prosinec 2013

Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 3 / prosinec 2013

• Cushingův syndrom v dětském věku • Dvouměsíční kojenec s tachykardií a hypertrofickou kardiomyopatií • INKEP – odborné setkání trochu jinak • Nádory gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje (DSD) • 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology • O diagnostickém významu proudu moči

Bulletin dětské endokrinologie – redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Dana Novotná, Ph.D. Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava

MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň

MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

Periodicita: 3× ročně Vychází: 20. 12. 2013 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografie na titulní straně a na stranách 25, 27 a 28 jsou otištěny s laskavým svolením Davida Černého a prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.

Bulletin dětské endokrinologie prosinec 2013

ÚVODNÍ SLOVO Vážení přátelé, do rukou se vám dostává poslední vydání Bulletinu dětské endokrinologie v tomto roce. Opět jsme se snažili připravit nejen vysoce odborný, ale i poutavý obsah. Celý bulletin otevírá příspěvek MUDr. Renaty Pomahačové, Ph.D. z Fakultní nemocnice v Plzni, který se věnuje problematice Cushingova syndromu u dětí. Toto onemocnění je u dětí velmi vzácné, proto věřím, že sdělení paní doktorky, ve kterém se věnuje, mimo jiné, i prezentaci 3 konkrétních kazuistik a které na konci obsahuje velmi užitečná doporučení pro každodenní praxi, pro vás bude praktickým přínosem. Jednou z příčin Cushingova syndromu může být McCune-Albrightův syndrom, Prezentaci velmi zajímavé kazuistiky kojence s McCune-Albrightovým syndromem připravil MUDr. Filip Fencl, Ph.D. z Fakultní nemocnice v Motole společně s kolegy. Dr. Fencl se věnuje velmi podrobně etiologii tohoto onemocnění, jeho genetickým příčinám a prezentaci této kazuistiky doplňuje i mnoha daty z publikované literatury. V závěrečném shrnutí upozorňuje, že vedle klasických příznaků tohoto onemocnění (předčasná puberta, mapovité okrsky barvy café-au-lait a kostní fibrózní dysplázie) se mohou objevit i příznaky endokrinní hyperfunkce, postižení jater a myokardu. Společnost Ipsen Pharma je velmi aktivní na poli edukačních projektů. Jedním z nich je v dětské endokrinologii program INKEP. Jeho hlavním cílem je vedle edukace i nabídnout lékařům možnost navštívit přední evropská pracoviště a setkávat se s kolegy z ostatních evropských zemí. Odborný program vždy tvoří teoretická část a část praktická, během které mají lékaři možnost být přítomni v ambulanci daného pracoviště a diskutovat konkrétní pacienty. Na jaře roku 2013 proběhlo jedno z těchto odborných setkání v nemocnici Hôpital Necker v Paříži a garantem byl profesor Michel Polak. Tohoto setkání se zúčastnila MUDr. Ivana Čermáková z Endokrinologického ústavu v Praze a připravila si pro vás stručné shrnutí. MUDr. Jana Kaprová z Fakultní nemocnice v Motole se ve svém článku zabývá problematikou nádorů gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje. Věnuje se např. problematice gonadektomie u těchto pacientů, na jejíž roli stále nepanuje jednotný názor. K ujasnění přístupu by mohl přispět i vytvořený registr pacientů. Na konci září 2013 se konal v Miláně další ročník kongresu ESPE, pořádaný tentokrát i s dalšími sesterskými sekcemi dětské endokrinologie. MUDr. Dana Novotná z FN Brno vybrala z bohatého programu pokrývajícího celou oblast dětské endokrinologie některá zajímavá sdělení. Dovolím si jen upozornit na aktivní prezentaci RNDr. Petry Dušátkové z FN Motol, která přednesla výsledky rozsáhlé multicentrické studie sledující nejčastější mutace v PROP1 genu u středoevropské populace. Ani v tomto čísle nebude chybět článek ze seriálu mapujícího zobrazení onemocnění v umění. Věřím, že vás na titulní straně zaujala fotografie plastiky Davida Černého Proudy. David Černý je jistě jednou z nejvýraznějších osobností současné výtvarné scény. Jeho dílu, ale především diagnostickému významu proudu moči, se věnuje poslední článek, který společně připravili doc. MUDr. Květa Bláhová, CSc. a prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. z Fakultní nemocnice v Motole. Vážení přátelé, přeji vám vše nejlepší v roce 2014, hodně zdraví vám, vašim pacientům i českému zdravotnictví.

S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma

1

Cushingův syndrom v dětském věku MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika FN Plzeň

Úvod Cushingův syndrom (CS) je v dětském věku velmi vzácné onemocnění. Jeho diagnostika a léčba je často obtížná. V těchto případech je důležitá spolupráce s endokrinology pro dospělý věk, kteří mají s diagnostikou a léčbou tohoto onemocnění podstatně větší zkušenosti. Klasifikace Cushingova syndromu v dětském věku: ACTH (adrenokortikotropní hormon) – independentní forma 1. Exogenní podávání glukokortikoidů 2. Adrenokortikální tumory (adenom nebo karcinom) 3. Primární adrenokortikální hyperplazie • Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc (PPNAD) • Makronodulární adrenální hyperplazie (AIMAH) • McCuneův-Albrightův syndrom ACTH – dependentní forma 1. ACTH produkující adenom hypofýzy (morbus Cushing) 2. Ektopický Cushingův syndrom Etiologie Podle níže uvedených literárních údajů v souboru 398 dětí (n = počet dětí) s Cushingovým syndromem byla nejčastější příčinou Cushingova nemoc (CD) s maximem výskytu v období puberty a adrenokortikální tumory s manifestací do 5 let věku. Z rozboru dále vyplynulo, že ektopický Cushingův syndrom je v dětském věku velmi vzácný a McCuneův-Albrightův syndrom jako příčina CS postihuje nejmladší věkové kategorie. 1. Cushingova nemoc  n = 182; medián věku při manifestaci 14,1 roku (nejmladší dítě – 6 let) 2. Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc  n = 25; medián věku při manifestaci 13,0 let 3. Ektopický Cushingův syndrom  n = 11; medián věku při manifestaci 10,1 roku

2


4. Adrenokortikální tumory  n = 164; medián věku při manifestaci 4,5 roku 5. McCuneův-Albrightův syndrom  n = 16; medián věku při manifestaci 1,2 roku (Storr HL, Savage MO, et al. Pediatric Cushing’s syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2007; 18 (4): 167-174)

McCuneův-Albrightův syndrom McCuneův-Albrightův syndrom je nejčastější příčinou CS v kojeneckém věku. Příčinou je aktivační mutace -podjednotky G-proteinu. Mezi klasickou triádu příznaků patří skvrny café-au-lait, fibrózní kostní dysplazie a pseudopubertas praecox izosexualis. Vedle této klasické triády mohou být přítomny další endokrinopatie jako je hypertyreóza, nadprodukce růstového hormonu nebo ACTH – independentní forma CS, která často u těchto dětí vyžaduje urgentní adrenalektomii. Podle literárních údajů jsou popsány případy spontánní regrese CS nejspíše v souvislosti s postnatální involucí fetální zóny kůry nadledvin. Adrenokortikální tumory Adrenokortikální tumory jsou nejčastější příčinou CS u dětí do 5 let věku. Proti dospělému věku převažují u dětí karcinomy nad adenomy. Karcinomy se klinicky projevují výraznými příznaky androgenní nadprodukce. Zvýšená incidence karcinomu nadledvin u dětí je popisována v jižní Brazílii s incidencí 3,4–4,2/milion dětí. Jako příčina je udávána bodová mutace tumorového supresorového genu p53 (syndrom Liův-Fraumeniho). Adenom nadledviny může být součástí MEN-I. V případě adrenalektomie pro tumor nesmíme zapomínat na hypofunkci kontralaterální nadledviny v důsledku suprese hypothalamo-hypofýzo-adrenokortikální osy při hyperkortizolismu a dítě je třeba zajistit peroperačně a pooperačně glukokortikoidy. Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc Primární pigmentovaná adrenální nodulární nemoc se vyskytuje především v adolescenci a časné dospělosti. Kůra nadledvin má mikronodulární stavbu s pigmentovanými uzlíky, mezi nimi je kůra atrofická. Pacienti mají typický klinický obraz CS nebo periodický CS a provádí se u nich bilaterální adrenalektomie. Onemocnění se vyskytuje sporadicky nebo familárně většinou v rámci Carneyho komplexu s autosomálně dominantní dědičností. Jednou z příčin je mutace v genu pro regulační podjednotku 1A cAMP-dependentní proteinkinázy A (gen PRKAR1A). Vedle ACTH - independentní formy CS mají pacienti tečkovité kožní pigmentace (rty, spojivka), kardiální a extrakardiální myxomy (kůže) a mohou mít jiné endokrinní a neendokrinní nádory (tumory z Leydigových buněk, karcinomy štítné žlázy, duktální adenomy prsu). Ektopický Cushingův syndrom Ektopický Cushingův syndrom produkující ACTH je v dětském věku extrémně vzácný. Příčinou jsou především bronchiální karcinoidy a karcinoidy thymu. Paraneoplastická produkce ACTH může provázet Wilmsův tumor a adrenální neuroblastom.

3

Cushingova nemoc Cushingova nemoc je nejčastější příčinou CS u dětí nad 5 let věku s hlavním výskytem v období puberty a adolescence. Nejčastější příčinou je ACTH produkující adenom hypofýzy s převahou mikroadenomů. Makroadenomy jsou u dětí velmi vzácné. CD může být součástí MEN-I. Z hlediska zastoupení pohlaví u CD převažuje v prepubertálním období postižení mužského pohlaví; v pubertě je zastoupení obou pohlaví stejné; v adolescenci a dospělosti převažuje postižení u ženského pohlaví. Léčbou první volby je transsfenoidální resekce adenomu hypofýzy s literárně udávanou úspěšností u dětí mezi 45–78 %. Za úspěšný operační výkon je považována pooperační ranní kortizolémie < 50 nmol/l. V případě neúspěšné chirurgické léčby je možná radiační léčba rezidua stereotaktickým ozářením Leksellovým gama nožem s blokováním steroidogeneze v kůře nadledvin do účinku radiace. Klinické příznaky Cushingova syndromu v dětském věku U dětí a adolescentů s CS převažuje typický cushingoidní habitus. Periodický CS je v dětském věku vzácný. Častá je u dětí pozdní diagnóza CS. Průměrná doba od prvních symptomů ke stanovení diagnózy v souboru 32 dětských pacientů s CD z londýnského pracoviště byla 2,5 roku, s rozmezím 0,5–6,6 roku. Mezi hlavní klinické příznaky CS v dětském věku patří progredující obezita; porucha růstu se zpomalením růstového tempa (supresivní vliv hyperkortizolismu na osu růstový hormon  IGF-I); porucha vývoje pravé centrální izosexuální puberty (supresivní vliv hyperkortizolismu na osu hypothalamus-hypofýza-gonády), kdy puberta nenastupuje v předpokládaném období nebo dojde k zástavě již nastoupené puberty) a klinické známky patologické nadprodukce adrenálních androgenů, které se u dítěte mohou projevit jako předčasná pseudopuberta (izosexuální u mužského pohlaví a heterosexuální u ženského pohlaví) nebo u dívek rozvojem hirsutismu a akné, u chlapců izosexuální pseudopubertou. Mezi další klinické příznaky CS patří měsícovitý obličej, strie, hematomy, atrofie kůže, podkoží a svalů, arteriální hypertenze, porucha sacharidového metabolismu, psychické změny (deprese, porucha spánku), infekce, osteoporóza. U malých dětí s CS dominuje progredující obezita a porucha růstu se zpomalením růstového tempa. Diagnostický postup u Cushingova syndromu Pro diagnózu endogenního hyperkortizolismu svědčí: • vysoký odpad volného kortizolu v moči/24 hodin vyšetření opakovat 3x • narušený diurnální rytmus kortizolu s chyběním fyziologického poklesu noční kortizolémie kortizol v séru 8.00, 16.00, 24.00 hod. fyziologická hladina kortizolu v séru ve 24 hodin < 50 nmol/l) • nedostatečná supresibilita v hladině kortizolu v séru při dexamethasonovém supresním testu s nízkou dávkou dexamethasonu (LDDST) dávka dexamethasonu 0,5 mg po 6 hod. celkem 48 hodin; hmotnost < 40 kg dávka 30 μg/kg/den odběr kortizolu v séru v čase 0, 48 hod. fyziologická suprese kortizolémie < 50 nmol/l

4


Potvrzení endogenního hyperkortizolismu výše uvedenými vyšetřeními určení etiologie CS: • stanovení ranní plazmatické hladiny ACTH odliší formu CS hladina ACTH > 10 pg/ml  ACTH- dependentní CS hladina ACTH < 5 pg/ml  ACTH- independentní CS • test s CRH (kortikoliberin) provádí se k potvrzení Cushingovy nemoci a k odlišení od ektopického CS CRH 1 μg/kg i.v. nebo 100 μg i.v. pro CD svědčí vzestup hladiny ACTH > 50 % vychozích hodnot a vzestup hladiny kortizolu v séru > 20 % vychozích hodnot • zobrazovací vyšetření nadledvin u ACTH- independentní formy CS (CT nebo MR); zobrazovací vyšetření hypofýzy u ACTH- dependentní formy CS (MR) • katetrizace sinus petrosi inferiores s odběry ACTH bazálně a po stimulaci CRH simultánně z petrózních splavů a z periferní krve vyšetření se provádí v nejasných případech před neurochirurgickým zákrokem k odlišení Cushingovy nemoci a ektopického CS; některá pracoviště vyšetření provádí k určení lokalizace adenomu před neurochirurgickým zákrokem Vlastní zkušenosti s diagnostikou a léčbou ACTH – dependentní formy Cushingova syndromu Klinické příznaky

Obrázek č. 1

Základní charakteristika pacientů s Cushingovou nemocí je uvedena v tabulce č. 1. Ve shodě s literárními údaji k vývoji CD u všech dětí došlo v období puberty. Příčinou CD byl ve dvou případech mikroadenom a v jednom případě makroadenom hypofýzy. Prvním příznakem vedoucím ke konečné diagnóze onemocnění byla u pacienta č. 1 a 2 progredující obezita, u pacienta č. 3 svalová slabost, psychické potíže (deprese, porucha spánku) a slizniční kandidóza jako projev imunosuprese při hyperkortizolismu. Pouze u pacienta č. 2 byl plně vyjádřený klinický obraz Cushingova syndromu včetně purpurových strií (obrázek č. 1). Obrázek současně ukazuje vývoj cushingoidního habitu u této pacientky od 12 let věku. U pacienta č. 3 byly v době stanovení diagnózy CD přítomny pouze iniciální příznaky Cushingova syndromu s vývojem měsícovitého obličeje a hirsutismu (obrázek č. 2). Strie se u této dívky začaly tvořit v netypické lokalizaci na dolních končetinách a měla současně sklon ke zvýšené tvorbě hematomů (obrázek č. 3). Všichni pacienti měli klinické příznaky patologické nadprodukce adrenálních androgenů. U dívek se hyperandrogenní stav projevil vývojem hirsutismu a akné, u chlapce vývojem izosexuální pseudopuberty (růst penisu, pubarché, ale prepubertální testes). Supresivní vliv hyperkortizolismu na osu hypothalamus-hypofýza-gonády se u dívek projevil zástavou vývoje pravé centrální izosexuální puberty. Hyperkortizolismus u všech dětí vedl k poruše růstu se zpomalením růstového tempa.

5

Tabulka č. 1: Cushingova nemoc, klinické příznaky

6

pacient

1 (♂) makroadenom

2 (♀) mikroadenom

3 (♀) mikroadenom

věk při diagnóze (roky)

11

14

13

příznak vedoucí k diagnóze

progredující obezita

progredující obezita

sval. slabost, deprese, porucha spánku, slizniční kandidóza

obezita

+

+

svalová atrofie

měsícovitý obličej

+

+

+

strie

vývoj

+

vývoj

porucha růstu

+

+

+

nadprodukce adrenálních androgenů

pseudopubertas izosexualis (G3, P3, testes 3 ml)

hirsutismus, akné

hirsutismus, akné

arteriální hypertenze

+

+

+ hypokalémie

porucha glukózové tolerance

+

+

+ diabetes mellitus

osteoporóza

+

+

+


U pacienta č. 3 s iniciálními

Obrázek č. 2

Obrázek č. 3

klinickými příznaky CS byla růstová porucha přítomna 2 roky před vývojem vlastních klinických symptomů hyperkortizolismu

(růstová

křivka č. 1). Nejtěžší arteriální hypertenzi měl pacient č. 3. Tato dívka byla nejvíce hyperkortikální. Mineralokortikoidní efekt kortizolu vedoucí k volumové hypertenzi provázela těžká hypokalémie a metabolická alkalóza. Laboratorní diagnostika Endogenní

hyperkortizolismus

Růstová křivka č. 1

u

všech

pacientů potvrdil narušený diurnální rytmus kortizolu (tabulka č. 2) s chyběním fyziologického nočního poklesu kortizolémie. U pacienta č. 1 a 2 upozorňuji pouze na mírně nadhraniční ranní kortizolémii, ale chybění fyziologického nočního poklesu kortizolémie. Pro endogenní hyperkortizolismus dále svědčil vysoký odpad volného kortizolu ve sbírané moči za 24 hodin přes 1000 nmol a chybějící supresibilita v hladině kotizolu v séru v průběhu dexamethasonového supresního testu. Pro ACTH-dependentní formu CS svědčila ve dvou případech normální a v jednom případě vysoká hladina ACTH. Léčba Všichni pacienti podstoupili transsfenoidální resekci adenomu hypofýzy. U pacienta č. 1 s makroadenomem hypofýzy byl úspěšný druhý operační zákrok. Po výkonu vyžadoval komplexní hormonální substituční terapii pro panhypopituitarismus a diabetes insipidus centralis. Došlo ke spontánnímu nástupu centrální izosexuální puberty a 3 roky po operaci k obnově funkce adrenální osy. K recidivě onemocnění došlo 7 let po operaci. U pacienta č. 2 a 3 s mikroadenomem hypofýzy byl první operační výkon úspěšný. Po operaci byly dívky izolovaně hypokortikální. K obnově adrenální funkce došlo za 1–2 roky po operaci. Pacient č. 2 zůstává v remisi 4 roky. U pacienta

7

Tabulka č. 2: Cushingova nemoc, laboratorní nálezy

pacient

1 (♂)

2 (♀)

3 (♀)

diurnální rytmus kortizolu (nmol/l) 7.00 hod. (n 250–600) 24.00 hod. (n < 50)

669  912,8 7.00 24.00 hod.

685  991

1 903  1 267

U-kortizol/24 hod. (n < 300 nmol)

1 600,0

1 219,4

11 404,4

dexamethasonový supres. test (LDDST) s-kortizol n < 50 nmol/l

288  56,9 (48 hod. test)

667,5  286,6 (48 hod. test)

ACTH (N 10–60 pg/ml)

42,4 (N)

58,3 (N)

228,1 ()

č. 3 došlo k recidivě onemocnění 2 roky po první operaci. Druhý operační výkon nebyl úspěšný. V současné době je pacientka po ozáření rezidua adenomu Leksellovým gama nožem a do účinku ozáření blokujeme steroidogenezu kombinovanou léčbou metyrapon, ketokonazol, dopaminergní agonista. Závěr 1. Na Cushingův syndrom v dětském věku je třeba myslet při náhlém progresivním vývoji obezity s dalšími typickými klinickými symptomy. Nesmíme zapomínat na postupný vývoj symptomů hyperkortizolismu, kdy dítě můžeme zachytit v časné fázi onemocnění s chyběním plně vyjádřeného klinického obrazu. 2. U obézního dítěte je třeba hodnotit křivku BMI a současně růstovou křivku. Na rozdíl od prosté obezity je hyperkortizolismus vždy u dítěte provázen zpomalením růstového tempa. 3. Při zpomalení růstové tempa u dítěte nejasné etiologie musíme v diferenciálně diagnostické rozvaze zvažovat hyperkortizolismus. Zpomalení růstu může být časným příznakem vývoje endogenního hyperkortizolismu. 4. Fotodokumentace zachycující vývoj cushingoidního habitu může pomoci v diagnóze onemocnění.

8


Literatura 1. Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, et al. Long-term outcome in children and adolecents after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:3196-3202. 2. Giraldi FP, Moro M, Cavagnii F. Gender-related differences in the presentation and course of Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:1554-1558. 3. Ilias I, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years experience at the National Institutes of Health. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:4955-4962. 4. Kršek M, Hána V, et al. Cushingův syndrom. Praha:Galén, 2006. 5. Savage MO, Besser GM. Cushing’s disease in childhood. Trends in Endocrinology and Metabolism. 1996; 7:213-216. 6. Sbragia L, et al. Adrenocortical tumours in Brazilian children. Arch. Pathol. Lab. Med. 2005; 129:1127-1131. 7. Storr HL, Savage MO, et al. Pediatric Cushing’s syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2007; 18 (4):167-174. 8. Storr HL, et al. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing’s disease. Eur. J. Endocrinol. 2005; 152:825-833. 9. Storr HL, Isidori AM, Monson JP, et al. Prepubertal Cushing’s disease is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 89:3818-3820. 10. Storr HL, et al. Clinical features, diagnosis, treatment and molecular studies in pediatric Cushing’s syndrome due to primary nodular adrenocortical hyperplasia.. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004; 61:553-559.

9

Dvouměsíční kojenec s tachykardií a hypertrofickou kardiomyopatií MUDr. Filip Fencl, Ph.D.; MUDr. Veronika Stará; doc. MUDr. Květa Bláhová, CSc.; prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.; doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

2-měsíční dívka z fyziologické gravi-

Obrázek č. 1a, b: Echokardiografický obraz hypertrofické kardiomyopatie

dity a s nekomplikovanou perinatální anamnézou byla odeslána k hospitalizaci pro progredující hypertrofickou kardiomyopatii provázenou významnou tachykardií a zhoršeným prospíváním. Již v 1 měsíci věku byla praktickým dětským lékařem při preventivní prohlídce zachycena tachykardie až 200/min., při následném kardiologickém vyšetření byla echokardiograficky vyloučena strukturální srdeční vada, rytmus hodnocen jako sinusová tachykardie, hypertrofie levé komory (LV) při prvním vyšetření přítomna nebyla. Během následujících 3 týdnů došlo postupně k rozvoji obrazu hypertrofické kardiomyopatie s nápadnou hypertrofií mezikomorového septa, s obstrukcí výtokového traktu LV a mitrální insuficiencí 2.–3. stupně (obr. 1 a, b). Při přijetí na naše pracoviště v klinickém nálezu dominovala tachykardie, systolic-

Obrázek č. 2a, b: Mapovité hyperpigmentace na kůži charakteru café-au-lait, cushingoidní facies.

ký šelest 3/6, na kůži hlavy, trupu a částečně končetin byly přítomny mapovité hyperpigmentace s predilekcí na levé straně, nápadná byla cushingoidní facies (obr. 2 a, b). Mimo zhoršeného perorálního příjmu nebyly přítomny jiné klinické známky srdečního selhání. Při Holterovském monitorování byla průměrná tepová frekvence 160/min., maximální frekvence 234/min., rytmus i v maximu trvale sinusový. Krevní tlak byl v normě. Laboratorní vyšetření prokázala periferní hyperthyreózu (TSH 0,008 mIU/l, FT4 44,29 pmol/l, TRAK negativní), periferní hyperkortizolismus (kortizol 1224 nmol/l, ACTH 1 ng/l), významná byla elevace NT-proBNP jako markeru srdečního selhání. Na RTG snímku hrudníku byly patrné vícečetné strukturální změny obou humerů a žeber charakteru fibrózní dysplázie (obr. 3). Na základě klinického i laboratorního nálezu byla zřejmá diagnóza McCune-Albrigtova syndromu.

10


McCune-Albrightův syndrom je geneticky podmíněné onemocnění charakterizované přítomností minimálně

Obrázek č. 3: RTG snímku hrudníku s vícečetnými strukturálními změnami obou humerů a žeber charakteru fibrózní dysplázie.

dvou z následujících příznaků – polyostotické fibrózní dysplázie, kožních hyperpigmentací charakteru skvrn café-au-lait a endokrinní hyperfunkce. První popis onemocnění pochází z r. 1937, kdy nezávisle na sobě popsali Donovan James McCune a Fuller Albright nejobvyklejší variantu onemocnění zahrnující popisovanou triádu příznaků, přičemž endokrinní složku představovala předčasná puberta při postižení ovarií. Pozdější práce dokumentují i další možnou symptomatologii – hyperkortizolismus v případě postižení nadledvin, hyperthyreózu při postižení štítné žlázy, gigantismus či akromegalii při postižení hypofýzy, z neendokrinních orgánových postižení může být přítomna hepatopatie různého stupně (od prosté mírné elevace jaterních testů až po těžkou cholestázu), postižení myokardu (tachykardie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmie, popisováno bývá i riziko náhlého úmrtí) a postižení trávicího traktu (výskyt střevních polypů). McCune-Albrightův syndrom patří mezi vzácná onemocnění s incidencí odhadovanou mezi 1:105 a 1:106. Molekulárně genetickou podstatou McCune-Albrightova syndromu je časná postzygotická somatická mutace v genu GNAS1 (v oblasti 20q13.1-13.2) kódujícího alfa podjednotku G proteinu (Gs alfa). G protein je součástí buněčných signalizačních mechanismů, je zodpovědný za přenos signálu z transmembránového receptoru intracelulárně prostřednictvím cAMP. Při vazbě ligandu na transmembránový receptor dochází k interakci s heterotrimerickým G proteinem a k odštěpení jeho alfa podjednotky, ta následně vede k aktivaci efektorového proteinu (adenylát cyklázy) a intracelulárnímu vzestupu koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP). U pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je přítomna mutace v místě zodpovědném za inaktivaci alfa podjednotky G proteinu. Ta tedy zůstává protrahovaně aktivní a vede k trvale zvýšené intracelulární hladině cAMP (obr. 4 a, b). Postižené buňky v důsledku trvalé aktivace této signalizační cesty nepodléhají zevní signaliObrázek č. 4a: Funkce G proteinu v nepostižené buňce. (převzato z: Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: )

Obrázek č. 4b: Funkce G proteinu v buňce pacienta s McCuneAlbrightovým syndromem. (převzato z: Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: )

11

zační (v tomto případě nejčastěji hormonální) regulaci. Hyperfunkce endokrinně aktivních buněk se projevuje příslušnou endokrinní hyperfunkcí, přičemž může dojít k postižení na centrální (hypofyzární) i periferní úrovni. Kožní hyperpigmentace jsou projevem mutace v melanocytech a následné nadprodukci pigmentu melaninu, polyostotická fibrózní dysplázie je klinickým obrazem postižení diferenciace osteoblastů a zvýšené kostní resorpce. Jaterní a myokardiální léze bývá vysvětlována přítomností mutace v hepatocytech/ kardiomyocytech. Z molekulárně genetického vysvětlení McCune-Albrightova syndromu vyplývá obrovská fenotypická variabilita onemocnění, neboť distribuce buněk nesoucích mutaci je náhodným procesem a velmi závisí na okamžiku vzniku mutace (u časných forem je zastoupení mutovaných buněk v organismu vyšší). Proto je relativně komplikovaný genetický průkaz onemocnění, při kterém je zapotřebí pokusit se mutaci prokázat přímo v populaci postižených buněk. Ideálně tedy např. v resekovaném materiálu z endokrinně aktivních orgánů (např. resekovaná nadledvina, štítná žláza, apod.). Průkaz z krve není standardními technikami možný, i když některé práce zmiňují možnost záchytu mutace v buňkách periferní krve za použití metody highly sensitive polymerase chain reaction. V současnosti genetická analýza není v České republice dostupná, materiál je k vyšetření odesílán do zahraničí. Diagnostika je tedy především klinická. Po stanovení diagnózy byla u naší pacientky zahájena terapie hyperthyreózy thyreostatiky (Thyrozol – thiamazol v úvodní dávce 0,8 mg/kg/den) a betablokátory (Propranolol postupně navýšen do dávky 4 mg/kg/den). Uvedená terapie vedla v průběhu několika dní k poklesu tepové frekvence a postupné normalizaci hladiny fT4. V této fázi byla po stabilizaci stavu doplněna MRI nadledvin, která prokázala zvětšení obou nadledvin a cystické změny v pravé nadledvině. Vzhledem k oboustranným změnám byla indikována bilaterální adrenalektomie. Následná histologie potvrdila oprávněnost této indikace – nález na obou nadledvinách byl shodný, byla popsána rozšířená kůra nadledvin nepravidelné nodulární struktury, nález odpovídal nodulární hyperplázii nadledvin. Byla zahájena substituční terapie hydrokortizonem (20 mg/m2/den) a fludrokortizonem (25 μg/den). Výkon a následné pooperační období byly komplikovány výraznou hemodynamickou nestabilitou s hypertenzními špičkami a vysokými ventilačními nároky s přechodnou nutností vysokofrekvenční ventilace. Etiologie těchto hypertenzních špiček nebyla uspokojivě vysvětlena, byla zvažována i centrální etiologie. MRI mozku ukázala nespecifickou signálovou fokální alteraci v oblasti thalamu vlevo nejspíše charakteru drobné gliózy a pruhovité signálové změny dorzálních částí mozkového kmene a pontu, které mohou odpovídat změnám při nespecifické neurodegeneraci, zároveň byla popsána opožděná myelinizace mozku vzhledem k věku, mírná korová a periventrikulární atrofizace (obr. 5). Klinický význam signálových změn v oblasti mozkového kmene je však nejistý. Dosud poslední komplikací byl rozvoj ovariální cysty vpravo s maximem velikosti 7,5 cm v průměru, léčena byla

12

Obrázek č. 5: MRI mozku, šipkami zdůrazněny signálové změny dorzálních částí mozkového kmene a pontu, které mohou odpovídat změnám při nespecifické neurodegeneraci.


konzervativně kombinací Androcuru (cyproteron acetát, androgenní blokátor; počáteční dávka 2 mg/kg/den) a Tamoxifenu (antiestrogen; počáteční dávka 1 mg/kg/den). Na uvedené kombinaci dochází k postupné regresi velikosti cysty. V současnosti je pacientka v dobrém klinickém stavu, hmotnostně prospívá, psychomotorický vývoj pokračuje, užívá substituční dávky hydrokortizonu a fludrokortizonu, thyreostatika (thiamazol), betablokátor (propranolol), dávky Androcuru a Tamoxifenu jsou pomalu snižovány. Hypertrofie myokardu regreduje. V dlouhodobém horizontu bude naplánována thyreoidektomie. K ovlivnění kostních lézí je ve shodě s literárními doporučeními plánováno použití bisfosfonátů. Prognóza pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je individuální a velmi závisí na rozsahu orgánového postižení. Ve studii Brown et. al. bylo posuzováno 29 pacientů s Cushingovým syndromem (CS) jako součástí McCune-Albrightova syndromu. 6 pacientů (20 %) s CS zemřelo, z toho 4 pacienti po adrenalektomii. Riziko úmrtí bylo vyšší u pacientů se současným kardiálním postižením. Z 23 přeživších pacientů 13 podstoupilo adrenalektomii, u 10 došlo ke spontánní úpravě hyperfunkce nadledvin (při dlouhodobém sledování u dvou z nich došlo následně dokonce k rozvoji adrenální insuficience). Zároveň byl u pacientů s CS popsán vyšší výskyt kognitivních a vývojových poruch ve srovnání s pacienty s McCune-Albrightovým syndromem bez CS (44,4 % oproti 4,8 %). Jako hlavní prognosticky negativní faktory byly identifikovány postižení jater a myokardu. Z dalších prací a dlouhodobého sledování pacientů s McCune-Albrightovým syndromem je zřejmé zvýšené riziko vzniku malignit (zejména karcinomu mléčné žlázy a osteosarkomu), z čehož vyplývá nutnost celoživotního sledování. Závěr McCune-Albrightův syndrom se může vedle klasické triády (předčasná puberta, mapovité okrsky barvy café-au-lait a kostní fibrózní dysplázie) projevit i dalšími příznaky z endokrinní hyperfunkce a postižením jater a myokardu, které mohou překvapit již v časném kojeneckém věku. Při kombinaci uvedených symptomů je nutné časné stanovení diagnózy a včasné odeslání pacienta na specializované pracoviště. Literatura 1. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Apr 2010;95(4):1508-15. 2. Chapurlat RD, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. Mar 2008;22(1):55-69. 3. Cohen MM Jr, Howell RE. Etiology of fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg. Oct 1999;28(5):366-71. 4. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012 May 24;7 Suppl 1:S4. 5. de Sanctis C, Lala R, Matarazzo P, Balsamo A, Bergamaschi R, Cappa M, et al. McCune-Albright syndrome: a longitudinal clinical study of 32 patients. J Pediatr Endocrinol Metab. Nov-Dec 1999;12(6):817-26. 6. de Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C. Genetics of McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. May 2006;19 Suppl 2:577-82. 7. Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. Aug 2007;20(8):853-80. 8. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. May 19 2008;3:12.

13

9. Kapoor S, Gogia S, Paul R, Banerjee S. Albright‘s hereditary osteodystrophy. Indian J Pediatr. Feb 2006;73(2):153-6. 10. Lala R, Matarazzo P, Andreo M, Marzari D, Bellone J, Corrias A, et al. Bisphosphonate treatment of bone fibrous dysplasia in McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. May 2006;19 Suppl 2:583-93. 11. Riminucci M, Robey PG, Bianco P. The pathology of fibrous dysplasia and the McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. Aug 2007;4 Suppl 4:401-11. 12. Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune-Albright Syndrome. Apr. 2013. Dostupný z: . 13. Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Minireview: GNAS: normal and abnormal functions. Endocrinology. Dec 2004;145(12):5459-64.

14


INKEP odborné setkání trochu jinak MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1

Společnost IPSEN PHARMA podporuje velmi zajímavý edukační odborný projekt. V rámci programu INKEP (Ipsen Network of Knowledge Educational Programme) jsou několikrát do roka pořádány endokrinologické vzdělávací semináře, které probíhají na některé z předních evropských klinik. Letos v lednu proběhla taková akce v Londýně, v dubnu v Paříži a v červnu v Římě. O zkušenosti z té letošní dubnové, tzv. Update on Clinical Endocrinology Meeting - French Tour, se s vámi chci podělit. V dnech 24. a 25. dubna 2013 se v l´Hopital Necker – Enfants Malades v Paříži uskutečnila další část programu INKEP, tentokrát zasvěcená dětské endokrinologii. Odborně ji zaštiťovali a vedli profesor Michel Polak, přednosta oddělení Endokrinologie, gynekologie a diabetologie tamní dětské kliniky, a profesor Wieland Kiess z obdobného pracoviště v Lipsku. Pro nepříliš početnou skupinu dětských endokrinologů z Litvy, Německa, Itálie a Česka byl připraven dvoudenní program, který měl klasicky pojatou část kazuistickou a v mezinárodním rozměru méně obvyklou část praktickou, kdy se jednotliví lékaři rozdělili podle svého zájmu do odborných ambulancí a zúčastnili se tak běžné ambulantní práce jednotlivých specialistů.

Během prvního dopoledne jsme vyslechli a pak v diskusi rozebírali 3 kazuistiky, a to z dětské gynekologie přednesené Dr. Bidet – Francie, dále o metabolických následcích fetální růstové restrikce (FGR) referovanou Dr. Belhaudem - Francie a vynikající prezentaci „Growth arrest and weight gain as a cause of Cushing disease“ v podání Dr.J. Hoppmann z Německa. Odpoledne jsme asistovali ambulujícím místním kolegům a byli tak buď po dvojicích nebo jednotlivě v přímém kontaktu se systémem jejich práce. Já jsem zvolila ambulanci dětské gynekologie, kam pro delikátnost vyšetření Dr. Bidet žádala jen jednoho francouzsky hovořícího zahraničního kolegu, a bylo to odpoledne opravdu velmi zajímavé. Defilé objednaných dětských pacientů, problematika identická jako u nás, běžné diagnózy, ale i několik výjimečných případů, z nichž například mladistvého pacienta s kompletní androgenní insenzitivitou, jsem viděla

15

poprvé. Perfektní formální forma každé konzultace a navození velmi osobní a přátelské atmosféry se všemi členy rodiny, obvykle početněji zastoupené než u nás, s absolutním respektováním aktuální psychické dispozice malého pacienta a dostatek času na takový přístup, byly samozřejmostí. K fyzikálnímu vyšetření bylo přistoupeno jen po seznámení všech přítomných s jeho průběhem a po výslovném souhlasu rodičů i dítěte, kteří byli stejně podrobně seznámeni také s významem dalších doplňujících vyšetření. Pro mne osobně byla hodně výtěžná debata s Dr. Bidet o některých aspektech substituční léčby hypogonadismů u dospívajících dívek, kdy stejně jako u nás se i ve Francii ještě i v současnosti můžeme setkat s nefyziologickým způsobem řešení této situace pouhým nasazením hormonální antikoncepce, ale naštěstí názor osvícenějších pracovišť jednoznačně převládá. I ostatní kolegové se z takto pojatého odpoledne vrátili nadšeni a dlouho do noci jsme probírali a vzájemně si sdělovali shodné i rozdílné momenty klinické práce dětských endokrinologů v jednotlivých evropských zemích. Následující den dopoledne jsme vyslechli přednášku profesora Polaka na téma „mezinárodní konsenzus u kongenitální hypotyreózy“ a všichni společně si promluvili o našich dojmech a poznatcích z této pracovní návštěvy. Méně obvyklé pojetí odborné akce, která kromě cílené jazykové lekce nabídla i možnost přímo se zúčastnit ambulantní práce na předním endokrinologickém pracovišti, prodiskutovat aktuální témata, porovnat léčebné a diagnostické postupy s kolegy v jiné evropské zemi, je příjemným a užitečným osvěžením naší práce.

16


Nádory gonád u pacientů s poruchou pohlavního vývoje (DSD) MUDr. Jana Kaprová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

Poruchy pohlavního vývoje (DSD, z angl. disorders of sex development) jsou definovány jako vrozené poruchy chromozomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví. Etiologická pestrost těchto poruch vedla v minulosti ke snaze o jejich klasifikaci. Ta poslední, dnes již celosvětově rozšířená, byla navržena v roce 2005 a rozděluje DSD do tří základních skupin podle karyotypu (viz tabulka č. 1) (Hughes 2006): i) poruchy s aberacemi pohlavních chromozomů; ii) poruchy s normálním mužským karyotypem 46,XY (dříve mužský pseudohermafroditismus); iii) poruchy s normálním ženským karyotypem 46,XX (dříve ženský pseudohermafroditismus). Tabulka č. 1: Klasifikace poruch pohlavního vývoje (DSD) z roku 2005. Zeleně jsou zvýrazněné poruchy se zvýšeným rizikem rozvoje germinálních nádorů gonád.

DSD S PORUCHAMI POHLAVNÍCH CHROMOZOMŮ A. 47,XXY (Klinefelterův syndrom a varianty)

B. 45,X (Turnerův syndrom a varianty)

46,XY DSD

46,XX DSD

A. Poruchy vývoje gonád A. Poruchy vývoje gonád (defekty genů ovlivňujících vývoj (defekty genů ovlivňujících vývoj gonád) gonád) B. Poruchy tvorby a působení androgenů 1. Poruchy tvorby – mutace LH receptoru – enzymatické defekty 2. Poruchy působení – mutace receptoru pro androgeny

B. Nadbytek androgenů 1. fetálního původu – enzymatické defekty 2. fetoplacentárního původu – enzymatické defekty 3. maternálního původu – nádory s produkcí androgenů – exogenní původ (léky)

C. 45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze) C. Ostatní

C. Ostatní

D. 46,XX/46,XY (chimerismus)

17

Kromě anomálií pohlavního systému se pojí s jednotlivými typy DSD i další problematika, například sdružené vývojové vady jiných orgánů, hormonální deficity, ale též zvýšené riziko vývoje malignit. Tento příspěvek se bude dále konkrétně věnovat nádorům gonád vycházejícím ze zárodečných buněk, tzv. germinálním nádorům. Zvýšeným rizikem rozvoje germinálního nádoru gonád jsou ohroženi ti jedinci, kteří mají ve svém karyotypu materiál Y chromozomu, konkrétně oblast GBY (Gonadoblastoma locus on Y-chromosome). Tento úsek se nachází kolem centromery Y chromozomu a podle genetických studií je společný pacientům, u nichž germinální nádory vznikly (Page 1987). Dnes již existuje i konkrétní gen TSPY (Testis-specific protein Y-encoded), který se v této oblasti nachází a který je s tumorigenním procesem spojován (Lau 2009). V tabulce č. 1 jsou zvýrazněny poruchy, u nichž je známo nebo předpokládáno zvýšené riziko (Cools 2006). I germinální nádory podléhají klasifikaci. Nádory, které se vyskytují u pacientů s DSD, jsou označeny jako germinální nádory II. typu. Jedná se o klasický seminom a nonseminomy (embryonální karcinom, tumor ze žloutkového váčku, choriokarcinom a teratom), případně smíšené formy, pokud hovoříme o nádorech varlete. V ovariu a dysgenetické gonádě jsou totožné léze pojmenovány dysgerminom a nondysgerminomy. Neinvazivní prekurzor nádorů varlete je označován jako karcinom in situ (CIS) nebo též intratubulární germinální neoplázie, v případě dysgenetické gonády hovoříme o gonadoblastomu (Oosterhuis 2005, Cools 2006). Míra rizika není u všech predisponovaných poruch stejná. Ucelenou metaanalýzu historické literatury vytvořili Cools a spol. v roce 2006 (viz tabulka č. 2) (Cools 2006). Vedle výsledků této studie je nutné zdůraznit i její limitace, které vyplývají i) z nepřesné a nesourodé terminologie DSD v historické literatuře; ii) z nesourodých kriterií pro hodnocení neinvazivních lézí (především CIS); iii) z možného preferenčního uvádení postižených pacientů; iv) z potenciálně nižšího výskytu nádorů díky včasné profylaktické gonadektomii v nedávných publikacích (Pleskačová 2011). Tabulka č. 2: Riziko vzniku germinálních nádorů gonád u různých druhů DSD. * – pokud by nebyla provedena gonadektomie.

Typ DSD

Gonadální dysgeneze obecně 45,X/46,XY smíšená gonadální dysgeneze 46,XY gonadální dysgeneze Frasierův syndrom Denysův-Drashův syndrom 46,XY Syndromy způsobené poruchou tvorby nebo působení androgenů (vč. AIS) PAIS CAIS deficit 17-hydroxysteroid dehydrogenázy ovotestikulární DSD

18

Odhadované riziko

12 % (30 %*) 15–40% 30 % 60 % 40 % 2,3 % 15 % 0,8 % 17 % 2,6 %


Výskyt nádorů u gonadální dysgeneze (bez přihlédnutí ke karyotypu) v hodnocených publikacích dosáhl 12 %. Pokud by nebyla provedena včasná gonadektomie, mohl by být až 30 %. Většinu nádorů tvořily gonadoblastomy a dysgerminomy, popřípadě jejich kombinace. CIS byl přítomen jen v malém procentu případů. Ve studiích, které rozlišovaly karyotyp, dosáhl výskyt nádorů až 30 % u jedinců s karyotypem 46,XY a 15–40 % u jedinců s karyotypem 45,X/46,XY (Cools 2006). Extrémní riziko zřejmě existuje u pacientů s mutacemi ve WT1 (Wilms tumor 1), u Frasierova syndromu byly nádory v jedné studii zaznamenány u 60 % případů (Joki-Erkkilä 2002), u Denysova-Drashova syndromu ve 40 % případů (Pelletier 1991). U pacientů s ovotestikulární poruchou (dříve pravý hermafroditismus) bez specifikace karyotypu byl výskyt nádorů 2,6 % (Cools 2006). U poruch tvorby nebo působení androgenů se celkově nádory vyskytují v 2,3 % případů. Většina studijí je věnována nejčastější z poruch, syndromu necitlivosti k androgennům (AIS, z angl. androgen insensitivity syndrome). Zde patrně existuje významný rozdíl mezi částečnou (PAIS) a úplnou formou (CAIS), u kterých je riziko odhadováno na 15 %, respektive 0,8 % podle nejnovějších publikací o pacientech s profylaktickou gonadektomií (Cools 2006). V jediném souboru šesti pacientů s deficitem 17-hydroxysteroid dehydrogenázy byl CIS přítomen v jednom případě (17 %) (Cools 2005). U dalších poruch je riziko zcela neznámé. V posledních letech přední odborníci vyzývají k individualizovanému přístupu k jednotlivým pacientům s DSD. Upozorňují na invazivitu a nezvratnost gonadektomie, která vede k nutnosti hormonální substituce, jež by v některých případech nebyla při ušetření gonád nutná. Otázkou je též zachování případné fertility (Lee 2006). V případě gonadální dysgeneze je tendence k zachování gonád u jedinců, kteří jsou vedeni mužským směrem. Vzhledem k značnému riziku vývoje nádorů je nutné provést orchidopexi a zpřístupnit tak gonádu palpačnímu, utrazvukovému, popřípadě bioptickému vyšetření. Zachování gonád u pacientů vedených ženským směrem je bezpředmětné, a proto je zde profylaktická gonadektomie doporučena co nejdříve po stanovení diagnózy, a to i vzhledem k přítomnosti nádorů (respektive neinvazivních nádorových lézí) již ve velmi časném věku (Lee 2006, Cools 2006). V tomto kontextu je zajímavá studie týkající se pacientů s 45,X/46,XY smíšenou dysgenezí gonád, která porovnávala riziko vzniku nádorů s mírou virilizace zevního genitálu. Z výsledků vyplývá, že pacienti s obojetným genitálem mají významně vyšší riziko rozvoje malignit než pacienti s mírnou hypovirilizací nebo jedinci s ženským genitálem (Cools 2011). Co se týče pacientů s PAIS, opět záleží na pohlaví, pod kterým je jedinec veden. U dívek gonadektomie působí profylakticky s ohledem na možný rozvoj germinálního nádoru, ale zároveň zabrání virilizaci během puberty. U chlapců je opět doporučena případná orchidopexe a dispenzarizace gonád (Lee 2006). Nejednotný názor nyní panuje ohledně profylaktické gonadektomie u pacientek s CAIS. Nejmladší pacientky, u kterých byla popsána přítomnost invazivního nádoru, byly čtrnáctileté a tyto případy jsou velmi ojedinělé (Hurt 1989). Na základě uvedeného faktu a na podkladě nejnovějších studií u dětských a adolescentních pacientů,

19

kde invazivní nádor nebyl zaznamenán a CIS jen v malém procentu, se někteří odborníci přiklánějí k ponechání gonád in situ do postpubertálního období. Pacientkám je tím umožněn spontánní pubertální vývoj (Cools 2005, Hannema 2006). V případě, kdy jsou gonády ponechány in situ, je potřeba pravidelná dispenzarizace. Ta spočívá především v palpačním (samo)vyšetření, které je doplněno o ultrasonografické vyšetření a vyšetření biochemických markerů (AFP, hCG). Je nutné mít na paměti, že ne všechny nádory produkují zmíněné markery, a tudíž jejich negativita nevylučuje přítomnost malignity (Salem 2011). V případě podezření přichází na řadu též bioptické vyšetření. Hodnocení histologického vzorku by mělo být doplněno o imunohistochemickou detekci některého z tkáňových onkomarkerů, v našich podmínkách pravděpodobně PLAP (Placental-like alkaline phosphatase) (Giwercman 1991). I zde ale musíme brát na zřetel, že bioptický vzorek nevypovídá o stavu celé gonády (Cools 2009). Nejen s ohledem na upřesnění našich znalostí ohledně rizika vzniku germinálních nádorů a s tím související péče o jednotlivé pacienty s DSD vznikla pod vedením předních center iniciativa Euro-DSD a následně International-DSD (www.i-dsd.org), která vede registr pacientů ze spolupracujících zemí. V dohledné době se tak možná dočkáme dalších změn v přístupu ke gonadektomii a dispenzarizaci ohrožených jedinců. Literatura 1. Cools M, van Aerde K, Kersemaekers A-M, et al. Morphological and immunohistochemical differences between gonadal maturation delay and early germ cell neoplasia in patients with undervirilization syndromes. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5295-303. 2. Cools M, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: Old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev 2006a;27:468-484. 3. Cools M, Looijenga LHJ, Wolffenbuttel KP, Drop SLS. Disorders of sex development: update on the genetic background, terminology and risk for the development of germ cell tumors. World J Pediatr 2009;5:93-102. 4. Cools M, Pleskacova J, Stoop H, et al. Gonadal pathology and tumor risk in relation to clinical characteristics in patients with 45,X/46,XY mosaicism. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1171-80. 5. Giwercman A, Cantell L, Marks A. Placental-like alkaline phosphatase as a marker of carcinoma-in-situ of the testis. Comparison with monoclonal antibodies M2A and 43-9F. APMIS 1991;99:586-594. 6. Hannema SE, Scott IS, Rajpert-De Meyts E, et al. Testicular development in the complete androgen insensitivity syndrome. J Pathol 2006;208:518-27. 7. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol 2006;2:148-162. 8. Hurt WG, Bodurtha JN, McCall JB, Ali MM. Seminoma in pubertal patient with androgen insensitivity syndrome. Am J Obstet Gynecol 1989;161:530-31. 9. Joki-Erkkilä MM, Karikoski R, Rantala I, et al. Gonadoblastoma and dysgerminoma associated with XY gonadal dysgenesis in an adolescent with chronic renal failure: a case of Frasier syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002;15:145-149. 10. Lau YC, Li Y, Kido T. Gonadoblastoma locus and TSPY gene on the human Y chromosome. Birth Defects Res 2009;87 (1, Part C):114-122.

20


11. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006;118:e488500. 12. Oosterhuis JW, Looijenga LHJ. Testicular germ cell tumors in a broader perspective. Nat Rev Cancer 2005;5:210-222. 13. Page DC. Hypothesis: a Y-chromosomal gene causes gonadoblastoma in dysgenetic gonads. Development 1987;101 (Suppl):151-155. 14. Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, et al. Germline mutations in the Wilm’s tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome. Cell 1991;67:437-47. 15. Pleskačová J, Šnajderová M, Lebl J. Poruchy pohlavního vývoje a germinální nádory: patogeneze, prevalence, klinický přístup. DMEV 2011;14:79-83. 16. Salem M, Gilligan T. Serum tumor markers and their utilization in the management of germ cell tumors in adult males. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:1-4.

21

9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology MUDr. Dana Novotná, Ph.D. Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

Ve dnech 19.–22. září 2013 se v prostorách nově zbudovaného konferenčního centra Fiera v Milánu, pod záštitou profesora Franca Chiarelliho, konal výroční sjezd ESPE (Evropská společnost dětské endokrinologie). Konference byla tentokrát, a to již po deváté, pořádána společně se sesterskými organizacemi dětských endokrinologů (PES, APEG, APPES, ASPAE, JSPE, SLEP). Sjezdu se zúčastnilo více jak 4000 delegátů z celého světa. Součástí kongresu, jak se již stalo tradicí, byl také charitativní koncert dětského orchestru a sboru milánské akademie Civica Scuola di Musica, tentokrát na podporu studia klasické hudby sociálně znevýhodněných dětí. Mottem kongresu bylo „Predictive medicine to improve the care of children“, tedy důraz na využití výsledků vědeckého výzkumu a technologického pokroku v klinické praxi. Na kongresu bylo předneseno deset plenárních přednášek, které představily trendy v dětské endokrinologii, jako například využití kmenových buněk v léčbě diabetu melitu (C. Ricordi), možnosti prevence diabetu melitu 1. typu byly diskutovány za pomoci analýzy multicentrických studií TRIGR, ENDIT, DPT-1 (M. Knip). J. Léger představil hlavní synaptický hypothalamický protein rabconnectin-3, který kontroluje gonadotropní osu a také reguluje nástup puberty. J. Baron podrobně popsal mechanizmus regulace rychlosti růstu v jednotlivých obdobích dětského věku. Transkripční faktor E2f3 pravděpodobně řídí expresi genů ovlivňujících růst (např. IGF2 = inzulínu podobný růstový faktor 2). S rostoucím věkem hladina tohoto transkripčního faktoru klesá. U některých typů malignit však byla prokázána dysregulace tohoto růst limitujícího systému a nadprodukce E2f3 a následně i IGF2 pak přispívá k nekontrolovatelnému růstu nádorových buněk. Paralelně na kongresu probíhalo 18 sympozií a 20 tematicky zaměřených sekcí „ free communication“ a 1528 posterových sdělení. Velmi zajímavá byla sekce „Controversis in pediatric endocrinology“, ve které byla diskutována témata léčby časné puberty, idiopatického malého vzrůstu a subklinické hypotyreózy. Petra Dušátková z Pediatrické kliniky v Motole velmi zdařile prezentovala výsledky rozsáhlé multicentrické studie „Ancestral origin of two most prevalent mutations in the PROP1 gene causing combined pituitary hormone deficiency in selected European populations“. Autoři vysvětlili kumulaci dvou nejčastějších mutací PROP1 genu ve středoevropské populaci (c.296delGA a c.150delA) existencí společného předka, což vyvrací dosud používanou hypotézu tzv. hot-spots. V tomto krátkém sdělení je nemožné podat přehlednou a objektivní informaci o takto rozsáhlé konferenci. Zajímá mne problematika odchylek prenatálního vývoje ve vztahu k metabolickému syndromu a kardiovaskulárním onemocněním. Plenární přednášku této problematice věnoval W. Cutfield. Mechanizmy prenatálního pro-

22


grammingu nejsou dosud objasněny, ale je zřejmé, že odchylka od standardního průběhu intrauterinního vývoje může být příčinou epigenetických změn. Nejčastěji jde o poruchu metylace DNA genů řídících růst, metabolismus a funkci glukokortikoidů (zejména genů pro IGF2 a pro inzulínový receptor), které pak následně zvyšují riziko výskytu metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob. Tyto epigenetické změny se dokonce přenášejí na další generace. W. Cutfield dokumentoval, že častější výskyt těchto chorob se netýká pouze plodů s intrauterinní růstovou retardací, ale také předčasně narozených, přenošených, makrosomických a prvorozených dětí. Společným jmenovatelem je pravděpodobně reakce na prenatální stres. Například prvorozené děti bývají vyšší, mají vyšší BMI, systolický tlak, inzulínovou rezistenci, ale nemívají poruchu tukového metabolismu. Příčinou těchto změn by mohl být odlišný vývoj spirálních arterií, které ovlivňují výživu plodu. Jak velký podíl na rozvoji metabolického syndromu má – vedle genetické výbavy a vlivů zevního prostředí, odchylka v prenatálním vývoji, je třeba ještě objasnit. E. Landmannová prokázala u 236 šestiletých dětí, které se narodily předčasně, významně vyšší diastolický a zejména systolický krevní tlak. Neprokázala ale zvýšené hladiny kortizolu, které byly dosud považovány za možnou příčinu hypertenze u předčasně narozených dětí. M. Angulo vysvětlil rozdíl jídelního chování mezi skupinou dětí narozených SGA (small for gestational age) s catch up růstem a bez catch up růstu pomocí hladiny GLP1 (glucagon like peptide) a HMV (high-molecular-weight) adiponektinu. Děti s catch up růstem měly po zátěži glukózou velmi plochou křivku GLP1 a vyšší hladinu HMV adiponektinu, zatímco děti bez catch up růstu měly vysoký vzestup GLP1, který zpomaluje metabolizmus uhlohydrátů a navozuje pocit sytosti. Zajímavé sdělení T. Miyazakiho se týkalo možností prevence následků obezity, kterých v populaci v posledních letech rapidně přibývá. Jsou většinou způsobeny pomalu probíhajícím chronickým zánětem, který začíná v tukové tkáni. Na progresi komplikací obezity se podílí makrofágy produkovaný inhibitor apoptózy makrofágů (AIM), který je ochraňuje před destrukcí. Zdá se, že AIM u obézních indukuje lipolýzu v tukové tkáni, vyplavené mastné kyseliny pak cestou receptoru TLR4 (toll like receptor) uvolní chemokiny a makrofágy spustí systémovou zánětlivou reakci. Po navázání na pentamery IgM může AIM přispět k produkci různých autoprotilátek. Z pokusů na zvířatech vyplývá, že pokles hladiny AIM u obézních je prevencí autoimunitních chorob, inzulínové rezistence, aterosklerózy, ale naopak zvyšuje riziko steatohepatitidy s progresí až do hepatocelulárního karcinomu. Prevencí všech komplikací obezity by tedy mohlo být navození a udržení optimální hladiny AIM. Z. Hochberg a K. Ong se ujali nelehké, ale účastníky kongresu vysoce ceněné úlohy, a v sekcích „Yearbook of Pediatric Endocrinology“ představili publikace, které v uplynulém roce přinesly největší pokrok v jednotlivých oblastech dětské endokrinologie. Recentní diagnostické a terapeutické postupy byly tradičně diskutovány formou sympozií a setkání s odborníky. Letos bylo prezentováno touto formou 10 témat. Velmi pěkně byla shrnuta problematika diagnostiky a terapie adrenální insuficience u malých dětí (N. Krone). Čím mladší je dítě při manifestaci choroby, tím menší je pravděpodobnost autoimunitní etiologie a jedná se spíše o vrozené, geneticky podmíněné onemocnění. Nejčastější příčinou je kongenitální adrenální hyperplazie, dysgeneze nadledvin, často jako součást různých geneticky daných syndromů s postižením dalších orgánů, zejména gonád. Nejvzácnější příčinou primární insuficience nadledvin v dětství je destrukce nadledviny. Léčba spočívá v substituci hydrocortisonem v dávce 8–10 mg/m2 a den, rozdělené do 3 dávek napodobujících diurnální rytmus sekrece kortisolu. U kongenitální adrenální hyperplazie

23

je doporučena dávka o něco vyšší. Při horečce nad 38,5 by dávka hydrocortisonu měla být zvýšena přibližně na 30 mg/m2 a rozdělena do 4 dávek, současně se zvýšením dodávky natria a glukózy. Při závažných zátěžových situacích je hydrocortison třeba podávat parenterálně v dávce 100 mg/m2 ve formě jednorázového bolusu a stejnou dávku pak rozděleně do 3–4 dávek během dne. Fludrocortison je v 1. roce podáván obvykle v dávce 150 μg/m2 a den, dávka postupně klesá k 50–100 μg/m2 v adolescenci. Zůstaneme-li ještě u problematiky nadledvin, pak J. Idkowiak velmi pěkně přiblížil problematiku idiopatického adrenarche praecox , které dosud bylo považováno za neškodnou variantu normy, ale v poslední době bývá často spojováno s pozdějším výskytem metabolického syndromu a u dívek i s vývojem polycystických ovarií. Adrenarche praecox (AP) je definováno jako předčasný vzestup prekurzoru adrenálních androgenů DHEA a klinických známek androgenního nadbytku. Idkowiak prezentoval jako příčinu AP poruchu sulfatázy steroidů, která z DHEAS odštěpuje sulfátovou část a DHEA je pak konvertován ve větší míře v aktivní androgeny. Dalším projevem této poruchy je ichtyóza. Příčinou AP a vyšších hladin DHEA může být také deficit PAPSS2 (3-fosfoadenosin 5-fostosulfát syntáza), která je donorem sulfátu. Kromě hyperandrogenního stavu trpí tito jedinci spondyloepifyzární dysplazií z porušené sulfatace proteoglykanů. Ve výčtu zajímavých informací, které přinesl 9. Joint Meeting of Pediatric Endocrinology bych mohla ještě dlouho pokračovat. Každý si z programu mohl vybrat zajímavé prezentace a jejich využití jistě může pomoci zlepšit péči o naše dětské pacienty.

24


O diagnostickém významu proudu moči doc. MUDr. Květa Bláhová, CSc. prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

Na dvoře Hergetovy cihelny na pražské Malé Straně je od roku 2004 umístěno dílo nazývané „Proudy“ nebo „Čůrající postavy“. Dvě bronzové, 210 cm vysoké mužské postavy nelze přehlédnout, zejména pro jejich nezaměnitelné somatické ztvárnění. Na otázku, co mají obecně jeho sochy přinášet, autor David Černý (nar. 1967) uvedl, že by to mělo být něžné a příjemné vrnění v rypáčku. S ohledem na množství turistů, a ostatně převážně turistek, které jeho dílo obdivně pozorují, toho zřejmě dosáhl. Je pochopitelné, že pro zdravého mladého muže (v době vzniku díla 37letého umělce) je močení plným silným proudem samozřejmou záležitostí a lze porozumět umělcovu záměru, aby postavy vytvářely proudem moči na vodní hladině ve tvaru České republiky nápisy a citáty. Pro lékaře však tato plastika představuje výzvu k zamyšlení nad diagnostickým významem proudu moči v dospělé i dětské urologii a nefrologii. Neblahý osud dánského astronoma Dysfunkce či dokonce obstrukce dolních etáží vývodných močových cest může mužský proud moči zcela paralyzovat. V této souvislosti připomeňme údajnou příčinu úmrtí dánského astronoma, astrologa a alchymisty. Tycho de Brahe (1546–1601) zemřel podle beletristických pověstí v důsledku ruptury močového měchýře. Podle jedné varianty bylo příčinou pozorování zatmění Slunce, od kterého se nedokázal odtrhnout; podle jiné varianty nemožnost opustit ze společenských důvodů hostinu dříve, než ze své židle vstal císař Rudolf II. Z patofyziologického hlediska jsou však tyto příčiny nepravděpodobné. Spíše než o rupturu močového měchýře v důsledku zadržování moči či obstrukce uretry šlo u Tychona de Brahe o akutní selhání ledvin s oligurií či anurií. V roce 2009 požádalo Dánsko o opětovnou exhumaci jeho ostatků s cílem zjistit, zda Tycho de Brahe byl či nebyl otráven. V listopadu 2010 se do výzkumů zapojili i radiologové z Nemocnice Na Homolce, kteří provedli CT vyšetření kosterních ostatků. Cílem mělo být zjištění, zda nešlo o otravu chloridem rtuťnatým. O dva roky později byla vydána zpráva, že Tycho de Brahe zemřel v Praze přirozenou smrtí, nikoliv na otravu. Zajímavé je, že podle historických

25

pramenů se ve skutečnosti akutně roznemohl až po hostině u pana Petra Voka z Rožmberka, kde počátkem října 1601 bujaře popíjel. Po návratu domů nebyl údajně schopen močit a trpěl slabostí a silnými bolestmi. Zemřel po necelých dvou týdnech. Nemohlo tehdy dojít k akutnímu selhání ledvin při rhabdomyolýze ? Toto je jen náhle vzniklá myšlenka, nicméně na rupturu močového měchýře jistě nezemřel. Proud moči z pohledu pediatra Nejzávažnější příčinou infravezikální obstrukční uropatie u chlapců je chlopeň zadní uretry (posterior urethral valve – PUV). Incidence se odhaduje na 1:5000–8000 živě narozených. I při optimální terapii se u 30–50 % chlapců rozvine v průběhu 10 let chronické ledvinné selhání. U klasické formy je chlopeň zadní uretry lokalizována v prostatické části močové trubice. Embryonální ledviny (metanefros) se začínají vyvíjet od 28. dne intrauterinního života. Produkce moče je patrná od 8. týdne gestace. Ve 12. týdnu jsou již vytvořeny kalichopánvičkové systémy, močovody a močový měchýř, jehož definitivní inervace je dokončena ve 13. gestačním týdnu. I když maturace nefronů probíhá ještě po narození, nefrogeneza jako taková je ukončena ve 34. týdnu těhotenství. Patogenetické studie na zvířecích modelech potvrzují, že porucha odtoku moči během vývoje uropoetického traktu narušuje buněčnou diferenciaci (nefrogenezi), vede k apoptóze buněk, oxidativnímu stresu a následně k různě závažnému stupni renální dysplázie(2). Redukovaný počet nefronů při narození vede následně k hyperfiltraci, fibróze, zánětu. Nicméně mechanizmy, které způsobí pozdější funkční změny, začínají již in utero(3). Také proto je současné výzkumné úsilí zaměřeno na nalezení prenatálních markerů funkčního poškození ledvin. Zkoumá se například diagnostický význam TGF-beta1 či TNF-alfa ve fetální moči(4). Zlatým standardem pro postnatální diagnostiku chlopně zadní uretry je mikční cystografie. V prenatální diagnostice nejvíce pomáhá rutinní ultrazvukové vyšetření, které se provádí obvykle mezi 18.–20. gestačním týdnem a může být následně doplněno magnetickou rezonancí fétu. Mezi typické nálezy patří oboustranná hydronefróza, distendovaný močový měchýř se zesílenou a nerovnou stěnou, dilatace prostatické části močové trubice nad překážkou a oligohydramnion. Některé známky pomohou chlopeň zadní uretry odhalit i dříve. Např. distendovaný močový měchýř jako potenciální marker infravezikální obstrukce lze ultrazvukem nalézt již mezi 11.–14. týdnem gestace(5). U 75 % těchto nálezů dochází ke spontánní úpravě, ale u 10 % se rozvine obstrukční uropatie. Pomůže fetální medicína? Ve snaze předejít pozdějším následkům obstrukce se v posledních 25 letech zkoušejí antenatální urologické zákroky (ureterostomie, perkutánní vezikostomie, perkutánní nefrostomie, prenatální resekce chlopně). Nedávná metaanalýza(6) shrnula výsledky 20 studií, do kterých bylo zahrnuto celkem 360 fétů, z nichž u 261 byl proveden prenatální chirurgický výkon. Převažujícím zákrokem (preferovaným především v posledních letech) bylo zavedení vezikoamniálního shuntu. Nicméně zatím nebyl jednoznačně potvrzen významný vliv prenatálních urologických zákroků na další osud chlapců s chlopní zadní uretry.

26


Po narození patří mezi rutinní chirurgické výkony ablace chlopně a derivace močového měchýře punkční epicystostomií nebo vezikostomií. Výjimečně je nutné provést ureterostomii. Někteří chlapci mají při narození rozvinutý tzv. syndrom Potterové v důsledku oligohydamnia a vyžadují umělou plicní ventilaci. Zpravidla přechodně může být nezbytná novorozenecká hemodialýza či peritoneální dialýza. I když David Černý pravděpodobně neměl při návrhu své plastiky na mysli osud chlapců s chlopní zadní uretry, nutno konstatovat, že silný proud moči je pro chlapce dobrou zprávou. Chlopeň zadní uretry je i přes současné léčbné postupy závažnou vrozenou vadou, která vede u značného procenta pacientů k renálnímu selhání později v dětství nebo v adolescenci. I když se fetální zobrazovací techniky zdokonalují, začínají se uplatňovat prenatální biologické markery obstrukce a zavádějí se intrauterinní urologické zákroky (či jen prosté předčasné ukončení těhotenství s ohledem na vyzrálost plicní tkáně), u některých forem obstrukční uropatie nelze ani dnes jednoznačně určit, ve které fázi vývoje uropoetického systému k obstrukci došlo. Budoucí renální dysplázie má u velkého procenta pacientů původ bezesporu již časně in utero, její tíži však bohužel diagnostikujeme mnohem později. Geniální provokatér David Černý I přes svůj provokativní náboj (proč mužské postavy močí na veřejnosti a proč právě na Českou republiku?) patří „Proudy“ alias „Čůrající postavy“ k příznivě přijatým dílům Davida Černého. Ten prokázal za posledních 25 let obdivuhodnou schopnost uchopit a výtvarně ztvárnit neuralgické body českého (i evropského) života a přitom svoje spoluobčany také notně vydráždit. Ani ve středním věku ho tato schopnost (naštěstí!) neopouští. David Černý(7), absolvent Vysoké školy umělecko-průmyslové v Praze (studia 1988–1996), na sebe poprvé upozornil v roce 1990 ve svých 23 letech dílem „Quo Vadis“ – plastikou Trabantu na vysokých nohách, která symbolizovala exodus občanů NDR na Západ v roce 1989 přes velvyslanectví SRN

Růžový tank v dubnu 1991 na náměstí Sovětských tankistů (právě přejmenovávaném na náměstí Kinských) v Praze na Smíchově. Foto z archívu autorů.

v Praze na Malé Straně. Celá okolní čtvrť byla tehdy zaplněna opuštěnými Trabanty. Tento exodus se stal přímou předzvěstí české sametové revoluce v listopadu 1989. „Quo Vadis“ bylo v roce 1990 přechodně vystaveno na Staroměstském náměstí. Originál dostalo Fórum pro soudobé dějiny v Lipsku. Bronzový odlitek je od roku 2001 umístěn na zahradě německého velvyslanectví v Lobkovickém paláci na Malé Straně. V dubnu 1991 David Černý se svým kamarádem natřel růžovou barvou známý sovětský tank číslo 23, umístěný na náměstí Sovětských tankistů v Praze na Smíchově. Náměstí bylo přibližně v té době zpět přejmenováváno na náměstí Kinských. Vyvolal tím mezinárodní roztržku s (právě se rozpadajícím) Sovětským Svazem pod záminkou zneuctění památky padlých sovětských

27

vojáků. Ostatně – celý příběh tanku číslo 23 byl od počátku podivný: podle oficiální dějepravy se jednalo o první sovětský tank osvobozující 9. května 1945 Prahu, což podle historiků nebyla pravda. V zájmu usmíření se Sovětským svazem byl tank obratem natřen profesionální firmou na náklady státu zpět na svoji původní khaki barvu, ale následně péčí několika poslanců Občanského fóra opět na růžovo. To nakonec vedlo k jeho odstranění z náměstí a umístění do muzea vojenské techniky v Lešanech, kde jej lze v růžové barvě spatřit dosud. Jako „Viselec“ nebo „Zavěšený muž“ se označuje socha Sigmunda Freuda o výšce 220 cm, která visela za jednu ruku na střeše v Husově ulici v Praze na Starém Městě. Socha pochází z roku 1997. O dva roky později shlížel Viselec ze stockholmského Muzea moderního umění na výstavu umění z bývalých komunistických zemí. V létě 2007 byla socha Sigmunda Freuda instalována v Chicagu. V roce 2009 byla součástí výstavy vítězů Ceny Jindřicha Chaloupeckého (jejímž laureátem se David Černý stal), kterou v jihokorejských městech Soulu a Tegu v rámci českého předsednictví EU uspořádalo Velvyslanectví ČR v Korejské republice. Na budově Uměleckého muzea Soulské národní univerzity (Seoul National University Museum of Art) vyvolala socha první noc poplach – lidé ji považovali za sebevraha. Žertovnou plastiku „Kůň“ z roku 1999 si lze dobře prohlédnout v pražské pasáži Lucerna. Představuje svatého Václava, který sedí na břiše svého mrtvého koně. Tato socha byla instalována za podpory Dagmar Havlové, švagrové Václava Havla a majitelky Lucerny. Ta uzavřela s umělcem dohodu, že dílo bude viset v pasáži Lucerna, dokud nebude v zemích Koruny české obnovena konstituční monarchie. „Miminka Babies“, černé laminátové sochy 10 miminek, umístil David Černý na žižkovský

Dvě ze tří bronzových „Miminek Babies“ u Sovových mlýnů na Kampě. Foto z archívu autorů.

televizní vysílač v roce 2000 v rámci projektu „Praha – evropské město kultury 2000“. Koncem roku byla sejmuta, avšak pro velký úspěch další rok upevněna na věž natrvalo. Server VirtualTourist.com ohodnotil v roce 2009 žižkovský vysílač jako druhou nejošklivější stavbu světa a miminka Davida Černého zmiňuje takto: „Stavba je sama o sobě dost ošklivá, ale malé lezoucí děti od výtvarníka Davida Černého ji z ostudy proměnily v něco, z čeho se vám opravdu zatočí hlava.“ Tři stejná miminka z bronzu jsou instalována na Kampě vedle Sovových mlýnů – muzea Medy Mládkové – a lze si je tedy podrobně zblízka prohlédnout, což je na žižkovské televizní věži nesrovnatelně obtížnější.

28


V Praze na Smíchově v galerii Futura v Holečkově ulici je umístěno sousoší „Brown nosing“ z roku 2003. Představuje torza nahých dolních částí těl dvou sehnutých mužských postav o výšce 520 cm. Po žebříku je možno vylézt k otvoru v zadní části těl a sledovat videosmyčku, na níž se Václav Klaus s Milanem Knížákem spokojeně krmí kaší. V roce 2004 byl David Černý spolu s dalšími sochaři osloven, aby navrhl pomník obětem odboje na pražském Klárově. Černého projekt vyhrál, ale proti realizaci se postavil Český svaz bojovníků za svobodu kvůli Černého mediálním výrokům směřujícím proti českým komunistům a nacionalistům. Pomník byl nakonec postaven podle návrhu Vladimíra Preclíka. V červenci 2005 byla v Liberci inaugurována čekárna autobusové zastávky „Hostina obrů“. Tvoří ji bronzový zastávkový přístřešek v podobě stolu, na jehož desce jsou mimo jiné liberecké párky, masožravá rostlina, propíchnutá lidská hlava, půllitr a žejdlík. Obří kovová hlava „Metalmorphosis“ o výšce 7 metrů a hmotnosti 13 tun s pohybujícími se částmi je od roku 2007 umístěna u sídla společnosti American Asset ve městě Charlotte v Severní Karolíně. Z úst sochy stříká voda do bazénku. Slavnostnímu odhalení byl přítomen český ministr zahraničí Karel Schwarzenberg a kapela The Plastic People of the Universe. Dvě červená auta jsou zavěšená na budově kulturního centra MeetFactory v prostoru železničního depa v Praze na Smíchově. Centrum bylo otevřeno v roce 2007. Mezinárodní pozornost David Černý vyvolal v lednu 2009, kdy se Česká republika ujala předsednictví Evropské unie. Pod jeho vedením vznikala instalace „Entropa“, která měla na čelní stěně bruselské budovy Rady Evropy reprezentovat Českou republiku po dobu šesti měsíců jejího předsednictví. V instalaci vysoké 16 metrů v podobě skládačky je každý stát Evropské unie reprezentován určitým stereotypem či předsudky, který podle Černého o něm mají zažité ostatní obyvatelé Evropy. Řada prvků instalace je mobilních či funkčních. David Černý zprvu mystifikoval, že na projektu spolupracovalo 27 výtvarníků z různých evropských zemí, jejich existenci ale nakonec sám vyvrátil. Na plastice se podíleli jen jeho tři asistenti. Plastika vyvolala oficiální protest Bulharska, které je symbolizováno tureckou toaletou. „Entropa“ byla po přemístění z Bruselu po určitou dobu instalována na budově galerie moderního umění DOX v Praze-Holešovicích. Sám David Černý komentoval skandály kolem „Entropy“ slovy: „Groteskní nadsázka a mystifikace patří ke znakům české kultury a vytváření falešných identit je jednou ze strategií současného umění“. V červenci 2012 připravil David Černý k olympiádě v Londýně patrový autobus double-decker v podobě atleta, který dělá kliky, s názvem „London Booster“. Autobus má připevněny obrovské paže, které se pomocí motorů umístěných uvnitř ohýbají a šestitunový autobus se tak pohybuje nahoru a dolů. Přitom vydává hekavé zvuky. Okna nahrazují obrazovky s videoprojekcí. Během olympijských her byl klikující autobus vystaven před Českým domem v Londýně-Islingtonu. Vznik díla podle ČTK zaplatil Andrej Babiš a v současnosti je „London Boos-

29

ter“ instalován poblíž sídla Babišovy společnosti Agrofert na pražském Chodově. Údajně provádí kliky denně od 15 do 15.30 hodin s výjimkou dnů s teplotou pod 5°C, při silném větru, dešti nebo sněžení. David Černý se ale později s Babišem rozešel ve zlém a v současnosti spolu údajně vůbec nekomunikují. Dosud posledním provokativním výtvorem Davida Černého byl mohutný vztyčený fialový prostředníček s pěti články, tedy se čtyřmi interfalangeálními klouby. Byl umístěn v říjnu 2013 v týdnu před parlamentními volbami na ponton u Střeleckého ostrova a ostentativně mířil směrem k Pražskému hradu. Také tato instalace vyvolala mediální pozornost v tuzemsku i v zahraničí. Novináři ji dávali do souvislosti se znepokojivými politickými signály přicházejícími z Pražského hradu. Bez ohledu na asociaci s diagnostickým významem proudu moči v urologii a nefrologii dospělých a dětí, výtvarná díla Davida Černého geniálně provokují – ale nejsou navíc také pokusem o oživení sebereflexe a svědomí českého národa?

Literatura 1. Roth KS et al, Pediatrics 2001. 2. Chevalier RL et al, Pediatr Nephrol 2010. 3. Chevalier RL et al, Kidney Int 2009. 4. Decramer S et al, Nat Med 2006. 5. Pathak S et al, Arch Dis Child 2009. 6. Morris et al, Obstet Gynecol 2010. 7. Údaje o díle Davida Černého jsou zpracovány s využitím podkladů z Wikipedie a serveru iDnes.

30


Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. j Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INCRELEX koším hlášeným jícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším ytly nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie ttonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatní ření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční st lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost u balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu n(polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci:i: n Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.

31

pro použití s Zkrácená informace o přípravku NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje somatropinum* 5mg. Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU). *Somatropin je lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Pediatrická populace – Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba dívek od dvou let věku s poruchou růstu spojenou s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Dospělí – Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Deficit růstového hormonu by měl být před léčbou náležitě potvrzen. U dospělých s deficitem růstového hormonu má být diagnóza stanovena v závislosti na etiologii: Začátek v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacienti, kteří měli deficit růstového hormonu v dětství, by měli být před zahájením léčby s NutropinemAq v dospělosti znovu testováni za účelem potvrzení deficitu růstového hormonu. Dávkování: Dávkování a schéma podávání NutropinAq by mělo být pro každého pacienta individuální. Pediatrická populace Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025–0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Dospělí Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15–0,3 mg podané denně s.c. Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Somatropin se nesmí používat, existují-li důkazy o aktivitě tumoru. Intrakraniální tumory musí být inaktivní a protinádorová terapie musí být před zahájením terapie růstovým hormonem ukončena. Léčba musí být přerušena, prokáže-li se růst tumoru. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: Maximální doporučená denní dávka by neměla být překročena. Novotvary – U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Praderové-Williho syndrom – NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Byly podány zprávy o spánkové apnoe a náhlém úmrtí po zahájení léčby růstovým hormonem u dětských pacientů s Praderové-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: těžká obezita, obstrukce horních cest dýchacích nebo spánková apnoe v anamnéze, nebo neidentifikovanou respirační infekci. Akutní kritické onemocnění – Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Chronická renální insuficience – Pacienti s nedostatkem růstového hormonu při chronické renální insuficienci by měli být pravidelně vyšetřeni na průkaz progrese renální osteodystrofie. Posun epifýzy hlavičky femuru a aseptická nekróza hlavičky femuru se mohou objevit u dětí s pokročilou renální osteodystrofií a při nedostatku růstového hormonu a je nejisté, zda jsou tyto problémy ovlivněny léčbou růstovým hormonem. Lékaři a rodiče by měli být ostražití na rozvoj kulhání nebo stížnosti na bolest kyčle nebo kolene u pacientů léčených NutropinAq. Skolióza – Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Kontrola glykémie – Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Intrakraniální hypertenze – U malého počtu pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončením léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Hypothyreodismus – Pacienti by měli mít pravidelně vyšetřovanou funkci štítné žlázy a pokud je to indikováno, měli by být léčeni hormony štítné žlázy. Transplantace ledvin – Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinemAq po této operaci ukončena. Použití glukokortikoidů – Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinuAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Leukémie – U malého počtu pacientů s deficitem růstového hormonu byla hlášena leukémie. Příčinný vztah k léčbě somatropinem nebyl potvrzen. Pankreatitida u dětí – Děti léčené somatropinem mají zvýšené riziko rozvoje pankreatitidy v porovnání s dospělými léčenými somatropinem. Ačkoliv je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha. Pomocné látky – Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné zásobní vložce, tj. v podstatě „bez sodíku“. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Údaje o podávání somatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Riziko pro lidi proto nejsou známé. Podávání somatropinu v těhotentsví se nedoporučuje a pokud dojde k otěhotnění, měl by být vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda se somatropin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Opatrnost je třeba při kojení během léčby přípravkem NutropinAq. Nežádoucí účinky: Nezávažnějším nežádoucím účinkem v pivotních a podpůrných klinických studií byl novotvar a intrakraniální hypertenze. Vemi časté nažádoucí účinky: u dospělých artralgie, myalgie, periferní edém. Časté nežádoucí účinky: hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, přítomny lékově specifické protilátky, u dětí: arthralgie, myalgie, periférní edém. Pro úplný přehled nežádoucích účinků viz plné znění SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Uchovávejte blistr v krabičce. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti balení: 3 zásobní vložky. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/22. 3. 2006. Datum poslední revize textu: 25. 4. 2013. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazeno zdravotní pojišťovnou balení se 3 zásobními vložkami dle režimu L/J5.

32


Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé rakoviny prostaty, samostatně nebo jako konkomitantní a adjuvantní léčba k radioterapii. Léčba metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“)Těhotenství a období laktace. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. U pacientů léčených agonisty GnRH, jako např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí by měli být během terapie pozorně sledováni. Karcinom prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s rakovinou prostaty. Během iniciální fáze léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Předčasná puberta: Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem by měla následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení prospěchu a rizika. U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou k vaginálnímu krvácení mírné až středě závažné intenzity v prvním měsíci léčby. Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Pokud se triptorelin podává společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekrece gonadotropinů, mělo by se postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Triptorelin by se neměl během těhotenství používat, protože souběžné užívání agonistů GnRH je spojeno s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou by se měly potenciálně fertilní ženy pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se měly požít nehormonální metody kontracepce do návratu menses. Kojení: Triptorelin by se neměl používat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u mužů: velmi časté: astenie, hyperhidróza, bolest zad, parestezie dolních končetin, hyperhidróza, návaly horka. Časté: nauzea, únava, zarudnutí v místě injekce, zánět v místě injekce, musculoskeletální bolest, bolest končetiny, závrať, bolest hlavy, deprese, změny nálady, erektilní dysfunkce, ztráta libida. Všeobecná tolerance u žen: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky: bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorrhea, genitální hemorrhagie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie. Časté: nauzea, bolest břicha, břišní nepohoda, zarudnutí v místě injekce, nárůst hmotnosti, artralgie, svalový spasmus, deprese, bolest ňader. Všeobecná tolerance u dětí: časté: bolest, zarudnutí, zarudnutí v místě s injekce, j , zánět v místě injekce, bolest v místě injekce, bolest hlavy, genitální ní krvácení, vaginální krvácení, návaly horka, reakce přecitlivělosti. Viz Souhrnná Sou uhrnná informace o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření en ní pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička hvvička s lyofilizátem, lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a a 2 jehly v blistru. Poznámka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se,, p prosím, rosím, pečlivě se Souhrnnou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): slo o(a): 56/009/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26. 3/2 26. 5. 2010. Datum poslední revize textu: 20. 11. 2013. Držitel rozhodnutí utí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob hrazení: níí: Ke dni předpis, tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu K/P.

33

Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz

MK ČR E 19597/12-2013, EXP: 12-2015

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu:

prosinec 2013

Recommend Documents