a parakaválních lymfatických uzlinách. Pro 3-letý odstup od původní resekce byla provedena diagnostická jaterní punkce, kde z minimálních tkáňových útržků byl neuroendokrinní tumor opět potvrzen (chromogranin a synaptofyzin imunohistochemicky positivní). Proto od 9. 10. 2009 byla nasazena léčba somatostaninovými analogy – Somatulin Autogel 90 mg 1× za 4 týdny. Prakticky do 2. aplikace došlo ke kompletnímu ústupu flushů a průjmů a laboratorně došlo k poklesu HIAA (6,9 μmol/mmol kreatininu) i chromograninu A (122 ng/ml). Proto bylo v této terapii pokračováno zcela bez potíží a přešetření v březnu 2010 prokázalo regresi choroby – došlo k negativizaci na okreoscanu, k dalšímu poklesu HIAA (3,2 μmol/mmol kreatininu) i chromograninu A (negativní hodnota – 92,7 ng/ml). K dalšímu poklesu chromograninu A došlo poté ještě v říjnu 2010 (74,5 ng/ml). Kontrolní CT vyšetření prokázalo regresi velikosti většiny jaterních metastáz (maximum velikosti 12 mm), kromě 1 jaterní metastázy o velikosti 48 mm! Zvažovaná eskalace či rotace somatostatinových analog nebyla provedena a upřednostněn byl pokus o lokální ošetření solitárně progredující jaterní metastázy. S ohledem na její lokalizaci (kupule jater) chirurg resekci této metastázy nedoporučil. Proto byla zvolena radiofrekvenční ablace – tato byla provedena 3. 11. 2010 a to za přítomnosti anesteziologa a za profylaktické aplikace krátkodobě účinných bolusů nedepotní formy somatostatinu. Výkon proběhl zcela bez komplikací a pacient nadále pokračoval v neměnné dávce
Somatuline Autogel 90 mg 1× za 4 týdny. V lednu 2011 došlo k výrazné regresi RFA ošetřené jaterní metastázy (14 mm s regresivními změnami) a k dalšímu zmenšení ostatních jaterních metastáz (největší cca 6 mm). Společně s tím v té době byly stanoveny hodnoty HIAA (1,7 μmol/mmol kreatininu) i chromograninu A (49,9 ng/ml). Společně s tímto byl potvrzen diabetes mellitus s následnou dostatečnou korekcí dietou a perorálními antidiabetiky. Další kontrolní CT vyšetření v květnu 2011 prokázalo prakticky kompletní ústup jaterních metastáz za trvání vyšetření HIAA v normě (1,3 μmol/mmol kreatininu) a chromograninu A (33,7 ng/ml). Pacient již od počátku nasazení somatostatinových analog přestal mít potíže charakteru karcinoidního syndromu – průjmu a záchvatovitých kožních flushů.
V současné době je pacient zcela bez potíží a byl převeden na dávkování a aplikace Somatuline Autogel 120 mg 1× za 6 týdnů. Jeho případ je typickým důkazem velmi dobré paliativní účinnosti somatostatinových analog u pokročilých NET. Dále poukazuje na sílící význam využití lokálních technik k ošetření isolovaně progredujícících ložisek, protože po takovém lokálním výkonu lze předpokládat trvání dobrého protinádorového účinku dosud podávaných preparátů, a to bez potřeby jejich eskalací, rotací či navýšení účinností nutným přidáním k nim toxických cytostatik. Pacient žije zcela plnohodnotným životem na vesnici, aktivně se podílí na chodu domácí živnosti a života jeho malé obce a těší se z vnoučat.
Od května 2011 byl pacient opakovaně vyšetřen pro vyloučení progrese, nicméně kompletní remise nadále trvá. Poslední CT vyšetření potvrdilo remisi dne 6. 5. 2013, vyšetření HIAA (1,8 μmol/mmmol kreatininu) i sérového chromograninu A (41,1 ng/ml) byla obě zcela v normě.
Poznámky
5
17th ECCO – 38th ESMO – 32nd ESTRO European Cancer Congress MUDr Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN a LF UP Olomouc
Ve dnech 27. 9.–1. 10. 2013 se konal v Amsterodamu v Holandsku Evropský multidisciplinární kongres. Dne 28. 9. 2013 byly na prezidentském setkání prezentovány první výsledky studie: A randomized, double-blind, placebo-Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors (CLARINET). Prezentace se ujal prof. Philippe Ruszniewski z Beaujon Hospital, Clichy, Francie. Tato studie byla uskutečněna v 14 zemích celého světa včetně Česká republiky. Cílem studie bylo porovnat efekt lanreotidu autogel 120 mg proti placebu v parametru PFS u dobře a středně diferencovaných nefunkčních gastroenteropatických NETů (GEP-NET). Jedná se o studii fáze III. Randomizace byla prováděna do 2 ramen v poměru 1 : 1 (lanreotid Autogel : placebo), aplikace lanreotid Autogelu 120 mg byla s.c. každých 28 dnů, placebo bylo taktéž aplikováno s.c. každých 28 dnů. Celková doba aplikace 96 týdnů, tzn. 24 aplikací. Do studie byli zařazeni pacienti s metastatickým nebo lokálně inoperabilním tumorem, nefunkční GEP-NET, včetně slinivky a gastrointestinálních nádorů, Ki67 byl méně než 10 %, vylučovací kritérium bylo použití analoga somatostatinu, interferonu, chemoembolizace nebo chemoterapie v předchozích 6 měsících. Primárním cílem byl PFS (dle RECIST kriterií), sekundární cíl – procento pacientů bez progrese, OS, TTP, nádorové markery a bezpečnost. Jedná se o první randomizovanou prospektivní studii, která vyhodnocuje antiproliferativní účinek lanreotidu Autogelu u pacientů s nefunkčním GEP-NET.
Poznámky
6
Celkem bylo randomizováno 204 pacientů, tak aby obě ramena byla vyvážená. 45 % pacientů mělo primární nádory ve slinivce břišní a 36 % midgut, 7 % v tlustého střeva a 13 % pacientů mělo nádory neznámé lokalizace. 96 % mělo stabilizaci onemocnění (SD). 81 % pacientů bylo dosud neléčených. Ki67 bylo mezi 3 % a 10 % (WHO stupeň 2). Primární cíl: medián PFS nebyl ve skupině s lanreotidem ještě dosažen, pro skupinu s placebem byl PFS medián 18 měsíců (HR 0,47 95% interval spolehlivosti (CI) 0,30 0,73, p = 0,0002). Riziko progrese nebo smrti bylo sníženo o 53 % ve skupině s lanreotidem oproti skupině s placebem. Procento pacientů bez progrese je 62 % : 22 % ve prospěch pro lanreotid. S léčbou související nežádoucí účinky (AE) se vyskytly u 50 % pacientů léčených lanreotidem a 28 % pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenou AE byl v 26 % průjem, ve srovnání s 9 % pacientů léčených placebem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 3 % pacientů léčených lanreotidem a 1% pacientů užívajících placebo. Nežádoucí příhody vedly k vyřazení ze studie celkem u šesti pacientů, tři v každé léčené skupině. Komentář ke studii provedl doktor Kjell Oberg, Univerzitní nemocnice, Uppsala, Švédsko. Prezentoval výrazný efekt lanreotid Autogelu u pacientů s NET střeva (HR 0,35, p = 0,009), ale významný efekt léčby byl pozorován i u pacientů s NET pankreatu HR 0,58, p = 0,064). Dále potvrdil, že studie prokázala, že lanreotid Autogel může podstatně prodloužit PFS pro pacienty s GEP-NET. Výsledky této prospektivní studie nabízejí přesvědčivé důkazy o antiproliferativním účinku lanreotid Autogelu.
15. evropský endokrinologický kongres v Kodani 27. 4.–1. 5. 2013 (ECE 2013) Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. Interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha 2
15. evropský endokrinologický kongres se konal ve dnech 27. 4.–1. 5. 2013 v Kodani v moderním kongresovém centru Bella Center nacházejícím se na jižním okraji Kodaně. Za zmínku stojí propojení centra s největším designovým hotelem v Dánsku Bella Sky Cromwell Hotel. Hotel byl otevřen v roce 2011, je vysoký 76,5 m, má 23 pater, nachází se v něm 814 pokojů pro hosty a 30 konferenčních sálů. Podlahová plocha hotelu je 42 000 m2. Zajímavostí je, že 17. patro je patrem určeným výlučně pro ženy, muži sem nemají přístup. Evropský endokrinologický kongres však byl pravděpodobně výjimkou, protože v 17. patře bydlel například známý thyreolog profesor Laszlo Hegedüs z Odense. Počet účastníků kongresu byl 2883, patřil tedy mezi největší v historii. Česká endokrinologie byla zastoupena poměrně hojně 61 účastníky. Program sjezdu sestával z celkem 9 plenárních přednášek, 32 sympozií, 16 setkání s experty, 6 sekcí s ústními výsledkovými sděleními a 2 debat. Pokud nepočítáme alespoň částečně mezi Čechy prof. Pacáka, pak bohužel na letošním kongresu neměl žádný Čech ústní sdělení. Prof. V. Hána spolupředsedal s prof. Piragsem z Litvy sympoziu č. 14 věnovanému péči o pacienty s feochromocytomem, na kterém také přednášel prof. Pacák o zobrazovacích metodách v diagnostice feochromocytomu. Dr. F. Gabalec spolupředsedal sympoziu č. 26 sestavenému EYES (European Young Endocrine Scientists) věnovanému novým technologiím a inspirujícím nápadům v základním a klinickém výzkumu. Posterových sdělení bylo celkem 1140. Z tohoto počtu pocházelo od autorů z České republiky celkem 18 posterů, tedy 1,58 %.
have all the concerns been adressed?“. Symposium bylo hojně navštíveno celkem 450 delegáty a předsedali mu prof. A. Giustina a prof. Ch. Strasburger. V rámci symposia byly předneseny celkem 4 přednášky. Prof. Strasburger přednesl přednášku „GH and IGF-I: predictors of outcome in acromegaly?“, prof. M. Bronstein přednášku „Multiple aetiologies for hyperglycaemia in acromegaly: can it be avoided?“, prof. S. Petersenn přednášku „A disease staging tool for personalised acromegaly management“ a prof. Giustina přednášku „Long-term medical treatment of acromegaly: an evolving and still challenging story“. Prof. Strasburger ve své přednášce hovořil o hodnocení aktivity resp. vyléčení akromegalie podle koncentrací GH a IGF-I v séru. V současnosti zůstává měření GH a IGF-I základním laboratorním parametrem posuzování aktivity akromegalie, avšak musíme vždy používat normální hodnoty specifické pro konkrétní metodiku jejich stanovení používanou na daném pracovišti. Prof. Bronstein se věnoval etiopatogenezi hyperglykémie u akromegalie, která je komplexní. Snížení aktivity akromegalie vede ke zlepšení glukózové tolerance. V léčbě akromegalie zůstává metodou první volby léčba neurochirurgická. Pokud je neúspěšná, jsme nuceni použít léčbu medikamentózní, v první linii somatostatinová analoga. V současnosti používaná somatostatinová analoga lanreotid a octreotid mají na metabolismus glukózy neutrální účinek. Použití pasireotidu vede k vyššímu
Nedílnou součástí kongresu byla i sympozia farmaceutických společností. Sympozium společnosti Ipsen se konalo v pondělí 29. 4. ve večerních hodinách a bylo věnováno akromegalii pod názvem „Long-term Medical Treatment Challenges in Acromegaly:
7
výskytu hyperglykémie. Prof. Petersenn se věnoval individualizovanému přístupu k pacientům s akromegalií. Hodnocení koncentrací GH a IGF-I zůstává základním kamenem laboratorní diagnostiky. Důležitými parametry, které musíme sledovat je ale i velikost tumoru, její zmenšení po léčbě, a výskyt a ovlivnění komorbidit spojených s akromegalií. Hovořil o výsledcích studie PRIMARYS, která prokázala příznivý vliv lanreotidu na příznaky akromegalie, a představil systém SAGIT k provádění stagingu pacientů s akromegalií, obdobný systému TNM používanému k hodnocení stadia maligních tumorů. Skóre SAGIT se při léčbě akromegalie zlepšovalo, nyní se pracuje na optimalizaci tohoto nástroje. Prof. Giustina na závěr shrnul základní problémy současnosti v léčbě akromegalie. Uvedl, že parciální odpověď na medikamentózní léčbu lze zvládnout použitím vysokých dávek somatostatinových analog nebo kombinací léků. Ve studii PRIMARYS bylo zmenšení tumoru přítomno již v prvních 12 týdnech léčby a zmenšení tumoru je diskordantní s výsledky
Poznámky
8
biochemickými (GH a IGF-I). Je zapotřebí určení prediktivních faktorů odpovědi na léčbu. U pacientů vyléčených dle biochemických parametrů přetrvává řada problémů a komorbidit včetně snížené kvality života. Je proto nutné je časně identifikovat a ovlivnit a zlepšit tak kvalitu života pacientů. Hodnocení skore SAGIT může napomoci v identifikaci prediktivních faktorů odpovědi na léčbu a být vodným nástrojem k optimalizaci péče o pacienty a akromegalií. Myslím, že letošní ECE měl standardní kvalitu, ale bohužel nepřevyšoval v ničem kongresy předchozí. Jeho hodnotu vidím především ve vyváženosti témat. Sympozia byla věnována přehledným sdělením a aktualizaci prakticky ve všech podoborech endokrinologie a také v základních oborech s endokrinologií souvisejících a hraničících, především osteologii, diabetologii, obezitologii, ale i kardiologií.
Postřehy o lanreotidu v recentní literatuře Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. Interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Preference aplikační formy lanreotidu-autogel Několik článků porovnávalo aplikační formy lanreotidu-autogel a oktreotidu LAR. Prvá studie(1) si všímala názoru zdravotních sester v Evropě i USA. Sestry oceňovaly u lanreotidu-autogel především: lanreotid-autogel je dodáván v předplněných stříkačkách, je větší jistota, že je aplikována celá dávka, nedělá sraženiny a neucpává stříkačku, snadno se připraví k aplikaci a rychle aplikuje. Čas potřebný k přípravě a aplikaci byl u lanreotidu 66 vteřin, u oktreotidu 329 vteřin. V další studii(2) byly promítnuty tyto výhody do ekonomického vyčíslení. Článek uzavírá, že díky tomu, že se nemusí při použití lanreotidu eliminovat stříkačky jako ty se sraženým oktreotidem a aplikace je kratší, ušetří se ve Francii ročně 2 miliony Euro, v Německu 6 milionů Euro a Velké Británii 7 milionů Euro. Ve stejném smyslu vyznívá i článek polských autorů(3), kteří jako další výhody z farmakoekonomického hlediska uvádějí možnost aplikace lanreotidu samotnými pacienty či příslušníky rodiny a možnost prodloužených intervalů mezi injekcemi. Severští autoři(4) sledovali preference nemocných s neuroendokrinními tumory. 88 % preferovalo možnost samostatné či partnerské aplikace. Akromegalie Vliv léčby na některé kardiovaskulární následky akromegalie. Angličtí autoři(5) studovali u nemocných s nově diagnostikovanou akromegalií vliv 24 týdenního podávání lanreotidu-autogel nejen na hladiny STH a IGF I a velikost adenomu, ale také za pomocí měření rychlosti pulsové vlny na aortě elasticitu tepen a průtokem navozené cévní dilatace endoteliální funkci. Dále vypočítávali hmotnostní index levé srdeční komory a studovali počet apnoických a hypopnoických paus. V průměru docházelo ke zlepšení těchto parametrů, ale byly velké individuální rozdíly. Zlepšení nekorelovalo vždy s poklesem STH a IGF I. Pokles masy levé srdeční komory byl přítomen pouze u mužů, nikoliv u žen a zlepšení spánkové apnoe byl závislý na redukci váhy. Výsledky z britského akromegalického registru. Jiná skupina anglických autorů(6) analysovala 2572 nemocných s akromegalií z Britského akromegalického registru. Somatostatinovými analogy bylo léčeno 40,6 % z nich. Účinky lanreotidu autogel a oktreotidu byly srovnatelné. Při dlouhodobé léčbě se podařilo znormalizovat růstový hormon (≤ 2μg/l) u 75 % nemocných, IGF I u 69 % a oba parametry u 55%. Výsledky byly lepší při dlouhodobé léčbě, u operovaných a ozářených a u nemocných s nižšími výchozími hladinami STH a IGF I.
Americká studie SODA. V USA je v běhu multicentrická observační studie nazvaná SODA (The Somatuline Depot for Acromegaly study)(7). Po roční aplikaci lanreotidu-autogel znormalizovalo IGF I 72 % nemocných. Studie porovnávala procento normalizovaných a snášenlivost lanreotidu u skupiny nemocných, kteří si aplikovali injekce doma, proti nemocným, kterým je aplikovali zdravotničtí pracovníci. Rozdíly v těchto parametrech žádné nebyly, pouze u domácích aplikací bylo více lokálních reakcí v místě vpichů, což na průběh léčby nemělo žádný vliv. Lanreotid-autogel v Japonsku. V Japonsku dosud nebyla žádná studie účinnosti lanreotidu-autogel(8). Tuto mezeru nyní zaplňuje studie u 30 nemocných s akromegalií a 2 s hypofyzárním gigantismem. 52 týdnů po začátku aplikace normalisovalo STH (< 2,5 ng/ml) 47% nemocných a IGF I 53% nemocných. Akutní pankreatitida po aplikaci lanreotidu-autogel. O vzácném nežádoucím účinku lanreotidu-autogel referuje kazuistika ze Španělska(9). U 45 letého nemocného s akromegalií se vyvinula akutní pankreatitida záhy po prvé aplikaci lanreotidu-autogel. Byla patrna dilatace jeho hypokontraktilního žlučníku s rozšířením intra i extrahepatických žlučovodů, choledochu i pankreatického duktu bez nálezu litiázy či abnormit papily. Autoři vysvětlují vznik pankreatitidy funkčním spasmem Oddiho svěrače se zhoršením odtoku z pankreatu a žlučových cest.
Neuroendokrinní nádory Španělská multicentrická studie. V studii ze 17 španělských center(10) bylo prospektivně sledováno 30 nemocných s dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory (40 % střední střevo, 27 % pankreas, 63 % bylo funkčních), kde nebylo možné operační řešení či chemoterapie a u kterých před zahájením studie byla patrna radiologicky potvrzená progrese. Interval bez progrese byl v průměru 12,9 měsíců. 89 % nemocných dosáhlo stabilizace a 4 % částečné zlepšení. Kdy má u neuroendokrinních tumorů trávicího traktu lanreotid největší naději na úspěch. Pařížští autoři studovali retrospektivně 68 nemocných s dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory trávicího traktu(11). Střední interval bez progrese byl 29 měsíců. Největší naději na úspěch měl lanreotid u nádorů, kde prolifereční index Ki67 byl pod 5 %, nádor byl stabilisovaný před léčbou a bylo malé nádorové postižení jater.
9
Můžeme předpovídat účinek somatostatinových analogů na neuroendokrinní nádory? Přehledný článek(12) uvádí do problematiky působení somatostatinových analogů na nádorové buňky. Ve hře je kvantitaivní přítomnost subtypů somatostatinových receptorů, jejich regulace (desenzitizace internalizace, intracelulární retence), možné multireceptorové působení některých analogů a v neposlední řadě dosud málo probádaný způsob postreceptorové signalizace.
4. Johanson V, Wilson B, Abrahamsson A et al.:Randomized crossover study in patients with neuroendocrine tumors to assess patient preference for lanreotide Autogel® given by either self/partner or health care professional. Patient Prefer Adherence 2012; 6: 703– 710. 5. Anbnamalai AK, WebbA, Kandasamy N et al.: A comprehensive study of clinical, biochemical, radiological, vasular, cardiac and sleep parametrers in an unselected cohort of patients with acromegaly undergoing presurgical somatostatin receptor ligand thera-
Jiné indikace Léčba medulárního karcinomu štítné žlázy. Italští autoři zjišťovali vliv in vitro a in vivo (u 6 nemocných s pokročilým medulárním karcinomem) kombinace interleukinu 2 a lanreotidu-autogel 90 mg 1× za 4 týdny(13). Po 6 měsících léčby zjistili u dvou nemocných částečnou regresi a u tří stabilizaci nádorového procesu. U tří nemocných došlo k významnému poklesu kalcitoninu.
py. J Clin Endocr Metab 2013; 98(3):1040–1050. 6. Howlett TA, Willis D, Walker G et al.: Control of growth hormone and IGF 1 in patients with acromegaly in the UK: responses to medical treatment with somatostatin analogues and dopamine agonists. Clin Endocr (0xf) 2013; 79 (5): 689–699. 7. Salvatori R, Woodmansee WW, Molitch M et al: Lanreotide extended-release aqueous-gel formulation, injected by patient, partner or healtcare provider in patients with acromegaly in the United States: 1-year darta from the SODA registry. Pituitary 2013 (Epub ahead
Vliv lanreotidu na velikost polycystických jater. Dvě práce pojednávají o působení lanreotidu na nemocné s polycystickými játry. Ve zvířecích experimentech bylo prokázáno, že somatostainová analoga mají vliv na jaterní a renální cystogenesu. V práci holandských autorů(14) došlo v průběhu 6 až 12 měsíční léčby k průměrné redukci jaterního objemu o 5,3 %. Nejlépe reagovaly mladé ženy (do 48 let věku), tam byla redukce objemu 8 %. V práci belgických autorů(15) bylo při 6 měsíční léčbě prokázáno, že efekt je závislý na dávce lanreotidu. Ve skupině, kde bylo aplikováno 90 mg lanreotidu/28 dnů se zmenšila játra v průměru o 82 ml, ve skupině s aplikací 120 mg/28 dnů o 123 ml
of print). 8. Shimatsu A, Teramoto A, Hizuka N et al.: Efficacy, safety, and pharmacokinetics of sustained-release lanreotide (lanreotide Autogel) in Japanese patients with acromegaly or pituitary gigantism. Endocr J 2013; 60 (5): 651–663. 9. Sequeira Lopes da Silva JT, Gonzáles Casas O, Bejarano Moquel V et al.: Lanreotide autogel-induced acute pancreatitis in a patinet with acromegaly. Gastrenterol Hepatol 2013; 36(1): 21–25. 10. Martin-Richard M., Massuti B, Pineda E et al.: Antiproliferative effects of lanreotide autogel in patients with progressive, well-differentiated neuroendocrine tumours: a Spanish multicner, open label, single arm phase II study. BMC Cancer 2013 (Epub ahead of print). 11. Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G et al.: Ki67 proliferative
Experimentální použití Prevence status epilepticus. Intraventrikulární aplikace lanreotidu či oktreotidu zabránila či zmírnila vyvolání status epilepticus vyvolaného pilokarpinemu u 65 % experimentálních krys(16). Autoři vysvětlují antikonvulsivní mechanismus presynaptickému uvolňování glutamátu při aktivaci somatostatinových receptorů 2. typ (SSTR2).
index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant igestivneuroendocrine tumors. Eur J Gastrenterol Hepatol 2013; 25 (2):232–238. 12. Reubi JC, Schonbrunn A: Illuminating somatostatin analog action at neuroendocrine tumor receptors. Trends Pharmacol Sci 2013; 34 (12):676–688. 13. Vitale G, Lupoli G, Guarrasi R et al.: Interleukin 2 and lanreotide in the treatment of medullary thyroid cancer: in vitro and in vivo studies. J Clin Endocr Metab 2013 (Epub ahead of print). 14. Gevers TJ, Inthout J, Caroli A et al: Young women with polycystic liver disease respond best to somatostatin analogues: a pooled
Literatura: 1. Adelman DT, Burgess A, Davies PR: Evaluation of long-acting somatostatin analog injection devices by nurses: a quantitative study. Med Devices (Auckl) 2012; 5:103–109. 2. Marty R, Roze S, Kuth H: Decisiion-tree model for health economic comparison of two long-acting somatostatin receptor ligand devices in France, Germany, and the UK. Med Devices (Auckl) 2012; 5:39–44. 3. Sowinski J, Sawicka N, Platek K et al.: Pharmacoeconolic aspects of the treatment of pituitary gland tumours. Contemp Oncol (Pozn) 2013; 17 (2):137–143.
10
analysis of individual patient data. Gastroenterology 2013; 145 (2): 357–365. 15. Temmerman F, Gecers T, Ho TA et al.: Safety and efficacy of different lanreotide doses in the treatmnent of polycystic liver disease: pooled analysis of individual patient data. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(4):397–406. 16. Kozhemyakin M, Rajasenkaran K, Todorovic MS et al.: Somatostatin type-2 receptor inhibits glutamate release and prevents status epilepticus.
Zpráva ze sympozia 4th Masterclass in NET MUDr. Hana Honová Onkologická klinika 1.LF UK a VFN, Praha 2
Již 4. sympozium o neuroendokrinních nádorech se konalo ve dnech 22.–23. 11. 2013 v Paříži. Setkání bylo zaměřeno na novinky nebo i různá úskalí v NET a také na praktické použití nových poznatků. Přednášky byly věnovány následujícím problematikám – výběr: 1. Grading NET: J. Y. Scoazec upozornil, že hodnocení mitotického indexu na rozdíl od Ki67 často není možné v biopsiích. Každopádně by měly být oba ukazatelé hodnoceny v místech nejhustších mitóz. Grading lze považovat za kombinaci morfologické diferenciace a proliferační kapacity. V diskusi bylo poukázáno na velkou variabilitu Ki67 u NEN 2. stupně, tj. 3–20 %, což může znamenat velmi rozdílné biologické chování nádoru. Zatím ale nebude klasifikace v tomto směru změněna. 2. Dědičné NETy byly prezentovány R. Thakkerem. Přednášející hovořil o známých syndromech MEN 1–2 a také o méně známém MEN 4, což je kombinace novotvarů příštitných tělísek, přední pituitární žlázy, nadlevin, ledvin a gonád. Kromě konkrétních klinických případů jsme se také seznámili s termínem phenocopy, což je manifestace onemocnění v rámci rodinného výskytu syndromu MEN, ale bez příslušné genetické mutace.
5. NET rekta: Dermot O´Toole v přednášce zmínil zejména guidelines podle T nádoru a gradingu. Rizikové faktory u těchto nádorů jsou: velikost nad 10 cm a lymfangioinvaze, kde je dle korejské studie až 100 % pravděpodobnost postižení lymfatických uzlin. Takže po polypektomii by měla v tomto případě následovat vždy radikální resekce. 6. Novinky v léčbě NET: F. Panzuto se věnoval především biologické léčbě. Pazopanib prokázal ve studiích aktivitu bez ohledu na předchozí léčbu s prodloužením PFS. Ve studiích byli zařazeni pacienti s NET G1,2, ale i G3. Dále byla zajímavá zmínka o studii SUNLAND, kde byl srovnán léčebný efekt sunitinibu versus placebo. Účinnost sunitinibu je zřejmě závislá na Ki67, tj. zda je pod nebo nad 5 %. Z řečeného ale vyplynulo, že zřejmě není rozdíl mezi OS v obou ramenech. Slibné jsou také kombinace bevacizumabu s cytostatiky (jako jsou temozolomid nebo capecitabin), ale i se sorafenibem. Přednášející se také kromě jiného zmínil o preparátu LX1606, což je inhibitor syntézy serotoninu. Zajímavé je, že inhibuje produkci serotoninu ve střevě ale nikoli v CNS.
3. Kontroverze v praktickém použití nádorových markerů. Profesor P. Rusznievski zpochybnil praktické použití chromograninu A (CgA). Jeho elevace není dostatečně specifická pro NETy, falešná pozitivita může nastat i u jiných nádorů, renální incuficience, hypertenze, u kardiaků, revmatické artritidy apod. Nejvyšší sensitivita CgA je popisována u midgut NET, ale u pankreatických je jen 50 %. Sensitivita vzhledem k progresi nádoru je také 50 %, specificita je 80 %. CgA je ale vhodný k monitoraci účinnosti léčby a jako prognostický faktor a koreluje s nádorovou masou. 4. Somatostatinová analoga: M. Caplyn nás kromě jiného seznámil s výsledky studie CLARINET, kde byla srovnávána účinnost lanreotidu s placebem. V rameni s lanreotidem bylo dosaženo 62 % SD oproti 22 % ve větvi s placebem. Nejlepší účinnost byla u NET midgut, kde nebyl dosažen medián přežití stejně jako u pankreatických NET. Lepší odpovědi byly u G 1. PFS byl zlepšen nezávisle na mase nádoru.
11
Poznámky
12
Poznámky
13
Poznámky
14
120 mg
Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Farmakodynamické vlastnosti: U somatostatinových analog byl zaznamenán antiproliferativní účinek. Klinicky byl tento účinek u lanreotidu prokázán stabilizací nádoru při podání dávky 120 mg. Antiproliferativní účinek se jeví jako významný u pacientů s dobře diferencovaným pokročilým neuroendokrinním nádorem středního střeva. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 56/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 28. 8. 2013. Na lékařský předpis, síly 120 mg a 60 mg ke dni tisku plně hrazeny zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. Síla 90 mg není hrazena zdravotní pojišťovnou.
15
MK ČR E 19104/12-2013, Exp. 12/2015
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz www.neuroendokrinni-nadory.cz www.netipedia.org
