Investice do rozvoje vzdělávání
Inovace studia molekulární a buněčné biologie
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. I
ti
d
j
dělá á í
Investice do rozvoje vzdělávání
Buněčná biologie 2: KBB/BB2
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. I
ti
d
j
dělá á í
Investice do rozvoje vzdělávání
Ing. Július Brtko, DrSc. Úterý 5.4.2011 v 10.00 hod učebna SE-E2 Středa 6.4.2011 v 8.00 hod učebna SE-E1
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. I
ti
d
j
dělá á í
Investice do rozvoje vzdělávání
7. Neurotransmitery
Prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, Ph.D.
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. I
ti
d
j
dělá á í
Investice do rozvoje vzdělávání
Cíl přednášky: Seznámit studenty se základními principy fungování nervové soustavy a přenosu nervového signálu Klíčová slova: Sympatikus, parasympatikus, akční potenciál, iontové kanály, neurotransmitery Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. I
ti
d
j
dělá á í
DEFINICE POJMŮ NEUROTRANSMISE • základní proces přenosu vzruchu v synapsi centrálního nervového systému • analogicky probíhá v periferním nervovém systému NEUROTRANSMITER • chemický mediátor uvolňovaný z pre-synaptického zakončení • rychlá excitační/inhibiční odpověď post-synaptického neuronu NEUROMODULÁTOR • uvolňován neurony • pomalé pre-synaptické a post-synaptické odpovědi • modulace účinku neurotransmiterů
I
ti
d
j
dělá á í
Otto Loewi a žabí srdce • Otto Loewi – Německý farmakolog • považován za „otce neurověd“ • v roce 1903 si Otto Loewi kladl otázku, proč jeden ze srdečních nervů („accelerator“) zrychluje srdce a jiný nerv („vagus“) jej zpomaluje, a to i přes to, že elektrické impulsy nervů byly téměř identické.
Otto Loewi (1873 – 1961)
I
ti
d
j
dělá á í
Otto Loewi a žabí srdce • O 17 let později měl Loewi velmi zvláštní sen, ve kterém se mu zjevil způsob jak otestovat hypotézu. Probudil se a napsal několik poznámek, ale další den ráno nebyl schopen přečíst své čmáranice! • Naštěstí se mu jeho sen opakoval následující noc a on okamžitě vstal (3AM) a provedl experiment. Vyřízl dvě žabí srdce s intaktními nervy. Srdce zavěsil na mechanické zařízení, které zaznamenávalo tlukot srdcí. Pak elektricky stimuloval vagový nerv jednoho srdce (donora). Donorovo srdce se dle očekávání okamžitě zpomalilo. Následně byl odebrán pipetou vzorek z kapaliny obklopující donorovo srdce a byl kápnut na druhé srdce (recipient). Recipientovo srdce se zpomalilo i přesto, že nebyl elektricky stimulován vagový nerv. Látky uvolněné z donorova srdce postačovaly k zpomalení druhého srdce.
I
ti
d
j
dělá á í
Otto Loewi a žabí srdce Loewi navrhl, že dva druhy nervů uvolňují dvě různé látky a jejich zakončení jsou těmito látkami stimulována. Látka z vagového nervu zpomalovala srdce a látka z acceleratorového jej zrychlovala.
Nobelova cena za fyziologii a medicínu 1936
acetylcholin vs. noradrenalin
Vagusstoff x
I
ti
d
j
dělá á í
Acceleransstoff
OBJEVY NEUROTRANSMITERŮ 1921 ACETYLCHOLIN – Otto Loewi (German) Nobelova cena 1936 1946 NOREPINEFRIN – Ulf von Euler (Swedish) 1950 DOPAMIN – Arvid Carlsson (Swedish) – Nobelova cena 2000 1950 GABA – Eugene Roberts aj. Awapara 1994 GLUTAMÁT – Peter Usherwood (identifikoval jej jako neurotransmiter)
I
ti
d
j
dělá á í
MEZIBUNĚČNÁ SIGNALIZACE • signalizace sekretovanými molekulami
• signalizace molekulami vázanými na plasmatickou membránu
I
ti
d
j
dělá á í
TYPY RECEPTORŮ Na+
R
Hyperpolarization or depolarization
Na+
+/-
R
G
Channel-linked receptors (ionotropic)
milliseconds • nicotinic ACh r. • GABAA r.
I
ti
d
j
dělá á í
+/-
E
Protein phosph.
Cellular effects G-protein coupled receptors (metabotropic)
seconds • adrenoreceptors • muscarinic ACh r.
R E
Second messengers
Excitability change Calcium release
Cellular effects
G
nucleus
Protein phosph.
mRNA
R
Other
HRE Cellular effects Kinase-linked receptors
Cellular effects
protein
Receptors linked to gene transcription
minutes
hours
• insulin r. • growth factors r. • cytokine r.
• steroid/thyroid r. • MR, GR, AR, ER GR, TR, VDR, PR
CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (CNS) • mozek a mícha • integrativní a řídící centra
PERIFERNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (PNS) • hlavové a míšní nervy • komunikace mezi CNS a zbytkem těla SENZORICKÁ ČÁST (AFFERENTNÍ) • dostředivá vlákna • somatická a viscerální nervová vlákna • vede signál z receptorů do CNS
SYMPATIKUS • mobilizace systémů v době aktivity (fight+flight) PARASYMPATIKUS • skladování energie v době klidu I
ti
d
j
dělá á í
Enteric Nervous System
MOTORICKÁ ČÁST (EFFERENTNÍ) • odstředivá vlákna • motorická nervová vlákna • vede signál z CNS do svalů a žláz
AUTONOMNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (ANS) • viscerální pohyb • neovládáme vůlí • impulsy z CNS do srdečních svalů, hladkých svalů a žláz
SOMATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM • somatický pohyb • ovládáme vůlí • impulsy z CNS do kosterních svalů
PARASYMPATICUS
SYMPATICUS
AUTONOMNÍ (VEGETATIVNÍ) NERVOVÝ SYSTÉM
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Gardner P.: Pharmacology; 4th Edition, Churchill Livingstone, 2001
I
ti
d
j
dělá á í
S = adrenergní systém – neurotransmiter NORADRENALIN PS = cholinergní systém – neurotransmiter - ACETYLCHOLIN
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Gardner P.: Pharmacology; 4th Edition, Churchill Livingstone, 2001
I
ti
d
j
dělá á í
NERVOVÁ BUŇKA - NEURON dendrit
axonální zakončení Ranvierův zářez
soma
axon
Schwannova buňka jádro
myelinová pochva
Neuronová doktrína • neuron je základní strukturní a funkční jednotkou nervového systému • Santiago Ramón y Cajal – 19.století http://en.wikipedia.org/wiki/Neuron I
ti
d
j
dělá á í
DRUHY NERVOVÝCH SYNAPSÍ
I
ti
d
j
dělá á í
I
ti
d
j
dělá á í
Akční potenciál – „klidový potenciál (-70 mV) Na
extracellular
Na
Na
Sodíkový kanál
Na
Draslíkový kanál
K
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na+/K+ pumpa
K
3 x Na+ Na
+
+
+
-
-
-
intracellular K Na
I
-
+
+
-
-
K K
• • • • •
+
+
+
K
-
K
K
Na
-
+
+
-
-
Na
2 x
K K
+
K
K
K+ K
Na+/K+ pumpa transportuje 3 x Na+ vně buňky a 2 x K+ dovnitř buňky sodíkový i draslíkový kanál jsou zavřené převažuje kladný náboj vně buňky za klidového stavu se ustaví tzv. KLIDOVÝ POTENCIÁL (- 70 mV) prvním krokem DEPOLARIZACE je, že intracelulární prostor se stane pozitivně nabitým
ti
d
j
dělá á í
Akční potenciál: „depolarizace“ (+ 30 mV) Sodíkový kanál
extracellular
-
-
+
+
intracellular
-
• • • • • I
ti
d
+
-
-
+
+
Na+/K+ pumpa
-
-
+
+
dělá á í
-
-
-
+
K K
Na
K K
+ Na
Na K
K
K Na
Na
K
2 x K+
K
sodíkový kanál je otevřený a draslíkový je uzavřený kladné ionty Na+ jsou transportovány do cytosolu změní se polarita membrány (+ 30 mV) – DEPOLARIZACE dochází k depolarizaci diskrétní oblasti buněčné membrány kladný náboj uvnitř buňky (+ 30 mV) j
-
3 x Na+
Na
Na
Na Na
-
+
K Na
Draslíkový kanál
Na
Na
K
Na
Akční potenciál: „repolarizace“ (- 75 mV) Draslíkový kanál
Sodíkový kanál
extracellular
K
K
K K
+
+
+
-
-
-
intracellular
-
K
+
+
-
-
+
+
-
I
ti
d
-
+
-
Na
Na
Na
2 x K+
Na
sodíkový kanál je uzavřený a draslíkový kanál je otevřený kladné ionty K+ jsou transportovány vně buňky změní se polarita membrány (- 75 mV) – REPOLARIZACE dochází k repolarizaci diskrétní oblasti buněčné membrány distribuce K+ a Na+ je opačná než v klidovém stavu!!
dělá á í
+
Na
Na
Na
j
+
-
Na
• • • • •
3 x Na+
K
K
+
Na+/K+ pumpa
K
K
K
Na Na
K
Na Na
Na
Znovuustavení „klidového potenciálu“ (- 70 mV) Sodíkový kanál
extracellular Na
Na
K
Na
Na
+
+
+
-
-
-
Draslíkový kanál Na
Na
Na
+
-
+
+
-
-
Na+/K+ pumpa
Na
3 x Na+
Na
K
+
+
-
-
Na
+
-
+
+
-
-
K
intracellular
K K Na
K
K
K K
• sodíkový kanál i draslíkový kanál jsou uzavřené • Na+/K+ pumpa znovuustaví distribuci Na+ (vně) a K+ (uvnitř) • ustaví se klidový potenciál (- 70 mV)
K K Na
2 x K+ Na
http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/actionpotential.swf
I
ti
d
j
dělá á í
Akční potenciál
• přenos nervového vzruchu axonem • od těla neuronu po synaptické spojení
I
ti
d
j
dělá á í
SYNAPSE SYNAPSE • malá mezera mezi dvěma neurony • cca 20 nm široká PRESYNAPTICKÝ NEURON • vysílá signál (neurotransmiter) POSTSYNAPTICKÝ NEURON • přijímá signál • obsahuje struktury (receptory) na které se váže neurotransmiter
I
ti
d
j
dělá á í
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI Akční potenciál
• akční potenciál dorazí k presynaptické membráně
1. Ca Ca Ca
vesikulum
acetylcholin
I
ti
d
j
dělá á í
• napěťově řízený vápníkový kanál v presynaptické membráně se otevře
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI 2.
Ca Ca
Ca
I
ti
d
j
dělá á í
• Ca2+ ionty vstoupí do uzlu presynaptického neuronu
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI 3. Ca
Ca Ca
I
ti
d
j
dělá á í
• vápenaté ionty vyvolají fúzi synaptických vesikul s presynaptickou membránou a následné uvolnění acetylcholinu (ACh) do synaptické stěrbiny
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI 4. Ca
Ca Ca
• ACh difunduje synaptickou štěrbinou a váže se na receptor v membráně postsynaptického neuronu
I
ti
d
j
dělá á í
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI 5.
• ligandem (ACh) řízený Na+ kanál se po vazbě ACh na receptor otevře
Ca
• ionty Na+ prostoupí postsynaptiptickou membránou do cytosolu postsynaptického neuronu
Ca
Na
Ca
Na
• dojde k DEPOLARIZACI membrány postsynaptického neuronu!!!
Na
Na
Důsledek depolarizace: • vznik akčního potenciálu a další šíření nervového vzruchu
• buněčná odpověď – účinek v CNS
Akční potenciál
I
ti
d
j
dělá á í
PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI 6. Ca Ca Ca
• ACh je degradován acetylcholiesterasou • produkty degradace jsou pohlceny zpět presynaptickým neurone • ACh je resyntetizován (spotřeba ATP)
I
ti
d
j
dělá á í
CHOLINERGNÍ SYSTÉM PARASYMPATIKUS • neurotransmiterem je ACETYLCHOLIN • přítomen v centrálním (CNS) i periferním nervovém systému (PNS) • přenos signálu v PNS – neurosvalová spojení mezi neurony a všemi typy svalů (srdeční, hladký, kosterní) • zodpovědný za svalovou kontrakci • cholinergní systém = parasympatikus
acetát
cholin • abnormality v cholinergní transmisi se podílejí na neurodegenerativních onemocněních, jako jsou demence a Parkinsonova nemoc I
ti
d
j
dělá á í
SYNTÉZA A DEGRADACE ACh
I
ti
d
j
dělá á í
Převzato z www.frca.co.uk/article.aspx?articleid=228
• inaktivace ACh v synaptické štěrbině – enzymatické štěpení na cholin a acetát • velmi rychlá reakce, cca 14.000 molekul ACh za vteřinu • katalyzuje ACETYLCHOLINESTERASA
CHOLINERGNÍ RECEPTORY • dva základní typy • rozlišují se na základě afinity rozdílných agonistů a antagonistů • NIKOTINOVÉ a MUSKARINOVÉ ACh receptory
I
ti
d
acetylcholin
nikotin
Neuronální Muskulární
vegetativní ganglia neurosvalová ploténka
trimetafan tubokurarin
M1 Aktivace PLC
nervové buňky
atropin pirenzepin
M2 Otevření K+ kanálu Inhibice AC
srdce
atropin
M3 Aktivace PLC
hladké svaly, žlázy
atropin
M4, M5
CNS
j
dělá á í
antagonisté
muskarinové
nikotinové
muskarin
• • • •
PARASYMPATOMIMETIKA
imitují stimulaci parasympatiku bradykardie, hypotenze, bronchokonstrikce, zvracení, pocení, průjem indikace – pooperační atonie močového měchýře a střeva, glaukom antidotum - atropin
PŘÍMÁ PARASYMAPTOMIMETIKA NEPŘÍMÁ PARASYMPATOMIMETIKA • inhibitory acetylcholinesterasy • agonisté muskarinových ACh r. • reverzibilní (fyzostigmin, neostigmin, takrin) karbachol • ireverzibilní (insekticidy, bojové chemické látky) Fysostigmin • Physostigma venenosum • Semena kalabarového bobu • „boby božího soudu“ • letální intoxikace = průkaz viny
pilokarpin
Arekolin • Areca Catechu • Betelové ořechy
I
ti
d
j
dělá á í
sarin
soman
Episodes in the Story of Physostigmine Mol Interv February 2010 10:4-10
I
ti
d
j
dělá á í
PARASYMPATOLYTIKA • specifičtí antagonisté muskarinových ACh receptorů • útlum sekrece potních a slinných žláz, útlum sekrece nosního hlenu, v hltanu, bronších, sekrece slz • mydriasa (rozšíření zornic) • snížení vlivu vagu na srdce • snížení tonu střev a močového měchýře • broncholytický účinek ATROPIN (rulík, blín, durman) • blokuje všechny subtypy M-ACh receptorů • vyvolává všeobecný parasympatolytický účinek • neumožňuje cílené ovlivnění jednoho orgánu SKOPOLAMIN • periferně účinkuje jako atropin • centrální účinek tlumivý • profylaxe kinetos
I
ti
d
j
dělá á í
IPRATROPIUM - mydriatikum - inhalační terapie bronchitidy - neproniká do CNS
ADRENERGNÍ SYSTÉM SYMPATIKUS • základními látkami jsou NORADRENALIN a ADRENALIN • synonyma: NOREPINEFRIN a EPINEFRIN • obě látky mají strukturu katecholových aminů a jsou důležité pro funkci sympatického nervového systému NORADRENALIN
ADRENALIN
- Transmiter - Uložen ve varikozitách sympatických nervových vláken - Uvolněn akčním potenciálem; uvolnění inhibují presynaptické 2-receptory
- Hormon - Uložen v dřeni nadledvin
I
ti
d
j
dělá á í
- Uvolněn depolarizací acetylcholinem
SYNTÉZA KATECHOLAMINŮ tyrosin
• DOPA je prekurzorem dopaminu tyrosinhydroxylasa dihydroxyfenylalanin • terapie Parkinsonismu (DOPA) DOPA-dekarboxylasa DOPAMIN dopamin--hydroxylasa NOREPINEFRIN fenylethanolamin-Nmethyltransferasa EPINEFRIN
I
ti
d
j
dělá á í
INAKTIVACE KATECHOLAMINŮ
• zpětným příjmem (re-uptake); inhibitory - antidepresiva • methylací (COMT = catechol-O-methyltransferasa) • oxidativní deaminací (MAO = monoaminooxidasa); MAO inhibitory - AD MAO
MAO norepinefrin
epinefrin COMT
kys. dihydroxymandlová
MAO metanefrin
COMT
COMT
MAO normetanefrin kys. vanilmandlová • marker feochromocytomu • nádor nadledvin
I
ti
d
j
dělá á í
ADRENERGNÍ RECEPTORY • adrenergní receptory a • receptory spřažené s G proteiny • působení na oběh, bronchy, trávící ústrojí, CNS, přizpůsobení na zátěž • • • •
1 a 2 2 1 2
stimulace hladkého svalstva (vazokonstrikce) inhibice uvolnění norepinefrinu, centrální účinky stimulace srdce relaxace hladkého svalstva (bronchů, uteru), katabolismus 1/2 - hladké svaly - žlázy 2
- zakončení sympatiku - varikozity
epinefrin
1
- srdce - metabolismus
izoprenalin
2
- hladké svaly - metabolismus
3
- lipolýza
norepinefrin
I
ti
d
j
dělá á í
ADRENERGNÍ RECEPTORY Mechanismus spřažení AGONISTÉ
noradrenalin adrenalin izoprenalin salbutamol fenylefrin klonidin oxymetazolin
ANTAGONISTÉ
fentolamin prazosin doxazosin atenolol propranolol
I
ti
d
j
dělá á í
2
1
1
2
cAMP
IP3 DAG
cAMP
cAMP
ÚČINKY KATECHOLAMINŮ NOREPINEFRIN • nervová vlákna sympatiku; dřeň nadledvin • prekurzor Epinefrinu • vysoké koncentrace v CNS – neurotransmiter (hypotalamus, vegetativní centra mozkového kmene) • lokálně ohraničená účinnost – okamžité změny orgánových funkcí • kontrakce m. dilatator pupillae – mydriasa při snížení intenzity světla • zvýšení tepové frekvence – kompenzace snížení tlaku krve následkem vazodilatace • vazokonstrikce kožních cév – snížení tepelných ztrát při nízké teplotě okolí EPINEFRIN • humorální přenašeč distribuovaný krví – SYSTÉMOVÉ ÚČINKY • zvýšení výkonnosti organismu (FIGHT – FRIGHT – FLIGHT) • zvýšení krevního tlaku, dilatace bronchů, zbystření vědomí • účinky na CNS (není známo zda prostupuje BBB) – motorický neklid, tremor • zvýšení katabolismu – glykogenolýza, lipolýza, glukoneogeneze • útlum nedůležitých činností – např. střevní činnosti I
ti
d
j
dělá á í
SYMPATOMIMETIKA
PŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA • -sympatomimetika:
• -sympatomimetika:
-
agonisté -adrenergních receptorů vyvolávají vazokonstrikci systémové podání při hypotenzi (etilefrin) lokální užití k dekongesci sliznic (nafazolin = Sanorin; oxymetazolin = Nasivin) – tj. např. ucpaný nos – pozor na rebound effect – dlouhodobé užívání vede paradoxně k závažnějším opuchnutím - agonisté -adrenergních receptorů - vyvolávají relaxaci hladké svaloviny - inhalační užití – bronchodilatace u astmatiků
Salbutamol = Ventolin; Terbutalin = Bricanyl - tokolytika – inhibice děložních stahů Fenoterol, Ritodrin
NEPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA
• • • • •
pronikají dobře do CNS stimulační a euforizující účinky amfetamin – inhibuje zpětný příjem nor-epi a zvyšuje jeho uvolňování kokain – presynapticky inhibuje zpětný příjem nor-epi látky nemají terapeutický význam a vyvolávají nutkavé zneužívání !!!
I
ti
d
j
dělá á í
SYMPATOLYTIKA -sympatolytika
• blokáda (antagonismus) -adrenergních receptorů • historicky problematické – první -sympatolytika byla nespecifická, ireversibilně inhibovala i 2 receptory pre-synaptických neuronů a způsobovala nekontrolované uvolňování nor-Epi (např. fenoxybenzamin, fentolamin) • dnes specifická 1-sympatolytika blokující post-synaptické 1 receptory • kombinovaná terapie komplikované hypertenze (Terazosin, Doxazosin) • orgánově-specifická blokáda 1A receptoru – terapie benigní hyperplazie prostaty (Tamsulosin, Alfuzosin)
-sympatolytika
• blokáda 1 i 2 receptorů • léčba hypertenze, angina pectoris (Atenolol, Propranolol) • glaukom (lokálně – Timolol)
atenolol
I
ti
d
j
dělá á í
propranolol
I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA NRI = Norepinephrine Reuptake Inhibitors • Reboxetin, Atomoxetin
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie
I
ti
d
j
dělá á í
DOPAMIN
Potěšení, radost, smysl pro vnitřní a vnější realitu, vyhýbání se bolesti Halucinace, anhedonie, neuspokojenost
Vyhledávání nových věcí, motivace
Impulsivita, riskování, neuspokojenost
Energie, socializace, soustředění, bdělost ADHD, OCD, deprese
Uspokojení z úspěchů, Normální sexuální funkce, Poklid, spokojenost, Nepřejídání se
Emoční stabilita, Stabilní nálada, Bystré myšlení
Aktivní socializace, Kvalitní spánek, Chuť k jídlu Úzkost, Podrážděnost, vznětlivost
Anorgasmie, Nezřízený apetit, Agresivita, mrzutost
Relaxace, kontrolovaná Kognitivní impulsivita
Zádumčivost, Negativní smýšlení o sobě
NOREPINEFRIN SEROTONIN I
ti
d
j
dělá á í
DOPAMINERGNÍ SYSTÉM • • • •
neurotransmiterem je dopamin (syntesa a degradace – viz katecholaminy) je prekurzorem Epi a nor-Epi prekurzorem dopaminu je DOPA – terapie Parkinsonismu dopamin má účinky v CNS i PNS
DOPAMINERGNÍ NEUROTRANSMISE • motorický systém – Parkinsonova choroba • behaviorální účinky – stereotypní chování, schizofrenie • neuroendokrinní funkce – inhibice výdeje prolaktinu adenohypofýzou, stimulace výdeje růstového hormonu • zvracení – působením na chemorecepční zónu navozuje nauzeu a zvracení
DOPAMIN
I
ti
d
j
dělá á í
DOPAMINOVÉ RECEPTORY • metabotropní receptory spojené s G-proteiny • subtypy D1, D2, D3, D4, D5 D1-like family • D1 a D5 receptory (někdy označené D1A a D1B) • excitační účinek • spojeny s G proteiny GSTIM – aktivace AC, elevace cAMP – excitace, akční potenciál, modulace iontových kanálů D2-like family • D2, D3 a D4 receptory • D4 receptor má cca 16 allelických variant • inhibiční účinek • spojeny s G proteiny GINH – pokles cAMP – inhibice DYSFUNKCE V DOPAMINERGNÍ TRANSMISI JE PŘÍČINOU NEUROPSYCHIATRICKÝCH ONEMOCNĚNÍ • sociální fobie, schizofrenie, Parkinsonismus, Tourettův syndrom, ADHD atd.
I
ti
d
j
dělá á í
DOPAMINOVÉ RECEPTORY A NEMOCI SCHIZOFRENIE • dopaminová hypotéza vzniku schizofrenie – kontroverzní • hyperaktivita v dopaminergní transmisi vede ke vzniku schizofrenie • psychostimulační látky (amfetaminy, kokain) mohou vyvolat příznaky podobné schizofrenii • mnohá antipsychotika jsou cílená na dopaminové receptory (parciální agonisté, antagonisté, inhibitory zpětného vychytávání atd.) • chloropromazin, chlorprotixen, haloperidol atd. ATTENTION-DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER (ADHD) • dopaminové receptory mají význam v etiologii ADHD • ADHD je léčena (v USA) nízkými dávkami amfetaminů • pravděpodobně role D4.7 allelické varianty D4 receptoru
I
ti
d
j
dělá á í
DOPAMINOVÉ RECEPTORY A DROGY REKREAČNÍ UŽÍVÁNÍ A ZNEUŽÍVÁNÍ DROG • dopamin je primárně zapojen do tzv. „reward pathways“ – vnitřní odměna v mozku • zvýšená signalizace v dopaminergním systému CNS – euforické účinky • mnoho drog (kokain, amfetamin) blokuji dopaminový transporter a následně je synapse zaplavena dopaminem – nárůst dopaminergní transmise • užití drogy = „reward“ = návykový potenciál při dlouhodobém užívání!!!
http://en.wikipedia.org/wiki/Cocaine
I
ti
d
j
dělá á í
NDRI - BUPROPION • • • •
Norepinephrine and Dopamine Re-uptake Inhibitor jeden z typů antidepresiv BUPROPION – (Wellbutrin, Zyban) pozitivní anti-crawingový účinek – odvykání kouření
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie I
ti
d
j
dělá á í
SEROTONINERGNÍ SYSTÉM • neurotransmiterem je SEROTONIN = 5-hydroxytryptamin = 5-HT • poprvé identifikován jako „element“, který napomáhal srážení krve a vyvolával vasokonstrikci • odtud název „SERUM“ – pocházející ze séra a „TONE“ – účinek na svaly VÝSKYT 5-HT: • enterochromafinní buňky střeva (přijímající 5-HT v buňkách střeva) • trombocyty • serotoninergní neurony v CNS !!!! FUNKCE 5-HT • vnímání (halucinace) • příjem potravy • regulace emocí včetně nálady (agresivita, smutek, radost…) • regulace spánku a bdělosti • zvracení
I
ti
d
j
dělá á í
SEROTONIN - HISTORIE 1933 1947
Izolace ENTERAMINU (Vialle, Erspamer) Nález Enteraminu v krevních destičkách (Rapport, Green, Page); přejmenován na SEROTONIN Iproniazid – původně lék na tuberkulosu, ale pacienti byli „inappropriately happy“ – začal se používat jako antidepresivum (1958)– inhibitor MAO. Pro svou hepatotoxicitu byl 1961 stažen z trhu a nahrazen novými méně toxickými deriváty – Marplan, Parnate Serotonin zprostředkovává účinky Reserpinu – antipsychotikum a antihypertenzivum – způsobuje depleci monoaminu v nervových zakončeních – při užívání se u pacientů rozvíjí deprese! Charakterizace dvou subtypů 5HT receptorů (Gaddum, Picarelli) Imipramin – první tricyklické AD (Ciba-Geigy) Měření vazby a re-upatke serotoninu (Axelrod, Inscoe) Hypotalamická „self-stimulation“ serotoninem (Stark, Boyd, Fuller) Katecholaminová hypotéza deprese (Schildkraut, Bunney, Davis) První patentovaný SSRI – Zimelidin (Norbud, Zelmid) – Astra AB stažen z trhu pro vážné nežádoucí účinky Fluoxetin inhibuje uptake serotoninu (Wong et al.) FDA schválila PROZAC
1952
1956 1957 1958 1963 1964 1965 1972 1974 1987
I
ti
d
j
dělá á í
SEROTONINOVÉ RECEPTORY RODINA
TYP
5-HT1
Gi/G0 coupled
5-HT2
Gq/G11 coupled
5-HT3
Ligand-gated Na+ a K+ iontové kanály
5-HT4
Gs coupled
5-HT5A
Gi/G0 coupled
5-HT6
Gs coupled
5-HT7
Gs coupled
MECHANISMUS
cAMP IP3; DAG depolarizace plazmatické memr. cAMP Inhibice AC cAMP cAMP
• existuje 7 rodin a v rámci rodin mnoho podtypů • liší se fyziologickou funkcí a afinitou k agonistům I
ti
d
j
dělá á í
REC.
účinky
agonisté
antagonisté
5-HT1A
CNS (inh.) - chování – spánek, apetit, agresivita, úzkost
LSD, psilocin, buspiron, MDMA
Ergotamin, yohimbin
5-HT1B
CNS - chování; svaly – plicní vasokonstrikce
Ergotamin, sumatripan
Risperidon, yohimbin
5-HT1D
CNS – lokomoce, úzkost; svaly – mozková vasokonstrikce
sumatripan
Ergotamin, yohimbin
5-HT1E
-
LSD, BRL54443
-
5-HT1F
BRL54443
5-HT2A
CNS (exc.) – chování – učení, úzkost; kontrakce hladkých svalů; agregace krevních destiček
Meskalin, psilocin, LSD
Mirtazapin, trazodon, ketanserin, atypická antipsychotika
5-HT2B
Žaludek - kontrakce
LSD, fenfluoramin
yohimbin
5-HT2C
CNS - úzkost
YM-384
mesulergin
5-HT3
CNS, PNS (exc.) – úzkost, emese
quipazin
Mirtazapin, ondansetron
5-HT4
CNS (exc.) – učení, paměť; GIT – motilita
Cisaprid, metoklopramid
piboserod
5-HT5A
CNS - ???
LSD
SB-699
5-HT6
CNS – uvolňování Glu, ACh
LSD
SB-271
5-HT7
CNS, GIT, krev - ???
LSD
Risperidon, methiotepin
I
ti
d
j
dělá á í
SYNTHESA A DEGRADACE SEROTONINU tryptofan hydroxylasa
tryptofan
5-OH-tryptofan dekarboxylasa
5-OH-tryptofan
5-OH-tryptamin SEROTONIN
MAO
kyselina 5-OH-indoyloctová
I
ti
d
j
dělá á í
melatonin
FARMAKOLOGIE 5-HT DEPRESIVNÍ ÚČINKY
Inhibice syntézy 5-HT P-chlorofenylalanin
I
ti
Ovlivnění skladování 5-HT (reserpin)
ovlivnění 5-HT receptorů antagonisty nebo parc. agonisty (LSD)
d
j
dělá á í
Trp
5-OH-Trp
5-HIAA Inhibitory MAO iproniazid
Inhibice zpětného vychytávání 5-HT fluoxetin
SSRI
ANTIDEPRESIVA • ovlivnění metabolismu monoaminů – serotoninu, noradrenalinu a dopaminu má význam při léčbě deprese • antidepresiva se užívají od padesátých let – mnoho generací a typů • léčba depresí, fobií, úzkostných poruch apod.
SSSE = Selective Serotonin Specific Enhancers • Tianeptin (Coaxil, Tatinol, Stablon) • stimuluje zpětné vychytávání serotoninu • zvyšuje extracellulární koncentraci dopaminu v nucleus accumbens
I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA SARI = Serotonin Antagonist Reuptake Inhibitors
• Trazodon – syntetizován v 60.letech v Itálii – 2. generace AD • antagonista post-synaptických 5-HT2A a 5-HT2C receptorů, slabý inhibiční účinek na zpětné vychytávání 5-HT • závažné anticholinergní a sympatolytické vedlejší účinky
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA SNRI = Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors • Venlafaxin (Argofan, Efectin), Milnacipram, Duloxetin • starší generace – tricyklická antidepresiva – Imipramin, Amitryptilin apod.
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA IMAO = Inhibitors of Mono Amine Oxidase • Isocarboxazid, Iproniazid apod. • nespecifický účinek – všechny monoaminy
RIMA = Reversible Inhibitors of MAO-A • Moclobemid (Aurorix, Manerix)
I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA SSRI = Serotonin Selective Reuptake Inhibitors
• objev znamenal revoluci ve farmakoterapii deprese!!! • specifická inhibice zpětného vychytávání serotoninu a minimální inhibice u dopaminu a norepinefrinu • deprese, úzkostné poruchy (sociální úzkostná porucha - SAD, panická porucha, obscesivně-kompulsivní porucha - OCD, generalizovaná úzkostná porucha - GAD) • citalopram (Citalec, Cipram, Seropram) • fluoxetin (Prozac, Fontex, Lovan, Seronel, Fluctin) • fluvoxamin (Luvox, Fevarin, Movox) • sertralin (Zoloft, Lustral) • paroxetin (Paxil, Seroxat, Aropax, Loxamil, Remood)
I
ti
d
j
dělá á í
PROZAC - FLUOXETIN
I
ti
d
j
dělá á í
PROZAC - FLUOXETIN
I
ti
d
j
dělá á í
ANTIDEPRESIVA NaSSA = Noradrenergic and Specific Serotoninergic AD • Mirtazapin (Esprital, Remeron) • Mianserin (Bolvidon, Norval) • komplexní mechanismus účinku • blokace presynaptických 2 receptorů noradrenergních a serotoninergních neuronů – zvýšení uvolňování Norepinefrinu a Serotoninu
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie I
ti
d
j
dělá á í
MIRTAZAPIN - NaSSA • Mirtazapin je antagonista 5-HT2A (příznivý sexuální účinek) a 5-HT3 (není nauzea) receptorů; není afinita k 5-HT1A (antidepresivní, anxiolytický ú.) • antagonista H1 receptorů (příznivý vliv na spánek, není nauzea)
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie
I
ti
d
j
dělá á í
Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie I
ti
d
j
dělá á í
GABA-ERGNÍ SYSTÉM • • • • • •
neurotransmiterem je kyselina gama amino máselná Gamma-Amino Butyric Acid syntetizována dekarboxylací glutamátu tlumivý neurotransmiter účinek v CNS – anxiolytický, hypnotický účinek v PNS - myorelaxační glutamát glutamátdekarboxylasa
GABA
I
ti
d
j
dělá á í
Valeriana officinalis Kozlík lékařský
GABA RECEPTORY • GABAA-postsynaptický transmembránový receptor spojen s chloridovým kanálem - dochází k hyperpolarizaci a poklesu excitability • prostřednictvím GABAA působí benzodiazepiny a barbituráty (allostericky) – váží se na modulační místo receptoru a facilitují působení GABA • obdobně působí alkohol • vysoké koncentrace GABA receptorů v limbickém systému - emoce • GABAB – receptor spojený s G-proteiny (Gi/0) – působí postsynaptickou inhibici (např. antispastikum Baklofen)
Převzato z : http://thebrain.mcgill.ca/flash/i/i_04/i_04_m/i_04_m_peu/i_04_m_peu_2a.jpg
I
ti
d
j
dělá á í
GABAA RECEPTORY • velmi hojně zastoupeny v limbickém systému – emoce • heteropentamerní receptor, kombinace podjednotek GABRA – GABAA 1, 2, 3, 4, 5, 6 GABRB - GABAA 1, 2, 3 GABRG - GABAA 1, 2, 3 GABRE - GABAA GABRP - GABAA GABRQ - GABAA
• • • • • •
• kombinace podjednotek určuje vazebnou specificitu jednotlivých léčiv a výsledný farmakologický účinek
2
2
BZD
GABA
1
1 GABA
2 • např. Z-drugs (Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon) se váží specificky na subtyp GABAA-1 a mají hypnotický účinek bez anxiolytického
I
ti
d
j
dělá á í
BENZODIAZEPINY A GABA ANXIOLYTIKA - léky proti úzkosti (stress, generalizovaná úzkostná porucha) - alprazolam (Neurol, Xanax), bromazepam (Lexaurin) ANTIKONVULZIVA HYPNOTIKA
- léky proti epileptickým křečím - diazepam (Valium; 1963)
- léky vyvolávající spánek - flunitrazepam (Rohypnol); midazolam (Hypnogen) - zolpidem (Stilnox) – nebenzodiazepinové
MYORELAXANS - léky pro svalové uvolnění – tetrazepam (Myolastan)
Chlordiazepoxid I
ti
d
j
dělá á í
Diazepam
Alprazolam
Zolpidem
I
ti
d
j
dělá á í
HISTAMIN • HISTAMIN působí přes histaminové receptory - v CNS, PNS, GIT • H-receptory jsou spojeny s G-proteiny Histidin dekarboxylasa
histidin
typ
MECH.
histamin
FUNKCE
ANTAGONISTA
H1
Gq
Systémová vazodilatace; kontrakce ilea; bronchokonstrikce; cirkadiánní rytmus
Loratidin, Cetirizin
H2
Gs , Ca2+
Stimulace žaludeční sekrece; relaxace hladkých svalů; inhibice syntézy protilátek a sekrece cytikinů
Cimetidin, Ranitidin
H3
Gi
Neurotransmiter v CNS, presynaptické autoreceptory
Ciproxifan, Clobenpropit
H4
Gi
Chemotaxe mastocytů
Thioperamid
I
ti
d
j
dělá á í
HISTAMIN - HISTORIE 1907 1910 1916 1937 1940 1942 1948
Izolace Histaminu (Windaus, Vogt) Histamin působí na cévní systém (Dale, Laidlaw) Histamin stimuluje sekreci žaludeční šťávy Popielski) První antihistaminikum – Piperoxan (Bovet – Nobelova cena 1957) Úloha histaminu v anafylaxi Výroba Benadrylu (Rieveschl) Navržena hypotéza o existenci dvou typů adrenergních receptorů (Ahlquist) 1972 Definice existence H2 receptoru – pomocí vazebných studií s analogy Cimetidinu (Black – Nobelova cena 1988) 1979 FDA schválila Cimetidin 2000- klonovány H3 a H4 receptory….
I
ti
d
j
dělá á í
GLUTAMÁTERGNÍ SYSTÉM • neurotransmiterem je glutamát • běžná endogenní sloučenina zapojená do intermediárního metabolismu • transaminace, detoxikace amoniku v mozku, syntéza bílkovin, syntéza močoviny, prekurzor GABA atd. • účinkuje přes glutamátové receptory • hlavní excitační neurotransmiter (dále aspartát, homocysteová kyselina)
glutamát
Typ
Mech.
Agonista
Antagonista
NMDA
Ionotropní; Na+, Ca2+, K+
N-methyl-D-Aspartát ? D-serin?
Ethanol, Ketamin, Metadon, Tramadol, Dextrorfan, Fencyklidin
KAINÁT
Ionotropní; Na+, K+ (Ca2+)
Kainát
CNQX, DNQX
AMPA
Ionotropní; Na+, Ca2+, K+
α-amino-3-hydroxyl-5methyl-4-isoxazolepropionate
CNQX, NBQX
mGluR
Metabotropní (GPCR)
různé
různé
I
ti
d
j
dělá á í
I
ti
d
j
dělá á í
GLYCIN • nejjednodušší aminokyselina • inhibiční neurotransmiter v CNS – mícha, mozkový kmen • účinek prostřednictví glycinových receptorů GlyR • GlyR – ligandy řízené iontové kanály (Cl-), obdoba GABA receptorů • 5 podjednotek okolo centrálního kanálu • složení heteropentameru 3 : 2 nebo 4 : 1 • GlyR-1, GlyR-2, GlyR-3, GlyR-4, GlyR- • AGONISTÉ (Alanin, Cykloserin, Serin, Hypotaurin, Taurin, Sarkosin, Betain) • ANTAGONISTÉ (Strychnin, Brucin, Pikrotoxin, Kofein)
I
ti
d
j
dělá á í
DALŠÍ NEUROTRANSMITERY • ENDORFINY, ENKEFALINY – působí prostřednictvím opiátových receptorů
enkefalín
• více než 30 různých neurotransmiterů v enterickém nervovém systému
I
ti
d
j
dělá á í
