EXPERIMENTELE VASCULAIRE GENEESKUNDE
ACADEMISCH MEDISCH CENTRUM AMSTERDAM
JAARVERSLAG 2009
INHOUDSOPGAVE
Pagina 1. Voorwoord
3
2. Taak en plaats EVG
4
3. Opbouw van het EVG
4
4. Personeel
6
5. Opleiding en Scholing
8
6. Onderwijs
9
Gegeven presentaties en cursussen door stafleden
11
7. Diagnostiek
12
8. Onderzoek
18
9. Kwaliteit
24
10. Veiligheid, ARBO, milieu
27
11. ICT
28
12. Wetenschappelijke activiteiten
29
Publicaties
29
Deelname stafleden aan congressen, symposia en cursussen
34
Lidmaatschappen en bestuurlijke functies stafleden
36
Bijlagen:
37
38
Medewerkers + functies
2
1. Voorwoord
Het jaar 2009 stond voor onze afdeling in het teken van de eerste heraccreditatie door de CCKL. De auditdag verliep prima, en na wat vertraging bij de ontvangst van het rapport door ziekte van een van de leden van het auditteam, konden alle vragen opgelost worden voor het einde van het jaar. Heraccreditatie was dan ook een feit en werd officieel in januari 2010 verkregen. Verder waren er nog een paar heuglijke momenten in 2009. In de voorafgaande jaren waren wij als afdeling niet goed zichtbaar in het organogram van het AMC. Per 1 september 2009 kwam hier een einde aan door de erkenning door de Raad van Bestuur dat het EVG een afdeling is binnen het AMC. En in december aanvaardde Joost Meijers zijn benoeming als hoogleraar en dit werd gevierd met een feest waarbij alle medewerkers aanwezig waren. En de afdeling mag ook best trots terugkijken op de prestaties van het afgelopen jaar. Er werd hard gewerkt om de diagnostiek en research van de afdeling te laten schitteren. Er werden mooie subsidies verkregen en er werden vele mooie artikelen gepubliceerd. Door de inzet en inspanningen van alle medewerkers kunnen we terugzien op een mooi 2009!
3
2. Taak en plaats van het EVG Het EVG is een afdeling binnen de divisie Laboratoriumspecialismen en bevindt zich in het AMC op G1. Het EVG verricht speciële bepalingen voor stollingsdiagnostiek t.b.v. patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs binnen en buiten het AMC. Hiernaast voert het genetische en biochemische bepalingen uit voor patiënten met stoornissen van het lipoproteïnemetabolisme. Het EVG is betrokken bij diverse soorten onderwijs, zowel binnen als buiten het AMC. De afdeling voert toegepast en basaal wetenschappelijk onderzoek uit op het gebied van de vasculaire geneeskunde (hemostase, trombose en atherosclerose). Bovendien geeft het EVG ondersteuning aan klinisch-wetenschappelijk en basaal onderzoek van de klinische afdeling Vasculaire Geneeskunde, maar ook andere afdelingen zoals de Neurologie en Inwendige Geneeskunde
3. Opbouw van het EVG Het EVG kent de volgende secties: •
DEVG (Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
•
MEVG (Moleculaire diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
•
REVG (Research Experimentele Vasculaire Geneeskunde)
Het EVG kent diverse ondersteunende personen: •
Kwaliteitsfunctionaris
•
Logistiek medewerker
•
Secretaresse
De organisatiestructuur van het EVG is weergegeven in de figuur 1.
4
HOOFD AFDELING EVG
LOGISTIEK MEDEWERKER A
SECRETARESSE C
KWALITEITSFUNCTIONARIS
STAF VG
MANAGER C
STAFLID
STAFLID
ADMINISTRATIEF MEDEWERKER
ANALISTEN B EN C
DEVG
Figuur 1. Organisatiestructuur EVG
ANALISTEN B EN C
MEVG
POST-DOC’S
AIO’S
REVG
RESEARCH ANALISTEN B EN C
4. Personeel Het personeel in het EVG is aangesteld bij het AMC of de AMC Medical Research BV. In 2009 werd het functioneren van iedere medewerker besproken in een jaargesprek (of beoordelingsgesprek) dat werd gevoerd met de direct leidinggevende. De jaargesprekken werden gedocumenteerd en doorgestuurd naar de P&O adviseurs van de divisie Laboratoriumspecialismen of van de AMC Research BV. In het lokale personeelsdossier werd een kopie opgeslagen voor gebruik bij het jaargesprek in 2010. In 2009 waren een aantal medewerkers van het EVG langdurig ziek. Hierdoor is het ziekteverzuim in 2009 (5,82% incl. en excl. gravida) voor het eerst in 5 jaar hoger dat het gemiddelde van het AMC (4,47% excl. gravida). Deze ziekteverzuimcijfers hebben betrekking op het AMC personeel. Het ziekteverzuim van het personeel dat aangesteld is bij de AMC Medical Research BV was in 2009 0,52% excl. gravida en 1,73% incl. gravida. Met betrekking tot de posities van de stafleden van het EVG waren er in het jaar 2009 geen veranderingen. De taakverdeling van de stafleden voor de diverse secties van het EVG was in 2009 als volgt: Prof.dr. J.C.M. Meijers, DEVG Dr. Ir. J.C. Defesche, MEVG Dr. Ir. J.A. Kuivenhoven, REVG De medewerkers die per 31 december 2009 in dienst waren van het EVG en hun functies en taken zijn weergeven in bijlage 1.
6
Mutaties EVG 2009 In dienst in 2009
Uit dienst in 2009
Benoit Arsenault
Chiara Candini
Janine de Randami Steffie Maiwald Tabel 1. Medewerkers die in 2009 in dienst kwamen van het EVG en degenen die uit dienst traden. Op 1 februari maakte Laura Splint de overstap van de AMR naar het AMC door de vacature op het DEVG op te vullen.
7
5. Opleiding en scholing Het EVG heeft als standpunt dat iedere medewerker zich moet kunnen ontwikkelen in zijn of haar functie. Hiertoe kunnen er interne of externe cursussen worden gevolgd. In 2009 is er in dit licht een groot aantal cursussen en aanvullende opleidingen door de medewerkers gevolgd en werd er tevens aan congressen deelgenomen als hieronder (per sectie) weergegeven in tabel 2. De medewerkers werden ook bijgeschoold tijdens interne wetenschappelijke besprekingen. Voor het DEVG, MEVG en REVG werden wekelijks wetenschappelijke besprekingen georganiseerd door de Vasculaire Geneeskunde en het REVG. Daarnaast had het DEVG enkele inhoudelijke werkbesprekingen.
REVG
MEVG
DEVG
NAAM
GEVOLGDE OPLEIDING / CURSUS / SYMPOSIA 2009
Bakhtiari, K.
ISTH congres, NVTH symposium
Kopatz, W.F.
Hemostase Training Siemens Healthcare Diagnostics
Leverink, L.M.
NVTH symposium, NVTH werkgroep
Jansen, J.P.G.
Herhalingstraining Bedrijfshulpverlener
Schuurman, E.J.M.
RSI coaches update
Agar, C.
ISTH congres, NVTH cursus en symposium, Use of PubMed, Phd Metabolic cursus, AMC scientific presentation, BMW cursus Utrecht
Dallinga-Thie, G.M.
apoB/apoA1 symposium
Havik, S.R.
Histologie, bloedprikcursus, microchirurgie proefdieren
Levels, J.H.M.
NVTH symposium, IAS Boston
Lowenberg, E.C.
ISTH congres
Motazacker, M.M.
apoB/apoA1 symposium
Os, G.M.A. van
ISTH congres, NVTH symposium, U-care seminars, Presenteren in het Engels
Plug, T.
NVTH symposium
Schimmel, A.
DAS Symposium
Valls Seron, M.
ISTH congres
Verkleij, C.J.N.
AIO-cursus NVTH, NVTH symposium, ISTH congres, PCDI
Tabel 2. Onderwijs 8
6. Onderwijs Het EVG heeft in 2009 een bijdrage geleverd aan het onderwijs van de Medische Biologie in de vorm van de organisatie van een gedeelte van de Bachelor-cursus Medische Biochemie (coördinator Dr. F. Horstenbach) en de Master-cursus Medische Biochemie (coördinator Dr. A. Horrevoets). Voorts bood het EVG onderdak aan de volgende korte onderzoeksstages. Stages: Naam stagiaire:
Niels Zaagman
Stageperiode:
1 februari tot 1 juli 2009
Begeleider:
Han Levels
School/Universiteit: Hogeschool Utrecht Titel project/verslag: Isolatie van high density lipoproteïne uit plasma Naam stagiaire:
Brett Hos
Stageperiode:
26 maart tot 30 juni 2009
Begeleider:
Cetin Agar
School/Universiteit: Universiteit van Amsterdam Titel project/verslag: Bescherming van β2-Glycoproteine I in LPS veroorzaakte sepsis
Naam stagiaire:
Clarissa Koch
Stageperiode:
april 2009 – juni 2009
Begeleider:
Pauline Marx
School/Universiteit: Universiteit van Amsterdam Titel project/verslag: TAFI and Alzheimer’s disease Naam stagiaire:
Joslyn Lardy
Stageperiode:
september 2009 – december 2009
Begeleider:
Merche Valls Seron
School/Universiteit: Hogeschool Leiden Titel project/verslag: TAFI and white blood cells
9
Naam stagiaire:
Shannaz Turney
Stageperiode:
september 2009 – december 2009
Begeleider:
Geesje Dallinga-Thie
School/Universiteit: Hogeschool Leiden Titel project/verslag: Identificatie van mutaties in Syndecan1, NDST1 en HS2ST1 in patiënten met Familiaire Hypercholesterolemie Naam stagiaire:
Pamela Stienstra
Stageperiode:
september 2009 – december 2009
Begeleider:
Geesje Dallinga-Thie
School/Universiteit: Hogeschool Leiden Titel project/verslag: Role of GPIHBP1 in human TG lipolysis Naam stagiaire:
Shao Yu Hung
Stageperiode:
6 april tot 22 mei
Begeleider:
Han Levels
School/Universiteit: University of Taiwan Naam stagiaire:
Hsih Chia Lin
Stageperiode:
6 april tot 22 mei
Begeleider:
Han Levels
School/Universiteit: University of Taiwan
10
In 2009 is er door de medewerkers een bijdrage geleverd aan de volgende cursussen: Dr.ir. J.C. Defesche
Vetstofwisselingsmetabolisme: de diagnostiek. NVML Vakbeurs Techniek en diagnostiek. Utrecht, 24 Mar. 2009.
The importance of genetic testing for familial hypercholesterolemia and costeffectiveness of genetic cascade screening. 3rd International LIPOchip workshop. Amsterdam, April 29, 2009.
Update in the molecular diagnosis of Familial Hypercholesterolemia. II Symposio Internacional. Hiperlipemias Geneticas y Riesgo Cardiovascular: de la prevencion a la intervention. Madrid, 7-8 May 2009.
Genetics of LDL: State-of-the-Art. XV International Symposium on Atherosclerosis. Boston, June 14-18, 2009.
New genes resulting in the genotype of Familial Hypercholesterolemia. EAROC Symposium: New aspects of Familial Hypercholesterolemia, genetic diagnosis and treatment. Vienna, November 20-21, 2009.
Prof.dr. J.C.M. Meijers
Mastercursus Medische Biochemie, Atherosclerosis-II: coagulation and thrombosis 12 maart 2009 Hogeschool van Amsterdam.
Siemens cursus trombose en bloedingen, 9, 16 en 30 september 2009
Gastcollege Hogeschool Utrecht 6 oktober 2009
Training Klinisch Chemici in opleiding 29 september
Nederlandse Vereniging van bioMedisch Laboratoriummedewerkers, cursus Stollingsonderzoek 7 oktober te Utrecht.
11
7. Diagnostiek DEVG patiëntenzorg Het DEVG voert routine bepalingen uit ten behoeve van diagnostiek van bloedings- en tromboseneiging. Ten opzichte van 2008 is het pakket onveranderd gebleven en ook is het aantal aanvragen constant gebleven. De productie van het laboratorium van de diagnostiek is samengevat in tabel 3. Realisatie 2009 Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde Bepalingsnaam:
Aantal bepalingen 2009:
Factor 1+ 2
23
PF4 in plaatjes
31
PF4 in plasma
31
ß-Tromboglobuline in plaatjes
31
ß-Tromboglobuline in plasma
31
Serotonine
38
Factor VIII antigeen
9
Von Willebrand factor multimeren
23
ADAMTS13 activiteit
29
ADAMTS13 remmer
6
C4b Binding Protein
1
Factor IX antigeen
3
TAT
23
PAI-1 antigeen
11
PAI-1 activiteit
7
Factor XIII activiteit
26
PIVKA II
36
TAFI
2
PAP
3
HMWK activiteit
3
PK activiteit
4
TOTAAL
371
Tabel 3. De productie op het DEVG in 2009
12
In het kader van de procesanalyse van de patiënten aanvragen is er in 2008 een onderzoek gedaan naar de doorlooptijd van de bepalingen die regelmatig worden aangevraagd en die met een bepalingsfrequentie in het labboek vermeld staan. In 2009 zijn de doorlooptijden ten opzichte van 2008 sterk verbeterd. Ook het aantal bepalingen, welke te laat zijn bepaald, is sterk verlaagd. Een overzicht van de resultaten is weergegeven in de tabel 4 doorlooptijden patiëntenaanvragen DEVG. 2008 ADAMTS 13 F1+2 FXIII vWF Multimeren PF4/ßTG PIVKA Serotonine TAT
Aantal 33 23 25 13 38 17 38 18
% te laat 15 22 8 77 16 6 21 33
gem doorlooptijd 11 19 14 52 18 18 19 26
2009 Aantal ADAMTS 13 29 F1+2 23 FXIII 26 vWF Multimeren 23 PF4/ßTG 31 PIVKA 36 Serotonine 38 TAT 23 Tabel 4 Doorlooptijden patiëntenaanvragen DEVG.
% te laat 12 15 4 0 17 3 6 10
gem doorlooptijd 9 19 10 30 13 11 12 13
DEVG studies In 2009 werden in het DEVG verschillende klinische wetenschappelijke onderzoeken ondersteund. Een overzicht van de in 2009 afgeronde studies met aantallen en type bepalingen is weergegeven in tabel 5.
13
Realisatie 2009 Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde Aantal Studie Bepalingen Samples Sanquin Ext 65 PT, aPTT, Fibrinogeen, FVIII act, FIX act, F1+2, TAT Plato 10 APC-sr Alzheimer-TAFI 40 TAFI ag, TAFI act HIV-SLV Ext 51 (125) VEGF (125x), D-Dimer (125x), aPTT, PT, Fibrinogeen, FVIII act, F1+2, vWF ag, Prot C act, Prot S totaal, Prot S vrij DIXON 33 Anti-Xa Balloon 50 aPTT, PT, Fibrinogeen, D-Dimer, vWF act, vWF ag, F1+2 MP Pilot 75 F1+2, TAT, D-Dimer HIV-SLV Ext2 (A 122 Prot S total, Prot S vrij, Prot C act serie) F1+2, TAT, vWF ag, Prot S total, Prot S vrij, Prot C act, PT, HIV-SLV Ext2 94 aPTT D-Dimer, APC-sr PCI ag, FVIII ag, Prot S total, Prot S vrij, Prot C act, PT, Plato 79 aPTT, AT Leptospirose Ext 3 202 PCI FII act, FVIII act, FIX act, FX act, Fibrinogeen, Prot C act, Neo UMCG 14 PCI, Prot S total, C4BP, α1-AT, α2MG LPS LEPI / Fonda 96 TAT, D-Dimer DM-Tafi Ext 307 ETP Trali Capu /PCI 388 vWF ag, F1+2, D-Dimer Hypo vWF 32 PT, aPTT, FVIII act, vWF act, vWF ag PT, aPTT, Fibrinogeen, AT, D-Dimer, vWF ag, F1+2, TAT, KOH 184 Prot C act, Prot S total, Prot S vrij, PAP, APC sr, ETP Pharming 104 PT, aPTT, D-Dimer, F1+2, TAT, PAP, vWF ag OXISS 196 F1+2, TAT, vWF ag, sVCAM-1 EPCR-PAR 128 TAT Dios Ext 2 288 PCI EPCR-PAR Ext 1 80 TAT VIVID III Ext 1 33 PCI, TAFI ag, APC sr, ETP Hypo vWF Ext 1 40 APC sr, ETP PT, aPTT, FVIII act, FII act, FVII act, FIX act, FX act, DOTIHS-2 52 Dimer, vWF ag, vWF act, F1+2, PAP, PAI ag, Prot C act, Prot S total, Prot S vrij, APC sr, ETP PT, aPTT, FII act, FVII act, FVIII act, FIX act, FX act, TS Thyrax 11 D-Dimer, vWF ag, vWF act, F1+2, PAP, PAI ag, Prot C act, Prots total, Prot S vrij, APC sr, ETP OTIHS 2 Ext 1 64 PAI ag OXISS Ext 1 199 CRP ultra sensitive TAF Ext2 280 PCI PT, aPTT, D-Dimer, vWF ag, TAFI act, PAP, PAI ag, APC sr, mTOR 49 ETP Tabel 5. In 2009 afgeronde studies in het DEVG 14
Als elk jaar is er poolplasma bereid door de medewerkers van het DEVG in samenwerking met de medewerkers van andere afdelingen en het UMC Utrecht. In de screenweek van 7 t/m 10 september was er een record opkomst van 290 vrijwilligers, die zijn gescreend op antistoffen tegen hepatitus B, C en HIV. Ook is er van iedere medewerker zowel EDTA als citraatplasma ingevroren, te gebruiken voor het vaststellen van referentiewaarden van verschillende parameters in de vasculaire geneeskunde. De opkomst op de pooldag 3 november kwam met 236 hoger uit dan in 2008. In totaal is er iets meer dan 4,5 liter poolplasma verzameld. Door de bijzonder grote hoeveelheid vrijwilligers bij de bereiding en verwerking van het poolplasma was alles in een recordtijd verwerkt en kon al om 13.00 uur aan de gezamenlijke lunch worden begonnen. DEVG-ontwikkeling In 2009 is er een nieuwe methode ontwikkeld voor de ADAMTS13 bepaling die sneller en goedkoper dan de tot dan toe gebruikte test. Bovendien kan deze test op een automatische stollingsanalyzer worden uitgevoerd. De test is er op gebaseerd dat het geactiveerde ADAMTS13 uit een plasma monster de mogelijkheid krijgt om een standaard von Willebrand factor substraat te inactiveren. De afname van deze activiteit is een maat voor de hoeveelheid ADAMTS13. De problemen met de doorlooptijd van telling van plaatjes in PRP voor de serotonine bepaling zijn nog niet opgelost. Er zal in 2010 verder worden onderzocht of de bepaling in ander materiaal uitgevoerd kan worden zodat de telling niet langer tijdsafhankelijk is of dat er een controle op de doorlooptijd van de telling van de plaatjes in de monster voorbereiding ingebouwd kan worden.
15
MEVG Het MEVG voert bepalingen uit voor erfelijke afwijkingen binnen het gehele gebied van de Vasculaire Geneeskunde. Zwaartepunt ligt hier bij de genetische diagnostiek van lipiden en lipoproteinen afwijkingen. Het MEVG is het enige centrum in Nederland waar deze diagnostiek wordt uitgevoerd. Het richt zich met name op de identificatie van afwijkingen in de genen die verantwoordelijk o.a. zijn voor Familiaire Hypercholesterolemie (FH). Deze speurtocht wordt complexe diagnostiek genoemd. De resultaten van dit onderzoek worden voorts gebruikt voor het screenen van familieleden van index-patiënten op deze aandoening. Dit wordt enkelvoudige diagnostiek genoemd. Het rekruteren van deze familieleden wordt verzorgd door de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH). Het aantal declarabele verrichtingen door het MEVG lag in 2009 op hetzelfde niveau als van 2008. Een deel van de DNA-extracties voor andere afdelingen binnen het AMC zijn in 2009 op het systeem van het Laboratorium voor Genoom Analyse (LGA) uitgevoerd en het ligt in de verwachting dat het LGA alle DNA-extracties gaat uitvoeren zodra aanpassingen aan de ruimten van het LGA zijn voltooid om plaatsing van een tweede systeem mogelijk te maken. In 2009 zijn er 7297 DNA-extracties door het MEVG uitgevoerd (zie tabel 6 hieronder voor verdere specificatie). Voor de StOEH werden 4507 aanvragen verwerkt. Voor de complexe diagnostiek werden 1980 aanvragen en bloedmonsters vanuit ziekenhuizen (1577) en huisartsen (273) in Nederland en vanuit het buitenland (32) ontvangen. Van het totaal aantal aanvragen voor complexe DNA-diagnostiek waren er 98 declarabele aanvragen voor andere aandoeningen dan FH. Voor afdelingen binnen het AMC werden 728 bloedmonsters verwerkt voor opslag. Het totale aantal DNA-extracties was duidelijk lager ten opzichte van voorgaande jaren omdat er meer extracties door het LGA werden uitgevoerd. DNA extracties voor: 2009 2008 2007 Enkelvoudige diagnostiek 4507 4243 4950 Complexe diagnostiek 1980 1938 1814 Waarvan buitenlandse 32 46 70 Extern MEVG-opslag 778 1350 1352 Extern MEVG-geen opslag 789 3469 Totaal 7297 8320 11655 Tabel 6: overzicht uitgevoerde DNA isolaties door MEVG
2006 6145 1793 53 1342 3436 12769
2005 4901 1883 106 353 895 8138 16
Het totaal aantal gekarakteriseerde LDL-receptor gen mutaties in Nederlandse patiënten met FH bedroeg eind 2009 meer dan 550 (zie ook www.jojogenetics.nl). In totaal werd er bij 1868 patiënten één van deze mutaties vastgesteld. Complexe, declarabele DNA-diagnostiek werd uitgevoerd in 1807 patiënten. In 2009 werd ook getest voor afwijkingen van het HDL- en triglyceridenmetabolisme in het kader van routinematige DNA-diagnostiek voor patiëntenzorg. Voor het HDL-metabolisme zijn assays opgezet voor apolipoproteïneA1 (APOA1) en lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT). In het geval van expliciete aanvragen kunnen ook ATP binding cassette transporter AI (ABCA1), cholestylester transfer protein (CETP), scavenger receptor B1 (SCARB1), endothelial lipase (EL), hepatic lipase (HL) worden gesequenced. Aanvulling op het sequencen van LPL voor hypertriglycerdemie zijn verder GPI HDL binding protein 1 (GPIHBP1), en lipase maturating factor 1 (LMF1). Verder zijn er bij een klein aantal patiënten moleculaire diagnoses uitgevoerd ten behoeve van diagnostiek voor hemofilie, trombose, hyperhomocysteïnemie, dysbetalipoproteïnemie, cerebrotendineuze xanthomatose, partiele familiaire lipodystrofie en autosomaal recessieve hypercholesterolemie.
17
8. Onderzoek Het onderzoek binnen de Experimentele Vasculaire Geneeskunde valt onder twee “Principal Investigators”, dr. J.A. Kuivenhoven en Prof.dr. J.C.M. Meijers PI Kuivenhoven. In 2009 is de lijn die in 2007 is gestart doorgezet. Het onderzoek aan (nieuwe) genen die een rol spelen in het lipidenmetabolisme heeft de meeste aandacht gekregen. Hierbij zijn er grofweg twee lijnen te onderscheiden: 1) onderzoek naar de effecten van (functionele) mutaties in kandidaatgenen en, 2) onderzoek dat er op gericht is nieuwe genen te identificeren. Beide onderzoekslijnen staan op een fundament van familieonderzoek. Ad 1) Kandidaatgenen. Specifiek is er met name onderzoek verricht naar de effecten van mutaties in de volgende HDL genen: APOAI, ABCA1, LCAT, EL, SR-B1, en GALNT2. De laatste twee genen verdienen extra aandacht. In 2009 is (na 5 jaar) het onderzoek afgerond aan een functionele mutatie in SR-B1 in een familie met hoog HDL cholesterol. In samenwerking met de groep van Theo van Berkel en Miranda van Eck (Gorleaus Laboratorium, LUMC), zijn we in staat geweest om als eersten een direct bewijs te leveren dat SR-B1 in de mens een rol speelt in cholesterol homeostase (nadat het gen in 1996 in muizen was gekloneerd). Deze studie zal in 2010 worden gepubliceerd in het prestigieuze New England Journal of Medicine. Kees Hovingh heeft in 2009 voorts (door middel van ‘massive parallel sequencing’) een mutatie gevonden in het GALNT2 gen (in een individu met hoog HDL). Dit gen is kort geleden gevonden in ‘genome-wide association studies’. Onze voorlopige data (in samenwerking met de groep van Mats Lindahl, Linkoping University, Zweden) geven aan dat het om een functionele mutatie gaat. Het effect (hoog HDL cholesterol en laag triglyceriden) lijkt te worden gemedieerd door abnormale glycosylering van een eiwit dat de afbraak van vetten in de circulatie remt. Deze leuke resultaten hebben ons gedreven dit verder uit te zoeken met een enthousiaste promovendus (Onno Holleboom). Ad 2). Nieuwe genen. Na ruim 2.5 jaar screeningswerk heeft Mahdi Motazacker (post-doc) met analytische ondersteuning in het lab 4 families geïdentificeerd waarin we hopen nieuwe HDL genen te vinden. In deze families zijn mutaties in bekende genen uitgesloten. In deze families zijn uniek loci geïdentificeerd die segregeren met een hoog dan wel laag HDL cholesterol phenotype. In 2 families is er massive parallel sequencing ingezet om de 18
betreffende chromosomale regio’s te screenen (m.b.v. capture technologie) op functionele mutaties. Helaas is er in 2009 nog geen doorbraak gerealiseerd maar m.b.v. exome sequencing wordt er in 2010 wel een doorbraak verwacht. Voorts heeft Sigrid Fouchier (post-doc) haar speurtocht naar nieuwe genen die het LDLmetabolisme beinvloeden voortgezet. Ook hier heeft een whole genome SNP analyse in een aantal families met zowel een erfelijk verhoogd als een erfelijk verlaagd LDL-cholesterol een aantal kandidaat loci opgeleverd. Verder heeft exome resequencing van enkele index patiënten nieuwe mutaties in apolipoproteine B opgeleverd. Behalve voor de diagnostiek van vetstofwisselingsstoornissen kan de identificatie van nieuwe genen belangrijke gevolgen hebben voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en mogelijk een verbetering van de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen. Hierbij doelen wij met name op het verbeteren/verdiepen van inzicht in moleculaire dysregulatie van metabole paden met mogelijke (patho)fysiologische gevolgen. Begin 2008 is er besloten om een tweede belangrijke onderzoekspeiler op het laboratorium een betere toekomst te garanderen. Het betreft hier onderzoek naar nieuwe eiwitten die betrokken zijn bij het triglyceriden metabolisme onder leiding van Geesje Dallinga-Thie, Erik Stroes en Max Nieuwdorp. De twee volgende processen spelen hierbij een belangrijke rol, 1) lipolyse en 2) hepatische klaring van de triglyceriden-rijke partikels. Ad 1) De eerste stap in triglyceride metabolisme is de LPL-gemedieerde lipolyse van plasma triglyceriden in weefsels die vetzuren nodig hebben voor energie (spier en hart) of zorgen voor opslag (vetweefsel). Recent werden 2 nieuwe eiwitten, LMF1 en GPIHBP1, geïdentificeerd die een essentiële rol spelen voor het normale functioneren van LPL en daarbij lipolyse van triglyceriden faciliteren. Deficiënties in zowel GPIHBP1 als ook LMF1 leiden ertoe dat triglyceriden in het plasma accumuleren en niet verder geklaard kunnen worden. Genetische analyse van patiënten met ernstige hypertriglyceridemie heeft 2 homozygote mutaties in GPIHBP1 opgeleverd, maar wij hebben in onze patiëntenpopulatie geen functionele afwijkingen in LMF1 kunnen vinden. Het onderzoek naar het werkingsmechanisme en de regulatie van GPIHBP1 wordt in het lab momenteel uitgevoerd door Benoit Arsenault, een postdoc uit Canada.
19
Ad 2) Triglyceriden-rijke remnant partikels worden in de lever opgenomen via verschillende receptoren als de LDL receptor, LRP en heparan bevattende proteoglycanen (HSPG). Uit muizenmodellen is komen vast te staan dat de proteoglycanen een belangrijke rol spelen in dit proces. Muizen deficiënt in het structuur eiwit van HSPG, syndecan 1, hebben een sterk verhoogd plasma triglyceriden en een gestoorde postprandiale klaring. In patiënten met diabetes, metabool syndroom en obesitas is een gestoorde remnant klaring een een risicofactor voor vaatlijden. Wij zijn momenteel druk bezig om de rol van HSPG in het humaan triglyceride metabolisme te bestuderen. Dit doen wij aan de hand van grote populatiestudies waarin wij kijken naar de relatie tussen tagSNPs in de genen die coderen voor HSPG en plasma TG en CVD risico. Daarnaast kijken wij ook naar individuele genen die een rol spelen in de sulfatie van HSPG in de lever en waarvan wij hebben aangetoond in diabetische diermodellen dat de er sprake is van dysregulatie. Met behulp van dit onderzoek hopen wij een verklaring te kunnen vinden van de hypertriglyceridemie die zo frequent voorkomt bij patiënten met CVD risico. Uiteindelijk doel is om een aanzet te geven tot het ontwikkelen van nieuwe behandelingsstrategieën.
20
PI Meijers Het onderzoek naar het mechanisme van bloedstolling en fibrinolyse werd voortgezet. Chantal Verkleij (AIO, Diabetesfonds) heeft de rol van TAFI tijdens de wondgenezing onder diabetische omstandigheden bestudeerd. De wondgenezing is onderzocht in diabetische en niet-diabetische wildtype en TAFI deficiënte muizen. TAFI deficiënte muizen hadden een vertraagde wondgenezing, maar er werd geen extra effect van TAFI-deficiëntie gevonden op de wondgenezing onder hyperglykemische condities. De hyperglykemische muizen hadden een verhoogde TAFI-concentratie in het bloed en deze muizen lieten een trend zien naar een verhoogde TAFI-genexpressie in de lever. Uit dit onderzoek kunnen we concluderen dat hyperglykemie de TAFI-concentratie in het bloed beïnvloedt door de TAFI-genexpressie in de lever van de muis te verhogen. Verder heeft TAFI geen additief of synergistich effect op de wondgenezing onder diabetische omstandigheden. Of dit komt doordat TAFI en hyperglykemie op de wondgenezing aangrijpen via dezelfde mechanismen moet in vervolg experimenten worden aangetoond. Tevens heeft Chantal de rol van TAFI tijdens de wondgenezing onder niet-diabetische omstandigheden verder onderzocht, door de interactie van TAFI met keratinocyten te bestuderen in vitro. Uit dit onderzoek bleek dat TAFI via receptor-gemedieerde endocytose wordt opgenomen door keratinocyten. Het is helaas nog niet gelukt om de identiteit van de receptor vast te stellen. Daarnaast werd endogeen TAFI in de keratinocyt aangetoond, zowel in de pro- als in de actieve vorm. Ook kon TAFI-mRNA worden aangetoond, alsmede een verhoogde concentratie van endogeen TAFI in mitotische keratinocyten. Uit deze resultaten kunnen we concluderen dat TAFI interacties aangaat met keratinocyten en via deze interacties kan TAFI betrokken zijn bij de wondgenezing. In het kader van het onderzoek naar de rol van TAFI bij bacteriële infecties, heeft Merche Valls Seron onderzoek gedaan naar de interactie van TAFI met eiwitten van Streptococcus pyogenes. Met behulp van peptiden van het TAFI molecuul kon worden vastgesteld dat de bacteriële eiwitten binden aan het enzymatische domein van TAFI. Bindingsproeven met een TAFI mutant die na activatie een 70x langere levensduur heeft dan het wild-type eiwit lieten zien dat geactiveerd TAFI niet meer bindt aan de bacteriële eiwitten. Hierdoor kon een elegant mechanisme worden voorgesteld waarbij TAFI kan binden aan bacteriën en er lokaal geactiveerd wordt. Na activatie komt het geactiveerde TAFI weer vrij van de bacterie om elders zijn activiteit ten opzichte van substraten op afstand van de bacterie te kunnen uitvoeren. Het in vivo belang van deze bevinding dient nog verder te worden uitgezocht.
21
Cetin Agar en Gwen van Os hebben in 2009 onderzoek verricht aan β2-glycoprotein I (B2GPI). Dit is een eiwit met onbekende functie, en het aangrijpingspunt van antistoffen bij mensen met het antifosfolipiden syndroom, een belangrijke veroorzaker van arteriële en veneuze trombose. Deze anti-B2GPI antistoffen herkennen B2GPI niet wanneer dit eiwit in oplossing is. Nu hebben Cetin en Gwen ontdekt dat B2GPI twee conformaties heeft, een gesloten vorm en een open “vishaak” vorm. In de gesloten vorm binden het eerste en het vijfde domein van het molecuul aan elkaar. De gesloten vorm in niet in staat om antistoffen te herkennen, maar de open vorm wel. Door binding van het eiwit aan antistoffen of negatief geladen fosfolipiden oppervlakken kan het eiwit van vorm veranderen en komt de epitoop van de antistoffen vrij. Ester Löwenberg heeft een assay opgezet voor von Willebrand factor die de mate van geknipt zijn van het molecuul bepaald. De von Willebrand factor (vWF) is een belangrijk eiwit in hemostase aangezien het betrokken is bij bloedplaatjesadhesie, aggregatie en als dragereiwit van factor VIII. Het is een zeer groot multimeer eiwit en wordt in vivo gereguleerd door proteolyse door het enzym ADAMTS13. Het was Ester opgevallen dat de ADAMTS13 concentratie niet altijd samengaat met de ernst van de verhoging van de multimere vormen van vWF. Het rechtstreeks bepalen van de geknipte vorm van vWF zou dan ook een nieuwe maat kunnen zijn in de vWF diagnostiek. Met behulp van een monoklonaal antilichaam wat het nieuwe uiteinde herkend van vWF geknipt door ADAMTS13 heeft Ester een ELISA opgezet die het geknipte vWF kan bepalen. Het klinisch belang van deze test zal in vervolgonderzoek moeten worden uitgezocht. In 2009 is een grote subsidie verkregen van het Center for Translational and Molecular Medicine (CTMM). Het doel van deze subsidie is om biomarkers te identificeren die kunnen aangeven of mensen een trombose krijgen. Hiervoor zullen in plasma en cellen (monocyten, bloedplaatjes en circulerende endotheelcellen) microRNAs worden geïdentificeerd die kunnen discrimineren tussen trombosepatiënten en controles. Het onderzoek zal pas goed van de grond komen in 2010 en dan tot 2014 lopen in samenwerking met de afdeling Vasculaire Geneeskunde en het Hartfalencentrum in het AMC, en Sanquin. Ook is in 2009 een subsidie verkregen van de Trombosestichting Nederland. Deze subsidie zal pas starten in 2010 en heeft als doel het zoeken naar veiliger antistollingsmiddelen die minder bijwerkingen (bloedingen) hebben. Dit onderzoek is een vervolg van het onderzoek 22
van Ester Löwenberg die gekeken heeft naar het belang van factor XI bij stolling en bloedingen (zie jaarverslag EVG 2008). Han Levels heeft met behulp van proteomics technieken onderzoek gedaan naar de eiwitsamenstelling van lipoproteinen om meer inzicht te krijgen in de rol en dynamiek van deze eiwitten bij het vet-metabolisme en/of initiatie en regulatie van de bloedstolling. In 2009 is er vervolgonderzoek gedaan op het High-density Lipoprotein (HDL) proteoom m.b.v. SELDI-TOF MS als high-throughput techniek voor HDL fingerprinting. De HDL dynamiek na een LPS bolus (een model voor milde infectie) bij gezonde vrijwilligers werd onderzocht en de resultaten werden gepresenteerd op het IAS congres te Boston, USA. Verder zijn er meer analyses gedaan naar verschillen in HDL proteoom bij patienten met specifieke genetische defecten in het HDL metabolisme. De bioinformatische analyse hiervan wordt uitgevoerd in samenwerking met het “GIGA bioinformatics platform” verbonden aan de Universiteit van Luik. Voorts zijn er verkennende experimenten uitgevoerd om de isolatie van HDL uit plasma op te schalen. HDL opschaling zou een geschikt preparaat kunnen opleveren waarop quantitatieve en qualitative MS-MS experimenten uitgevoerd kunnen worden. Deze experimenten zijn uitgevoerd door Niels Zaagman, een stagiaire van de Hogeschool Utrecht. Hij heeft getracht anti Apo A-I antilichamen te koppelen aan magnetische beads. Hiermee zou vervolgens HDL direct en snel uit plasma “gevist” kunnen worden. Drie typen beads met verschillende chemische bindingseigenschappen en 2 antilichamen gericht tegen apo A-I zijn uitgetest. HDL kon zuiver worden geisoleerd maar de absolute opbrengst bleek in alle gevallen laag te zijn voor verdere analyse. Een optimalisatie is nodig om deze benadering een succesvolle te laten zijn. Tot slot heeft Niels ook een ELISA techniek opgezet en geoptimaliseerd om zeer lage concentraties humaan apo A-I te kunnen meten.
23
9. Kwaliteit
CCKL audit Op 3 juni 2009 werd een audit uitgevoerd op het EVG door de CCKL (Coördinatie Commissie ter bevordering van de Kwaliteitsbeheersing van het Laboratoriumonderzoek op het gebied van de gezondheidszorg) ter verkrijging van heraccreditatie. De bevindingen van het auditteam werden samengevat in een rapport. Naar aanleiding hiervan werd een plan van aanpak opgesteld. In de vergadering van de Commissie Accreditaties (CA) van 20 januari 2010 werd aan het EVG verlenging van accreditatie verleend tot mei 2014. Tijdens de audit werden er 21 afwijkingen geconstateerd met een score 2, deze afwijkingen dienen binnen 1 jaar geïmplementeerd te zijn in het kwaliteitssysteem. Er werden 10 afwijkingen met een score 3 geconstateerd en deze afwijkingen werden in 2009 opgelost. Er was tijdens de audit vooral kritiek op het onvoldoende beschreven zijn van het researchgedeelte in het kwaliteitssysteem. Dit punt is nog tijdens de audit rechtgezet door een uitgebreide uitleg over de researchcode van het AMC waar het hele researchgedeelte in beschreven staat en waar alle laboratoria in het AMC aan gebonden zijn. Ook heeft er ter aanvulling van de uitleg over de researchcode een extra gesprek plaatsgevonden met een woordvoerder van de AMR waar de meeste research medewerkers van het EVG in dienst zijn. De positieve punten uit het rapport waren vooral gericht op de expertise en ervaring van de medewerkers evenals de betrokkenheid en het enthousiasme van de medewerkers. De goede relatie met de kliniek en de divisie en ook de procesvalidatie en de kalibratie van pipetten werden als zeer sterk beoordeeld. Tijdens het slotgesprek heeft het auditteam het vertrouwen uitgesproken over de kwaliteit van de geleverde diensten van het EVG en het operationeel kwaliteitsysteem van het EVG. Ook werd er vermeld dat de audit in een prettige en open sfeer is verlopen.
Interne audits Alle ingeplande audits werden uitgevoerd. De deadline voor het opstellen van het rapport en het plan van aanpak werd niet altijd gehaald. Uitvoering van het plan van aanpak werd niet altijd binnen de deadline gehaald. Een aantal oorzaken hiervoor zijn:
24
1. Een aantal actiepunten is blijven liggen aangezien de SOP later in het jaar gereviseerd moest worden. 2. QI Analyst aan het einde van het jaar vervangen zou worden door QC Today. 3. De SOP jaargesprekken nog niet was geschreven.
Meldingen In 2009 zijn voor het EVG in totaal 108 meldingen gemaakt. De terugkoppeling van de meldingen verloopt steeds beter, maar dit blijft wel een aandachtspunt in 2010. Sinds 2009 werd de doorlooptijd van de meldingen bijgehouden. Dit gaf geen reëel beeld van de doorlooptijd aangezien vaak de melding al afgehandeld was maar nog niet besproken op een van de werkbesprekingen en/of op de plenaire lab vergadering. Pas na bespreking werd de melding afgetekend. Voor 2010 wordt het meldingsformulier aangepast.
Procesvalidatie In 2009 is de procesanalyse op het DEVG afgerond. Dit is het proces vanaf binnenkomst van de aanvraag tot en met de rapportage. Tevens is er een start gemaakt met de procesanalyse op het MEVG (Enkelvoudige diagnostiek). Naar verwachting wordt dit afgerond in het tweede kwartaal van 2010.
Documentbeheer Vele procedures en delen van het handboek zijn gereviseerd in het kader van de voorgeschreven 2-jaarlijkse revisie. Een aantal revisie data werden niet gehaald doordat de SOP’s te lang bij de medewerkers zijn blijven liggen. De kwaliteitsfunctionaris gaat dit in 2010 beter volgen. Tevens wordt de signaleringsdatum in Lessenger vervroegd van 1 maand naar 3 maanden. De kwaliteitsfunctionaris en manager C hebben in 2009 deelgenomen aan het 6-maandelijkse kwaliteitsoverleg, Qcie, van de divisie Laboratoriumspecialismen onder leiding van Prof. dr. A. Sturk. Hier werden ‘afdelingsoverstijgende’ zaken, zoals het schrijven van algemene procedures, besproken. De uitvoering van het kwaliteitsbeleid werd bewaakt in het maandelijkse kwaliteitsoverleg met het hoofd, de stafleden, manager C, de kwaliteitsfunctionaris en de ARBO en milieu
25
functionaris. Thoni Vliegethart van Kerteza was bij deze besprekingen aanwezig. In 2009 verscheen de nieuwsbrief in de vorm van het “EVG-tje”. Hierin werd de gereviseerde en nieuwe SOP’s onder de aandacht gebracht van de medewerkers. Tevens werd sinds het derde kwartaal van 2009 nieuwe wijzigingsformulieren, behorend bij de SOP’s, vermeld in de nieuwsbrief.
26
10. Veiligheid, ARBO, milieu Het EVG heeft één milieucontactpersoon. Deze heeft in 2009 vier keer overleg gehad met collega’s, de divisie en de milieucoördinator in een door de divisie Laboratoriumspecialismen georganiseerd Arbo-, Milieu en Veiligheidsoverleg. In 2009 hebben geen medewerkers de cursus Veiligheid gevolgd (zie hoofdstuk 5. Opleiding en scholing). Deze cursus Veiligheid is gericht op het zorgvuldig omgaan met radio-isotopen, genetisch gemodificeerde organismen en chemische stoffen. Het blijkt dat de communicatie over deze cursus niet optimaal verloopt, en hiervoor is de procedure introductie aangepast, zodat de arbo- en milieufunctionaris deze cursus onder de aandacht kan brengen van iedere nieuwe medewerker. Er was één medewerker voor de Engelse cursus aangemeld maar die is voordat hij kon deelnemen alweer vertrokken In 2009 is opnieuw een volledige ronde van IPP en de arbo- en milieu audits uitgevoerd. In 2007 is afgesproken dat een aantal zaken in eigen beheer uitgevoerd gaan worden in 2008 en 2009, zoals (controle op) persoonlijke beschermingsmiddelen, brillen, oogdouches en branddouches, evenals de controle op brandblussers en onderkasten. Deze regelingen hoeven inmiddels niet meer te worden doorgevoerd: zuurkasten inclusief onderkasten zijn opgenomen in een pilot voor vervanging/upgrading die in 2010 zal worden uitgevoerd. Persoonlijke beschermingsmiddelen worden gecontroleerd in de introductieronden, en de brandblussers en stortdouches zijn opgenomen in controleronden door een externe firma. Door de milieucontactpersoon zijn 2 milieu-audits uitgevoerd op de afdeling Bascule en Medische Microbiologie.
27
11. ICT De EVG heeft twee ICT-coördinatoren. Zij lossen problemen op die zich voordoen bij het gebruik van computers op de afdeling. In 2009 is er standaard onderhoud gepleegd aan de back-up server en de individuele werkstations zoals het: 1. up-to-date houden van de software (Windows besturingssystemen en virus beveiliging software) 2. verwijderen en/of het vrijwaren van PC’s van spyware In 2009 werden 6 PC’s (2 laptops en 4 desktops met monitor) en 1 kleurenprinter aangeschaft voor kantoorautomatiseringsdoeleinden. Verder werden enige kleine aanpassingen van de back-up procedure voor het opslaan van gegevens van de lokale computers doorgevoerd in de revisie ronde van de SOP “back-up procedure”.
28
12. Wetenschappelijke activiteiten In 2009 verschenen publicaties van het EVG: 1. S.H. Bengtson, C. Sandén, M. Mörgelin, P.F. Marx, A.I. Olin, L.M.F. LeebLundberg, J.C. Meijers, H. Herwald. Activation of TAFI on the surface of streptococcus pyogenes evokes inflammatory reactions by modulating the kallikrein/kinin system. J Innate Immun 2009; 1:18-28 2. Ç. Ağar, P.G. de Groot, J.H.M. Levels, J.A. Marquart, J.C.M. Meijers. β2Glycoprotein I is incorrectly named apolipoprotein H. J Thromb Haemost 2009; 7:235-236 3. M. Nieuwdorp, M.C. Meuwese, H.L. Mooij, M.H.P. van Lieshout, A. Hayden, M. Levi, J.C.M. Meijers, C. Ince, J.J.P. Kastelein, H. Vink, E.S.G. Stroes. Tumor necrosis factor-α inhibition protects against endotoxin-induced endothelial glycocalyx perturbation. Atherosclerosis 2009; 202:296-303 4. J.J.T.H. Roelofs, G.J.D. Teske, P.I. Bonta, C.J.M. de Vries, J.C.M. Meijers, J.J. Weening, T. van der Poll, S. Florquin. Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis. Kidney International 2009; 75:52-59 5. S.I. van Leuven, R.S. Birjmohun, R. Franssen, R.J. Bisoendial, H. de Kort, J.H.M. Levels, R.L. Basser, J.C.M. Meijers, J.A. Kuivenhoven, J.J. Kastelein, E.S. Stroes. ApoAI-phosphatidylcholine infusion neutralizes the atherothrombotic effects of Creactive protein in humans. J Thromb Haemost 2009; 7:347-354 6. D. Papapanagiotou, E.A. Nicu, S. Bizzarro, V.E.A. Gerdes, J.C. Meijers, R. Nieuwland, U. van der Velden, B.G. Loos. Periodontitis is associated with platelet activation. Atherosclerosis 2009; 202:605-611 7. P.F. Marx, T. Plug, S.R. Havik, M. Mörgelin, J.C.M. Meijers. The activation peptide of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor: a role in activity and stability of the enzyme? J Thromb Haemost 2009; 7:445-452 8. M.A.D. van Zoelen, H. Yang, S. Florquin, J.C.M. Meijers, S. Akira, B. Arnold, P.P. Nawroth, A. Bierhaus, K.J. Tracey, T. van der Poll. Role of toll-like receptors 2 and 4, and the receptor for advanced glycation end products in high-mobility group box 1induced inflammation in vivo. Shock 2009; 31:280-284 9. E.C. Löwenberg, A.W.J.H. Dielis, J.C.M. Meijers, H. ten Cate, M. Levi. Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153:30-37 10. I.M. Wichers, M.W.T. Tanck, J.C.M. Meijers, T. Lisman, P.H. Reitsma, F.R. Rosendaal, H.R. Büller, S. Middeldorp. Assessment of coagulation and fibrinolysis in families with unexplained thrombophilia. Thromb Haemost 2009; 101:465-470
29
11. M.A.D. van Zoelen, M. Schouten, A.F. de Vos, S. Florquin, J.C.M. Meijers, P.P. Nawroth, A. Bierhaus, T. van der Poll. The receptor for advanced glycation end product simpairs host defense in pneumococcal pneumonia. J Immunol 2009; 182:4349-4356 12. J. Hermanides, D.M. Cohn, J.H. Devries, P.W. Kamphuisen, R. Huijgen, J.C.M. Meijers, J.B.L. Hoekstra, H.R. Buller. Venous thrombosis is associated with hyperglycemia at diagnosis: a case-control study. J. Thromb Haemost 2009; 7:945-949 13. M.A.D. van Zoelen, S. Florquin, R. de Beer, J.M. Pater, M.I. Verstege, J.C.M. Meijers, T. van der Poll. Urokinase plasminogen activator receptor-deficient mice demonstrate reduced hyperoxia-induced lung injury. Am J Pathol 2009; 174:21822189 14. M.E. Meltzer, C.J.M. Doggen, P.G. de Groot, J.C.M. Meijers, F.R. Rosendaal, T. Lisman. Low thrombin activatable fibrinolysis inhibitor activity levels are associated with an increased risk of a first myocardial infarction in men. Heamatologica 2009; 94:811-818 15. I.E. Hoefer, E.S.G. Stroes, G. Pasterkamp, M.M. Levi, J.A. Reekers, H.J.M. Verhagen, J.C. Meijers, J.E. Humphries, J.I. Rotmans. Locally applied recombinant plasmin results in effective thrombolysis in a porcine model of arteriovenous graft thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2009; 20:951-958 16. J.C.M. Meijers. Feedback controversy stops here. Blood 2009; 114: 235 17. M.A.D. van Zoelen, A-M. Schmidt, S. Florquin, J.C. Meijers, R. de Beer, A.F. de Vos, P.P. Nawroth, A. Bierhaus, T. van der Poll. Receptor for advanced glycation end products facilitates host defense during escherichia coli-induced abdominal sepsis in mice. J Infectious Deseases 2009; 200:765-773 18. M.D.I. Vergouwen, J.C.M. Meijers, R.B. Geskus, B.A. Coert, J. Horn, E.S.G. Stroes, T. van der Poll, M. Vermeulen, Y.B.W. Roos. Biologic effects of simvastatin in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a double-blind, placebocontrolled randomized trial. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29:1444-1453 19. C.J.N. Verkleij, M. Nieuwdorp, V.E.A. Gerdes, M. Mörgelin, J.C.M. Meijers, P.F. Marx. The effects of hyperglycaemia on thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Thromb Haemost 2009; 106:460-468 20. M.D.I. Vergouwen, K. Bakhtiari, N. van Geloven, M. Vermeulen, Y.B.W.E.M. Roos, J.C.M. Meijers. Reduced ADAMTS13 activity in delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29:17341741 21. P.F. Marx, C.J.N. Verkleij, M. Valls Seron, J.C.M. Meijers. Recent developments in thrombin-acitvatable fibrinolysis inhibitor research. Mini-reviews in Med. Chemistry 2009; 9:1165-1173 22. E.J. van Beers, M.C.L. Schaap, R.J. Berckmans, R. Nieuwland, A. Sturk, F.F. van Doormaal, J.C.M. Meijers, B.J. Biemond. Circulating erythrocyte-derived 30
microparticles are associated with coagulation activation in sickle cell disease. Haematologica 2009; 94:1513-1519 23. E. Malström, M. Mörgelin, M. Malmsten, L. Johansson, A. Norrby-Teglund, O. Shannon, A. Schmidtchen, J.C.M. Meijers, H. Herwald. Protein C Inhibitor – A novel antimicrobial agent. PLoS Pathogens 2009; 5:1-11 24. E. Jong, S. Louw, J.C.M. Meijers, M.D. de Kruif, H. ten Cate, H.R. Büller, J.W. Mulder, E.C.M. van Gorp. The hemostatic balance in HIV-infected patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with antiretroviral therapy. AIDS PATIENTS CARE and STDs 2009; 23:1001-1007 25. J.A. Krikken, F. Waanders, G.M. Dallinga-Thie, L.D. Dikkeschei, L. Vogt, G.J. Navis, R.P. Dullaart. Antiproteinuric therapy decreases LDL-cholesterol as well as HDL-cholesterol in non-diabetic proteinuric patients: relationships with cholesteryl ester transfer protein mass and adiponectin. Expert Opin Ther Targets 2009;13:497504 26. K.C. Koeijvoets, J.B. van der Net, G.M. Dallinga-Thie, E.W. Steyerberg, R.P. Mensink, J.J. Kastelein, E.J. Sijbrands, J. Plat. ABCG8 gene polymorphisms, plasma cholesterol concentrations, and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2009; 204:453-458 27. S.F. Vaessen, G.M. Dallinga-Thie, C.J. Ross, L.J. Splint, L.W. Castellani, P.C. Rensen, M.R. Hayden, F.G. Schaap, J.A. Kuivenhoven. Plasma apolipoprotein AV levels in mice are positively associated with plasma triglyceride levels. J Lipid Res. 2009; 50:880-884 28. R. van Haperen, H. Samyn, T. van Gent, A.J. Zonneveld, M. Moerland, F. Grosveld, H. Jansen, G.M. Dallinga-Thie, A. van Tol, R. de Crom. Novel roles of hepatic lipase and phospholipid transfer protein in VLDL as well as HDL metabolism. Biochim Biophys Acta. 2009; 1791:1031-1036 29. A.Q. Reuwer, M.T. Twickler, B.A. Hutten, F.W. Molema, N.J. Wareham, G.M. Dallinga-Thie, R.L. Bogorad, V. Goffin, M. Smink-Bol, J.J. Kastelein, S.M. Boekholdt, K.T. Khaw. Prolactin levels and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2:389-395 30. P.J. Kappelle, L. Zwang, M.V. Huisman, J.D. Banga, W.J. Sluiter, G.M. DallingaThie, R.P. Dullaart. Atorvastatin affects low density lipoprotein and non-high density lipoprotein cholesterol relations with apolipoprotein B in type 2 diabetes mellitus: modification by triglycerides and cholesteryl ester transfer protein. Expert Opin Ther Targets 2009; 13:743-51 31. M. van Hoek, G.M. Dallinga-Thie, E.W. Steyerberg, E.J. Sijbrands. Diagnostic value of post-heparin lipase testing in detecting common genetic variants in the LPL and LIPC genes. Eur J Hum Genet 2009; 17:1386-93 32. J. Plat, G. Brufau, G.M. Dallinga-Thie, M. Dasselaar, R.P. Mensink. A plant stanol yogurt drink alone or combined with a low-dose statin lowers serum triacylglycerol
31
and non-HDL cholesterol in metabolic syndrome patients. J Nutr. 2009; 139:11431149 33. A.J. van Oostrom, A. Alipour, T.P. Sijmonsma, C. Verseyden, G.M. Dallinga-Thie, H.W. Plokker, M. Castro Cabezas. Comparison of different methods to investigate postprandial lipaemia. Neth J Med 2009; 67:13-20 34. K.C. Koeijvoets, S.P. Mooijaart, G.M. Dallinga-Thie, J.C. Defesche, E.W. Steyerberg, R.G. Westendorp, J.J. Kastelein, P.M. van Hagen, E.J. Sijbrands. Complement factor H Y402H decreases cardiovascular disease risk in patients with familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2009; 30:618-623 35. G.M. Dallinga-Thie, A. van Tol, R.P. Dullaart. Diabetes Atorvastatin lipid intervention (DALI) study group. Plasma pre beta-HDL formation is decreased by atorvastatin treatment in type 2 diabetes mellitus: Role of phospholipid transfer protein. Biochim Biophys Acta 2009; 179:714-718 36. A.P. Beigneux, R. Franssen, A. Bensadoun, P. Gin, K. Melford, J. Peter, R.L. Walzem, M.M. Weinstein, B.S. Davies, J.A. Kuivenhoven, J.J. Kastelein, L.G. Fong, G.M. Dallinga-Thie, S.G. Young. Chylomicronemia with a mutant GPIHBP1 (Q115P) that cannot bind lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:956-962 37. M. van Hoek, A. van Tol, L.C. van Vark-van der Zee, H. Jansen, J.J. Kastelein, E.J. Sijbrands, G.M. Dallinga-Thie. Role of plasma adiponectin on the HDL-cholesterol raising effect of atorvastatin in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2009; 25:93-101 38. G.R. Hajer, G.M. Dallinga-Thie, L.C. van Vark-van der Zee, F.L. Visseren. The effect of statin alone or in combination with ezetimibe on postprandial lipoprotein composition in obese metabolic syndrome patients. Atherosclerosis. 2009 Jan;202(1):216-24 39. P.J. Kappelle, G.M. Dallinga-Thie, R.P. Dullaart. Atorvastatin treatment lowers fasting remnant-like particle cholesterol and LDL subfraction cholesterol without affecting LDL size in type 2 diabetes mellitus: Relevance for non-HDL cholesterol and apolipoprotein B guideline targets. Biochim Biophys Acta 2009; 40. K. El Harchaoui, M.E. Visser, J.J.P. Kastelein, E.S. Stroes, G.M. Dallinga-Thie. Triglycerides and cardiovascular risk. Current Cardiology Reviews 2009; 5:216-222 41. H.J. Scheffer, H.J. Avis, G.M. Dallinga-Thie, I.J.M. Nijhuis, F.A. Wijburg. An infant with extremely lipemic plasma. Pediatric clinics Amsterdam 2009; 20 42. K.El Harchaoui, R. Franssen, G.K. Hovingh, R.J. Bisoendial, F. Stellaard, F. Kuipers, J.J. Kastelein, J.A. Kuivenhoven, E.S. Stroes, A.K. Groen. Reduced fecal sterol excretion in subjects with familial hypoalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2009; 207:614-6. 43. S.F. Vaessen, R.J. Veldman, E.M. Comijn, J. Snapper, J.A. Sierts, K. van den Oever, S.G. Beattie, J. Twisk, J.A. Kuivenhoven. AAV gene therapy as a means to increase
32
apolipoprotein (Apo) A-I and high-density lipoprotein-cholesterol levels: correction of murine ApoA-I deficiency. J Gene Med 2009; 11:697-707 44. S.F. Vaessen, J.A. Sierts, J.A. Kuivenhoven, F.G. Schaap. Efficient lowering of triglyceride levels in mice by human apoAV protein variants associated with hypertriglyceridemia. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 379:542-546. 45. V. Hirsch-Reinshagen, J. Donkin, S. Stukas, J. Chan, A. Wilkinson, J. Fan, J.S. Parks, J.A. Kuivenhoven, D. Lütjohann, H. Pritchard, C.L. Wellington. LCAT synthesized by primary astrocytes esterifies cholesterol on glia-derived lipoproteins. J Lipid Res 2009; 50:885-893.
33
Deelname medewerkers aan congressen, symposia en cursussen: Dr. G.M. Dallinga-Thie:
Columbia University New York (Ira Goldberg): role of new proteins in triglyceride metabolism
Philadelphia University (Kevin Williams): role of new proteins in triglyceride metabolism
Congress of the German Diabetic Association, may 2009 Leipzig, Germany Role of GPIHBP1 in human TG metabolism
ISA 2009 Boston: role of GPIHBP1 in TG metabolism
MEM meeting Istanbul 2009 oktober: role of GPIHBP1 in TG metabolism
Department of Vascular Medicine UMCU: New proteins in TG metabolism
Dr. ir. J.C. Defesche
XV International Symposium on Atherosclerosis. Boston, June 14-18, 2009.
Dr. ir. J.A. Kuivenhoven
Dutch Atherosclerosis Society, March 12-13,2009, Ede
The 1st symposium on SYSTEMS GENETICS from man to microbe, from genotype to phenotype. 1-2 October 2009, Groningen
Expert panel meeting (J.A. Kuivenhoven is member of panel). A Consensus Position Paper. Initiative of the European Atherosclerosis Society. Focus: CV risk reduction in atherogenic dyslipidemia: Current status of HDL, triglycerides and Lp(a) as risk factors. 27th – 29th November 2009, Paris
XV International Symposium on Atherosclerosis. June 14-18, 2009, Boston. Genetics of High Density Lipoproteins
XV International symposium on atherosclerosis. High density lipoproteins and atherosclerosis satellite symposium. 19-20 juni 2009 Newport USA. The Genetics of HDL.
32nd European Lipoprotein Club meeting. 7-10 september 2009. A Central Role for Scavenger Receptor BI in Human Cholesterol Homeostasis
34
Prof.dr. J.C.M. Meijers
Nederlandse Vereniging voor Thromobose en Hemostase, symposium 31 maart -1 april
NEQAS meeting 17-18 juni
International Society of Thrombosis and Haemostasis symposium, 12 juli (Boston)
GCP cursus 1 december
American Society of Hematology 2-8 december
35
Lidmaatschappen en bestuurlijke functies stafleden Dr. Ir. J.C. Defesche
European Atherosclerosis Society
Dutch Atherosclerosis Society
Council for Basic Science of the American Heart Association
Dutch Lipoprotein Club
MEDPED organisatie (voorzitter), IAS Congress June 2009, Boston
Advisory Board of the Cholesterol information centre
Member Board of Directors HEART EU, European cholesterol patient organization
Dr. Ir. J.A. Kuivenhoven
Nederlandse Vereniging voor Gentherapie
European Network for Inherited Dyslipidemias (ENID)
European Atherosclerosis Society
Wetenschappelijke Advies Commissie (WAC3) van de Nederlandse Hartstichting
Selectiecommissie voor het persoonsgebonden Dr. E Dekker stipendium ‘Postdoc’
Prof.dr. J.C.M. Meijers
AAAS, American Association for the Advancement of Science
ISFP, International Society for Fibrinolysis and Proteolysis (council member)
ISTH, International Society for Thrombosis and Haemostasis
NVTH, Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase
ASH, American Society for Hematology
ASBMB, The American Society for Biochemistry and Molecular Biology
KNCV, Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging
NVB, Nederlandse Vereniging voor Biochemie
AMC, Supportgroep Vidi en ERC
AMC, Supportgroep NWO – Groot en Middelgroot
36
Bijlage 1
37
Bijlage 1. Medewerkers in dienst van het EVG per 31 december 2009: Totaal aantal medewerkers: 42 Totaal fte: 37,86 Naam
Functie of taak
A.C.M. den Baas
Logistiek Medewerker A
J.C. Defesche
Klinisch Academisch medewerker D/Staflid
J.A. Kuivenhoven
Wetenschappelijk Onderzoeker C/Staflid
J.C.M. Meijers
Hoogleraar / Afdelingshoofd
A.M. Vree
Secretaresse C
Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde K. Bakthiari
Analist C
W.F. Kopatz
Analist B
L.M. Leverink
Manager C / Hoofdanalist
L. Splint
Analist B
M.A. Weijne
Analist B
Moleculaire Diagnostiek Experimentele Vasculaire Geneeskunde D.A. van den Berg - Sluis
Administratief medewerker C
J. de Randami
Analist B
E.E.G. van der Graaf-Appelman
Analist B
S.J. Heijnen-Van Eijk
Kwaliteitsfunctionaris A
C.J. Honkoop-Foe-A-Man
Analist B
J.P.G. Jansen
Analist B/Arbo-Milieufunctionaris/ Bedrijfshulpverlener
L. de Jong-van de Kerkhof
Analist B
L.N. Klaaijssen
Analist B
H.S. Rijpkema
Analist C / Bedrijfshulpverlener
E.J.M. Schuurman-Platje
Analist C
H.H. Wichers
Analist B
38
Research Experimentele Vasculaire Geneeskunde C. Agar
AIO
B. Arsenault
Visiting Scientist
J. Azevedo
Analist B
C. Candini
Visiting Scientist
G. Dallinga
Post-doc
S. Fouchier
Post-doc
M.C.L.G. Gouverneur
Post-doc
S.R. Havik
Research Analist
J.H.M. Levels
Research Analist C / ICT Coördinator
E. Löwenberg
AIO
J.A. Marquart
Research Analist
P.F. Marx
Post-doc
J.N.I. van Miert
Research Analist
M. Motazacker
Post-doc
G.M. van Os
AIO
J. Peter
Research Analist B / ICT Coördinator
T. Plug
Research Analist
A.W.M. Schimmel
Research Analist
J.A. Sierts
Research Analist
M. Valls Seron
AIO
C. Verkleij
AIO
39
