ISBN: 978-602-73060-0-4
SEMINAR NASIONAL POBA (POTENSI BAHAN ALAM) “Pemanfaatan Potensi Bahan Alam untuk Obat, Kosmetik dan Nutrasetika” ISBN: 978-602-73060-0-4
KETUA TIM PENYUNTING: Prof. Dr. Afifah B. Sutjiatmo, M.S
Diterbitkan oleh: Fakultas Farmasi-Fakultas MIPA Universitas Jenderal Achmad Yani Cimahi
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014
SEMINAR NASIONAL POBA (POTENSI BAHAN ALAM) Pemanfaatan Potensi Bahan Alam untuk Obat, Kosmetik dan Nutrasetika.
TIM PENYUNTING: 1. Prof. Dr. Afifah B. Sutjiatmo, M.S.(UNJANI) 2. Prof. Dr. Elin Yulinah Sukandar, M.S. (ITB) 3. Prof. Dr. Andreanus Soemardji, M.S. (ITB) 4. Prof. Dr. Moelyono M.W, M.S. (UNPAD) 6. Dr. rer. nat. Sophi Damayanti, M.Si. (ITB) 7. Dr. Fikri Alatas, M.Si. (UNJANI) 8. Dra. Wiwiek Indriyati, M.S. (UNPAD) 9. Faizal Hermanto, S.Si., M.Si. (UNJANI) Hak Cipta ©2015 Hak cipta dilindungi undang-undang. Dilarang memperbanyak atau memindahan sebagian atau seluruh isi buku dalam bentuk apapun, baik secara elektronik maupun mekanis, termasuk memfotokopi, merekam atau dengan sistem penyimpanan lainnya tanpa izin tertulis dari Penulis.
Penerbit: Fakultas Farmasi-Fakultas MIPA Jl. Terusan Jenderal Sudirman PO Box 148 Cimahi Telp. (022) 6629821 Fax. (022) 6629821
Volume I Cetakan: Pertama (2015) ISBN: 978-602-73060-0-4 Perpustakaan Nasional: Katalog dalamTerbitan
ISBN: 978-602-73060-0-4
i
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 PROSIDING POBA (POTENSI BAHAN ALAM) TEMA SEMINAR Pemanfaatan Potensi Bahan Alam untuk Obat, Kosmetik dan Nutrasetika.
MAKSUD DAN TUJUAN SEMINAR NASIONAL Maksud dari kegiatan Seminar Nasional POBA adalah untuk mensinergikan kegiatan dan hasil-hasil penelitian dengan sesama peneliti maupun antara peneliti dengan pengguna hasil penelitian supaya mendukung pemberdayaan bahan alam Indonesia untuk obat, kosmetik dan nutrasetika. Adapun tujuannya adalah untuk mengakselerasi penggalian, pengkajian dan pemanfaatan bahan alam Indonesia.
ISBN: 978-602-73060-0-4
ii
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 SAMBUTAN REKTOR UNJANI
Bismillah hirrohmannirrohiim,
Saya atas nama UNJANI mengapresiasi penyelenggaraan Seminar POBA 2014 ini yang diselenggarakan oleh Fakultas Farmasi, Fakultas MIPA, Himpunan Kimia Bahan Alam Indonesia (HKBAI), dan PD. Ikatan Apoteker Indonesia (IAI) Jawa Barat. Saya mengikuti proses penyelenggaraan seminar ini dari awal. Panitia Pengarah dan Panitia Pelaksana telah melaksanakan tugasnya sesuai penugasannya. Saya mengucapkan terima kasih kepada semua anggota panitia yang telah bekerja keras, sehingga seminar ini bisa terselenggara dengan baik, menuju seminar yang benar. Saya sangat menghargai partisipasi semua peserta seminar. Banyak perguruan tinggi dan institusi penelitian mengikuti seminar ini. Seminar ini harus dijaga, sehingga ini bisa menjadi wahana pertemuan, jaringan dan penyebaran hasil penelitian.
Saya mengucapkan terima kasih yang sangat besar kepada Prof. Dr. Umar Anggoro Jenie, Apt. yang telah bersedia meluangkan waktu dan tenaga untuk memberikan keynote speech dalam seminar ini. Saya juga mengucapkan terima kasih kepada para senior yang ikut berpartisipasi dalam seminar ini. Saya percaya, uraian Bapak Ibu tentang status dan arah pengembangan penelitian obat bahan alam bisa memotivasi para peneliti untuk meningkatkan kuantitas dan kualitas penelitian mereka untuk manfaat bagi masyarakat.
Saya mengucapkan terima kasih kepada para peserta yang telah memanfaatkan seminar ini semagai wahana penyebaran dan diskusi hasil penelitian. Terima kasih juga saya sampaikan kepada semua anggota panitia dan semua pihak yang membantu penyelenggaraan seminar ini. UNJANI berusaha menjaga agar semua seminar di UNJANI menjadi seminar yang benar dan bermanfaat bagi masyarakat. Wassalamu ‗alaikum warrohmatullohi wabarrokaatuh,. Cimahi, 21 Agustus 2014 Rektor
Prof. Dr. Bambang Sutjiatmo
ISBN: 978-602-73060-0-4
iii
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 SAMBUTAN KETUA PANITIA Assalamu‘alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.
Alhamdulillah, kita panjatkan puji syukur ke hadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan karunia-Nya kepada kita sekalian sehingga pada hari ini kita dapat bertemu dan melaksanakan Seminar Nasional Potensi Bahan Alam (Semnas POBA) dengan rasa yang berbahagia. Kami mengucapkan terima kasih kepada Dekan Fakultas Farmasi atas kepercayaannya kepada panitia untuk menyelenggarakan Semnas POBA ini. Sehubungan dengan hal tersebut perkenankanlah kami juga mengucapkan selamat datang kepada seluruh peserta Semnas POBA di kampus Unjani Cimahi. Perlu kami sampaikan bahwa Semnas POBA ini merupakan kerjasama antara Fakultas Farmasi Unjani, Fakultas MIPA Unjani, Himpunan Kimia Bahan Alam Indonesia (HKBAI) dan Pengurus Daerah Ikatan Apoteker Indonesia Jawa Barat (PD. IAI Jabar).
Hadirin yang terhormat, kami sangat berbahagia karena Semnas POBA ini mendapatkan animo yang tinggi dari rekan-rekan akademisi dan peneliti. Sebagai bahan laporan, Semnas POBA ini diikuti oleh 120 peserta pemakalah yang terbagi menjadi 74 peserta pemakalah oral dan 46 pemakalah poster yang berasal dari 23 institusi baik pendidikan maupun lembaga penelitian yang ada di Indonesia, dengan total partisipan sekitar 400 orang.
Atas terselenggaranya SEMNAS POBA ini, kami selaku panitia mengucapkan terimakasih kepada para narasumber atas kesediaanya untuk menyampaikan materi, berbagi kemampuan dan pengalaman ilmiahnya kepada para peserta SEMNAS POBA ini. Demikian pula kepada seluruh peserta yang telah bersedia berpartispasi dalam SEMNAS POBA. Tak lupa kami mengucapkan terimakasih kepada sponsor, atas dukungan dan kerjasamanya dan semua pihak yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu atas segala bantuannya. Ucapan terimakasih juga yang sebesar-besarnya bagi tim kepanitiaan yang sudah mencurahkan segala daya dan upaya demi kesuksesan penyelenggaraan SEMNAS POBA ini. Semoga semuanya dapat memberikan manfaat yang sebesar-besarnya buat kita semua. Kami juga mohon maaf apabila dalam penyelenggaraan SEMNAS POBA ini terdapat banyak kekurangan.
ISBN: 978-602-73060-0-4
iv
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 Akhir kata kami ucapakan selamat mengikuti SEMNAS POBA, semoga senantiasa mendapat rahmat dari Allah SWT, aaamiin. Wassalamu‘alaikumu Warahmatullahi Wabarakatuh
Cimahi, 21 Agustus 2015 Ketua Panitia
Titta Hartyana Sutarna, S.Si., M.Sc., Apt
ISBN: 978-602-73060-0-4
v
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 SUSUNAN KEPANITIAAN
Pelindung Penasehat
Penanggung Jawab Panitia Pengarah Ketua Anggota
: Rektor UNJANI : Wakil Rektor I UNJANI Wakil Rektor II UNJANI Wakil Rektor III UNJANI : Dekan Fakultas Farmasi UNJANI : Prof. Dr. Sukrasno, Apt : Prof. Dr. R. Hadiman, Apt Prof. Dr. Moeljadji Agma Prof. Dr. Unang Supratman Prof. Dr. Yana Maolana Syah Prof. Dr. Elin Yulinah, Apt Prof. Dr. Anas Subarnas, Apt Prof. Dr. Afifah B.Sutjiatmo, Apt Hernandi Sujono, S.Si., M.Si Made Pasek N, Drs., MM., Apt Dr. Fikri Alatas, MSi., Apt
Ketua Panitia Pelaksana Wakil Ketua I Wakil Ketua II Sekretaris I Sekretaris II Bendahara I Bendahara II
: Titta Hartyana S., S.Si., M.Sc, Apt : Dr. Anceu Murniati, M.Si : Faizal Hermanto, M.Si., Apt : Fahrauk Faramayuda, S.Si., M.Sc., Apt : Ririn Puspadewi, S.Si., M.Si., Apt : Hestiary Ratih, S.Si., M.Si, Apt : Mira Indri L., S.E
Seksi Ilmiah
: Dr. Fikri Alatas, M.Si., Apt Prof. Dr. Afifah B. Sutjiatmo, M.S., Apt Dr. Sophi Damayanti, M.Si., Apt Dr. Saleh Wikarsa, M.Si., Apt Dr. Endang Kumolowati, M.S., Apt Dr. Anceu Murniati, M.Si. Tim Pengarah
Seksi Kesekretariatan
: Puspa Sari Dewi Solihah, S.Si., M.Si., Apt Jasmansyah, Drs., M.Si. Valentina Ardimurti, S.Si., M.Si Lilis Siti Aisyah, S.Si., M.Si Ahmad Marjan, S.Si Rina Anugrah, S.Farm., M.Si., Apt Akhirul Kahfi Syam, S.Farm., Apt
ISBN: 978-602-73060-0-4
vi
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 Seksi Humas
: Ari Sri Windyaswari, M.Si., Apt Rina Agustina, S.E., M.Si
Seksi Dana dan Usaha
: Mira Andam Dewi, S.Si., M.Si., Apt Rezky Yuniarti, S.T., M.T. Ahmad Ngadeni, Drs., M.S., Apt Nira Purnamasari, S.Farm., Apt Anggi Gumilar, S.Farm
Seksi Acara
: Anggi Suprabawati, S.Si., M.Si Rahmaniar Mulyani, S.Si., M.Si Soraya Riyanti, S.Si., M.Si., Apt Wulan Anggraeni, S.Farm., Apt
Seksi Persidangan
: Putranti Adirestuti, Dra., M.S., Apt Suci Narvikasari, S.Si., M.Si., Apt Sri Wahyuningsih, Dra., M.S., Apt Yeni Febriani, S.Si., M.Si Ita Nur Anisa, S.Si., M.Si., Apt Dewi Meliati, S.Si., M.Si
Seksi Konsumsi
: Julia Ratnawati, Dra., M.S., Apt Linda P. Suherman, S.Farm., M.Si., Apt
Seksi Logistik
: Afif Abdul Basith, S.Farm., Apt Aam Muharam, S.Si Jaya Rudiantoro, S.Si
Seksi Transportasi
: Tachbir Hendro P., S.Si., M.T
Seksi Pameran
: Senadi Budiman, S.Si., M.Si Ade Kanianingsih, Dra., M.Si
Seksi Publikasi, Promosi, dan Dokumentasi Yulison Hendry, S.T., M.T Maman Parzaman, S.T Gunawan Abdilah, S.Si., M.Sc
ISBN: 978-602-73060-0-4
vii
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 DAFTAR ISI Halaman Editor ..........................................................................................................
i
Judul ........................................................................................................................
ii
Sambutan Rektor........................................................................................................
iii
Sambutan Ketua Panitia .............................................................................................
iv
Susunan Kepanitiaan .................................................................................................
vi
Daftar Isi ....................................................................................................................
viii
BIDANG I. STANDARISASI DAN EKSTRAKSI BAHAN ALAM I.1
Ekstraksi dan Aplikasi Pektin Berbahan Dasar Limbah Kulit Pisang untuk Inhibitor Korosi pada Media Larutan Pembersih Pipa Boiler Adi Sugiarto, Anceu Murniati, Senadi Budiman, Nurul Indah Lestari ...........
I.2
1
Optimasi Ekstraksi Kelopak Bunga Rosela (Hibiscus sabdariffa L.) dengan Variasi Komposisi Pelarut dan Lama Perendaman Maserasi Husnani, Nurkhasanah, Suwidjiyo Pramono ...................................................
I.3
5
Standarisasi Simplisia dan Ekstrak Air Daun Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia (Christm. & Panzer) Swingle) Renny Rizki Amaliah, Faizal Hermanto, Puji Budi Setia Asih92 ..................
15
BIDANG II. FARMAKOLOGI II.1 Aktivitas Antimalaria Ekstrak Air Daun Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia (Christm. & Panzer) Swingle) terhadap Plasmodium falciparum Galur 3d7 secara In Vitro Faizal Hermanto, Puji Budi Setia Asih, Renny Rizki Amaliah ......................
22
II.2 Efek Hepatoprotektor Ekstrak Etanol Daun Ki Tolod (Isotoma langiflora (L.)Presl.) terhadap Tikus Wistar Jantan Fierda Sitti Zainab, Faizal Hermanto, Puspa Sari Dewi ................................
27
II.3 Efek Sedatif Ekstrak Air Daun Pandan Wangi (Pandanus amaryllifolius Roxb.) terhadap Mencit Swiss Webster Jantan Anas Nurdianto, Elin Yulinah Sukandar, Puspa Sari Dewi ............................
ISBN: 978-602-73060-0-4
34
viii
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 II.4 Efektivitas Hipoglikemik Ekstrak Air Daun Kembang Bulan (Tithonia diversifolia (Hemsley) A. Gray) terhadap Tikus Wistar Jantan Irma Ismianti Dewi, Puspa Sari Dewi S., Linda P. Suherman .......................
40
II.5 Pengaruh Pemberian Minyak Dedak Padi (Oryza sativa L.) secara Topikal dalam Proses Penyembuhan Luka Gores pada Kulit Kelinci Irma Noviani, Andreanus A. Soemardji, Rika Hartati ....................................
45
II.6 Pengetahuan Lokal dan Pemanfaatan Tumbuhan untuk Perawatan Paska Persalinan dan Bayi yang Baru Dilahirkan: Studi Etnobotani Masyarakat Lokal Cimande, Bogor, Jawa Barat Mulyati Rahayu, Susi Susiarti ........................................................................
50
II.7 Uji Efek Hepatoprotektor Ekstrak Etanol Daun Pare (Momordica charantia) dan Ekstrak Etanol Biji Kluwak (Pangium edule Reinw) terhadap Tikus Jantan Galur Wistar Yulisti Dwi Rahayu, Faizal Hermanto, Afifah.B.Sutjiatmo, Ita Nur Anisa, Fierda Sitti Zainab, Ryska Meyliasari, Elsya Kethrina Sari .............................
57
II.8 Uji Efek Mukolitik Ekstrak Air Daun Kecubung Gunung (Brugmansia suaveolens Bercht & Presl) pada Mukus Lambung Sapi Ita Nur Anisa, Afifah B. Sutjiatmo, R. Lucky Rachmawan............................
63
II.9 Uji Toksisitas Akut Ekstrak Etanol Sirih Merah (Piper crocatum Luiz And Pav) pada Mencit Swiss Webster 26 Puspa Sari Dewi, Ita Nur Anisa, Suryani, Suci Ayuza ...................................
67
BIDANG III. MIKROBIOLOGI III.1 Aktivitas Antimikroba Ekstrak Etanol Daun Lamtoro ( Leucaena leucocephala (Lamk.) De Wit) terhadap Dua Bakteri Penyebab Jerawat Trees Nia Sari Widjaja, Ririn Puspadewi, Soraya Riyanti ............................
73
III.2 Isolasi dan Identifikasi Bakteri Rizosfer pada Ubi Jalar dan Pengujian Aktivitasnya terhadap Tanaman Seledri Meyra Lusianti, Putranti Adirestuti, Fahrauk Faramayuda ............................
ISBN: 978-602-73060-0-4
78
ix
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 III.3 Pemanfaatan Ekstrak Air Biji Kluwak (Pangium edule Reinw.) sebagai Bahan Pengawet Pangan Sari Fitria Akbar, Ririn Puspadewi, Soraya Riyanti ......................................
83
III.4 Potensi Daun Paku Sayur (Diplazium esculentum Retz. Sw.) sebagai Bahan Pengawet Pangan Annisa Soerya Oktavianti, Ririn Puspadewi, Wiwiek Indiyanti....................
90
III.5 Potensi Mikroba Endofit Barringtonia acutangula (L.) Gaertn terhadap Candida albicans dan Staphylococcus aureus Ririn Puspadewi, Putranti Adirestuti, Ahliyah Firgahayu ..............................
94
BIDANG IV. UJI IN SILICO DAN IN VITRO IV.1 Aktivitas Antioksidan Sediaan Granul Instan Ekstrak Etanol Daun Sirsak (Annona muricata L.) Yoga Windhu Wardhana, Nasrul Wathoni, Yenni Karmelia ........................
99
IV.2 Aktivitas Sitotoksik Ekstrak Metanol Daun Jarak Tintir (Jatropha multifida Linn.) pada Sel Kanker Leukemia Murine P388 Secara In Vitro Sarah Hanifah Az-Zahra Anwar, Soraya Riyanti, Clara Sunardi .................
106
IV.3 Interaksi Kandungan Flavonoid Tanaman Kencana Ungu dengan Reseptor COX 2 secara In Silico Rina Anugrah, Arif Syaifullah, Muharam Marzuki ........................................
111
IV.4 Kinetika Enzimatik Polifenol Oksidase yang Terkandung dalam Ubi Jalar (Ipomoea batatas L.) Sisca Andriyani, Anceu Murniati, Yusi Fudiesta............................................
117
BIDANG V. TEKNOLOGI FARMASI V.1 Pengaruh Penambahan Pirogalol terhadap Kelarutan Klopidogrel Bisulfat Fikri Alatas, Hestiary Ratih, Titta Hartyana, Desy Asfarina ..........................
120
V.2 Pengaruh Penambahan Nikotinamid terhadap Kelarutan Klopidogrel Bisulfat Hestiary Ratih, Fikri Alatas, Titta Hartyana, Fitriatul Zabariyah ...................
ISBN: 978-602-73060-0-4
124
x
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 BIDANG VI. FARMASI KLINIK VI.1 Gambaran Kepuasan Terapi Pasien Diabetes dengan Hipertensi Di RSUD Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta Syahrida Dian Ardhany, Akrom, Jatiningrum A ...........................................
130
VI.2 Hubungan Tingkat Perilaku Adherensi dengan Pendidikan dan Umur pada Pasien Diabetes Melitus dengan Hipertensi di Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta Resma Mulianti, Akrom, Jatiningrum A.........................................................
135
VI.3 Kepatuhan Minum Obat Pasien Diabetes Melitus dengan Penyulit Rawat Jalan di Poliklinik Penyakit Dalam Rumah Sakit Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta Wima Anggitasari, Akrom, Jatiningrum A .....................................................
142
VI.4 Kualitas Hidup Pasien Diabetes dengan Penyulit di Poliklinik Penyakit Dalam Rumah Sakit Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta Nurfijrin Ramadhani, Akrom, Jatiningrum ...................................................
ISBN: 978-602-73060-0-4
148
xi
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 BIDANG V. TEKNOLOGI FARMASI PENGARUH PENAMBAHAN PIROGALOL TERHADAP KELARUTAN KLOPIDOGREL BISULFAT Fikri Alatas1, Hestiary Ratih1, Titta Hartyana1, Desy Asfarina1 1
Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani e-mail:
[email protected]
Abstrak: Klopidogrel bisulfat (KLO) merupakan obat yang termasuk ke dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II dengan kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi, sehingga kecepatan absorpsinya ditentukan oleh kelarutannya. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh penambahan pirogalol (PIR) terhadap kelarutan KLO dalam air. Penelitian dilakukan dengan melakukan uji kelarutan fasa KLO dalam larutan PIR dan pengaruh penggilingan basah campuran ekimolar KLO dan PIR terhadap kelarutan KLO. Uji kelarutan fasa KLO dalam variasi konsentrasi larutan PIR (pada rentang konsentrasi PIR 0,1 - 2,0 M) dilakukan dalam media air. Karakterisasi hasil penggilingan basah campuran KLO-PIR (1:1) dengan penambahan beberapa tetes metanol dilakukan dengan difraksi sinar-X serbuk dan uji kelarutan dalam air. Hasil penelitian menunjukkan penambahan pirogalol dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat di dalam air. Difraksi sinar-X serbuk menunjukkan terjadinya penurunan kristalinitas KLO akibat penggilingan basah. Penggilingan basah campuran ekimolar klopidogrel bisulfat dengan pirogalol dapat menurunkan kristalinitas, sehingga dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat 1,995 kali lipat daripada kelarutan klopidogrel bisulfat murni. Kata kunci: Klopidogrel bisulfat, pirogalol, kelarutan fasa, penggilingan basah.
PENDAHULUAN Klopidogrel bisulfat (KLO) adalah obat golongan antiagregasi trombosit atau antiplatelet yang digunakan pada gangguan tromboemboli (Swettman, 2009). Klopidogrel bisulfat praktis tidak larut dalam air dan pH netral tetapi mudah larut dalam pH 1 dan methanol (Lestari, 2010). Klopidogrel bisulfat merupakan obat yang termasuk ke dalam BSC (Biopharmaceutical Clasification System) kelas II dengan pengertian kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi.
Gambar 1. Struktur kimia klopidogrel bisulfat Suatu obat yang diberikan dengan cara apapun harus memiliki kelarutan dalam air untuk
ISBN: 978-602-73060-0-4
keefektifan terapeutiknya. Senyawa-senyawa yang relatif tidak larut mungkin memperlihatkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu, sehingga menghasilkan respon terapeutik yang minimum (Ansel, 1989). Upaya peningkatan kelarutan zat aktif obat, dapat dilakukan dengan metode pembentukan garam, ko-kristal, dan kompleks. Pembentukan garam dan kompleks sudah sejak lama berkembang. Ko-kristal merupakan material padat yang terdiri dari dua atau lebih molekul padat yang membentuk satu kisi kristal yang berbeda dan dihubungkan oleh ikatan antar molekul seperti ikatan hidrogen dan Van der Waals (Trask dan Jones, 2005). Pembentukan ko-kristal antara bahan aktif farmasi (BAF) dapat menghasilkan bentuk dan sifat fisikokimia yang beragam, seperti kelarutan, stabilitas kimia, dan higroskopisitas (Jayasankar dkk., 2006). Salah satu contoh jenis senyawa yang digunakan sebagai bahan pembentuk ko-kristal (co-crystal former/CCF) adalah turunan senyawa fenol. Pirogalol (PIR) dengan strutur kimia sperti ditampilkan pada Gambar 2 merupakan fenol bervalensi tiga dan mengandung tiga gugus hidroksi yang terikat
120
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 langsung pada inti benzena diketahui membentuk ko-kristal dengan kurkumin (Shanpui dkk., 2011). Keberadaan tiga gugus hidroksi pada pirogalol ini memberikan peluang terbentuknya dengan ikatan hidrogen dengan gugus-gugus yang ada pada KLO. Terbentuknya ikatan hidrogen antara KLO dan PIR diharapkan dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat.
Gambar 2. Struktur kimia pirogalol METODE Bahan Klopidogrel bisulfat (Kimia Farma), pirogalol (Merck), metanol (Merck), dan air suling. Uji Kelarutan Fasa Uji kelarutan fasa dilakukan dengan memasukkan sejumlah KLO ke dalam smasing-masing vial yang berisi variasi konsentrasi PIR (0,1 – 2,0 M) dalam media air. Vial dikocok pada alat pengocok orbital dengan kecepatan 200 rotasi per menit(rpm) pada suhu 20±0,5oC. Setelah 24 jam sampel disaring dan dianalisis kadar KLO terlarut. Kadar KLO terlarut menggunakan spektrofotometer ultraviolet derivatif pertama pada panjang gelombang 250,2 nm. Penetapan kadar klopidogrel bisulfat dalam larutan campuran KLO-PIR secara spektofotometri ultraviolet derivatif pertama Pada penetapan kadar klopidogrel bisulfat dalam larutan campuran KLO-PIR terlebih dahulu dilakukan penentuan panjang gelombang zero crossing KLO dan PIR dengan membuat kurva serapan derivatif pertama masing-masing larutan KLO 16 µg/mL dan PIR 6 µg/mL dalam air dan ketiga larutan dapar dengan ∆λ=8 nm dan faktor=10. Kemudian dibuat larutan kurva kalibrasi derivatif pertama KLO pada panjang gelombang zero crossing PIR (250,2 nm) dengan rentang konsentrasi 16-26 µg/mL. Kadar klopidogrel bisulfat hasil uji kelarutan diukur pada panjang gelombang zero crossing PIR dengan terlebih dahulu dilakukan pengenceran.
ISBN: 978-602-73060-0-4
Pembuatan ko-kristal KLO-PIR dengan metode penggilingan basah atau solvent-drop grinding Pembuatan ko-kristal dilakukan dengan menggerus campuran fisik ekimolar KLO dan PIR di dalam mortir dengan penambahan 3 tetes metanol selama 15 menit. Hasil penggilingan dikeringkan, dikarakterisasi dan diuji kelarutannya. Karakterisasi ko-kristal KLO-PIR dengan metode difraksi sinar-X serbuk Sebanyak 100-200 mg sampel serbuk KLO murni, PIR murni dan hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR ditempatkan pada wadah kaca dan permukaan sampel diratakan. Kemudian diamati pola difraksi sinar-X serbuknya. Pengumpulan data difraksi sinar-X serbuk dilakukan menggunakan instrumen Philips PW1710 Xray diffraction system. Sampel dipindai pada rentang sudut 2θ = 5° - 45° dengan kecepatan 2°/menit. Tabung sinar-X dioperasikan pada tegangan 40 kV dan arus 30 mA. Uji kelarutan KLO murni dan hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR Uji kelarutan KLO murni dan hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR dilakukan dalam pelarut air pada suhu 20±0,5oC. Sebanyak masing-masing 250 mg KLO dan hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR dimasukkan ke dalam vial 10 mL terpisah yang berisi 5 mL air hingga masih tersisa padatannya. Vial ditempatkan dalam pengocok orbital dan diputar dengan kecepatan 250 rpm pada suhu ruang (20±0,5oC). Setelah 24 jam sampel disaring dan filtrat dianalisis secara spektrofotometer ultraviolet derivatif pertama pada panjang gelombang 250,2 nm. HASIL DAN PEMBAHASAN Penelitian diawali dengan pemeriksaan bahan baku KLO dan PIR yang digunakan dalam penelitian ini. Bahan baku KLO yang digunakan pada penelitian ini diperoleh dari pemasok DR Reddy‘s, India (no. bets: AAFH004638) dengan kemurnian 100,6%. KLO diketahui memiliki enam bentuk polimorf, namun hanya bentuk I dan bentuk II yang digunakan dalam sediaan-sediaan farmasi (Bousquet dkk., 2003; Lifshitz-Liron dkk., 2003). Polimorf bentuk I memiliki titik leleh 198-200oC sedangkan bentuk II memiliki titik
121
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 leleh 176-178oC (Lestari, 2010). Hasil karakterisasi dengan difraksi sinar-X serbuk menunjukkan bahan baku KLO yang digunakan merupakan polimorf bentuk II. Hal tersebut didukung dengan pola difraksi sinar-X serbuk bahan baku yang mirip dengan polimorf bentuk II . KLO bentuk II memiliki banyak puncak dengan puncak-puncak utama terletak pada sudut 2θ 9,52; 12,81; 15,54; 17,59; 21,55; 31,66; dan 35,58°. Uji kelarutan fasa KLO dilakukan di dalam media air. Penggunaan pelarut air, karena KLO tidak larut dalam air, sehingga akan dilihat berapa besar peningkatan kelarutan klopidogrel bisulfat dalam air dengan adanya variasi larutan PIR. Turunan fenol diduga dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat karena memilik gugus –OH yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan air. Hasil uji kelarutan fasa pada Gambar 3 menunjukkan bahwa keberadaan PIR didalam air dapat meningkatkan kelarutan KLO. Hal tersebut diduga akibat adanya interaksi antara KLO dan PIR. Semakin tinggi konsentrasi PIR, maka semakin tinggi kelarutan KLO. Hal ini menunjukan bahwa kelarutan KLO berbanding lurus dengan konsentasi PIR. Tipe ini menurut klasifikasi kelarutan fasa oleh Higuchi and Connors termasuk tipe AL, dimana peningkatan kelarutan zat aktif berbanding lurus dengan peningkatan konsentrasi zat pembantu (Higuchi dan Connors, 1965). Penetapan kadar KLO dalam larutan campuran KLO-PIR hasil uji kelarutan tidak dapat dilakukan secara spektrofotometri ultraviolet langsung, karena PIR dapat memberikan serapan pada daerah ultraviolet. Oleh karena itu untuk penetapan kadar KLO dalam larutan campuran KLO-PIR dilakukan secara spektrofotometri derivatif pertama untuk menghilangkan interferensi PIR terhadap penetapan kadar KLO. Penetapan kadar KLO dilakukan pada panjang gelombang zero crossing derivatif pertama dari PIR (250,2 nm), karena nilai sinyal derivatif pertama (dA/dλ) dari PIR pada panjang gelombang zero crossing nya adalah nol. Pembentukan ko-kristal KLO-PIR dilakukan dengan metode penggilingan basah. Metode penggilingan basah melibatkan penggilingan obat dan bahan pembentuk ko-kristal dengan penambahan sedikit pelarut. Penggunaan pelarut yang sangat sedikit pada metode ini,
ISBN: 978-602-73060-0-4
menjadikan metode ini lebih hemat biaya dan ramah lingkungan dibandingkan metode berbasis larutan (trask dkk., 2004; Braga dan Grepioni, 2005). Laju pembentukan ko-kristal dapat ditingkatkan dengan adanya sejumlah kecil pelarut (Shan dkk., 2002). Pemilihan pelarut yang digunakan dalam metode penggilingan basah sangat penting, yaitu pelarut harus mampu melarutkan setidaknya sebagian kecil dari komponen pembentuknya. Pada pembentukan ko-kristal KLO-PIR digunakan pelarut metanol, karena kedua komponen tersebut mudah larut dalam metanol.
Gambar 3. Kelarutan fasa KLO dalam variasi konsentrasi larutan PIR dalam air. Pengujian dengan difraktometer sinar-X serbuk dilakukan untuk karakterisasi awal terbentuknya ko-kristal. Pola difraksi sinar-X serbuk produk setelah penggilingan yang berbeda dari pola difraksi sinar-X serbuk masing-masing komponen menunjukkan terbentuknya fasa ko-kristal. Gambar 4. menunjukkan pola difraksi sinar-X serbuk hasil penggilingan basah antara KLO dan PIR masih menunjukkan puncak-puncak yang sama dengan puncak-puncak yang dimiliki oleh KLO dan PIR murni. Hal ini menunjukkan bahwa proses penggilingan basah antara KLO dan PIR dengan pelarut metanol tidak mampu membuat kedua komponen tersebut membentuk fasa kristal baru atau ko-kristal. Namun demikian puncak-puncak hasil penggilingan basah menunjukkan intensitas yang sangat rendah. Penurunan intensitas ini dapat diduga akibat terjadinya campuran eutektik antara KLO dengan PIR sehingga terbentuk padatan amorf. Hasil uji kelarutan menunjukkan hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR memilki kelarutan dalam air 0,0708±0,0001M, sedangkan kelarutan KLO
122
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 murni dalam air hanya 0,0362±0,0005M. Peningkatan kelarutan klopidogrel bisulfat pada hasil penggilingan basah campuran fisik ekimolar KLO-PIR sebanyak 1,995 kali lipat daripada KLO murni diduga akibat transformasi KLO dari bentuk kristalin menjadi bentuk amorf akibat adanya campuran eutektik. Peningkatan kelarutan obat akibat adanya campuran eutektik sebelumnya telah diselidiki pada campuran kurkumin dengan beberapa turunan fenol seperti asam ferulat, hidrokuinon, dan asam p-hidroksibenzoat ( Goud dkk., 2012)
3.
Braga, D. dan Grepioni, F. (2005): Making crystals from crystals: A Green Route to Crystal Engineering and Polymorphism, Chemical Communications, 3635-3645.
4.
Goud, N.R., Suresh, K., Sanphui, P., dan Nangia, A. (2012): Fast dissolving eutectics compositions of curcumin, International journal of pharmaceutics, 439 (1), 63-72.
5.
Higuchi, T. dan Connors, K.A. (1965): Phase solubility techniques, Advance in Analytical Chemistry and Instrumentation, 4, 117-212.
6.
Jayasankar, A., Somwangthanaroj, A., Shao, Z.J., dan Rodríguez-Hornedo, N. (2006): Cocrystal formation during cogrinding and storage is mediated by amorphous phase, Pharm. Res., 23, 2381-92.
7.
Lestari, M.L.A.D., Suciati, Indrayanto, G., dan Brittain, H.G. (2010): Clopidogrel Bisulfate in Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Vol. 35, Academic Press, San Diego, 71-115
. 8.
Gambar 4. Pola difraksi sinar-X serbuk a) KLO murni, b) PIR murni, dan c) Hasil penggilingan basah campuran KLO-PIR(1:1) KESIMPULAN Hasil penelitian menunjukkan, bahwa penambahan pirogalol dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat di dalam air. Penggilingan basah campuran ekimolar klopidogrel bisulfat dengan pirogalol dapat menurunkan intensitas dan meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat 1,995 kali lipat daripada kelarutan klopidogrel bisulfat murni. DAFTAR PUSTAKA 1.
Ansel, H., C., (1989) : Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, Universitas Indonesia Press, Jakarta, 57.
2.
Bousquet, A., Castro, B., dan Saint-Germain, J. (2003): Polymorphic form of clopidogrel hydrogen sulfate, US Patent no. US 6504030 B1.
ISBN: 978-602-73060-0-4
9.
Lifshitz-Liron, R., Kovalevski-Ishai, E., Wizel, S., Maydan, S.A., dan Lidor-Hadas, R.(2003): Novel crystal forms III, IV, V, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form I, compositions containing the new forms and methods of administering the new formsUS Patent no. US 2003/0114479 A1. Shan, N., Toda, F., dan Jones, W. (2002): Mechanochemistry and co-crystal formation: effect of solvent on reaction kinetics, Chemical Communications, 2372-2373.
10. Shanpui, P., Goud, N.R., Khandavilli, U.B.R., dan Nangia, A. (2011): Fast dissolving curcumin cocrystals, Crystal Growth & Design, 11, 4135-4145. 11. Sweetman, S.C. (2009): Martindale The Complete Drug Reference, Edisi 36, Pharmaceutical Press, London, 1250-1251. 12. Trask, A.V. dan. Jones, W. (2005): Crystal engineering of organic co-crystal by the solid state grinding approach, Topics in Current Chemistry, 254, 41-70. 13. Trask, A.V., Motherwell, W.D.S., Jones, W. (2004): Solvent-drop Grinding: Green Polymorph Control of Cocrystallisation, Chemical Communications, 890-891.
123
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 PENGARUH PENAMBAHAN NIKOTINAMID TERHADAP KELARUTAN KLOPIDOGREL BISULFAT Hestiary Ratih1, FikriAlatas1, Titta Hartyana1, Fitriatul Zabariyah1 1
Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani e-mail:
[email protected]
Abstrak: Klopidogrel bisulfat (KLO) merupakan obat yang termasuk ke dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II dengan kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi, sehingga kecepatan absorpsinya ditentukan oleh laju disolusi/laju pelarutannya. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh penambahan bahan penghidrotropi nikotinamida (NKT) terhadap kelarutan KLO dalam air. Penelitian dilakukan dengan melakukan uji kelarutan fasa KLO dalamlarutan NKT dan pengaruh penggilingan basah campuran ekimolar KLO dan NKT terhadap kelarutan KLO. Uji kelarutan fasa KLO dalam variasi konsentrasi larutan NKT (pada rentang konsentrasi NKT 1,5-4,0 M) dilakukan dalam media air. Karakterisasi hasil penggilingan basah campuran KLO-NKT (1:1) dengan penambahan beberapa tetes metanol dilakukan dengan difraksi sinar-X serbuk dan uji kelarutan dalam air. Hasil penelitian menunjukkan, bahwa adanya NKT dapat meningkatkan kelarutan KLO dalam air. Difraksi sinar-X serbuk menunjukkan terjadinya penurunan kristalinitas KLO akibat penggilingan basah. Hasil penggilingan basah campuran ekimolar KLO-NKT menunjukkan kelarutan KLO 3,2 kali lebih tinggi daripada KLO murni. Dari hasil penelitian dapat disimpulkan, bahwa penambahan NKT dapat meningkatkan kelarutan KLO dalam air. Kata Kunci: Klopidogrel bisulfat, nikotinamid, kelarutan fasa, penggilingan basah.
PENDAHULUAN Kebanyakan sediaan farmasi mengandung bahan aktif farmasi (BAF) dalam bentuk kristal. Selama pengembangan obat-obatan, salah satu keputusan awal yang harus dibuat menyangkut bentuk kristal obat yang akan digunakan dalam bentuk sediaan oral. Sifatsifat fisik dari bentuk padat dapat mempengaruhi efektivitas obat. Kelarutan, laju disolusi, higroskopisitas, dan stabilitas kimia adalah beberapa faktor penting yang harus dipertimbangkan. Susunan molekul pada skala atom mempengaruhi sifat fisik pada tingkat makroskopik dan memanipulasi sifat fisik dengan mengatur kembali molekul dalam keadaan padat melalui pembentukan struktur kristal yang berbeda adalah hal yang dapat dilakukan di industri farmasi (Datta, 2004). Klopidogrel bisulfate (KLO) (Gambar 1) merupakan obat golongan anti agregasi trombosit atau antiplatelet yang kelarutannya praktis tidak larut dalam air dan termasuk ke dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II dengan kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi, sehingga kecepatan
ISBN: 978-602-73060-0-4
absorpsinya ditentukan oleh laju disolusinya. Suatu bahan obat yang diberikan dengan cara apapun, harus memiliki kelarutan dalam air untuk keefektifan terapeutiknya. Senyawasenyawa yang mempunyai kelarutan kecil atau sukar larut dalam air seringkali menunjukkan ketersediaan hayati yang rendah.
Gambar
1. Struktur kimia klopidogrel bisulfatem (Sweetman, 2009)
Upaya peningkatan laju pelarutan zat aktif obat, salah satunya adalah dengan metode kokristalisasi. Ko-kristal dapat didefinisikan sebagai Kristal kompleks dari dua atau lebih konstituen yang terikat bersama-sama dalam kisi Krista lmelalui interaksi nonkovalen dan dihubungkan oleh ikatan antar molekul seperti
124
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 ikatan hidrogen (Vishweshwar dkk, 2005). Beberapa metode yang sering digunakan untuk membentuk ko-kristal adalah metode pelarutan, dan metode grinding (Qiao dkk., ). Nikotinamid (Gambar 2) adalah salah satu bahan penghidrotropi yang telah diketahui dapat membentuk ko-kristal dengan beberapa senyawa obat dan mampu meningkatkan kelarutan obat-obat tersebut. Nikotinamida (NKT) memiliki gugus amida (H-N) yang diduga akan membentuk ikatan hidrogen dengan air. Ikatan hidrogen terbentuk dari interaksi antar molekul senyawa kovalen polar yang memiliki perbedaan keelektronegatifan (momen dipol) yang besar antara hidrogen dan unsur yang berikatan dengannya. Ikatan hidrogen dapat juga terjadi pada senyawa-senyawa yang memiliki gugus – NH2, -COH, -COOH, atau –OH. Gugus-gugus tersebut terdapat pula pada senyawa organik, seperti golongan amina (R-NH2), aldehid (RCOH), asam karboksilat (R-COOH), dan alkohol (R-OH) (Vishweshwar dkk, 2005). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh penambahan bahan penghidrotropi nikotinamida (NKT) terhadap kelarutan KLO dalam air.
Gambar 2. Struktur kimia nikotinamida METODE Bahan Klopidogrel bisulfat (Kimia nikotinamid, metanol, dan air suling.
Farma),
Uji Kelarutan Fasa KLO dilarutkan dalam berbagai variasi konsentrasi NKT (1,5 – 4,0 M) dalam media air sampai terbentuk larutan jenuh. Vial ditempatkan dalam orbital shaker dengan kecepatan 200 ppm (putaran per menit) dan dikondisikan pada suhu kamar (20±0,5 oC). Setelah 24 jam sampel disaring. Pembuatan ko-kristal KLO-NKT dengan metode penggilingan basah atau solvent-drop grinding
ISBN: 978-602-73060-0-4
Campuran fisik ekimolar KLO-NKT digiling dengan penambahan1-2 tetes pelarut metanol selama kurang lebih 30 menit. Kemudian hasil penggilingan yang diperoleh dikaraktersisasi dengan difraksi sinar-X serbuk. Karakterisasi hasil penggilingan basah campuran KLO-NKT dengan difraktometer sinar-X Sebanyak 100 - 200 mg sampel serbuk KLO murni, NKT murni, campuran penggilingan basah KLO-NKT (1:1) dengan hati-hati ditempatkan pada wadah kaca dan permukaan sampel diratakan. Kemudian diamati pola difraksi sinar-X serbuknya. Pengumpulan data difraksi sinar-X serbuk dilakukan menggunakan instrumen PAN analytical X‘pert Pro powder diffractometer (CuKα, tegangan 30 kV, arus 40 mA). Sampel dipindai pada rentang sudut 2θ 5 - 35°pada kecepatan 2°/menit. Pengujian kelarutan campuran KLO – NKT penggilingan basah Ditimbang sejumlah tertentu KLO – NKT penggilingan basah (1:1), kemudian dimasukkan ke dalam vial 1mL.Masing-masing dilarutkan dengan pelarut air suling sampai terbentuk larutan jenuh. Vial ditempatkan dalam orbital shaker dengan kecepatan 200 ppm (putaran per menit) dan dikondisikan pada suhu kamar (20±0,5oC). Setelah 24 jam sampel disaring. Filtrat dianalisis ditentukan secara spektrofotometri ultraviolet. HASIL DAN PEMBAHASAN Klopidogrel bisulfat (KLO) adalah obat antiplatelet thienopyridine yang digunakan pada gangguan tromboemboli. Obat ini adalah analog dari Tiklopidine dan bekerja secara selektif menghambat ikatan Adenosine Diphosphate (ADP) pada reseptor di platelet, yang sekaligus dapat menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi oleh ADP, yang dapat menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet.Pada sistem klasifikasi biofarmasetika atau Biopharmaceutics Classification System (BCS), KLO tergolong dalam kelas II, yaitu obat yang memiliki kelarutan rendah tetapi memiliki permeabilitasnya tinggi. Bahan baku KLO yang digunakan pada penelitian ini diperoleh dari Kimia Farma dengan kemurnian 100,60%. KLO memiliki
125
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 dua bentuk polimorf yaitu bentuk I dan bentuk II, kerapatan ortohombik bentuk II kurang padat (1,462 g/cm3) dibandingkan dengan monoklinik bentuk I (1505g/cm3) dengan pola difraksi sinar-X serbuk ditampilkan pada Gambar 3 (Britain, 2010). Polimorf bentuk II lebih padat dari pada polimorf bentuk I. Polimorf bentuk I memiliki titik leleh 198-
200oC sedangkan bentuk II memiliki titik leleh 176-178oC (Britain, 2010), sedangkan KLO bahan baku memiliki titik leleh 179 oC. Hasil difraksi sinar-X serbuk pada Gambar 4 menunjukkan klopidogrel bisulfat yang digunakan sebagai bahan baku pada penelitian ini merupakan polimorf bentuk II.
Gambar 3. Difraktogram sinar-x serbuk klopidogrel bisulfat (a) bentuk I dan (b) bentukII (Britain, 2010).
Gambar 4. Difraktogram sinar-x serbuk KLO (bahan baku).
Uji kelarutan fasa KLO dilakukan dengan menggunakan air suling. Digunakan air suling karena KLO tidak larut dalam pelarut air pH netral, sehingga akan dilihat berapa besar peningkatan kelarutan KLO dalam air suling. NKT diduga dapat meningkatkan kelarutan
ISBN: 978-602-73060-0-4
KLO karena memiliki gugus-NH yang akan membentuk ikatan hidrogen dengan air. NKT dilarutkan dalam air dengan berbagai perbandingan molaritas. Kemudian ditambahkan KLO hingga suasana jenuh. Larutan jenuh tersebut dikocok dengan orbital
126
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 shaker pada kecepatan 200 ppm selama 24 jam. Setelah 24 jam larutan disaring agar filtrat yang dihasilkan jernih tidak ada pengotor. Filtrat diukur dengan menggunakan spektrofotometer UV-sinar tampak. Kelarutan fasa KLO-NKT dimulai dari konsentrasi NKT 1,5 M sampai 4 M. Hasil kelarutan fasa KLO dalam variasi konsentrasi NKT pada Gambar 5 menunjukan adanya peningkatan kelarutan KLO dengan peningkatan konsentrasi NKT. Peningkatan kelarutan KLO diduga akibat pembentukan kompleks yang disebut dengan efek hidrotropi. π-stacking antara KLO dan NKT di dalam air yang disebut dengan efek hidrotropi. Hidrotropi adalah peningkatan kelarutan dari bahan yang tidak larut atau sedikit larut dengan bahanbahan yang tidak aktif pada permukaan. Hal ini ikut berperan dalam peningkatan kelarutan KLO melalui pembentukan kompleks dengan NKT dalam keadaan larutan (Zaini, dkk).
Gambar 5. Grafik hasil uji kelarutan fasa KLO –NKT dalam air suling. Pembuatan ko-kristal KLO dilakukan dengan metode penggilingan basah (solvent-drop grinding) yaitu dengan mencampurkan KLO dengan NKT dengan perbandingan 1:1. Campuran ditambahkan 1-2 tetes pelarut metanol kemudian digerus selama ±30 menit pada suhu ruangan dan didiamkan hingga kering. Hasil penggilingan basah diuji kelarutan dan dikarakterisasi. Hasil kelarutan penggilingan basah KLO-NKT 0,1196 M dibandingkan. Kelarutan ko-kristal KLO-NKT lebih besar dibandingkan dengan kelarutan KLO tunggal 0,0326 M, hal ini dikarenakan NKT lebih tinggi kelarutannya dalam air dan membentuk kompleks dalam larutan melalui mekanisme donor-akseptor elektron Π KLO (efek hidrotropi)(Zaini, dkk).
ISBN: 978-602-73060-0-4
Uji difraksi sinar-x bertujuan untuk karakterisasi interaksi antara dua komponen padat yang menunjukkan terbentuknya kristalin baru atau tidak. Terbentuknya kristalin baru hasil interaksi kedua komponen akan teramati secara jelas dari hasil difraktogram sinar-x yang berbeda dari zat aktif murninya. Pengukuran dilakukan terhadap KLO dengan kristal campuran KLO-NKT (1:1), pada sudut 2θ antara 5,00o hingga 45,00o. Perbandingan difraktogram dari KLO tunggal, NKT, hasil penggilingan basah KLO-NKT pada sudut 2θ antara 5,00o hingga 85,00o. Dari hasil difraksi sinar-x terlihat terjadi perubahan transformasi polimorfilik. Munculnya puncak-puncak baru klopidogrel bisulfat-nikotinamida penggilingan basah pada sudut 19,02 ; 21,03; 25,33 ; 26,78, dan 28,33o menandakan nikotinamida dapat merubah struktur internal klopidogrel bisulfat. Ditunjukan pula dengan meningkatnya kelarutan KLO-NKT penggilingan basah dibandingkan dengan kelarutan KLO tunggal. Pada uji termal, digunakan alat Differential Scanning Calorimetry (DSC). Uji ini dilakukan untuk mengevaluasi perubahan-perubahan sifat termodinamik yang terjadi pada saat sampel diberikan energi panas, berupa rekristalisasi, peleburan, desolvasi dan transformasi fase padat, yang ditunjukkan oleh puncak endotermik atau eksotermik pada termogram DSC. Termogram DSC klopidogrel bisulfat menunjukkan ada 2 puncak endotermik, yaitu pada suhu 179,5 oC yang merupakan titik lebur KLO bentuk II dan muncul puncak endotermik pada suhu 209,0 oC yang merupakan titik lebur KLO bentuk I. Hal ini sesuai dengan puncak endotermik yang dihasilkan pada klopidogrel bisulfat pada literatur yang memiliki puncak endotermik pada suhu yang hampir sama yaitu 176,8 oC. Hasil penggilingan basah KLO-NKT (1:1) menunjukkan bentuk yang lebih amorf dan terbentuk campuran eutektik pada suhu 234,1 oC. Pada campuran eutektik, kedua komponen dapat bercampur sempurna dalam berbagai komposisi pada kondisi leburan, namun eksistensi masing-masingnya akan diperoleh kembali dalam kondisi kristalin. Hasil karakterisasi dengan DSC ini juga dapat menunjukkan berapa energi peleburan yang dibutuhkan untuk meleburkan suatu sampel. Pada KLO murni menunjukkan energi peleburan yang dibutuhkan sebesar 83,71 J/g (klopidogrel bisulfat bentuk II) dan 55,21 J/g (klopidogrel bisulfat bentuk I). Hasil
127
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 penggilingan basah KLO-NKT (1:1) memiliki energi peleburan lebih kecil dibandingkan dengan klopiodgrel bisulfat murni yaitu sebesar 47,61 J/g. Penurunan energi peleburan ini dapat menunjukkan terjadinya peningkatan kelarutan pada sampel. Hasil penggilingan basah KLONKT terbentuk amorf dan diduga terbentuk kristalin baru (ko-kristal). Berdasarkan hasil yang diperoleh dari semua uji kerakteristik yang meliputi perlakuan mekanik (penggilingan) KLO tunggal, uji kelarutan fasa KLO-NKT dan penggilingan basah KLO-NKT memperlihatkan terjadinya interaksi antara KLO dan NKT yang dapat meningkatkan kelarutan dari KLO. Berbagai metode dapat dilakukan untuk penapisan pembentukan ko-kristal.Metode eksperimental untuk penapisan pada pembentukan ko-kristal secara garis besar terbagi dalam dua kategori. Metode pertama adalah berbasis padatan, misalnya kristalisasi dari leburan, penggilingan kering, dan penggilingan basah. Metode kedua adalah kristalisasi berbasis larutan, misalnya penguapan pelarut, slurry,penguapan pelarut, dan reaksi kristalisasi. Metode penggilingan basah melibatkan penggilingan obat dan CCF secara bersamasama dengan penambahan sedikit pelarut (Jones dkk., 2006). Metode ini dikenal juga
dengan istilah solvent-drop grinding (SDG) atau liquid-assist grinding (LAG). Metode ini hanya menggunakan sedikit pelarut, sehingga metode ini lebih hemat biaya dan ramah lingkungan dibandingkan metode berbasis larutan (Trask dkk., 2004; Braga dan Grepioni, 2005). Adanya sejumlah kecil pelarut dapat meningkatkan laju pembentukan cocrystal (Shan dkk., 2002). Pemilihan pelarut yang digunakan dalam metode penggilingan basah sangat penting, yaitu pelarut harus mampu melarutkan setidaknya sebagian kecil dari komponen pembentuknya. Pelarut bertindak sebagai katalis yang dapat mempercepat pembentukan ko-kristal. Informasi kelarutan KLO, NKT sangat penting sebelum melakukan penapisan pembentukan ko-kristal dengan metode penggilingan basah. Hasil uji kelarutan dalam air menunjukkan hasil penggilingan KLO-NKT memiliki kelarutan 3,2 kali lebih tinggi daripada KLO murni (Tabel 1). Peningkatan kelarutan ini disebabkan terbentuknya kompleks π-stacking antara KLO dan NKT di dalam air. Tabel 1.
Kelarutan hasil penggilingan basah KLO – NKT Bahan Kelarutan (M) KLO murni 0,0362±0,0005 KLO - NKT 0,1161±0,0003
Gambar 5. Difraktogram sinar-X hasil penggilingan basah KLO – NKT (a) KLO murni (b) NKT murni (c) penggilingan basah KLO-NKT
ISBN: 978-602-73060-0-4
128
SEMINAR NASIONAL POTENSI BAHAN ALAM 2014 KESIMPULAN Hasil penelitian menunjukkan, bahwa adanya NKT dapat meningkatkan kelarutan KLO dalam air. Difraksi sinar-X serbuk menunjukkan terjadinya penurunan kristalinitas KLO akibat penggilingan basah. Hasil penggilingan basah campuran ekimolar KLONKT menunjukkan kelarutan KLO 3,2 kali lebih tinggi daripada KLO murni. Hasil penelitian dapat disimpulkan, bahw apenambahan NKT dapat meningkatkan kelarutan KLO dalam air.Nikotinamida diduga dapat meningkatkan kelarutan klopidogrel bisulfat karena memiliki gugus-NH yang akan membentuk ikatan hidrogen dengan air. DAFTAR PUSTAKA 1. Alatas F., Soewandhi, S.N., Sasongko, L. (2011): Pengaruh Penggilingan Terhadap Karakteristik Padatan Didanosin, Jurnal Sains Materi Indonesia 13,(1), 67-71. 2. Britain, Harry G., 2010, Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Academic Press, London, 35, 71115. 3. BS, Sekhon. (2009). Pharmaceutical Co-Crystal – a Review. Ars Pharm Vol.50 No.3: 99-100. 4. Shargel, L. & Andrew B.C.YU, (2005): Applied Biopharmaceutics and Pharmaceutics, Edisi 3, Connecticut : Appleton & Lange: 135. 5. Chieng, Norman, Rades, T., Aaltonen, J. (2011): An Overview of Recent Studies on The Analysis of Pharmaceutical Polymorphs, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 55, 618. 6. Jones, W., Motherwell, W.D.S., dan Trask, A.V. (2008): Pharmaceutical Cocristals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement. Mrs Bulletin, 31, 876-879.
ISBN: 978-602-73060-0-4
7. Vishal,K., Chawla, G., dan Bansal, A.K. (2004) : Qualitative and Quantitative Analysis of Clopidogrel Bisulfat Pholymorph, Acta Pharmaceutica, 54, 193-204. 8. Mirza, S., Inna Miroshnyk, JyrkiHeinamaki, JoukoYliruusi, (2008) :Co-Crystal : an Emerging Approach for Enhancing Properties of Pharmaceutical Solids, 24 (2), 90-95 . 9. Qiao, N., Mingzhong Li, Walkiria Schlindwein, Nazneen Malek, Angela Davies, Gary Trappit, (2011) : Pharmaceutical Co-Crystals: An overview, International Journal of Pharmaceutics, 419, 2-9. 10. Schultheiss, N. and Newman, A. (2009): Pharmaceutical Co-Crystals and Their Physicochemical Properties, Crystal Growth & Design, 9(6), 2951-2965. 11. S.Khamane, kailas, Parth K.more, Arvind K.Basal, (2012): Counterintuitive Compaction Behavior of Clopidogrel Bisulfat Polymorphs, Journal of Pharmachy Science, 101(7), 24082418. 12. Sweetman, Sean C, (2009) :Martindale The Complete Drug Reference, Edisi 36, London; 1250-1251 13. Tholifah, Ermawati, F.U. (2007). Pengaruh Suhu Pertumbuhan pada Laju Pertumbuhan Kristal Tunggal Garam Rochelle. Jurnal Fisika dan Aplikasinya, 3(2), 1-2. 14. Vishweshwar, Peddy., Jennifer A. McMahon, Joanna A. Bis, Michel J, Zaworotko, (2005) : Pharmaceutical Co-Crystals, Journal of Pharmaceutical Sciences , 95 (3), 501-502. 15. Zaini, E., Halim, A., Soewandhi, S. N., Setyawan, D., (2011): Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim Melalui Metode KoKristaliasai Dengan Nikotinamida, Jurnal Farmasi Indonesia , 5(4), 205-212.
129
