endokrinologie
INZULINOM DIAGNOSTIKA A LÉČBA INSULINOMA DIAGNOSIS AND TREATMENT JAN ŠKRHA1, JAN ŠVÁB2, RADAN KEIL3 1
III. interní klinika a 2 I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 3 Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Vìnováno k 70. narozeninám prof. MUDr. Josefa Marka, DrSc. SOUHRN Inzulinom je vzácnou pøíèinou hypoglykemie, kterou zpùsobuje zejména nalaèno. Jeho diagnóza je založena na pøítomnosti neuroglykopenických pøíznakù, pøi nichž bývá glykemie nižší než 2,5 mmol/l. K potvrzení diagnózy inzulinomu se používá test s kontrolovaným hladovìním. K lokalizaci inzulinomu se nejvíce osvìdèuje endoskopická ultrasonografie a digitální subtrakèní angiografie. Pøesto zùstává více než jedna tøetina inzulinomù pøed operací nelokalizována. Léèba je chirurgická, nejlépe s provedením enukleace tumoru. V pøípadì neúspìšnosti chirurgického øešení se používá léèba diazoxidem v kombinaci s diabetickou dietou. Klíèová slova: inzulinom, neuroglykopenie, test s hladovìním, enukleace tumoru
SUMMARY Insulinoma is a rare cause of hypoglycaemia manifested mainly in the fasting state. Its diagnosis is based on neuroglycopenic symptoms accompanied by blood glucose concentration lower than 2,5 mmol/l. Controlled fasting test is used for confirmation of diagnosis. Endoscopic ultrasonography and digital subtraction angiography are the best techniques for localization of insulinoma. Nevertheless, more than one third of insulinoma remains unlocalized before surgery. Treatment involves surgical removal of insulinoma by enucleation. Diazoxide together with diabetic diet may be used for treatment in case of surgical failure. Key words: insulinoma, neuroglycopenia, fasting test, tumor enucleation
Nesidiom vycházející z B-bunìk pankreatu (inzulinom) je vzácným endokrinním nádorem, který se vyskytuje v populaci s incidencí asi 0,05–0,1 na 100 000 obyvatel. Inzulinom je vìtšinou lokalizován v pankreatu, tedy eutopicky, kdežto ektopická lokalizace je vzácná (napø. v duodenu). Vyskytuje se více u žen než u mužù (v pomìru asi 4:1), bývá vìtšinou solitární, u ménì než 10 % nemocných se vyskytuje nìkolik ložisek. Víceèetný inzulinom se èastìji vyskytuje u pacientù s mnohoèetnou endokrinní neoplazií (MEN I). Podle biologické povahy zcela pøevládají inzulinomy benigní, kdežto maligní formy byly potvrzeny u 5–10 % pacientù (Service et al.1991). Vyznaèuje se pestrými klinickými projevy, které jsou následkem neuroglykopenie. Pøi poklesu koncentrace glukózy v plazmì se postupnì aktivují kontraregulaèní hormony, z nichž prvním je glukagon pøi hodnotách glykemie kolem 3,6–3,8 mmol/l. Další pokles na hodnoty mezi 3,2–3,7 mmol/l obvykle podmíní reakci katecholaminù, jejichž aktivace je provázena zøetelnými klinickými pøíznaky z adrenergní stimulace (neklid, úzkost, tøes, palpitace, pocení aj.). Pokles glykemie pod 3,0 mmol/l vede ke snížení dostupnosti glukózy pro nervové buòky, k poklesu koncentrace glukózy uvnitø jejich cytoplazmy a pak dochází k neuroglykopenii. Proto pøíznaky typické pro inzulinom úzce souvisejí s neuroglykopenií, kdežto známky adrenergní stimulace se u pacientù inzulinomem vìtšinou nezastihnou. 34
Hypoglykemie není pouze laboratorní odchylkou, ale stavem, který mùže akutnì ohrozit postiženého jedince vèetnì náhlé smrti pøi protrahovaném stavu, napø. ve spánku. Proto èasné a správné odhalení hypoglykemie a zejména volba vhodných opatøení mají v klinické praxi prvoøadý význam. Podrobnìjší informace o problematice hypoglykemie vèetnì patofyziologie jsou uvedeny v monografii (Škrha 2001). U pacientù s inzulinomem se vyskytuje hyperinzulinemie, a proto se tyto stavy oznaèují také jako organický hyperinzulinismus. DIAGNOSTIKA Základem pro diagnostiku inzulinomù je podrobná analýza klinického stavu pacienta. Pøíznaky vyplývající z neuroglykopenie se vyskytují u více než 80 % pacientù (Dizon et al. 1999), kdežto projevy autonomní stimulace bývají mnohem ménì vyjádøené. Øada pacientù bývá v prvních fázích nemoci odesílána pro neurologické pøíznaky (bolesti hlavy, poruchy øeèi, diplopii, rozmazané vidìní, tranzitorní cévní mozkovou pøíhodu, køeèové stavy až typický grand mal, poruchu vìdomí aj.) èi zmìny chování a nálady na neurologii èi psychiatrii v domnìní, že se jedná o onemocnìní pøíslušného oboru. Teprve prùkaz hypoglykemie pøi rozvinutých pøíznacích, které
DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006
endokrinologie vznikají typicky nalaèno, orientuje další vyšetøení správným smìrem. Whippleova trias (hypoglykemie, klinické projevy a úprava stavu po sladkém pokrmu) je stále dùležitou charakteristikou v diagnóze inzulinomù, i když ji lze mylnì diagnostikovat u funkèního hyperinzulinismu (viz diferenciální diagnostika). LABORATORNÍ VYŠETØENÍ Náhodnì stanovená glykemie pøi klinických pøíznacích bývá u inzulinomu vìtšinou nižší než 2,5 mmol/l. Nejdùležitìjším testem je kontrolované hladovìní s hodnocením prùbìhu glykemií a hladin inzulinu v séru. Pro význam v diagnostice inzulinomu jej nelze nahradit žádným jiným vyšetøením. Klinické sledování vývoje stavu bìhem hladovìní a souèasnì sledování glykemií jsou oporou v diferenciálnì diagnostické úvaze. Pouze hypoglycemia factitia mùže velmi vìrnì napodobit inzulinom a je pak diagnosticky obtížné oba stavy odlišit. V pøípadì, že pacient požil inzulinové sekretagogum (napø. derivát sulfonylmoèoviny), nelze odlišit hypoglycemia factitia od inzulinomu ani laboratornì (u obou je zvýšená koncentrace inzulinu i C-peptidu v séru). Podrobnosti a další testy jsou uvedeny v monografii, i když jejich provádìní je prakticky nadbyteèné (Škrha 2001). Diagnóza organického hyperinzulinismu musí být jasná z klinického obrazu a laboratorního vyšetøení pøi testu s hladovìním. Pokud vznikají jakékoliv pochybnosti, je tøeba vyšetøení opakovat. Naše vlastní zkušenosti vyplývají z hodnocení 90 pacientù s inzulinomem, kteøí byli vyšetøování na III. interní klinice VFN v Praze v letech 1980–2005. U všech pacientù byly pøítomny neuroglykopenické pøíznaky, které byly potvrzeny bìhem hladovìní, pøi nìmž glykemie na konci testu byla nižší než 2,5 mmol/l. Test byl ukonèen pøi rozvoji pøíznakù u více než 80 % pacientù do 24 hodin, u zbývajících probíhal déle, nepøekroèil však 48 hodin.
až poloviny pacientù, což je ménì než u gastrinomù. Somatostatinové receptory nebývají èasto pøítomny na buòkách inzulinomu a pak tato metoda nepøináší pozitivní výsledky. Další metodou je arteriografie, jejíž výtìžnost je 40–60 % (Vinik et al. 1991). Na nìkterých pracovištích se provádí transhepatická katetrizace portálního øeèištì se separovaným nábìrem vzorkù krve z rùzných úsekù portální žíly, v nichž se pak stanoví koncentrace inzulinu (Vinik et al. 1991). Z jeho gradientu je pak možno stanovit regionální zdroj hyperinzulinemie. Pøes nepochybný pokrok v zobrazovacích metodách platí, že diagnóza inzulinomù je založena na klinickém obrazu podpoøeném biochemickým prùkazem hypoglykemie. Jde tedy o diagnózu klinicko-biochemickou, která musí být provedena v první fázi vyšetøení. Stanovení diagnózy je pøedpokladem topografických vyšetøení tvoøících druhou fázi, a to tehdy, kdy se plánuje chirurgické øešení. Je zbyteèné indikovat zobrazovací vyšetøení ještì pøedtím, než je potvrzena diagnóza organického hyperinzulinismu, neboś negativní topografický výsledek vlastní diagnózu nikterak nezpochybòuje. Indikace chirurgického výkonu tudíž závisí na klinicko-biochemické diagnóze organického hyperinzulinismu (inzulinomu), a nikoli na výsledku topografických vyšetøení (schéma 1). Naše zkušenosti s hodnocením nálezù zobrazovacích metod ukázaly rozdíly mezi nejpoužívanìjšími technikami. Transabdominální sonografie byla pozitivní u 18 %, poèítaèová tomografie jen u 7 % a angiografie u 46 % pacientù s inzulinomem. U 6 % pacientù byl nález na angiografii falešnì pozitivní, jak bylo doloženo pozdìji operaèním nálezem. Endoskopická sonografie provedená v posledních pìti letech u 23 pacientù pøináší pozitivní výsledky u 70 %, takže se v našich
Schéma 1. Algoritmus diagnostiky a léèby inzulinomu
ZOBRAZOVACÍ METODY Topografická (lokalizaèní) diagnostika se provádí teprve tehdy, když klinicko-biochemický obraz svìdèí pro inzulinom. Diagnóza organického hyperinzulinimu (inzulinomu) má být tudíž stanovena døíve, než se zaène vyšetøovat jeho lokalizace. Sonografické vyšetøení vìtšinou nezachytí více jak tøetinu inzulinomù (Bottger et al. 1990). Poèítaèová tomografie poskytuje znaènì rozdílné výsledky (20–40 %) a podobnì nukleární magnetická rezonance nepøispìla vìtší mìrou k diagnóze inzulinomù. Výsledky tìchto metod jsou znaènì závislé na vlastnostech, zejména denzitì tkánì nádoru v porovnání s okolním parenchymem pankreatu. V posledních letech se v diagnostice nesidiomù stále více využívá endoskopické ultrasonografie, jejíž senzitivita je v pøípadì inzulinomù 77–89 % (Rösch et al. 1992), pøípadnì oktreotidový scan (scintigrafie somatostatinových receptorù), který mùže být pozitivní u tøetiny
DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006
Èárkovaná èára vyznaèuje úroveò, na níž musí být rozhodnuto o diagnóze organického hyperinzulinismu a jeho chirurgickém øešení
35
endokrinologie Tabulka 1. Rozdìlení hypoglykemických stavù podle vztahu k jídlu A) Hypoglykemie nalaèno Stavy ze snížené produkce glukózy Nedostatek kontraregulaèních hormonù Enzymopatie Choroby jater Nedostateènost ledvin Poruchy výživy Alkohol Stavy ze zvýšené utilizace glukózy pøi exogennì podmínìném hyperinzulinismu Léèba diabetu inzulinem Léèba diabetu deriváty sulfonylmoèoviny Hypoglycemia factitia Stavy ze zvýšené utilizace glukózy pøi endogennì podmínìném hyperinzulinismu Inzulinom Hyperinzulinemická hypoglykemie u dìtí Stavy ze smíšené pøíèiny s hyperinzulinismem i bez nìho Autoimunitnì podmínìné hypoglykemie Extrapankreatické nádory Defekty oxidace volných mastných kyselin Další stavy provázené hypoglykemií Hypoglykemie podmínìné léky B) Hypoglykemie po jídle Èasné postprandiální hypoglykemie (dumpingový syndrom) Pozdní postprandiální hypoglykemie
podmínkách jeví tato metoda jako nejperspektivnìjší. Pøesto zùstává v øadì pøípadù lokalizace tumoru pøed operací nejasná a pak zbývá provést explorativní laparotomii (viz níže). DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA HYPOGLYKEMICKÝCH STAVÙ Hypoglykemické stavy lze klasifikovat podle rùzných hledisek. Pro klinickou praxi se osvìdèuje rozdìlení na hypoglykemie vznikající spontánnì nalaèno a stavy rozvíjející se po jídle (hypoglykemie postprandiální) (Tab. 1). Velká skupina hypoglykemií nalaèno se pak dále tøídí podle patogenetického hlediska na stavy podmínìné sníženou produkcí glukózy nebo její zvýšenou utilizací. Vzniká tak klinicko-patogenetický model klasifikace hypoglykemických stavù, který umožòuje lékaøi dopracovat se k diagnóze. I toto schéma má urèité nedostatky, neboś u nìkterých stavù se mùže vyskytovat hypoglykemie jak nalaèno, tak i po jídle. Pøíkladem je inzulinom, který je podle této klasifikace typicky øazen mezi hypoglykemické stavy vznikající nalaèno, ale jídlo s obsahem volných sacharidù mùže u nìj stimulací sekrece inzulinu vyvolat výraznou postprandiální hypoglykemii. Hypoglycemia factitia nemá vùbec vztah k jídlu a mùže se tudíž vyskytovat kdykoli. Pøi nálezu hypoglykemie nalaèno je správné vždy pomýšlet na závažnìjší pøíèinu. Je tøeba zhodnotit, zda 36
má pacient onemocnìní, které by zpùsobilo sníženou dodávku glukózy (napø. hepatopatie, selhání ledvin èi nedostatek kontraregulaèních hormonù), a pøitom je tøeba uvážit i vìk nemocného (enzymopatie jako vrozená porucha). U vìtšiny dospìlých pacientù však øada tìchto stavù nevede k tak tìžké hypoglykemii (pod 2,0 mmol/l), která by vyvolala i poruchu vìdomí, neboś glykemie jsou obvykle v rozmezí 2,6–3,6 mmol/l. Výjimkou je hypoglykemie vzniklá po konzumaci alkoholu bez dostateèného pøísunu jídla, kdy dojde k zablokování glukoneogeneze v játrech. Vzniklá porucha vìdomí z hypoglykemie mùže být mylnì považována za organickou (jako pøi inzulinomu), ale jen anamnéza mùže zabránit zbyteènému vyšetøování pacienta. Hypoglykemie vznikající z exogennì podmínìného nadbytku inzulinu jsou nejèastìjší u diabetikù, kde je jejich diagnóza snadná, kdežto hypoglycemia factitia mùže být znaèným diagnostickým problémem. Naopak endogennì podmínìný (organický) hyperinzulinismus jako pøíèinu zvýšené utilizace glukózy lze odhalit peèlivou anamnézou na základì zkušeností s tìmito stavy. Naproti tomu postprandiální hypoglykemie bývají vìtšinou funkèní a upravují se režimovými opatøeními. Velmi èasto se jedná o poruchy v životosprávì u mladých žen, které nesnídají a dopoledne konzumují èokoládu, bonbony èi jiné sladkosti ke stimulaci své aktivity. V pozdních dopoledních hodinách pak u nich dochází k projevùm slabosti, která rychle mizí opìtnou konzumací sladkého
DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006
endokrinologie pokrmu (pøipomíná Whippleovu trias u inzulinomu). Pøíznaky bývají vìtšinou z adrenergní stimulace pøi mírnì snížené glykemii (mezi 3,0–3,6 mmol/l). Jednoduchá anamnéza svìdèí o diagnóze benigního pùvodu hypoglykemie. Jindy operace žaludku a duodena v anamnéze dokládá pøítomnost poresekèního syndromu s možnou postprandiální hypoglykemií. Závìrem lze shrnout, že správnou diagnózu hypoglykemického stavu nelze stanovit bez dobøe odebrané anamnézy, jejíž pøehlížení vede ke zbyteènému vyšetøování pacienta, a tím i plýtvání finanèními prostøedky. TERAPIE INZULINOMU Léèba je chirurgická a pokud to není možné, pak konzervativní. Úspìšnost chirurgického øešení na pracovištích zabývajících se touto problematikou bývá 80–85%. Moderní chirurgické výkony umožòují cílenou enukleaci inzulinomu, kdežto døíve provádìné hemipankreatektomie jsou již spíše výjimkou (Šváb et al. 2001). Pokrokem mùže být laparoskopické odstranìní nádoru (Šváb et al. 2005). Pøi operaci je nutno lokalizovat nádor, a to palpací slinivky, pøípadnì doplnìnou peroperaèní ultrasonografií. Na rozdíl od inzulinomu je hemipankreatektomie èi subtotální pankreatektomie indikována u difuzní hyperplazie ostrùvkù, jejíž diagnózu však nelze provést bez pøedchozího histologického vyšetøení, které se provede v prùbìhu operace. Rozhodnutí je složitìjší v pøípadì negativního peroperaèního nálezu, kdy by mìl indikující endokrinolog úzce spolupracovat s chirurgem tak, aby o øešení bylo rozhodnuto ihned pøi operaci. K tomu je nezbytnì nutná znalost dosavadního klinického stavu pacienta, hormonální aktivity nádoru, a tím i závažnost hypoglykemických stavù ohrožujících zdraví pacienta. Z našich 90 pacientù vyšetøených pro inzulinom jsme indikovali k chirurgickému øešení celkem 77 pacientù. U 69 z nich (témìø 90 %) byl nalezen inzulinom, u jedné pacientky byla pøítomna mikroadenomatóza. Lokalizace inzulinomu byla u 30 % pacientù v hlavì a ve stejné frekvenci v tìle slinivky, zbývajících 40 % inzulinomù bylo umístìno v ocase slinivky. U 5 pacientù (6,5 %) z operovaných byla neshoda s topografickou pøedoperaèní lokalizací tumoru. U tøí pacientek byl tumor nalezen až pøi reoperaci. Maligní nález byl hodnocen histologicky u 5 pacientù (6,5 %). Z výsledkù vyplývá, že asi u 30 % byl nalezen inzulinom až pøi operaci, kdežto pøedoperaèní zobrazovací techniky selhaly. V pøípadech, kdy se nepodaøí chirurgicky odstranit inzulinom nebo pacient není pro závažný zdravotní stav indikován k chirurgickému øešení, zbývá navrhnout konzervativní øešení spoèívající jednak v režimových opatøeních, jednak v terapii diazoxidem. Pacientùm se doporuèuje diabetická dieta, neboś omezení jednoduchých cukrù podstatnì snižuje stimulaci sekrece inzulinu, a tím zabraòuje vzniku následné hypoglykemie. Dùležité je, aby pacient rozložil konzumaci stravy do více dávek vèetnì zaøazení malého jídla v noci. Preventivní konzumace cukru (napø. glukopuru) je nesprávná, neboś naopak u pacienta vyvolá hypoglykemii. Sladký pokrm je
DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006
vhodný teprve v rámci terapie již rozvinutého hypoglykemického stavu. Druhým opatøením je vylouèení zvýšené fyzické námahy, která snadno vyvolá hypoglykemii. Cílem farmakoterapie je snížit sekreci inzulinu lékem, který pùsobí opaènì než antidiabetika stimulující jeho uvolnìní. Takto pùsobí diazoxid (Proglicem, Schering Plough, 25 a 100mg kapsle), derivát thiazidu, který otvírá ATP-dependentní draslíkový kanál, což vede k hyperpolarizaci bunìèné membrány a k zablokování vzestupu koncentrace intracelulárního kalcia s následnou inhibicí sekrece inzulinu. U vìtšiny pacientù postaèuje dávka 100–200 mg dennì, zcela výjimeènì vyšší. U nìkterých pacientù nedochází k odstranìní hypoglykemických stavù ani pøi vysokých dávkách (tzv. non-respondéøi) a pak je tato léèba zbyteèná. Na našem pracovišti bylo dosud dlouhodobì léèeno diazoxidem 11 pacientù, kteøí nebyli z rùzných dùvodù indikováni k chirurgickému øešení nebo u nich nebyl inzulinom nalezen (u 4 pacientù). U nich vedla tato léèba k odstranìní fatálních hypoglykemií. Také použití diazoxidu u pacientky s mikroadenomatózou po øadu let odstraòuje klinické známky hypoglykemií. Dále se nìkdy používá somatostatin a jeho analoga s prodlouženým úèinkem (oktreotid), které pùsobí inhibiènì na sekreci inzulinu, zejména pøi léèbì nesidioblastózy u dìtí. U nìkterých pacientù byl pozorován dokonce i pokles glykemie po oktreotidu, který je podmínìn souèasnou inhibicí glukagonu. Tato léèba je znaènì nákladná a vìtšinou se používá doèasnì pøed definitivním chirurgickým øešením. Léèba inzulinomù má být vyhrazena specializovaným pracovištím, která se touto problematikou zabývají, neboś se tím pøedejde jak diagnostickým, tak terapeutickým problémùm, které mohou tyto stavy zpùsobovat. HYPOGLYCEMIA FACTITIA Uvádíme ji samostatnì v souvislosti s inzulinomem, neboś jej mùže vìrnì napodobit a její odlišení od inzulinomu je ze všech stavù s hypoglykemiemi nejobtížnìjší. Úmyslné navození hypoglykemie jako sebepoškození mùže být pøed odhalením vlastní pøíèiny klinického stavu diagnostickým problémem, a to zejména u osob, které nemají diabetes a u nichž se tudíž použití hypoglykemizujícího farmaka nepøedpokládá. Hypoglycemia factitia se èasto prokáže u osob, které mají nìjaký vztah ke zdravotnictví. Na druhé stranì však mùže být navozena tìžká hypoglykemie vysokou dávkou antidiabetika vzatou úmyslnì samotným diabetikem pøi suicidálním pokusu. Koneènì je tøeba na ni myslet u pøíbuzného diabetika, který využil dostupnosti léku k vyvolání hypoglykemického stavu. Hypoglykemie bývá zpùsobena jak inzulinem, tak derivátem sulfonylmoèoviny. Vzhledem k naprosto shodnému klinickému obrazu, pøítomnosti hypoglykemie, nálezu hyperinzulinemie a úpravì stavu po glukóze je hypoglycemia factitia klinicky nerozeznatelná od organického hyperinzulinismu (inzulinomu). Stav mùže být natolik pøesvìdèivý, že pa37
endokrinologie cient je indikován k chirurgické revizi pankreatu (Škrha et al. 1998). K diferenciální diagnóze mohou pøispìt laboratorní vyšetøení, tj. suprese C-peptidu pøi použití inzulinu, kdežto použití derivátu sulfonylurey bývá vìtšinou neprokazatelné. Stanovení správné diagnózy bývá proto nezøídka komplikované. Sami jsme vyšetøovali 4 pacientky s diagnózou hypoglycemia factitia, z nichž dvì již byly po provedené hemipankreatektomii. Dùkaz, že jedna pacientka si aplikovala inzulin, si vyžádal dokonce 9 hospitalizací v prùbìhu pìti let (Škrha et al. 1998). ZÁVÌR Pro diagnózu organického hyperinzulinismu má zásadní význam peèlivì odebraná anamnéza, od níž se následnì odvíjí laboratorní prùkaz hypoglykemie a hyperinzulinemie v prùbìhu testu s kontrolovaným hladovìním. Teprve prokázaný organický hyperinzulinismus má smysl vyšetøovat topograficky s ohledem na plánovaný chirurgický výkon. Z lokalizaèních vyšetøení se zatím jeví jako perspektivní endoskopická ultrasonografie. I v pøípadì negativního topografického nálezu je tøeba provést revizi slinivky a peroperaènì rozhodnout o typu výkonu, neboś èást inzulinomù se daøí lokalizovat až peroperaènì. Konzervativní farmakologická léèba diazoxidem je urèena pro pacienty s doloženou odpovìdí na preparát, tedy s vymizením klinických hypoglykemií, u nichž se nepodaøilo chirurgicky odstranit zdroj hyperinzulinemie nebo kteøí nebyli operováni. Pro diagnostiku a léèbu inzulinomu platí, že všichni èlenové týmu (endokrinolog, pracovníci zobrazovacích metod a chirurg) jsou erudovanými pracovníky se zkušeností s endokrinními nádory pankreatu, jejichž diagnostika i léèba má být tudíž provádìna na specializovaných pracovištích.
38
LITERATURA 1. Bottger TC, Weber W, Beyer J, Junginger T. Value of tumor localization in patients with insulinoma. World J Surg 1990; 14: 107–112. 2. Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglycopenic and other symptoms in patients with insulinoma. Am J Med 1999; 106: 307–310. 3. Rösch T, Lightdale CJ, Botet JF, Boyce GA, Sivak MV, Yasuda K, Heyder N, Palazzo L, Dancygier H, Schusdziarra V, Classen N. Localization of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasonography. N Engl J Med 1992; 326: 1721–1726. 4. Service FJ, McMahon MM, O´Brien P, Ballard DJ. Functioning insulinoma – incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc 1991; 66: 711–719. 5. Škrha J. Hypoglykemický syndrom. 1. vydání Praha: Grada, 2001, 114 s. 6. Škrha J, Šindelka G, Melenovský V, Kábrt J. Od hyperinzulinismu k psychiatrii. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 1998; 1: 10–11. 7. Šváb J, Pešková M, Krušina L, Škrha J, Šindelka G. Naše zkušenosti s chirurgickou léèbou inzulinomu. Rozhledy v chirurgii 2001; 80: 77–81. 8. Šváb J, Škrha J, Gürlich R, Maruna P, Krška Z, Trèa S, Hoøejš J, Bárta M. Laparoskopická diagnostika a léèba organického hyperinzulinismu – naše první zkušenosti. Rozhledy v chirurgii 2005; 84: 70–74. 9. Vinik AI, Delbridge L, Moattari R, Cho K, Thompson N. Transhepatic portal vein cathetrization for localization of insulinomas: a ten-year experience. Surgery 1991; 109: 1–11.
Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2 e-mail:
[email protected]
DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006
