Inleiding Kankerremmende werking en interacties van genisteïne met nutriënts, non nutriënts en medicijnen
Dr. A. J. Houtsmuller oud-internist
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
1
Rauwe sojabonen bevatten ± 0,2 % isoflavonen, fyto-oestrogenen gebonden aan glucose als glucosiden. Dit zijn genistin, daidzin, glycitin, hittebestendig. Door darmbacteriën wordt het glucose molecuul afgesplitst via B-glucosiden en onstaan genisteïne, daidzeïne, glyciteïne. Hetzelfde gebeurt door fermentatie van rauwe sojabonen. Zij worden in de lever gemetaboliseerd. Isoflavonen zijn onderdeel van de klasse der flavonoïden.
Zaterdag 4 oktober
Flavonoïden
Worden in de voeding aangeboden als:
Congres MBOG 2003
3
Genisteïne (Internet)
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
2
Sojabonen
Flavonen: Apigenine, luteoline, kaempferol, quercetine, myricitine, rutine Isoflavonen: genisteïne, daidzeïne Flavononen: flaxifoline, naringenine, naringine Flavanol: catechine
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
TOFU- soort kaas MISO- pasta NATTO- soort smeersel TEMPEH- soort cake Sojaboon spruitjes Soja-vlees Soja-sauce
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
4
Genisteïne structuur
5
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
6
1
Genisteïne werking (1)
Genisteïne werking (2)
sterke kankerremmer, ruim 60 enzymremmingen in het kankercelmetabolisme anti-oxidant remt glucose-opname in maligne cellen door blokkade van Glut-1 en Glut -4 osteoporose remmend verlaagt LDL-cholesterol, verhoogt HDL cholesterol remt thrombocytenaggregatie
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
7
is calcium antagonist Æ remt coronaire hartziekten remt atherosclerose heeft diuretisch effect vergelijkbaar met lasix vermindert menopauzale klachten; is zwak oestrogeen synergistisch met veel substanties, o.a. met chemotherapeutica, met hormonen en met nutriceutica
Zaterdag 4 oktober
Genisteïne werking (3)
Congres MBOG 2003
9
Congres MBOG 2003
Congres MBOG 2003
10
Specifieke werking van genisteïne (2)
blokkeert type ІІ oestrogeen bindingsplaatsen in mamma-, prostaat-, en colon tumorcellen is specifieke remmer van tyrosine-eiwit-kinasen, van topo-isomerase І en ІІ en van proteïnhistidine-kinase door remming van de topo-isomerasen, de zgn. splitsingscomlexen van DNA, ontstaan blijvende dubbele en enkele strengbreuken in het cel-DNA. de remming van tyrosine-eiwit-kinase veroorzaakt vermindering van werking van epidermal-growth factor, van insulin-like growth factor, van platelet-derived growth factor en van mononucleaire fagocyte growth factor
Zaterdag 4 oktober
De beste therapie voor menopausale klachten Het alternatief voor HST (hormoon suppletie therapie) Het is een fyto-oestrogeen, voorkomt vaginale verschraling, botontkalking, opvliegingen, prikkelbaarheid etc. Genisteïne vermindert kans op borstkanker in tegenstelling tot HST!!!
Zaterdag 4 oktober
Specifieke werking van genisteïne (1)
8
Genisteïne
remt acné in puberteit door verminderde sebumen excretie van talgklieren heeft wisselde werking met tamoxifen wordt geremd door cafeïne in G2/M fase van celcyclus wordt geremd door 17-ß-oestradiol remt het AA-metabolisme wordt door de huid opgenomen via DSMO
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
11
remt neo-angiogenese door blokkering van tyrosine-kinase waardoor weer remming ontstaat van basale (door fagocytaire growth factor gestimuleerde) endotheel proliferatie is competitieve remmer van ATP-binding aan tyrosine-kinasen remt receptoren van epidermal-growth factor en van platelet derived growth factor remt multi-drug resistance. Dit wordt veroorzaakt door overexpressie van P-glycoproteïn en van multi-drug-resistance proteïn.
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
12
2
Specifieke werking van genisteïne (3)
Specifieke werking van genisteïne (4)
remt H-ras, C-fos, en C-jun gen-expressie, die door groeifactoren worden gestimuleerd, o.a. door epidermalgrowth factor, fibroblast-growth factor, insulin-like growth factor, interleukin-6, neuronal-growth factor etc. remt G-eiwitten die door thrombine worden geactiveerd. G-eiwitten (guanine-proteïns) zijn signal-transducers, die als transmembraan eiwitten extracellulaire gegevens naar de celkern doorgeven. remt ornithine-decarboxylase, sleutel enzym voor polyamine synthese in darm mucosa. Is verhoogd in carcinogenen. Remming geeft apoptose blokkeert membraan receptor adhesie van veel groeifactoren!!!
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
13
Zaterdag 4 oktober
Veroorzaakt G2M arrest en apoptose door:
verlaagde mitochondriale membraan potentiaal vrijkomen van cytochroom C naar cytosol translocatie van apoptose veroorzakende factor naar de nucleus activatie van caspase-3 nucleaire condensatie DNA-fragmentatie verhoogde Bax-expressie en diens translocatie in de mitochondria
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
15
met nutriceutica (14) catechine quercetine curcumine hesperidine daidzeïne thearubigine EPA vitamine A,C, D3 epigallocatechine zink glucose (op insuline secretie) met hormonen (800) oestrogenen ACTH progesteron groeihormoon cortisol testosteron melatonine glucagon
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
14
Congres MBOG 2003
16
Genisteïne antagonistisch (1)
17
Hiervoor werden op internet 112 resp. 118 publicaties gevonden. De belangrijkste (met chemotherapeutica (18)): adriamycine interleukine ß-lapachone isoproterenol (carmustine) methoxychlor cisplatinum mitomycine cyclo-fosfamide neutronen-radiatie cyclo-sporine (nitroglycerine) daunomycine thiasofurine dexamethason vinblastine etoposide vincristine
Zaterdag 4 oktober
Genisteïne synergetisch en additief (2)
Congres MBOG 2003
Genisteïne synergetisch en additief (1)
Genistein
stimuleert cel-differentatie, dus normalisatie van maligne tumoren remt diabetische retinopathie, met name capillaire vaatlek is in hoge dosering een anti-oestrogeen remt AA metabolisme in de COX 1 en 2 route remt zowel oestrogeen-receptor positieve als oestrogeen-receptor negatieve borstkanker cellen stimuleert insuline secretie uit b-cellen
genisteïne remt angiogenese door synergetische werking met cyclofosfamide genisteïne remt VGEF (vascular endothelial growth factor), hierdoor ook angiogenese remming remt samen met vitamine C LDL- oxidatie remt ROS (reactiv-oxygen species) remt EGF (epidermal growth factor) remt ademhalingsketen ter hoogte van het mitochondriale complex ІІІ remt intracellulair glucose transport door blokkering van Glut І en Glut 4 remt DNA synthese van ovarium kankercellen via oestrogeen receptor blokkade remt oestradiol effect door competitie aan oestrogeenreceptoren binding
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
18
3
Genisteïne antagonistisch (2)
Genisteïne tegenstrijdige werkingen
genisteïne remt interleukine-6 synthese uit immuuncellen, is een acute respons cytokine op infecties en verwondingen. Stimuleert kankervorming o.a. M.Kahler, long-en prostaatkanker remt synergistisch met PGE2 cardiale ischemie en atherosclerose remt lipolyse door epinefrine remt carmustine, chemotherapeuticum remt fenacetine, kankerverwekkend analgeticum en antipyreticum remt Bcl-XL-kankergen eiwità hierdoor apoptose remt herpes virus remt HIV-eiwitsynthese, remt de sterke immunosuppressive cytokine IL-10 uit aids remt endotheel-functiestoornissen o.a. permeabiliteitslek van albumine door HIV remt de cytotoxische effecten van HIV-eiwit op neuronale cellen
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
19
Congres MBOG 2003
21
Zaterdag 4 oktober
translocatie van intracellulair GLUT-4 naar plasma membraan glucose opname via GLUT-1 en GLUT-4 en glucoseoxidatie DNA-synthese van maligne cellen veel enzymen als pyruvaat-dehydrogenase, glycogeen-synthase, mapk-synthase (mitogenactivated protein-kinase synthase), delta-5 en delta6 desaturase, cyclo-oxygenase, (cox) 1 en 2, die o.a. PGE produceren, fosfolipase 2, dat arachidonzuur vrijmaakt uit biomembranenm S-6-kinase kanker-cachexie-factor, tyrosine fosforylatie en fagocytose N.O.-synthase en glutamine-synthase intracellulaire kalium opname
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
Congres MBOG 2003
20
Congres MBOG 2003
22
Insuline werking (2)
Stimuleert:
tam heeft anti-oestogene werking voor behandeling van hormoongevoelige tumoren
Genisteïne werking (2)
Insuline werking (1)
tam remt genisteïne-stimulatie van alk. fosfatase en eiwitstimulatie in osteoblasten tam remt genisteïne-blokkade van mama ca-cellen tam remt genisteïne-stimulatie van oestrogeenreceptorgenen tam remt genisteïne-transport blokkade tam remt genisteïne indien G. laag is gedoseerd tam stimuleert genisteïne indien G. hoog is gedoseerd tam stimuleert mamma ca-cellen, door genisteïne geremd
Zaterdag 4 oktober
Genisteïne werking (1)
Zaterdag 4 oktober
Tamoxifen (tam) (7)
23
Stimuleert:
Na+/H+antiport, Na+/K+/C1--co-transport, Na+/K+-ATP-ase-, Na+ - en H2O-, en Mg2+resorptie in niertubuli endotheline dat atherosclerose veroorzaakt mitogeen effect van kankercellen TNF-alpha productie door macrofagen en monocyten stimuleert kankercel groei!!! NB: Genisteïne in lage dosis, + 50mg/dag, vergroot de insuline. Gestimuleerde kankercel groei. Hoge dosis is ± 1-2 gr/dag. remt lipolyse, remt glucose uitscheiding uit lever verlaagt als enige hormoon de plasma-glucose spiegel Alle geremd door genisteïne!
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
24
4
Endotheline (1)
Endotheline (2)
Endotheline is een 21-aminozuur peptide, gesynthetiseerd door endotheelcellen
insuline stimuleert endotheline synthese, geremd door genisteïne endotheline(Et.1) veroorzaakt angina pectoris, cardiale ischemie, cerebrale vaatspasmen, maag-darm contacties, asthma etc. Alle geremd door genisteïne via remming van tyrosine kinasen
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
25
Congres MBOG 2003
26
Genisteïne remming van type II diabetes (2)
Door
Et.1 remt apoptose, is een sterk mitogene stof, stimuleert met name prostaat-en colonkanker, en melanomen Et.1 stimuleert botmetastasen en neoangionese Et.1 stimuleert nierfunctie stoornissen Et.1 stimuleert Alzheimer door vaatcontracties via bamyloïd peptide waarbij het endothelin –converting enzyme dat b-amyloïd opruimt gestoord is Et.1 remt insuline-gestimuleerde glucose opname in spieren Chronische Et.1 afgifte veroorzaakt insuline-resistentie Hypoxie stimuleert endotheline productie
Zaterdag 4 oktober
Genisteïne remming van type II diabetes (1)
Endotheline is een 21-aminozuur peptide, gesynthetiseerd door endotheelcellen
remming van glucose opname uit darmlumen* remming van hyperglycemie* remming van hyperinsulinemie
Door:
telt ook voor type I diabetes*
remming van insuline resistentie remming van vergrote intracellulaire glucose opname via Glut’s* remming van insuline gestimuleerde lipidensynthese uit glucose* remming van endotheline dat atherosclerose bevordert*
telt ook voor type I diabetes* Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
27
Genisteïne remming van type II diabetes (3)
remming van atherosclerose door LDLoxidatie* remming van diabetische retinopathie* remming van diabetische nefropathie* stimulatie van insuline secretie uit ß-cellen
telt ook voor type I diabetes*
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
Congres MBOG 2003
28
Genisteïne: bijwerkingen
Door:
Zaterdag 4 oktober
29
Schildklierremming, soms krop (echter alleen in extreem hoge dosering) Chromosomale beschadiging van perifere lymfocyten (zeldzaam) In lage dosering tumorstimulatie (bifasisch effect), dus altijd hoog doseren! Stimuleert matrix-metalloproternasen die coronaire sclerose veroorzaken door MMPblokkerend magnesium Kan arythmie veroorzaken door Kinstroom in cardiale myocyten te blokkeren
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
30
5
Samenvatting genisteïne werkingen
Sterke kankerremmer, o.a. door blokkade van glucose opname van maligne cellen Remt neo-angiogenese Remt A.A. metabolisme – in de COX II weg Remt endotheline Remt tyrosine eiwit-kinasen en DNA-topoisomerasen Remt veel insulinewerkingen Remt diabetes o.a. door stimulering van insuline secretie uit b-cellen Laag gedoseerd stimuleert het kankercel groei
Zaterdag 4 oktober
Congres MBOG 2003
31
6
