Metabolismus lipidů - SOUHRN -

Metabolismus lipidů - SOUHRN Vladimíra Kvasnicová doporučené animace: http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/exercises/index.html - Exercise 19 / 20 http://www.wiley.com/college/fob/anim/ - Chapter 19 http://ull.chemistry.uakron.edu/Pathways/index.html http://www.wiley.com/legacy/college/boyer/0470003790/animations/animations.htm

37 kJ/g

Výskyt a funkce lipidů v lidském těle • v potravě převážně ve formě triacylglycerolů (TAG), také fosfolipidy, cholesterol a jeho estery • k trávení tuků je nezbytná žluč • vstřebávají se hlavně volné mastné kyseliny (FFA), 2-monoacylglyceroly (MAG) a cholesterol (CHOL) • TAG jsou hlavní zásobní formou energie (zásobní tuk v tukových buňkách), FFA jsou zdrojem energie pro buňky • fosfolipidy a cholesterol jsou součástí membrán • z cholesterolu vznikají steroidní hormony a žlučové kyseliny • z esenciálních mastných kyselin vznikají eikosanoidy

Chemická povaha, vlastnosti a reakce lipidů • strukturně velmi rozmanitá skupina látek • hydrolyzovatelné / nehydrolyzovatelné • špatně rozpustné ve vodě - nepolární nebo amfipatický charakter (polární + nepolární část molekuly) • pro transport krví potřebují přenašeč • izolační vlastnosti (mechanické, tepelné) • typickou reakcí je esterifikace (alkohol + kyselina) • vícenásobně nenasycené mastné kyseliny jsou náchylné k neenzymatické oxidaci (lipoperoxidace) • metabolicky se k lipidům řadí ketolátky (polární)

Klasifikace lipidů 1. podle složení jednoduché lipidy složené lipidy

(lipid + další látka)

2. podle struktury hydrolyzovatelné lipidy nehydrolyzovatelné lipidy

HYDROLYZOVATELNÉ LIPIDY

NEHYDROLYZOVATELNÉ LIPIDY

Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005

Strukturní složky lipidů • alkoholy glycerol (a) sfingosin (b) cholesterol (c) inositol (d)

a)

b)

c)

d)

• karboxylové kyseliny s dlouhým řetězcem (= mastné kyseliny) The figures are adopted from http://en.wikipedia.org (April 2007)

Kyselina: mravenčí octová propionová máselná valerová kapronová kaprylová kaprinová laurová myristová palmitová stearová olejová linolová linolenová arachidová arachidonová behenová eruková lignocerová nervonová

Převzato z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005

Volné mastné kyseliny (FFA)

Esterifikované mastné kyseliny

ω-9 =

triacylglycerol (TAG) nebo triglycerid

ω-6 ω-3

Mastné kyseliny (FA) • saturovaný tuk obsahuje více saturovaných (nasycených) FA

(více energie: -CH2-CH2-) • desaturovaný tuk: monoenové / polyenové mastné kyseliny

(méně energie – částečně oxidovaný řetězec: -CH=CH-) • • • •

FA FA FA FA

s krátkým řetězcem (SCFA): méně než 6 uhlíků se středně dlouhým řetězcem (MCFA): 6 – 12 uhlíků s dlouhým řetězcem (LCFA): více než 12 uhlíků s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA): více než 22 uhlíků

• sudý počet uhlíků v molekule (syntetizovány z C-2 prekurzoru) • oddělené cis dvojné vazby: -CH=CH-CH2-CH=CHDoporučený článek:

náchylné k neenzymatické oxidaci = lipoperoxidaci

http://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2009/12/05.pdf

lipoperoxidace

http://www.intechopen.com/books/lipoproteins-role-in-health-and-diseases/pathophysiology-of-lipoproteinoxidation

Mastné kyseliny (FA) • v buňkách jsou vázány na Koenzym A → „acyl-CoA“ vazebné místo

• redukovanější uhlíkatý řetězec než sacharidy: -CH2• FA tvoří složky triacylglycerolů a fosfolipidů, jsou součástí esterů cholesterolu (= hydrolyzovatelné tuky) • FA slouží jako zdroj energie (β-oxidace) nebo tvoří zásobu energie ve formě triacylglycerolů = neutrální tuk • FA mohou být přeměněny na ketolátky a eikosanoidy

Struktura lipidů

Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/overheads-2/ch11_lipid-struct.jpg (leden 2007)

animace: http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/animations/lipoproteins/index.html Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/overheads2/ch11_cholesterol.jpg (leden 2007)

Cesta z trávicího traktu do tukové tkáně • do krve se vstřebávají jen kratší mastné kyseliny (FA), krví putují vázané na albuminu • dlouhé FA se v enterocytech reesterifikují (na TAG a fosfolipidy) a krví putují jako součást lipoproteinů • po jídle jsou lipidy v krvi přítomny ve formě chylomikronů (vznikají v enterocytech, odkud se dostávají nejprve do lymfy) a VLDL (vznikají v játrech) • na endotelu cév je přítomna lipoproteinová lipáza, která z TAG v lipoproteinech vyštěpuje FA, které se pak usnadněným transportem dostávají do buněk • v tukové buňce: reesterifikace FA na TAG (tuk. kapénky); při hladovění jsou TAG štěpeny hormonsenzitivní lipázou • při hladovění jsou FA přenášeny krví vázané na albuminu

animace: http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz19/19-5.html Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.

Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.



animace: http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz19/19-37.html Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.




Lipoproteiny druh

zdroj

nejčetnější složka

významné apoproteiny

transportují hlavně

chylomikróny

střevo

TAG

B-48, C-II, E

TAG z potravy do extrahepat. tkání

CHM zbytky

chylomikróny

cholesterol, TAG, fosfolipidy

B-48, E

zbytky chylomikrónů do jater

VLDL

játra

TAG

C-II, B-100

nově syntetizované TAG do tkání

IDL

VLDL

cholesterol, TAG, fosfolipidy

B-100

zbytky VLDL do tkání

LDL

VLDL

cholesterol

B-100

cholesterol do tkání

HDL

játra

cholesterol, fosfolipidy, zásoba apoproteinů

A-I, E, C-II

cholesterol z tkání zpět do jater

TEST:

Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein

TEST:

Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk

TEST:

Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoC-II, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoA) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoC-II, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoA) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání

TEST:

Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin

b) štěpí estery cholesterolu

c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár

d) se nacházejí v tukových buňkách

Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin

b) štěpí estery cholesterolu

c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár = lipoproteinová lipáza d) se nacházejí v tukových buňkách = hormonsenzitivní lipáza

Lipázy lipáza

původ

místo působení

funkce

vlastnosti

žaludeční

žaludek

žaludek

trávení TAG , které stabilní obsahují mastné v kyselém kyseliny s krátkým pH řetězcem

pankreatická

pankreas

tenké střevo

trávení TAG, produktem jsou 2monoacylglyceroly

lipoproteinová extrahepatální tkáně

povrch endotelu krevních kapilár

štěpí TAG ve VLDL aktivována a chylomikrónech pomocí apoC-II

hormon senzitivní

adipocyty

adipocyty cytoplazma

štěpí zásobní triacylglyceroly (TAG)

aktivována fosforylací

kyselá

různé tkáně

lyzosomy

štěpí fagocytované TAG

kyselé pHoptimum

vyžaduje pankreatickou kolipázu

Přehled metabolismu lipidů katabolické dráhy • lipolýza: TAG → mastné kyseliny + glycerol • beta-oxidace: mastná kyselina → acetyl-CoA → Krebs.cyk. (játra: acetyl-CoA → syntéza ketolátek → transport do jiné tkáně: ketolátky → acetyl-CoA → Krebsův cyklus → CO2)

• odbourávání cholesterolu: cholesterol →

žlučové kyseliny

anabolické dráhy • syntéza mastných kyselin: acetyl-CoA → mastná kyselina • esterifikace: syntéza TAG, fosfolipidů, esterů cholesterolu • syntéza signálních molekul: esenciální mastné kyseliny → eikosanoidy (C20) cholesterol → steroidní hormony

Regulace lipolýzy

regulační enzym

hormon-senzitivní lipáza

(v adipocytech) lipoproteinová lipáza

(na endoteliích kapilár)

aktivace

• katecholaminy, glukagon

(fosforylace) • inzulin • apolipoprotein C-II (apoC-II)

inhibice

• inzulin • prostaglandiny

animace: http://www.wiley.com/colleg e/pratt/0471393878/stude nt/animations/fatty_acid/in dex.html


Uvolnění mastných kyselin z TAG tukové tkáně a jejich následný transport k cílovým buňkám

Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/o verheads-3/ch17_lipid-adipocytes.jpg (leden 2007)

Transport mastných kyselin do mitochondrie

cytoplazma

KARNITINOVÝ PŘENAŠEČ

karnitin (Lys + Met)

matrix mitochondrie

Obrázek je převzat z učebnice: Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2

Odbourávání mastných kyselin (FA) – souhrn I • FA jsou odbourávány v mitochondrii (do C18), peroxizomech (FA nad C18 nebo větvené-methylované FA) a hl. ER (minoritní ω-oxidace) • pro zisk energie je nejvýznamnější β-oxidace v mitochondrii (produkuje FADH2 a NADH) – oxiduje se β-uhlík (třetí C): postupně z -CH2- na –CO• z FA o Cn se sudým počtem uhlíků vzniká: n/2 molekul acetyl-koenzymu A, (n/2)-1 FADH2 a (n/2)-1 NADH • při oxidaci v peroxizomech se elektrony přenáší přímo na O2 za vzniku H2O2 (ten je dále využíván k oxidacím nebo degradován katalázou) • FA C12-C18 do mitochondrie vstupují karnitinovým přenašečem, kratší FA pomocí monokarboxylátového transportéru • karnitinový přenašeč je inhibován pokud v cytoplazmě běží syntéza FA • na β-oxidaci nenasycených mastných kyselin se účastní navíc izomeráza (cis → trans) a enzym s NADPH, redukující některé dvojné vazby • z FA o lichém počtu uhlíků vzniká místo posledního acetyl-koenzymu A propionyl-CoA→ přeměněn na sukcinyl-CoA vstupuje do Krebsova cyklu • enzymy β-oxidace jsou specifické pro různě dlouhé FA (tj. zkrácenou FA oxiduje jiný izoenzym než původní dlouhou FA) ⇒ při enzymovém defektu se pak hromadí jen FA o určité délce

Odbourávání mastných kyselin (FA) – souhrn II • FA se v buňkách odbourávají po jídle (zdroj energie; v krvi jsou součástí TAG transportovaných v lipoproteinech), nicméně významným zdrojem energie pro buňku jsou při hladovění: v krvi stoupá koncentrace volných FA (transportované albuminem) uvolněných z tukových zásob (hormonsenzitivní lipáza tukové tkáně je aktivována stresovými hormony – např. glukagonem a adrenalinem – tj. obecně i při fyzické námaze, cvičení) • acetyl-CoA produkovaný β-oxidací je dále oxidován v Krebsově cyklu při dostatku oxalacetátu (vzniká převážně z pyruvátu, tj. z glukózy); je-li acetyl-CoA nadbytek (více než dostupného oxalacetátu), syntetizují se z něj v játrech ketolátky (acetoacetát a β-hydroxybutyrát) • ketolátky pak slouží jako alternativní zdroj energie pro extrahepatální tkáně (tj. v játrech vznikají, ale nejsou tam odbourávány); na rozdíl od FA mohou být z krve vychytány i nervovou tkání (významný zdroj energie pro mozek při hladovění: prochází hematoencefalickou bariérou; FA neprochází !) • z acetyl-CoA vzniká také cholesterol • z acetyl-CoA NEMŮŽE vzniknout glukóza, tj. FA se na Glc nepřeměňují animace: http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz19/19-9.html

β-oxidace mastných kyselin

(1 cyklus)

dehydrogenation

Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/betaoxidationPathway.asp (leden 2007)

Odbourávání FA s lichým počtem uhlíků

biotin

B12


Odbourávání nenasycených FA • izomerace z cis na trans • přesun dvojné vazby do polohy C2=C3 • případně redukce dvojné vazby pomocí NADPH


Metabolismus mastných kyselin v novorozeneckém screeningu • deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem - MCAD = nejčastější defekt mtb FA • deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem - LCHAD • deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem - VLCAD • deficit karnitinpalmitoyltransferázy I - CPT I • deficit karnitinpalmitoyltransferázy II - CPT II • deficit karnitinacylkarnitintranslokázy - CACT

více informací na: http://novorozenecky-screening.cz/index.php?pg=lekari--informace-o-chorobach-vysetrovanych-v-cr

Karnitin-acyltransferáza reguluje β-oxidaci regulační enzym

karnitin palmitoyltransferáza I (karnitin-acyltransferáza)

aktivace

inhibice

• malonyl-CoA (= meziprodukt syntézy FA)

Omega-oxidace mastných kyselin • cyt P450 (O2, NADPH) • alkoholdehydrogenáza (NAD+) • aldehyddehydrogenáza (NAD+) (endoplazmatické retikulum, minoritní dráha)

Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/omegaoxidationPathway.asp (leden 2007)

Odbourávání větvených (metylovaných) FA

α-oxidací

• α-oxidace = zkrácení FA o C1

• vyžaduje O2 • probíhá v peroxizómech • produkt α-oxidace vstupuje do peroxizomální β-oxidace (vznikají acetyl-CoA a propionyl-CoA, elektrony se přenášejí na kyslík mimo dýchací řetězec)

http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha_oxidation (duben 2013)

TEST:

β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H+ c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-CoA

β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H+ c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-CoA

Syntéza ketolátek (= ketogeneze) • probíhá při ↑ β-oxidaci • pouze v játrech: v mitochondrii

HMG-CoA vzniká také v cytoplazmě při syntéze cholesterolu !

Acetyl-CoA

OH

Obrázek převzat z http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Ketogenesis.png (leden 2007)

Regulace ketogeneze regulační enzym

aktivace

inhibice

•↑ poměr hormon-senzitivní • ↑ poměr lipáza glukagon / inzulin inzulin / glukagon (lipolýza v tukové • katecholaminy

tkáni) karnitinacyltransferáza I (přenos mastných

kyselin do mitochondrie)

• malonyl-Co A • ↑ poměr inzulin / glukagon

Oxidace ketolátek (odbourávání) je při hladovění alternativním zdrojem energie pro extrahepatální tkáně (také pro mozek!)

Citrátový cyklus

Obrázek převzat z http://www.richmond.edu/~jbell2/19F18.JPG (leden 2007)

TEST:

Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-CoA b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí

Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-CoA b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí

Syntéza mastných kyselin (FA) – souhrn • probíhá hlavně v játrech a tukové tkáni • zdrojem uhlíků pro syntézu FA je nadbytek živin přijatých potravou (glukóza, aminokyseliny z proteinů), tj. syntézu aktivuje inzulin a citrát (hromadí se při inhibici Krebsova cyklu z nadbytu ATP/ADP a NADH/NAD+ v buňce) • syntéza probíhá v cytoplazmě (do C16), prodlužování (elongace) a vytváření dvojných vazeb (desaturace) probíhá v hladkém ER • acetyl-CoA vzniká v mitochondrii: do cytoplazmy je přenášen jako citrát (acetyl-CoA + oxalacetát ↔ citrát) • při syntéze je významným meziproduktem malonyl-CoA: jeho zvýšené množství v cytoplazmě inhibuje přenos FA k odbourání do mitochondrie • malonyl-CoA vzniká karboxylací z acetyl-CoA (regulační reakce) • osud FA: syntéza zásobního tuku (TAG) – z jater je pomocí VLDL transportován do tukové tkáně; syntéza fosfolipidů a esterů cholesterolu • vícenásobně nenasycené FA o C20 slouží jako substráty pro syntézu eikosanoidů (tkáňové hormony); ω-3 a ω-6 PUFA (polynenasycené FA) jsou esenciální: musí být dodávány potravou – jejich prodloužení a další desaturace (vnášení dalších dvojných vazeb mez C1 až C9) probíhá v ER animace: http://www-fgg.eur.nl/ow/coo/bioch/fatacid.dcr

Syntéza mastných kyselin (1 cyklus)

redoxní reakce jsou stejné jako při β-oxidaci: při syntéze jde o redukci, při odbourávání o oxidaci

animace: http://www.wiley.com/college/fob/quiz/ quiz19/19-22.html Obrázek převzat z http://herkules.oulu.fi/isbn9514270312/html/graphic22.png (leden 2007)

„aktivovaný uhlík“

ACP = vazebné místo enzymu

Transport acetyl-CoA z mitochondrie do cytoplazmy

syntéza MK

NADPH z pentózového cyklu Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#synthesis (leden 2007)

Regulace syntézy MK regulační enzym

acetyl-CoA karboxyláza

(hlavní regulační enzym)

aktivace

• citrát • inzulin • nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce)

inhibice

• acyl-CoA (C16- C18) • glukagon

(fosforylace, represe)

• strava bohatá na lipidy, hladovění

(represe) syntáza mastných kyselin

• fosforylované sacharidy • nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce)

• glukagon

(fosforylace, represe)

• strava bohatá na lipidy, hladovění

(represe)

TEST:

Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H+ b) začíná karboxylací acetyl-CoA: produktem je malonyl-CoA c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce

Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H+ b) začíná karboxylací acetyl-CoA: produktem je malonyl-CoA c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce

Srovnání syntézy a odbourávání MK syntéza

β - oxidace

nejvyšší zapojení

při vysokém příjmu sacharidů

při hladovění

poměr inzulín/glukagon

vysoký

nízký

tkáň s nejvyšší aktivitou

játra

svaly, játra

lokalizace v buňce

cytoplazma

mitochondrie

přenos přes mitoch. membránu

citrát (acetyl do cytoplazmy)

acyl-karnitin (do matrix)

acyl vázán na:

ACP-doménu, CoA

CoA

koenzymy oxidoreduktáz

NADPH

NAD+, FAD+

C2 donor/produkt

malonyl-CoA = donor acetylu

acetyl-CoA = produkt

aktivátor inhibitor

citrát acyl-CoA

malonyl-CoA

produkt

kyselina palmitová

acetyl-CoA

animace: http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz19/19-19.html

Biosyntéza triacylglycerolů substráty: aktivovaná FA (acyl-CoA), aktivovaný glycerol (glycerol-3-fosfát)

Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#phospholipids (leden 2007)

„stereospecific numbering“

MAG

DAG (meziprodukt syntézy TAG, substrát pro syntézu některých glycerolfosfolipidů)

TAG = TGL

Tuk

Kyselina fosfatidová (meziprodukt syntézy TAG, substrát pro syntézu některých glycerolfosfolipidů)


Regulace metabolismu TAG regulační enzym

aktivace

fosfatáza kyseliny fosfatidové

• steroidní hormony

lipoproteinová lipáza

• inzulin • apolipoprotein C-II

(významná pro skladování TAG v adipocytech)

(indukce)

inhibice

Glycerolfosfolipidy

fosfatidylcholin = lecitin


Biosyntéza glycerolfosfolipidů substráty: aktivovaná polární hlava nebo aktivovaný DAG (CDP-deriváty)

• CDP-cholin / CDP-etanolamin + DAG • CDP-DAG + inositol


Sfingofosfolipidy

glycerolfosfolipid

sfingofosfolipid

sfingozin (C18) * nenasycený aminoalkohol (2 -OH sk.) * je syntetizován z palmitoyl-CoA a serinu


Glykolipidy FA je na sfingozin vázána přes -NH2

ceramid je prekurzorem všech sfingolipidů (fosfo- i glyko-sfingolipidů) • cerebrosidy: 1 monosacharid • gangliosidy: oligosacharid • sulfatidy: cerebrosidy se sulfátem vázaným na monosacharid Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005

Biosyntéza sfingolipidů substráty: ceramid, aktivované monosacharidy nebo CDP-cholin (→ sfingomyelin)

acyl-CoA


Cholesterol živočišný steroidní alkohol – patří mezi izoprenoidy (derivát triterpenů) málo rozpustný ve vodě (C27, jedna –OH skupina) celková koncentrace cholesterolu v krvi: 2,9 – 5,0 mM v krvi je transportován v lipoproteinech: hlavně v LDL a HDL (jako tzv. LDL-cholesterol a HDL-cholesterol - poměr v krvi: 2,5/1) • LDL vzniká v oběhu z VLDL, který obsahuje tuky syntetizované v játrech, tj. LDL transportuje cholesterol směrem z jater

• • • •

k periferním tkáním • HDL přenáší cholesterol z periferie do jater, podílí se na esterifikaci cholesterolu (enzym: LCAT) a jeho přenosu do jiných lipoproteinů • estery cholesterolu jsou hydrofóbnější než volný cholesterol –jsou uloženy v jádře lipoproteinů, zatímco volný cholesterol se nachází v jejich povrchové vrstvě • cholesterol je součástí membrán všech buněk • je substrátem pro syntézu steroidních hormonů (glukokortikoidů, mineralokortikoidů, androgenů, estrogenů, progesteronu, kalcitriolu → v buňkách je skladován ve formě esterů v tukových kapénkách) a žlučových kyselin (v této formě je cholesterol částěčně z těla vylučován)

Metabolismus cholesterolu • syntetizován je převážně v játrech, při zvýšeném příjmu potravou endogenní syntéza klesá • lokalizace syntézy v buňce: hladké endoplazmatické retikulum (hl.ER) • substrátem je acetyl-CoA (3x), začátek syntézy až po HMG-CoA probíhá stejně jako syntéza ketolátek • v dalším kroku je HMG-CoA redukován na mevalonát (C6), který je následně převeden na „aktivovanou izoprenovou jednotku“ (2 izomery: izopentenyldifosfát a dimethylalydifosfát) • aktivovaný izopren (C5) slouží jako monomerní jednotka, z které je postupně syntetizován lineární triterpen skvalen (C30) • cyklizací skvalenu a odštěpením části řetězce vzniká cholesterol (C27) • syntetická dráha spotřebovává ATP a NADPH • regulačním enzymem je HMG-CoA reduktáza, která je zpětnovazebně inhibována cholesterolem • syntéza cholesterolu je aktivována inzulinem a tyroxinem

http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/animations/lipoproteins/index.html

syntéza cholesterolu

ketolátky Obrázek převzat z http://amiga1.med.miami.edu/Medical/Ahmad/Figures/Lecture9/Slide23.jpg (leden 2007)


Biosyntéza cholesterolu spotřebovává ATP


2 formy aktivovaného izoprenu: izopentenyldifosfát a dimethylallyldifosfát



Regulace syntézy cholesterolu

regulační enzym

HMG-CoA reduktáza

aktivace

• inzulin, tyroxin

(indukce)

inhibice

• cholesterol • glukagon (represe) • oxosteroly (represe)

TEST:

Cholesterol a) je syntetizován v mitochondrii b) vzniká v metabolické dráze, která má společný meziprodukt s ketogenezí: aceton c) může být odbourán na acetyl-CoA d) je syntetizován, pokud je ↓ poměr inzulin/glukagon

Cholesterol a) je syntetizován v mitochondrii b) vzniká v metabolické dráze, která má společný meziprodukt s ketogenezí: aceton c) může být odbourán na acetyl-CoA d) je syntetizován, pokud je ↓ poměr inzulin/glukagon

ŽLUČOVÉ KYSELINY

polární části molekuly značeny modře


Žlučové kyseliny • karboxylové kyseliny (C24) steroidní povahy vznikající v játrech (hl.ER) • syntetizují se z cholesterolu (C27) zkrácením postranního řetězce, vytvořením karboxylové skupiny na 24. uhlíku a hydroxylací na C7 a C12 (kys. cholová) nebo jen na C7 (kys. chenodeoxycholová) = tzv. primární žlučové kyseliny (mnoho reakcí katalyzují enzymy cytochromu P450) • jejich amfipatický charakter je dále zvýšen konjugací s glycinem nebo taurinem ⇒ tzv. žlučové soli (glykocholát, taurocholát, glykochenodeoxycholát, taurochenodeoxycholát) • z jater se spolu s malým množstvím cholesterolu vylučují do žluče = jediná cesta odstranění cholesterolu z těla; poměr žlučových solí, fosfolipidů a chol. ve žluči je daný – pokud je tento poměr jiný než fyziologický, mohou se tvořit žlučové kameny (chol., Ca2+-soli, žl.barviva) • žlučové kys. slouží ve střevě k emulgaci tuků (z velkých tukových kapének udělají malé – zvětší tak jejich povrch) a napomáhají tak jejich trávení • ve střevě jsou žlučové soli střevními bakteriemi dekonjugovány a přeměněny na sekundární žlučové kyseliny (cholová → deoxycholová, chenodeoxycholová → litocholová); enterohepatálním oběhem se většina vrací zpět do jater, jen malá část je vyloučena stolicí

Žlučové kyseliny

Obrázek převzat z http://www.med.unibs.it/~marchesi/bile_salts.gif (květen 2007)

žlučové soli = konjugované žlučové kyseliny Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005

sekundární žlučové kyseliny vznikají z primárních odštěpením –OH skupiny z C7 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 1996. ISBN 0-86577-584-2

Klinické souvislosti • porucha trávení lipidů - při uzávěru žlučových cest (chybí žluč, která je nezbytná pro emulgaci tuků)

• ketoacidóza - následek zvýšené plazmatické koncentrace FFA (v játrech se tvoří více ketolátek než je tělo schopno využít)

• familiární hypercholesterolémie - genetický defekt LDL-receptorů (hromadí se LDL v plazmě; incidence u nás: 1:500)

• ateroskleróza - souvisí s vysokou koncentrací LDL-cholesterolu (náchylný k lipoperoxidaci i glykaci, ve stěně cév je pak vychytáván makrofágy - vytváří se tak pěnové buňky plné cholesterolu)

• lipoprotein (a) = Lp(a) - podle hustoty se řadí mezi LDL, ale obsahuje navíc plazminogenu podobný apoprotein (a), který je kovalentně navázaný na apoB-100; není rozpoznáván LDL-receptory

(zvýšená koncentrace je dána geneticky, je vysoce proaterogenní)

• HDL brání oxidaci LDL, přebírají a odstraňují oxidované složky z LDL (enzym paraoxonáza; HDL také chelatují přechodné kovy)

Metabolismus lipidů - SOUHRN -

Recommend Documents