Intermediární metabolismus - SOUHRN -
Vladimíra Kvasnicová
Vztahy v intermediárním metabolismu
(sacharidy, lipidy, proteiny) 1. po jídle (přísun energie z vnějšku) oxidace → CO2, H2O, urea + ATP tvorba zásob → glykogen, TAG
Urea
Glykogen
neredukující konec
redukující konec
Obrázky převzaty (květen 2007) z http://www.wellesley.edu/Chemistry/chem227/sugars/oligo/glycogen.jpg http://students.ou.edu/R/Ben.A.Rodriguez-1/glycogen.gif, http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/255/255chem/mcb2.10.triacylglycerol.jpg
Vztahy v intermediárním metabolismu
(sacharidy, lipidy, proteiny) 2. během lačnění a hladovění využití energetických zásob •
glykogen → glukóza
•
TAG → mastné kyseliny
tvorba nových energetických substrátů •
glukoneogeneze (glycerol, svalové proteiny)
•
ketogeneze (zásobní TAG → MK → ketolátky)
Přísun různých energetických substrátů Zásoba energie
Různé potřeby mtb
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
Produkce energie
Využití energie
katabolismus sacharidů lipidů proteinů
syntéza makromolekul svalová kontrakce aktivní transport iontů termogeneze
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
Hlavní metabolické dráhy intermediárního metabolismu • glykogeneze
• glykogenolýza
• glukoneogeneze
• glykolýza
• lipogeneze
• lipolýza
• syntéza MK
• β-oxidace
• ketogeneze
• odbourávání ketolátek
• proteosyntéza
• proteolýza
• syntéza močoviny
• odbourávání AMK
CITRÁTOVÝ CYKLUS, DÝCHACÍ ŘETĚZEC
Významné meziprodukty
acetyl-Co A pyruvát NADH
Citrátový cyklus jako zdroj substrátů pro syntézu různých látek
Obrázek převzat z http://www.tcd.ie/Biochemistry/IUBMB-Nicholson/gif/13.html (prosinec 2006)
pyruvát (PDH) – tj. z glukózy aminokyseliny (degrad.) – z proteinů mastné kyseliny (β-oxidace) – z TAG ketolátky (degrad.) – z MK
acetyl-CoA citrátový cyklus, DŘ → CO2, H2O, ATP syntéza MK syntéza ketolátek syntéza cholesterolu syntéza glukózy !!!
aerobní glykolýza oxidací laktátu (LD) degradací některých AMK
pyruvát acetyl-CoA (PDH) laktát (laktátdehydrogenáza) alanin (alaninaminotransferáza) oxalacetát (pyruvátkarboxyláza) glukóza (glukoneogeneze)
aerobní glykolýza PDH reakce β-oxidace citrátový cyklus oxidace ethanolu
NADH
pyruvát → laktát
dýchací řetězec → reoxidace na NAD+ energetická zásoba ve formě ATP ! NEZBYTNÝ PŘÍSUN KYSLÍKU!
Nejdůležitější je znát odpověď na otázky: KDE? KDY? JAK? kompartmentace metabolických drah cyklus sytost-hlad regulace metabolismu
Kompartmentace metabolických drah
Obrázek převzat z http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/proceuc/c7x7metazoan.jpg (květen 2007)
Cytoplazma • • • • • • • • • •
glykolýza glukoneogeneze (z oxalacetátu nebo glycerolu) metabolismus glykogenu pentózový cyklus syntéza mastných kyselin syntéza neesenciálních aminokyselin transaminační reakce syntéze močoviny (část; pouze v játrech!) syntéza hemu (část) metabolismus purinových a pyrimidinových nukleotidů
Mitochondrie • • • • • • • • • • •
pyruvátdehydrogenázový komplex (PDH) začátek glukoneogeneze β-oxidace mastných kyselin syntéza ketolátek (pouze v játrech!) oxidační deaminace glutamátu transaminační reakce citrátový cyklus dýchací řetězec (vnitřní mitochondriální membrána) aerobní fosforylace (vnitřní mitoch. membrána) syntéza hemu (část) syntéza močoviny (část)
Endoplazmatické retikulum Hladké ER • syntéza TAG a fosfolipidů • elongace a desaturace MK • syntéza steroidů • biotransformace xenobiotik • glukóza-6-fosfatáza Drsné ER • proteosyntéza (translace a posttranslační modifikace)
Golgiho aparát • posttranslační modifikace proteinů • třídění proteinů • export proteinů (tvorba sekrečních váčků)
Ribosomy • proteosyntéza
Jádro • replikace a transkripce DNA • syntéza RNA
Lyzosomy • hydrolýza proteinů, sacharidů, lipidů a nukleových kyselin
Peroxisomy • oxidační reakce vyžadující O2 • využití peroxidu vodíku • degradace MK s dlouhým řetězcem (od C20)
Cyklus sytost-hlad (starve-feed cycle) • popis vzájemného propojení metabolických drah za různých podmínek • spolupráce různých tkání • viz také http://www2.eur.nl/fgg/ow/coo/bioch
(Metabolic Interrelationships)
1) po jídle
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
2) počátek hladovění
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
3) hladovění
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
4) těsně po najedení
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
Množství glykogenu v játrech během dne
Obrázek převzat z knihy Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
živiny v krvi
po JÍDLE
při HLADOVĚNÍ
hormony
↑ inzulin
↑ glukagon, adrenalin, kortizol
↓ glykémie ↑ lipogeneze ↑ proteosyntéza
↑ glykémie ↑ lipolýza ↑ ketogeneze ↑ proteolýza
zdroj glukózy
z potravy
ze zásob (glykogen) z glukoneogeneze
osud glukózy
glykolýza tvorba zásob
glykolýza
odpověď organismu
(zdroj energie)
živiny v krvi
po JÍDLE
při HLADOVĚNÍ
zdroj FA
z TAG přijatých potravou
ze zásobních TAG
(v krvi: TAG v lipoproteinech)
osud FA
β-oxidace syntéza TAG
↑ β-oxidace ketogeneze
zdroj AMK
z potravy
ze svalových proteinů
osud AMK
proteosyntéza oxidace lipogeneze
glukoneogeneze
(v krvi: FA vázané na albuminu)
Metabolismus amoniaku: význam glutaminu • syntéza nukleotidů (⇒ nukleové kyseliny) • detoxikace aminodusíku (transport -NH2) • syntéza citrulinu (propojení s močovinovým cyklem): ↑ příjem proteinů potravou (za sytosti) nebo ↑ degradace proteinů tělu vlastních (hladovění) ↑ koncentrace glutaminu
• enterocyt:
Gln → citrulin → krev → ledviny
• ledviny:
citrulin → Arg → krev → játra
• játra:
Arg → urea + ornithin
ornithin → zvýšená rychlost SYNTÉZY MOČOVINY = ↑ detoxikace NH3 pocházejícího z proteinů
Obecné principy regulací •
katabolické / anabolické dráhy
•
poslední krok všech regulací: změna koncentrace aktivního enzymu (= regulační = klíčový enzym)
•
regulační enzymy většinou alosterické katalyzují silně exergonickou reakci (nevratná!) nízká koncentrace v buňce
I. Regulace na úrovni organismu 1.
přenos signálu mezi buňkami (signální molekuly)
2. přenos signálu přes buněčnou membránu 3. ovlivnění aktivity enzymu: indukce genové exprese → syntéza enzymu mezipřeměna již existujících enzymů
(fosforylace / defosforylace)
II. Regulace na úrovni buňky 1.
kompartmentace metabolických drah
2. změna celkové koncentrace enzymu
(na úrovni syntézy nového enzymu ) 3. změna aktivity enzymu
(již existující enzym je aktivován nebo inaktivován)
1. Kompartmentace metabolických drah • transport látek mezi kompartmenty • různá distribuce enzymů • různá distribuce substrátů a produktů (∼ transport) • transport koenzymů • následné procesy probíhají nedaleko od sebe
2. Syntéza nové molekuly enzymu: • indukce substrátem nebo represe produktem
(na úrovni transkripce)
příklady: xenobiotika → indukce cyt P450 hem → represe delta-aminolevulát syntázy
3. Změna aktivity již existujícího enzymu a) ve vztahu k enzymové kinetice koncentrace substrátů (< Km) dostupnost koenzymů využití produktů změny pH substrátová specifita - různá Km
3. Změna aktivity již existujícího enzymu b) aktivace nebo inaktivace enzymu •
kovalentní modifikace enzymů mezipřeměna: fosforylace / defosforylace štěpení prekurzorů (proenzym, zymogen)
•
modulace aktivity pomocí modulátorů (ligandů): inhibice zpětnou vazbou (feed back) vzájemná regulace mezi drahami (cross regulation) regulace krokem vpřed (feed forward)
Fosforylace / defosforylace • některé enzymy jsou aktivní pokud jsou fosforylované, jiné jsou inaktivní • fosforylace: proteinkinázy donorem fosfátu je makroergní sloučenina (ATP!)
• defosforylace proteinfosfatáza produktem je anorganický fosfát!
Reverzibilní kovalentní modifikace: A) • fosforylace proteinkinázou • defosforylace proteinfosfatázou B) • fosforylovaný enzym je buď aktivní nebo inaktivní (různé enzymy jsou ovlivňovány různě) Obrázek převzat z http://stallion.abac.peachnet.edu/sm/kmccrae/BIOL2050/Ch1-13/JpegArt113/05jpeg/05_jpeg_HTML/index.htm (prosinec 2006)
Modulátory enzymové aktivity
(aktivátory, inhibitory) • izosterická modulace: kompetitivní inhibice • alosterická modulace: změna Km nebo Vmax T-forma (méně aktivní) nebo R-forma (více aktivní)
• významné modulátory: ATP / ADP
Shrnutí na závěr * aktivace metabolických drah je jiná po jídle (inzulin) a při hladovění (glukagon, katecholaminy, kortizol, růstový hormon) * v různých tkáních je intenzita průběhu různých mtb drah různá * dělníkem všech regulací na úrovni buňky jsou regulační enzymy * zdrojem energie pro buňky po jídle jsou živiny vstřebané z potravy * nadbytek živin se uloží do zásoby (glykogen, TAG), nadbytečný dusík se vyloučí z těla (močovina, NH4+) * při hladovění se nejprve odbourává zásobní glykogen * dalším zdrojem glukózy při hladovění je glukoneogeneze * substrátem pro glukoneogenezi jsou aminokyseliny uvolňované ze svalových proteinů, glycerol ze zásobních TAG a laktát * s pokračujícím hladověním se odbourává stále více TAG, uvolněné FA jsou zdrojem energie pro buňky, v játrech se z nich tvoří ketolátky * s nárůstem koncentrace FA a ketolátek v krvi (alternativní energetický substrát využívaný i nervovou tkání) klesají požadavky na glukózu * díky tomu se snižuje odbourávání svalových proteinů (tvorba méně glc)
